Huperzine A および Curcumin を配合した認知症対策サプリメント

2012年3月19日改定

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【目次】1. 開発コンセプト・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・2認知症対策サプリメントの開発

2. Huperzine A について ・・・・・・・・・・・・42-1） Huperzine A とは2-2） Huperzine A の薬理作用2-3） Huperzine A の薬物動態試験2-4） Huperzine A の臨床成績2-5） Huperzine A の安全性・副作用2-6） Huperzine A の特徴まとめ

4. ヒューペルミンE ™ について・・・・・・・・・574-1） ヒューペルミンE ™ とは4-2） ヒューペルミンE ™ の薬理作用4-3） ヒューペルミンE ™ の作用点4-4） ヒューペルミンE ™ の安全性・副作用4-5） ヒューペルミンE ™ の特徴まとめ

・・・・・・・・・・・・3

・・・・・・・・・・・・・・・・・・5・・・・・・・・・・・6・・・・・・19

・・・・・・・・・・・22・・・・・・28

・・・・・・・・・33

3. Curcumin について ・・・・・・・・・・・・・343-1） Curcumin とは3-2） Curcumin の薬理作用3-3） Curcumin の薬物動態試験3-4） Curcumin の臨床成績3-5） Curcumin の安全性・副作用3-6） Curcumin の特徴まとめ

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・35・・・・・・・・・・・・・36

・・・・・・・・・46・・・・・・・・・・・・・52

・・・・・・・・54・・・・・・・・・・・・56

・・・・・・・・・・・・・・58・・・・・・・60

・・・・・・・・・61・・・62

・・・・・・63

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1. 1. 開発コンセプト開発コンセプト

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開発コンセプト開発コンセプト

① 医療現場において医師の指導の下に使用される、「認知症対策サプリメント」の開発。

② 医薬品との併用により効果を発揮し、認知症治療の現場において、選択肢のひとつとなり得るような製品。

③ 学会や論文等で、薬効に関する科学的根拠が明らかとなっている素材を使用した製品。

④ 食経験があり、安全性が確認された素材を使用した製品。

⑤ 嚥下しやすい剤形の製品。

【認知症対策サプリメント】の開発

1）開発コンセプト

高齢化社会と言われ久しい現在、認知症は大変身近な病となり、その有症者数は200万人とも言われている。これまで日本国内におけるアルツハイマー型認知症（AD）治療薬は、アリセプト（ドネペジル）のみであり、その効果の個人差や薬物耐性についてしばしば論じられてきました。

2011年1月、アルツハイマー型認知症の２つの新薬、メマリー（メマンチン）とレミニール（ガランタミン）が新たに国の承認を受け、認知症治療の可能性が広がったとは言え、まだまだ充分と言える状況ではありません。

そこで弊社では、医療現場における認知症治療の選択肢のひとつとなり得るような、「認知症対策サプリメント」を以下のコンセプトに従い、開発致しました。

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2. Huperzine A 2. Huperzine A についてについて

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Huperzine A （ヒューペリジン A、ヒューパジンA、フペルジン A、 石杉碱甲、Hup.A と略）は中国ハーブ由来の有用なアルカロイドで、huperzine A (石杉碱甲) および huperzine B (石杉碱乙)と、2つの化合物がある。

Hup.A と Hup.Bの作用機序は一緒で、Hup.A は Hup.Bの約10倍の活性を有している。 Hup.A は1980年に、浙江省医学科学院と中国科学院上海薬物研究所において、中国のハーブ Lycopodium serratum （トウゲシバ、長柄千層塔，石松科蛇足石松）から、また Hup.Bはその 5 年後に単離された。

背の高い多肉植物の外観から、Qian Ceng Ta （千層塔）と呼ばれ、「金より貴重」を意味する Jin Bu Huan（金不换） として、中国では強力な鎮痛剤、あるいは腫れ、発熱、血液疾患の治療薬として知られている。

Hup.Aは高い選択性と可逆性の強力なアセチルコリン分解酵素 (Acetylcholinesterase, AChE と略) 阻害剤で、認知症に対して優れたハーブであることが報告されている。アメリカ合衆国では、Hup.A は記憶支援のための栄養補助食品（サプリメント）として販売されている。

Molecular Weight 242.3162Molecular Formula C15H18N2OMelting point 217-219℃

シダアルカロイド Huperzine A (Hup.A)2-1）Huperzine A とは

Huperzine Aの化学構造

6

ChATコリンアセチルトランスフェラーゼ

前膜

後膜

Hup.A （1）

下濱 俊、日薬理誌 131, 2008 351-356 の図を一部改変

アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の作用部位 (1) ACh分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼ (AChE) を競合阻害することにより AChの分解を減らし, AChの神経伝達効率をあげ、AD の中核症状を改善させる. (2) ニコチン性 ACh受容体の作用をアロステリックに増強し, ACh を含む神経伝達物質の遊離を促進する. (3) BuCh分解酵素であるブチリルコリンエステラーゼを阻害する。

Huperzine A は強力な AChE阻害剤①2-2）Huperzine A の薬理作用

7Liang, Y.Q.; Tang, X.C. : Neurosci Lett 2004, 361(1-3): 56-59

Hup.Aは覚醒ラットの大脳皮質アセチルコリン量を増加させた。その活性は、モル比較で、ドネペジルの８倍、リバスチグミンの２倍であった。 Hup.Aの活性は対照薬に比べて持続的であった。

Hup.Aおよび対照薬の覚醒ラット大脳皮質アセチルコリン量に及ぼす作用

Huperzine A は強力なAChE阻害剤②2-2）Huperzine A の薬理作用

8

Hup.A および対照薬をラットに腹腔内投与した時の、大脳皮質アセチルコリン量およびコリンエステラーゼ活性との関係

Liang, Y.Q.; Tang, X.C. : Neurosci Lett 2004, 361(1-3): 56-59

Hup.A、ドネペジルおよびリバスチグミンを腹腔内投与した時、ラットの大脳皮質のアセチルコリン量の上昇は同程度にも関わらず、リバスチグミンのみ、AChE活性を強く抑制していた。

Huperzine A は強力なAChE阻害剤③2-2）Huperzine A の薬理作用

Hup.A 0.5 µmol/kg

9Liang, Y.Q.; Tang, X.C. Acta Pharmacol Sin 2006, 27(9): 1127-1136

Time after medication/h Time after medication/h

内側前頭前皮質 海馬

Hup.Aは、３０日間の連続経口投与にもかかわらず、作用は減弱せず、薬物耐性を示さなかった

ラット内側前頭前皮質および海馬のアセチルコリン濃度に及ぼす Hup.Aの 30 日連続経口投与による影響

Huperzine A は強力な AChE阻害剤④2-2）Huperzine A の薬理作用

10Ma, X.; Tan, C.; Zhu, D.; Gang, D.R.; Xiao, P. ： J Ethnopharmacol 2007, 113(1): 15

１）In vitro におけるアセチルコリンエステラーゼ (AChE) 阻害活性は、donepezil＞Hup.A＞tacrine＞physostigmine＞galanthamine＞rivastigmine の順であるが、in vivo では、Hup.Aがdonepezil の約１０倍強いアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を示す。

２） ブチルリコリンエステラーゼ阻害活性 (BuChE) はHup.A が最も弱く、AChE に対する選択性が高い。この結果、Hup.A は、末梢での副作用が少ないことが示唆される。

ラット皮質における AChE および血清 BuChE に対する Hup.Aおよび対照薬の阻害作用の比較

Huperzine A はAChEに対する選択性が非常に高い2-2）Huperzine A の薬理作用

11Nikkei Medical 2011.2, 61p

Huperzine A はNMDA受容体拮抗作用を持つ2-2）Huperzine A の薬理作用

Hup.A

Huperzine A は、メマンチンと同様にグルタミン酸の代わりにNMDA受容体に結合し、拮抗作用を及ぼす事で、Caイオンの後膜への流入を阻止し、神経細胞の障害を防ぐ働きがある。

12Gordon RK, Nigam SV, Weitz JA, Dave JR, Doctor BP, Ved HS. J Appl Toxicol. 2001 Dec;21 Suppl 1:S47-51.

NMDA による濃度依存性細胞生存率 500 µM NMDA による神経細胞生存率に及ぼすHup.A （45分前に添加）の阻害作用

NMDA IC50 ＝ 650 µM 35％→85％

Huperzine A はNMDAによる神経細胞毒性を抑制する2-2）Huperzine A の薬理作用

13

Huperzine A＝ AChE阻害作用＋ NMDA受容体拮抗作用①

AChE 阻害薬 NMDA 受容体拮抗薬

Huperzine A （Hup.A と略）

杉本 八郎、日薬理誌 131, 2008 338-340 の図を一部改変

NMDA（N-methyl-D-aspartate ）

2-2）Huperzine A の薬理作用

14

ドネペジルとメマンチンの併用効果

Hup.Aはドネペジルとメマンチンと両方の作用があり、一剤で両薬剤の効果が期待できる。

Huperzine A＝ AChE阻害作用＋ NMDA受容体拮抗作用②2-2）Huperzine A の薬理作用

15記憶を高める 滑らかに歩く

アセチルコリン

ドパミン

アリセプト過剰

小刻み歩行

ドパミンの相対的不足

河野和彦先生の図 第４回認知症サプリメント研究会 Mar 2011

DLB にアリセプト 5 mg 処方してしまった場合

パーキンソン：脳内のドパミン不足によるアセチルコリンの相対的増加

アセチルコリンとドパミンのバランス関係

2-2）Huperzine A の薬理作用

Huperzine Aはアセチルコリンとドパミンをバランスよく増加させる①

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記憶を高める 滑らかに歩く

アセチルコリン ドパミン

Hup.A Hup.A

Huperzine Aはアセチルコリンとドパミンをバランスよく増加させる②2-2）Huperzine A の薬理作用

17

0

50

100

150

200

250

Acetylcholine Norepinephrine Dopamine

% in

crea

se a

bove

bas

elin

e

0.1mg/kg0.3mg/kg0.5mg/kg

Zhu, X.D.; Giacobini, E. J Neurosci Res 1995, 41(6): 828-835

Hup.Aをラットに腹腔内投与した時の、大脳皮質アセチルコリン量、ノルエピネフリン量およびドパミン量に及ぼす作用

Hup.Aはドパミンを増やす作用がある

Huperzine Aはアセチルコリンとドパミンをバランスよく増加させる③2-2）Huperzine A の薬理作用

18Liang, Y.Q.; Tang, X.C. Acta Pharmacol Sin 2006, 27(9): 1127-1136

内側前頭前皮質 海馬

Time after medication/h Time after medication/h

モル濃度比較で、Hup.Aは、経口投与でラット内側前頭前皮質および海馬のドーパミン濃度を、donepezil の１１倍、rivastigmine の２倍増加させた

ラット内側前頭前皮質および海馬のドーパミン濃度に及ぼすHup.A、ドネペジルおよびリバスチグミン の作用

Huperzine Aはアセチルコリンとドパミンをバランスよく増加させる④2-2）Huperzine A の薬理作用

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HupA錠 （0.4 mg） を１２人（男６名、女６名、２０～２５歳）に１回服用させ、薬物動態を調べた。HupA は２相性で、速やかな分布と、ゆっくりとした排泄パターンを示した。

Li, Y.X.; Zhang, R.Q.; Li, C.R.; Jiang, X.H. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2007, 32(4): 183-187

Hup.A 錠 （0.1 mg） をイヌに経口および静脈内投与して得た生体内利用率 (Bioavailability;BA) は 94.4% と高い値を示した。

A. ヒト試験

B-1. イヌ試験

Chu, D.; Liu, W.; Li, Y.; Li, P.; Gu, J.; Liu, K. Planta Med 2006, 72(6): 552-555

0.1mg/イヌ, po 0.1mg/イヌ, iv

Cmax 2.60±0.6μg/L 5.55±1.61μg/L

Tmax 1.25±0.5h

T1/2 5.71±2.25h 5.02±0.31h

AUC0-t 12.90±3.19μgh/L 16.04±5.24μgh/L

AUC0-∞ 13.78±3.24μgh/L 16.49±5.29μgh/L

BA 94.4±36.5％

0.4 mg/ヒト, po

Cmax 2.59±0.37 ng/ml

Tmax 58.33±3.89 min

T1/2α 21.13±7.28min

T1/2β 716.25±130.18 min

AUC0-t 1986.96±164.57 μg/l.min

AUC0-∞ 2450.34±233.32 μg/l.min

Huperzine A の薬物動態試験①2-3）Huperzine A の薬物動態試験

20Ye, J.C.; Zeng, S.; Zheng, G.L.; Chen, G.S. Int J Pharm 2008, 356(1-2): 187-192

B-2. イヌ試験

※【投与期間】

Single Dose：（Patche)84 h,

Multiple Dose（Patches）：84 h x 4 Times

Multiple Dose（Tablets）：5 days

Huperzine A の薬物動態試験②2-3）Huperzine A の薬物動態試験

連続投与においても、Hup.Aの薬物動態に大きな変化はない。

21

C. ラット試験

[3H]-HupA 13.9 MBq （メガベクレル）/kg をラットに静脈内投与および胃内投与 (i.g. : intragastricadministration) した時の薬物動態。

i.v. i.g.Distribution half-lives 6.6 min 10 minElimination half-lives 149 min 203 min

D. マウス試験

● [3H]-Hup.A 9.25 MBq （メガベクレル）/kg をマウスに静脈内投与した時、腎臓と肝臓に高い放射活性が、脾臓、肺および心臓に中等度の活性が、また、脳には低レベルの活性が認められた。 糞中には微量の活性しか検出されなかった。

●血漿蛋白結合率は 17% であった。

●２４時間内の尿中排泄率は 73% 糞中は2.4%であった。 未変化体および代謝物が尿中に検出された。

Wang YE, Feng J, Lu WH, Tang XC. Zhongguo Yao Li Xue Bao (= Acta Pharmacol Sin). 1988 May;9(3):193-196.

Huperzine A の薬物動態試験③2-3）Huperzine A の薬物動態試験

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アルツハイマー病に対するHup.Ａのプラセボに対する臨床効果と安全性に関するメタ・解析を行った。MMSE （Mini-Mental State Examination＝認知機能検査と ADL（Activities of Daily Living scale＝日常生活動作）を主要項目として測定した。Huperzine A、８～２４週の 300～500 µgの経口投与で、MMSE と ADL の有意な改善が認められた。多くの副作用はコリン様作用に起因するもので、重篤なものはない。Hup.Ａはアルツハイマー病患者の認知症状とADLに対して改善作用を示し、忍容性に優れることが示された。

Huperzine A の臨床成績①2-4）Huperzine A の臨床成績

メタ・解析

23Wang BS, Wang H, Wei ZH, Song YY, Zhang L, Chen HZ. J Neural Transm. 2009 Apr;116(4):457-465.

過去に実施された１１の臨床試験から、決められたクライテリアに適合した上記の4つの臨床試験をメタ解析に選んだ。

DSM :精神障害の診断と統計の手引き（せいしんしょうがいのしんだんととうけいのてびき、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、DSM）は、精神疾患に関するガイドライン。精神科医が患者の精神医学的問題を診断する際の指針を示すためにアメリカ精神医学会が定めたもので、世界保健機関による疾病及び関連保健問題の国際統計分類とともに、世界中で用いられている。

MMSE：Mini Mental State Examination、ADAS：Alzheimer’s Disease Assessment Scale、WMS―R：Wechsler Memory Scale─Revised MQ：記憶指標得点 CDR：アルツハイマー型痴呆の重症度の評価尺度として研究・臨床において広く用いられている基準である。専門医，看護師，心理学者などによる，患者本人と家族に対する半構造化された認知機能に関する6項目の質問によって構成されている。HDｓ：長谷川式簡易知能評価スケールCIBIC plus ：Clinician's Interview-Based Impression of Change

Wangら（2009）のメタ解析に採用された４つの臨床試験

2-4）Huperzine A の臨床成績

Huperzine A の臨床成績②

24Wang BS, Wang H, Wei ZH, Song YY, Zhang L, Chen HZ. J Neural Transm. 2009 Apr;116(4):457-465.

フォレスト・プロット：メタアナリシスを総括して示す図で、個々の試験結果の相対危険やオッズ比をその信頼区間とともに示し、結果を統合して得られたもの （pooled results )を菱形で表すもの。個々の研究の大きさも菱形の大きさで表示され、メタアナリシスの結果が一目瞭然となる。

Ｗeighted mean difference (WMD：重み付け平均差) ：アウトカムが二分的（死亡や心筋梗塞など）ではなく、連続的（症状スコアや身長など）な場合に用いられるエフェクト・サイズの尺度の一つ。研究対象の群間におけるアウトカムの平均差は、異なるサンプルサイズと精度を計算に入れて重みを付けされる。WMDは絶対値であるので、元のアウトカムの尺度の単位をもつことが通常である。

MMSE ADL

Huperzine A のフォレスト・プロット2-4）Huperzine A の臨床成績

25Wang BS, Wang H, Wei ZH, Song YY, Zhang L, Chen HZ. J Neural Transm. 2009 Apr;116(4):457-465.

MMSE ADL

Huperzine A の臨床効果（経時変化）2-4）Huperzine A の臨床成績

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血管性認知症に対する Huperzine Aの効果①

Xu ZQ, Liang XM, Juan-Wu, Zhang YF, Zhu CX, Jiang XJ; Cell Biochem Biophys. 2012 ;62(1):55-58.

Data are expressed as mean ± SD

項　目Placebo(n = 39)

Hup.A 100 g BID(n = 39)

年齢 72.3 ± 6.9 71.8 ± 7.2

性別 (男性/女性) 26/13 24/15

教育年数 15.8 ± 3.9 16.6 ± 4.8

既婚率 (yes/no) (%) 35/4 (89.74) 36/3 (92.31)

喫煙率 (yes/no) (%) 25/14 (64.10) 23/16 (58.97)

MMSE score 16.95 ± 2.25 16.52 ± 2.17

CDR score 1.91 ± 0.27 1.85 ± 0.22

ADL score 47.23 ± 5.97 47.51 ± 6.75

被験者の背景

2-4）Huperzine A の臨床成績

27

血管性認知症に対する Huperzine Aの効果②

Xu ZQ, Liang XM, Juan-Wu, ZhangYF, Zhu CX, Jiang XJ; Cell Biochem Biophys. 2012 ;62(1):55-58.

Control (vitamin C) 100mg BIDHup.A 100µg BID

24

22

20

18

16

14

120 4 8 12

Week

MMSE

*

* 2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

00 124 8

Week

CDR

**

55

50

45

40

35

3012840

Week

ADL

**

Data are expressed as mean ± SD* P < 0.01 versus respective values in control group and values prior to begin of the treatment

Hup.A

Hup.AHup.A

Control

Control Control

MMSE、CDR、ADLとも治療後８週間から有意にスコアが改善された

2-4）Huperzine A の臨床成績

28

Huperzine Aの毒性試験

Zangara, A. ：Pharmacol Biochem Behav 2003, 75(3): 675

●種々の実験動物で実施された毒性試験で、Hup.A は、タクリンやフィゾスチグミンのようなコリンエステラーゼ阻害薬に比較して、コリン活性化作用による重篤な副作用はなかった。

● Hup.Aのマウスの LD50 は 4.6 mg/kg, po, 3.0 mg/kg, sc, 1.8 mg/kg, ip, 0.63 mg/kg, ivであった。

●イヌ （0.6 mg/kg, im） あるいはラット （1.5 mg/kg, po） Hup.A を１８０日間連続投与しても、病理検査では、肝臓、腎臓、心臓、肺および脳に変化は見られなかった。

● Hup.Aのラットの変異原性試験は陰性であった。● Hup.Aはマウスおよびウサギ試験において、催奇性を示さなかった。

2-5）Huperzine A の安全性・副作用

29Wang BS, Wang H, Wei ZH, Song YY, Zhang L, Chen HZ. J Neural Transm. 2009 Apr;116(4):457-465.

メタ解析に採用した４つの臨床試験においてHup.Aを服用した474例のAD患者では、全身症状、血液パラメーターを含む臨床検査値、心電図、循環器系パラメーターに有意な影響を及ぼさなかった。

多くの副作用は軽度で服用を継続しても問題はなかった。見られた副作用の大部分は、末梢性のコリン様作用に起因するもので、重篤なものはなく、吐気、嘔吐、下痢、（食欲不振）などで、発生頻度はプラセボグループに比較して多かったが有意差はなかった。また、非コリン性の副作

用は、Hup.A服用によるものではなかった。

Huperzine Aの副作用一覧と発生確率 （メタ・解析結果から）

食欲不振

腹痛

消化不良

2-5）Huperzine A の安全性・副作用

30Ma, X.; Tan, C.; Zhu, D.; Gang, D.R.; Xiao, P. ： J Ethnopharmacol 2007, 113(1): 15

Huperzine Aの全ての臨床試験における副作用2-5）Huperzine A の安全性・副作用

31

臨床における投与量と副作用の関係

mg/日 投与回数 投与経路 副作用

0.03 0.03×1 im －0.06 0.03×2 im －0.10 0.05×2 po －0.20 0.10×2 po －0.30 0.10×3 po －0.40 0.10×４ po 軽い胃部不快感(2/88)、めまい(1/88)、不眠(1/88)、軽度の興奮(1/88)0.40 0.20×2 po 軽い吐き気0.40 0.40×1 po ３％の被験者に軽度で一過性の両足首の浮腫と不眠

その他の文献から、呼吸障害、喉あるいは胸の圧迫感、胸痛、蕁麻疹、発疹、肌のかゆみあるいはむくみ、胃のむかつき、下痢、吐き気、行動過剰、不眠症などが報告されている。

Ma, X.; Tan, C.; Zhu, D.; Gang, D.R.; Xiao, P. ： J Ethnopharmacol 2007, 113(1): 15

2-5）Huperzine A の安全性・副作用

Hup.A 0.3 mg＝ ドネペジル 3.8 mg相当量

32

Huperzine A服用時の注意 (海外情報）

Hup.A は、重大な副作用は報告されていない。 脳内アセチルコリン・エステラーゼに対して優れた特異性を有する結果、Hup.Aは、コリン様の副作用（例えば、吐き気、嘔吐、下痢、拒食）は、tacrine、donepezil あるいは rivastigmine より少ない。

● Huperzine A の服用を控える場合１）心臓疾患をもっているヒトは、医師から指導なしで Hup.A を服用しない。２）アルツハイマー病協会では、既に処方されたコリンエステラーゼ阻害薬、donepezil (Aricept)、 rivastigmine (Exelon) またはgalanthamine (Razadyne)などを服用しているのであれば、Hup.A を服用しないことを勧めている。両剤を服用すると、吐き気や、嘔吐や、下痢や、めまいや筋肉の痙攣などの、より強い副作用を引き起こす場合がある。

３）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である Hup.Aは、コリン作動薬類、抗コリン薬、および筋弛緩剤 （スクシ ニルコリン）との併用は、これらの薬物の作用に影響を及ぼすので注意。

４）子供、妊娠している女性、および授乳中の母親の Hup.Aの服用は避ける。５）発作障害、心不整脈、および喘息を有する患者では、症状を悪化させる副作用のために、Hup.Aの服用は避ける。６）過敏性腸症候群、炎症性腸疾患および吸収不良症候群の患者も Hup.Aの服用を避ける。

● 服用禁忌洞不全症候群と徐脈を有する患者では、Hup.Aは使用禁忌。

● その他１）臨床試験に使用される (－) – Hup.Aの１日当たりの服用量は、60～ 200 （400）µg である。２）現在、Hup.A の大部分は、 50 µgのカプセルあるいは50µgの錠剤の形で市場に供給されている。３）Hup.Aは医師の指導・監督下で使用されるべきである。

出所不明、インターネットから

2-5）Huperzine A の安全性・副作用

33

●第２世代の AChE阻害薬である。

●作用持続が長い。

●末梢の BuChE を阻害せず、循環器系の副作用は少ない。

●血液脳関門を容易に通過し、大脳中枢に入りやすい。

●選択的に大脳皮質および海馬に作用する。

●強力な AChE阻害作用を示し、50～400µg の微量で臨床にも有効。

●NMDA受容体に対して非競合的な拮抗作用を示す。

●連続投与しても、AChE阻害作用は減弱しない（薬物耐性を生じない）。

●吸収が速やかで薬物の生体内利用率が高い。

●蛋白結合が少なく、尿中に排泄される。

●ドネペジルとメマンチンの両方の作用を期待できる。

Huperzine A の特徴まとめ2-6）Huperzine A の特徴まとめ

34

3. Curcumin 3. Curcumin についてについて

35

●ウコン（ショウガ科の多年草、ターメリック、学名 Curcuma longa)の主成分の一つ

●合成：1910 年に全合成、ポリフェノール類

●分子式：C21H20O6

●分子量：368.38 の固体（融点：183℃）

●色：Natural Yellow 3、鮮やかな黄色なので、天然の食用色素として使用

ケト型 エノール型

クルクミンのラジカル消去活性にとって大事な化学構造変化

Shen L et al : Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc, 67, 619-623 (2007)

HO

H3COO O

OH

OCH3

HO

H3COO OH

OH

OCH3

ウコン由来天然ポリフェノール Curcumin3-1）Curcumin とは

36

【電子顕微鏡下でのAβ40 凝集に対するクルクミンの作用】

Yang F. et al : J Biol Chem. : 280 (7) 5892-901 (2005)

凝集阻害作用

凝集解離作用

Aβ40(100µM)による凝集に対するクルクミンの凝集解離作用

Aβ40(50µg/ml)による凝集に対するクルクミンの阻害作用

クルクミン 0.125 µM クルクミン 2 µMControl

Control クルクミン 0.125 µM クルクミン 2 µM

Curcumin は Aβ40 の凝集を阻害し、凝集解離を促進する①3-2）Curcumin の薬理作用

37Yang F. et al : J Biol Chem. : 280 (7) 5892-901 (2005)

凝集阻害作用 凝集解離作用

IC50=0.81 µM IC50=1.0 µM

Curcumin は Aβ40 の凝集を阻害し、凝集解離を促進する②3-2）Curcumin の薬理作用

38

クルクミンはAβ42オリゴマーによる神経細胞の生存率低下を抑制し、生存率を上昇させる

クルクミンはAβ42オリゴマーによる神経細胞の傷害を抑制する

Yang F. et al : J Biol Chem. : 280 (7) 5892-901 (2005)

生存率の上昇障害の抑制

Curcumin は Aβ42オリゴマーによる神経細胞毒性を抑制する3-2）Curcumin の薬理作用

39

Curcuminは脳内に入り、凝集斑に結合する

老齢のTg2576マウスに、クルクミン(50 µM in 200 µl) を頚動脈から注射、対照はＰＢＳ

クルクミン

頚動脈投与嗅内皮質

混餌投与

クルクミン

500 ppm

クルクミン

頚動脈投与海馬

対照

（ＰＢＳ）

Yang F. et al : J Biol Chem. : 280 (7) 5892-901 (2005)

3-2）Curcumin の薬理作用

40Ono K., Yamada M. : J. Neurochem. 97, 105-115 (2006)

Curcuminは α-シヌクレインの凝集を抑制し、凝集も解離させる

Test Compounds （μM） fαS ｆAβ ｆAβ fαS ｆAβ ｆAβ (1-40) (1-42) (1-40) (1-42)

Tannic acid 0.16 0.012 0.022 0.19 0.065 0.026

Nordihydroguaiaretic acid 0.21 0.16 0.74 0.32 1.00 0.67

Curcumin 0.22 0.19 0.63 0.26 0.42 0.32

Rosmarinic acid 0.21 0.29 0.10 0.28 0.83 0.60

Myricetin 0.21 0.29 0.40 0.24 1.80 0.58

Kaempferol 0.55 1.70 3.20 2.99 3.70 2.90

Ferulic acid 0.75 1.80 5.50 4.76 5.30 4.90

(+)-catechin 0.84 2.90 5.30 13.58 28.00 24.00

(-)-epicatechin 0.80 2.80 5.60 11.38 23.00 24.00

Rifampicin 6.96 9.70 9.10 18.82 22.00 31.00

Tetracycline 6.06 10.00 10.00 18.78 23.00 45.00

Formation of fibril formation Destabilization of preformed fibrils

3-2）Curcumin の薬理作用

41

アルツハイマー・モデルマウス(Tg2576)にクルクミンを500 ppmの混餌を１７ケ月齢から食べさせ、22ケ月齢で測定。

クルクミン

クルクミンなし

海馬

Yang F. et al : J Biol Chem. : 280 (7) 5892-901 (2005)

32.5％

85％

Curcumin は老人斑を減少させ、Aβ量を減少させた3-2）Curcumin の薬理作用

42Awasthi H, Tota S, Hanif K, Nath C, Shukla R; Life Sci. 2010 ;86(3-4):87-94.

Data values are expressed as mean latency time (S) ± S.E.M.*Significant difference (**P < 0.001) in latency time as compared to session 1.

1st session2nd session3rd session4th session5th session

ストレプトゾトシン (STZ) 誘発記憶障害マウスに対するクルクミンの作用①

●マウス脳室内への STZ投与による記憶障害誘発作用(モーリス水迷路試験)

STZ のマウス脳室内投与で、記憶障害が誘発された

7060

5040

3020

100

Late

ncy

time

(sec

)

STZaCSFControl

**** **

****

**

3-2）Curcumin の薬理作用

43Awasthi H, Tota S, Hanif K, Nath C, Shukla R; Life Sci. 2010 ;86(3-4):87-94.

Data values are expressed as mean latency time (S) ± S.E.M.*Significant difference (*P < 0.01 and **P < 0.001) in latency time as compared to session 1.

●STZ誘発記憶障害マウスに及ぼすクルクミン（10, 20および 50 mg/kg,po）の作用

クルクミンは用量依存的に STZ 誘発記憶障害を改善させた

1st session2nd session3rd session4th session5th session

70

60

50

40

30

20

10

0

Late

ncy

time

(sec

)

STZ Curcumin 10 + STZ

Curcumin 20 + STZ

Curcumin 50 + STZ

* * * ***

ストレプトゾトシン (STZ) 誘発記憶障害マウスに対するクルクミンの作用②3-2）Curcumin の薬理作用

44Awasthi H, Tota S, Hanif K, Nath C, Shukla R; Life Sci. 2010 ;86(3-4):87-94.

Data values are expressed as mean blood perfusion unit (BPU) ± S.E.M.#Significant difference (#P < 0.001) in BPU as compared to control and * significant difference (*P < 0.01 and **P < 0.001) in BPU as compared to the STZ group.

●脳血流量 (CBF) 低下に及ぼすクルクミン（10, 20および 50 mg/kg, po）の作用

クルクミンは用量依存的に STZ 誘発脳血流量低下を改善させた

Control aCSF STZ Cur.10+STZ

Cur.20+STZ

Cur.50+STZ

#

*

**500

400

300

200

100

0

CB

F (B

PU)

ストレプトゾトシン (STZ) 誘発記憶障害マウスに対するクルクミンの作用③3-2）Curcumin の薬理作用

45Awasthi H, Tota S, Hanif K, Nath C, Shukla R; Life Sci. 2010 ;86(3-4):87-94.

Data values are expressed as mean ± S.E.M.#Significant difference (#P < 0.001) as compared to control and aCFS group and* significant difference (*P < 0.001) as compared to the STZ group.

●マロンジアルデヒド (MDA)、グルタチオン (GSH) およびアセチルコリンエステラーゼ (AChE) に及ぼすクルクミン（10, 20および 50 mg/kg, po）の作用

クルクミンは酸化ストレスを軽減し、グルタチオン濃度を上昇させ、アセチルコリンエステラーゼ活性を抑制した

Cont. aCFS STZ Cur.10+STZ

Cur.20+STZ

Cur.50+STZ

120

100

80

60

40

20

0

#

* *

MD

A le

vel

(nm

ols/

mg

prot

ein)

Cont. aCFS STZ Cur.10+STZ

Cur.20+STZ

Cur.50+STZ

80

40

20

0

60

#

* *

GSH

leve

l(µ

g/m

g pr

otei

n)

Cont. aCFS STZ Cur.10+STZ

Cur.20+STZ

Cur.50+STZ

0.16

0.08

0.04

0

0.12

* *

#

AChE

activ

ity(µ

mol

/min

/mg

prot

ein)

ストレプトゾトシン (STZ) 誘発記憶障害マウスに対するクルクミンの作用④3-2）Curcumin の薬理作用

46Pan MH et al : Metab Dispos 27, 486-494 (1999)

0 2 4 6 8

0.0

0.1

0.2

0.3

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

3.0

1.5

0.0

2.0

1.0

クルクミンの血中濃度(ug/m

l

）

クルクミンの血中濃度(ug/m

l

）

時間 （hrs) 時間 （hrs)

1 g/kg を経口投与 0.1 g/kg を腹腔内投与

吸収が悪いことを示している 代謝が早いことを示している

Curcumin は吸収が悪く、代謝が早い3-3）Curcumin の薬物動態試験

47

Curcumin は BA（Bioavailability)が低い

Shaiju K. Vareed et al:Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 17, 1411-1417 (2008)

720 12 24 36 48 60

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5クルクミン抱合体濃度

(µg/

ml)

時間 (hours)720 12 24 36 48 60

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

時間 (hours)

Dose=10g Dose=12gn=6 n=6

クルクミン抱合体濃度

(µg/

ml)

AUC（µg・h/ml)

=35.33±3.78

AUC （µg・h/ml)

=26.57±2.97

3-3）Curcumin の薬物動態試験

48

被験者： 健常人各8名被験物質： クルクミン単独=クルクミン2g

クルクミン＋ピペリン=クルクミン2g＋ピペリン20mg血中濃度測定：経口服用後のクルクミンの血中濃度を測定した。

Shoba G. et al : Planta Medica 64 , 353-356 (1998)

クルクミン血中濃度（µg

/ml）

（hrs）

t-test *:p＜0.01 、**：p<0.001 vs クルクミン単独

n=8

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

クルクミン単独

クルクミン + ピペリン

**

*

*

ピペリンと Curcuminの併用により、吸収が促進される3-3）Curcumin の薬物動態試験

49

【ウコン・スクワレン配合剤のラットガラクトサミン誘発肝障害モデルに対する作用（特許データ）】

Wister系雄性ラット（4週齢）にスクワレンのみ、ウコンのみ、ウコンとスクワレン（1：2.5） の各混餌を7日間摂食させた。摂食開始から6日後D-GalNac/saline 350mg/kg を腹腔内投与し肝障害を誘発した。惹起22時間後に採血を行い、ALT(GPT)、AST(GOT)を測定した。

ANOVA and Bonfferoni-type multiple t-test **:p＜0.01 vs CONT, ##:p<0.01 #:p<0.05 vs ウコン

0

500

1000

1500

2000

2500

正常 CONT スクワレン ウコン ウコン＋スクワレン

ALT(GPT)

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000 AST(GOT)IU/L IU/L

**** ****

****

####

****

****

****##

ウコンとスクワレンを配合した混餌群に、他単独投与群と比較して有意に肝機能を改善する作用が認められた。この結果は、クルクミンをスクワレンと併用した事により、クルクミンの吸収が促進された事を示唆する。

スクワレン と Curcumin の併用により、吸収が促進される3-3）Curcumin の薬物動態試験

正常 CONT スクワレン ウコン ウコン＋スクワレン

50

Curcuminのヒト血中濃度測定① （被験物質）

試験目的 ： 弊社製品のクルクミン吸収性を他社製品と比較する。

被験物質：【カフー(120)】クルクミン120mg＋ピペリン10mg＋スクワレン223mg【カフー(360)】クルクミン360mg＋ピペリン30mg＋スクワレン669mg【ウコンの力】 クルクミン30mg【BCM-95®】 クルクミン360mg＋ピペリン30mg

被験者：健常人各5名（クロスオーバー）

血中濃度測定：経口服用後のクルクミンの血中濃度を測定した。

株式会社ブロードヘルスプロモーション、インタープロテイン株式会社にて実施

カフー（ソフトカプセル） ウコンの力（ドリンク） BCM-95（ハードカプセル）※既存のクルクミン製品と比べて吸収力が

7倍高いとされるクルクミン素材。

3-3）Curcumin の薬物動態試験

※試験のために製造された試作品。

51

被験者：健常人各5名（クロスオーバー）

被験物質：カフー（120）クルクミン120mg＋ピペリン10mg＋ｽｸﾜﾚﾝ223mgカフー（360）クルクミン360mg＋ピペリン30mg＋ｽｸﾜﾚﾝ669mgウコンの力 クルクミン30mgBCM-95 クルクミン360mg＋ピペリン30mg

血中濃度測定：経口服用後の血漿をβ-グルクロニダーゼ 処理後、 クルクミンの血中濃度を測定した。

カフー （120）

カフー （360）

ウコンの力

BCM-95

0.00

5.00

10.00

15.00

20.00

25.00

0 15 30 45 60 75 90 105

Time (min)

クルクミン血中濃度

(ng/mL)

カフー（120）

カフー（360）

BCM-95ウコンの力

Curcuminのヒト血中濃度測定② （結果）3-3）Curcumin の薬物動態試験

　Tmax (min) 83 ± 29 75 ± 21 24 ± 13 79 ± 14

　Cmax (ng/mL) 14.15 ± 17.64 23.48 ± 23.62 2.21 ± 1.05 1.72 ± 1.27

　AUClast (ng*min/mL) 821.16 ± 1171.04 801.60 ± 596.57 80.09 ± 72.12 55.92 ± 76.61

　AUC90min (ng*min/mL) 646.13 ± 971.82 557.97 ± 536.07 88.74 ± 70.48 55.92 ± 76.61

BCM-95　　　　　Group カフー（120） カフー（360） ウコンの力

クルクミンにピペリン、スクワレンを配合した製剤は、他社ウコン製品より血中クルクミン濃度が高かった。

52

Aβアミロイドーシス

神経変性を伴う神経機能不全認

知症状の程度

大

10 年

食生活や生活環境を改善

西道隆臣：ファルマシア 43, 8670 (2007)から改変

薬物投与

クルクミンなど

Curcuminによる、アルツハイマー病発症予防および症状進行遅延の可能性

斎藤貴志他：実験医学 26, 2566-2571 (2008)

3-4）Curcumin の臨床成績

53

3-4）Curcumin の臨床成績

Curcumin in Alzheimer’s diseaseRandomized, double-blind, placebo-controlled clinical studyDesign

Drug therapyIntervention Type

Curcumin was well tolerated and increased serum Abeta40 levels in patients with Alzheimer’s diseaseConclusions/Objectives

Curcumin [capsules], 1 g p.o. o.d. x 6 moCurcumin [powder], 1 g p.o. o.d. x 6 moCurcumin [capsules], 4 g p.o. o.d. x 6 moCurcumin [capsules], 4 g p.o. o.d. x 6 moPlacebo

Treatments

Patients aged >/=50 y with Alzheimer’s disease (n = 34)Population

Baum,L et al: J Clin Psychophrmacol 28(1), 110-113 (2008)

4 g クルクミン／日・６ヶ月

コントロール

１ g クルクミン／日・６ヶ月

Curcumin は、血漿中の Aβレベルを上昇させた

54

3-5）Curcumin の安全性・副作用

クルクミン 500、1,000、2,000、4,000、6,000、8,000、10,000、12,000mg/日投与群（被験者各3名）のうち、副作用（下痢、頭痛、発疹、黄色便）が認められたのは7名（30％）で、用量依存性は認められなかった。

BMC Complementary and Alternative Medicine 2006, 6:10

クルクミンの最大耐用量＝12,000mg/日

Curcumin の安全性・副作用①

55

3-5）Curcumin の安全性・副作用

・がん患者における第1相臨床試験の結果では、クルクミン8,000 mg/日、3ヶ月間の経口投与は安全であった。

・18歳以上の乾癬患者12名にクルクミン4.5ｇ/日を12週間摂取させたところ、3名で症状が悪化したという報告がある。

・38歳男性がクルクミン含有の錠剤を20-30錠×2回/日（クルクミンを含むターメリックの含有量約3-4.5g/日）（摂取量は、医師に指示された量の倍以上）を1ヶ月間摂取し、完全房室ブロックを発症したという報告がある。

急性毒性：クルクミンをマウスに経口投与したときの50%致死量(LD50)は2.0 g/kg以上である。クルクミンは、第61回JECFA(2003.6)において添加物としての再評価がなされ、ADIは0-3 mg/kg体重とされた。

・クルクミンがリーシュマニアに対して毒性を示し、LD50は36.7±3.5μMであったという報告がある。※リーシュマニア＝サシチョウバエによって媒介される寄生虫。

Curcumin の安全性・副作用②

56

Curcumin の特徴まとめ3-6）Curcumin の特徴まとめ

● Aβの凝集を阻害し、凝集解離を促進する。

● Aβオリゴマーによる神経細胞毒性を抑制する。

●血液脳関門を通過して、凝集斑に結合する。

●スクワレンおよびピペリンとの併用により、吸収が促進される。

●α-シヌクレインの凝集を抑制し、凝集も解離させる。

●脳血流量低下を改善し、記憶障害を改善させる。

●吸収が悪く、代謝が早い。

●臨床（アルツハイマー病） でも有効。

57

4.4. ヒューペルミンヒューペルミン E E ™ についてについて

58

ヒューペルミン E ™ のコンセプト

危険因子 原因 症状加齢、遺伝素因、環境因子

生活習慣要因神経原繊維変化老人班、脳萎縮

認知機能障害精神症状、行動異常

予防療法（クルクミン、VE）

原因療法（クルクミン）

対症療法（Hup.A）

ヒューペルミンE ™ は、【予防療法、原因療法、対症療法】の３要素をあわせ持つ認知症対策サプリメント。

下濱 俊、日薬理誌 131, 2008 351-356の図を一部改変）

シソ油、ピペリンの併用で、クルクミンの体内吸収をUP

4-1）ヒューペルミンE ™ とは

59

ヒューペルミン E ™ の製品規格

【原材料】（一粒中の配合量）

純度95％以上3.0ピペリン

7.0ミツロウ

大豆由来3.0植物レシチン

α-リノレン酸55％以上119.0シソ油

豚由来117.2ゼラチン

7.0グリセリン脂肪酸エステル

植物由来46.9グリセリン

5.9

5.0

21.0

25.0

60.0

配合量（mg）

Huperzine A含量※：0.2％以上、（25mg×0.2％＝50 µg）トウゲシバエキス末

純度90％以上（クルクミノイドとして）クルクミンパウダー

備考原材料名

カカオ色素

d-α-トコフェロール67％以上ビタミンE

ビタミンC

【微生物試験規格値】

陰性大腸菌群

3,000 個／ｇ以下一般生菌

【製剤規格値】

9.0％以下皮膜水分

7.20±1.00 ㎜短径

12.70±1.00 ㎜長径

425±42 ㎎総重量

崩壊時間20分以内崩壊試験

250±25 ㎎内容物重量

※ トウゲシバエキス末のHuperzine A含量について原材料メーカー規格（0.2%以上）の他、自社受入基準 0.2 ～ 0.25％（暫定）を設け、ロット毎にHup.A含量の管理を行っております。これにより、1粒中のHup.A含量が常に 50 ～ 62.5 µg となるように設計しています。

ヒューペルミンE ™ は（財）日本健康・栄養食品協会GMP認定工場にて製造され、原材料の受け入れから最終製品に至るまで、検査員が厳重な管理を行っております。決められた品質規格、検査項目に合格した製品のみをお届けいたします。

原料受入検査 工程検査 製品合否検査

4-1）ヒューペルミンE ™ とは

60

ヒューペルミン E ™ の適応と作用機序4-2）ヒューペルミンE ™ の薬理作用

●α-シヌクレインの凝集抑制、解離促進

千層塔（トウゲシバ）抽出物 (Hup.A) 即効性 【対症療法】

クルクミン 遅効性 【原因療法】、【予防療法】

●強力で持続的な AChE 阻害作用

●Aβの凝集抑制および解離促進作用

●神経細胞保護作用

●アリセプト＋メマンチンの作用が期待

アルツハイマー;AD

レビー小体;DLB

●ドパミンの増加作用

●NMDA 受容体に対して非競合的な拮抗作用

血管性認知症;VD●脳血流改善作用

●抗酸化作用

ω３脂肪酸、ビタミンＥ 【予防療法】

61

・βセクレターゼ阻害

・γセクレターゼ阻害

・αセクレターゼ活性化

・リチウム、非ステロイド抗炎症薬

・ACAT 阻害薬

・キノフォルム

・NC-531 (Alzhemed)

・メラトニン

・ポリフェノール

・神経保護因子

・ビタミン E

・イチョウ葉エキス

・メマンチン

・ネプリライシン活性化

・インスリン分解酵素活性化

・Aβワクチン療法

・リチウム

・メマンチン

・AR-AO14418

APP

Aβ

Aβ凝集老人斑形成

タウの異常リン酸化

神経原線維変化形成

Aβ分解

Aβクリアランス

タウの異常リン酸化抑制

認知症

神経細胞死

Aβ産生抑制

Aβ凝集抑制

AＣhＥ阻害薬：アリセプト、ガランタミン

下濱 俊：日薬理誌 131, 351-356 (2008) を一部改変

神経保護作用、抗酸化薬

クルクミン

HupAHup.A

ヒューペルミン E ™（ Huperzine A + Curcumin） の作用点4-3）ヒューペルミンE ™ の作用点

62

ヒューペルミン E ™ の安全性・副作用

ラットを用いた急性経口毒性試験ラットを用いた急性経口毒性試験

ヒューペルミンE ™ プロトタイプの内容物を、2,000 mg/Kg の用量で単回経口投与した結果、観察期間中に異常および死亡例は認められなかった。したがって、検体のラットにおける単回投与によるLD50値は、雌雄ともに2,000mg/Kg以上であるものと考えられた。

また、投与後7日、14日の体重測定において、雌雄ともに試験群は対象群と比べ、体重値に差は見られなかった。観察期間終了後の剖検においても、雌雄ともに全ての試験動物に異常は見られなかった。

※本試験は、（財）日本食品分析センターにおいて、OECD Guidelines for the Testing of Chemicals 420(2001)に従って実施された。

復帰突然変異試験復帰突然変異試験

ヒューペルミンE ™ プロトタイプの内容物について、Escherichia coli WP2uvrA 及びSalmonella typhimurium TA 系4菌株を用いて復帰突然変異試験を実施した。その結果、復帰変異コロニー数の増加は認められなかった。以上のことから、本試験条件下における検体の突然変異誘起性は、陰性と結論した。

※本試験は、（財）日本食品分析センターにおいて、 ｢医薬品の遺伝毒性試験に関するガイドラインについて｣(平成11年11月1日 医薬審第1604号)の｢遺伝毒性試験ガイドライン｣に従い実施された。

4-4）ヒューペルミンE ™ の安全性・副作用

63

ヒューペルミン E ™ の特徴まとめ● 【予防療法、原因療法、対症療法】の３要素をあわせ持つ、認知症対策サプリメント。

●認知症対策素材として、Huperzine A、クルクミン、VE などを配合している。

● シソ油、ピペリンを配合する事で、クルクミンの吸収性を向上させている。

● アルツハイマー型認知症、血管性認知症だけでなく、レビー小体型認知症の改善においても、効果

が期待できる。

●伝統的に薬草として用いられてきた素材や、食経験が豊富な素材を使用しているため、

安全性が高い（動物試験、復帰突然変異試験などでも安全性を確認済み）。

●全ての原材料に関し詳細な規格基準が設けられ、遵守されている。

● トウゲシバエキス末中の Huperzine Aの含有量については、原材料メーカーの規格値（0.2%以上）に加え、自社受入基準値（0.2～0.25%,暫定）を設け、１粒中の Hup.A含量を管理している。

●小さなソフトカプセル状で、嚥下しやすい。

● （財）日本健康・栄養食品協会GMP認定工場で製造されており、原料受入から最終製品に至るまで、厳重な管理がなされている。

● 1粒あたり Hup.A を 50 µg 含有。 （ドネペジル 0.63 mg に相当）

4-5）ヒューペルミンE ™ の特徴まとめ

山西 誠TEL : 098-867-9114 FAX : 098-866-5844E-mail : yamanishi@lequio-pha.co.jp

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