UE9 Agents Infectieux Le 22/05/18 de 16h à 18h Ronéotypeur: Clara Sortais Ronéoficheur: Marine Spriet

ED8:Infectionsmaterno-foetales

I. Pré-requis 1. Définition 2. Physiopathologie de la transmission foetale

II. Sérologies obligatoires 1. Syphilis 2. Toxoplasmose 3. Rubéole III. Cas clinique 1

IV. Cas clinique 2

V. Cas clinique 3

I. Pré-requis

1. Définition Infection materno-fœtale (IMF) : infection du nouveau-né résultant d’une transmission verticale de la mère vers le fœtus.

2. Physiopathologie : comment le microorganisme parvient-il au fœtus ? Le mécanisme de contamination se fait par voie ascendante (bactérie et virus) ou par voie hématogène (bactérie, virus et parasites) avant la naissance.

II. Sérologies obligatoires Liste des sérologies « obligatoires » à rechercher chez une femme, sans ATCD particuliers, pour sa déclaration de grossesse afin d’évaluer le risque de transmission verticale et la prévenir.

Sérologies (à savoir +++) Prise en charge

Obligatoires Syphilis ttt ATB mère et nné

Toxoplasmose ttt antiparasitaire mère et nné

Rubéole IMG à discuter (selon terme)

Ag HbS (au 6ème mois, recommandé avant 10 SA par l’HAS, 2016)

sérovaccination du nné (ttt mère au 3ème trimestre si charge virale >7 log UI/ml, à discuter)

Recommandée non obligatoire

VIH ttt mère et prophylaxie chez le nné

Non consensuel CMV 1. Syphilis congénitale : Treponema pallidum Dans la syphilis congénitale, les risques varient en fonction du terme :

- l’agent de la syphilis est Treponema pallidum, une bactérie non cultivable, sérologie pour le diagnostic (cf ED MST)

- très rare en France (séroprévalence 2,8/1000), fréquente en Asie du Sud et Sud-Est et Afrique subsaharienne

• Prévention et diagnostic de syphilis congénitale :

- la sérologie doit être réalisée lors du premier examen prénatal, idéalement lors du premier trimestre de la grossesse

- cet examen doit être répété chez les femmes à risque de contamination - le dépistage repose sur un test tréponémique : TPHA (IgG) ou ELISA (IgG + IgM) - en cas de positivité du test tréponémique :

o un test cardiolipidique non tréponémique (VDRL ou RPR) est réalisé o ce test quantitatif permet notamment le suivi de l’efficacité du traitement

- problèmes de nombreux faux positifs pendant la grossesse +++ • CAT en cas de suspicion de syphilis congénitale :

- pour la mère : o si la sérologie est douteuse ou positive = urgence = contrôle systématique à 2

semaines + traitement au moindre doute - pour le nné :

o dosage IgM sur le sang fœtal ou le sang de cordon (et pas IgG car pourrait être ceux de la mère car il peuvent traverser la barrière foeto-placentaire à l’inverse des IgM)

o détection moléculaire de T. pallidum par PCR (bouche, nez, lésions cutanées et sang de cordon ou placenta)

à tout enfant né de mère séropositive pour la syphilis doit recevoir un traitement par pénicilline même si la mère a été traitée pendant la grossesse 2. Toxoplasmose : Toxoplasma gondii • Dépistage :

- IgG + avant la grossesse = femme immunisée, pas de risque pour le fœtus - IgG – avant la grossesse = femme non immunisée à suivi sérologique mensuel

• Epidémiologie de la toxoplasmose congénitale (TC) :

- séroprévalence de la toxoplasmose en France en 2010 : 36,7/100 (baisse constante depuis 40 ans)

- prévalence de la toxoplasmose congénitale : 0,29/1000 - large prédominance des formes asymptomatiques (90%) :

o formes symptomatique à la naissance : 0,02/1000

- formes graves : 12 grossesses non menées à terme par an (IMG ou mort fœtale) et 5 formes graves par an

- la séroprévalence varie suivant les modes alimentaires et l’origine des viandes consommées

• Comment dépister une infection aiguë à Toxoplasma gondii durant la grossesse ? Sérologie : détection des anticorps IgM et IgG (+/- IgA) Important de connaître la cinétique de la réponse immunitaire spécifique pour dater l’infection.

- IgM : apparition précoce puis disparition des IgM au bout d’un an (exceptions possibles)

- IgG : taux élevés à 3-6 mois puis décroissance puis persistance due au caractère vivant des kystes dans les tissus

- IgA : cinétique rapide (infection par voie digestive). Rarement fait

• Comment dater la contamination ? Détermination de l’avidité des IgG :

- évalue la maturation de la réponse immunitaire - permet de préciser si une infection est aiguë ou ancienne - mesure l’affinité des IgG pour l’antigène

Avidité = !"#é!"#!!"#$%&'(()*'!$%

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Avidité ≥ 0,5 : avidité élevée L’infection date de plus de 20 semaines (propre à chaque laboratoire) Intérêt : exclure une infection au premier trimestre de grossesse

• Conduite à tenir si la patiente est non immunisée pour la toxoplasmose ? Résultats du bilan à 2 mois de grossesse :

- Toxoplasme : sérologie négative à prescrire un suivi mensuel de la sérologie toxoplasmose (même laboratoire et même technique) au cours de la grossesse et un mois après l’accouchement pour détecter les infections du dernier mois

- On fait cela dans le but d’évaluer la date de l’infection pour que la prise en charge soit la plus précoce possible

• Quels conseils donnez-vous à la femme enceinte ? On donne des mesures prophylactiques hygiéno-diététiques pour la prévention de la toxoplasmose :

- ne consommer que de la viande suffisamment cuite - laver à grande eau tous les fruits et les légumes (salades, crudités) souillés par la terre surtout

s’ils sont consommés crus - bien veiller à l’hygiène des mains, des ustensiles de cuisine, des plans de travail et du

réfrigérateur - mettre des gants pour jardiner ou nettoyer la litière des chats et bien se laver les mains ensuite

• Conduite à tenir si au 5ème mois de grossesse, il y a une apparition d’IgM ou d’IgG : Il faut adresser la patiente à une consultation d’obstétrique pour diagnostic anténatal et prise en charge

- analyse des échographies - amniocentèse 1 mois après la séroconversion (entre la 18ème et la 32ème SA) - analyse du liquide amniotique : PCR quantitative Toxoplasma gondii (centre agréé)

o PCR négative : doute sur l’infection fœtale traitement discuté (Spiramycine) o PCR positive : infection fœtale confirmée. Il faut alors discuter l’interruption

médicale de grossesse (IMG) ou ttt pyrimethamine-sulfadiazine

3. Rubéole • Dépistage de la rubéole par sérologie Dépistage en dehors d’un contexte évocateur et sérologie systématique lors du premier examen prénatal en l’absence de document écrit attestant de l’immunité.

IgG rubéoleux

≥ seuil 10 à 15 UI/mL

à immunité ancienne

< seuil 10 à 15 UI/mL

à absence d’immunité Prélèvement de contrôle à 18-20 SA

Vaccination en post-partum sous contraception Le risque varie en fonction du terme : quels sont les risques pour le fœtus d’une primo-infection maternelle durant la grossesse ? On fait donc le contrôle à 20 SA car si la mère est infectée après, il n’y a pas de risque pour l’enfant.

La transmission de la mère au fœtus est possible tout au long de la grossesse (maximale en début et fin) Conséquences :

- avant 11 SA : embryopathie avec un risque d’avoir des anomalies de 70 à 100% à malformations de l’œil, cœur, oreille interne, système nerveux central

- entre 12 SA et 18 SA : foetopathie avec un risque d’avoir des anomalies de 15 à 80% à retard de croissance intra-utérin, hépatosplénomégalie, atteintes des lignées sanguines, encéphalite, surdité

- > 18 SA : le risque est quasi-nul

• Diagnostic au laboratoire : - Diagnostic pré-natal

- Si primo-infection maternelle avant 20 SA o Sur liquide amniotique au delà de 18 SA et 6 semaines après la séroconversion

maternelle : détection du génome (PCR) o Sur sang fœtal : recherche d’IgM spécifiques après 22 SA

- Diagnostic chez le nouveau-né - Détection des IgM spécifiques +++

Conduites à tenir pour les sérologies obligatoires +++

Syphilis Si positif à sérologie de confirmation (IgM, blot) Si négatif à à renouveler uniquement chez les femmes à haut risque au 3ème trimestre et à l’accouchement

Toxoplasmose Si positif à sérologie de confirmation uniquement Si négatif à suivi mensuel et après la naissance

Rubéole Si positif à immunité ancienne Si négatif à prélèvement de contrôle à 18-20 SA puis vaccination en post-partum sous contraception

III. Cas clinique 1 Un nouveau-né en suite de couche présente de la fièvre associée à une tachycardie. Rapidement, il devient somnolent et se met à vomir. La mère est VIH – et immunisée pour la rubéole, toxoplasmose et hépatite B. Elle présente une hyperthermie, la rupture des eaux a eu lieu depuis 22h, la grossesse est normale à terme (39 semaines d’aménorrhée), l’aspect du placenta est sans anomalie macroscopique à l’accouchement. Ni la mère, ni l’enfant n’ont reçu d’antibiotiques. 1. Quel est votre diagnostic ? Infection materno-fœtale (infection néonatale bactérienne précoce) 2. Quelles sont les bactéries responsables d’IMF ?

Le plus souvent Plus rarement Autres

Streptococcus agalactiae (Streptocoque du Groupe B) +++ (CGP en chaînette)

Listeria monocytogenes (BGP)

- Streptocoques α hémolytiques et entérocoques

- Autres bacilles à Gram négatif (entérobactéries, Haemophilus sp.)

- Anaérobie - Staphylocoques - Levures

Escherichia coli K1 ++ (BGN)

Les 3 principales bactéries responsables d’IMF sont : - Streptococcus agalactiae (SGB) - Escherichia coli K1 (cf. fiche synoptique)

- Réservoir humain : tube digestif - Méningite, bactériémie - Pathogénécité du sérotype K1 (antigène capsulaire) - Résistance : 50% des E. Coli sont résistants à l’amoxicilline, donc le traitement repose sur

les C3G - Rares souches productrices de béta-lactamase à specte étendu (BLSE) qui confère une

résistance au C3G - Listeria monocytogenes (cf. fiche synoptique)

- Réservoir tellurique (eau, sel, végétation) - Contamination des aliments : lait, fromage, charcuterie, crudités - Laver à grande eau tous les fruits et les légumes (salades, crudités) souillés par la terre

surtout s’ils sont consommés crus - Bien veiller à l’hygiène des mains, des ustensiles de cuisine, des plans de travail et du

réfrigérateur - Porteurs sains (homme et animal) : portage intestinal asymptomatique et transitoire - Si femme enceinte à bactériémie souvent asymptomatique responsable d’avortement,

d’accouchement prématuré ou d’IMF avec septicémie ou méningite - Traitement : amoxicilline car résistance naturelle au C3G

3. Quels examens bactériologiques prescrivez-vous ? Chez le nouveau-né à terme, la surveillance est essentiellement clinique en cas de facteurs de risque d’infection néonatale précoce. à PAS de prélèvement de bactériologie à visée de surveillance ! En cas de suspicion d’infection néonatale bactérienne précoce :

- les prélèvements périphériques du bébé (liquide gastrique, oreilles, anus) ne sont plus recommandés chez le nouveau-né à terme

- les prélèvements de placenta sont indiqués uniquement si o anomalies macroscopiques du placenta o notion d’exposition à Listeria

- Hémocultures +++ - LCR : si suspicion de méningite (méningite associée dans 10-20% des cas) - ECBU : inutile, l’infection urinaire du nouveau-né est rarissime avant 72h

Signes Examens à prescrire

Signes généraux (fièvre) et hémodynamiques (tachycardie) évocateurs d’une infection néonatale bactérienne précoce

Hémoculture

Signes neurologiques de méningite (somnolence, vomissement)

Ponction lombaire (+ glycémie pour interpréter la glycorachie)

Ne pas prescrire : - prélèvements périphériques - placenta (si aspect macroscopique normal et pas de notion de Listeria)

Le LCR recueilli a un aspect trouble. Les résultats de l’analyse du LCR sont les suivants :

Cytologie : Hématies : 10/mm3 Leucocytes : 500/mm3 (Nl : <30/mm3 chez le nouveau-né)

- PNN : 90% - Lymphocytes : 5% - Monocytes/Macrophages : 5%

Biochimie Protéinorachie : 1,8 g/L Glycorachie : 1 mmol/L Glycémie : 3 mmol/L

Bactériologie Examen au Gram : absence de germe

Leucocytes à 500/mm3 + protéinorachie à 1,8 g/L à font suspecter une méningite. LCR trouble + prédominance PNN (90%) + glycorachie < 50% de la glycémie à font suspecter une méningite d’origine bactérienne. 4. Quel test complémentaire peut être demandé pour étayer votre diagnostic immédiatement ? On demande les antigènes solubles pour E. Coli et S. agalactiae mais c’est à éviter car la sensibilité est médiocre. On fera plutôt une PCR multiplex qui recherche :

Bactéries Virus Champignons

Escherichia coli K1 Listeria monocytogenes Streptococcus agalactiae

Hemophilus influenzae Neisseria meningitidis

Streptococcus pneumonia

Cytomégalovirus (CMV) Enterovirus

Herpes-simplex virus 1 (HSV-1) Herpes simplex virus 3 (HSV-2) Human herpesvirus 6 (HHIV-6)

Human parechovirus Varicella zoster virus (VZV)

Cryptococcus neoformans/gattii

5. Quel traitement probabiliste doit-on prescrire ? Quelle est l’épidémiologie de la résistance des germes les plus fréquemment rencontrés et quel sera le traitement probabiliste ?

SGB E. Coli L. monocytogenes

Amoxicilline (pénicilline A) 100% sensible

50% sensible 50% résistance acquise

(pénicillinase) 100% sensible

Céfotaxime (C3G) 100% sensible > 95% sensible Résistance naturelle Antibiothérapie probabiliste : céfotaxime + aminoside (synergie bactéricide) + amoxicilline (en cas de suspicion de Listeria)

Le lendemain, les cultures du LCR sont positives : sur gélose au sang en anaérobiose (pour rappel : les streptocoques sont anaéro-aérotolérants) à colonies β hémolytiques Coloration de Gram : cocci Gram + en chainettes Test biochimique rapide : catalase – Identification : Sérogroupage de Lancefield A-V ou spectrométrie de masse MALDI-TOF Réalisation d’un antibiogramme (pour rappel : 100% des SGB sont sensibles aux béta-lactamines). 6. Quel est le risque de transmission du SGB de la mère au bébé ?

- Portage asymptomatique rectal et/ou vaginal de streptocoque du groupe B : 10 à 30% des femmes.

- Transmission verticale en per partum. o 45% de transmission par voie basse o 25% de transmission par césarienne

- Taux de décès néonatal : 10% - Taux de séquelles : 10 à 30%

1000 mères colonisées à 500 bébés colonisés à 5 à 15 bébés infectés 7. Comment prévenir l’IMF à streptocoque du groupe B ?

- Dépistage anténatal systématique du SGB : recherche de portage vaginal de SGB par culture bactériologique entre 34 et 38 semaines d’aménorrhée (recommandation HAS 2001)

- Antibioprophylaxie recommandée per partum par amoxicilline o Si dépistage anténatal à 34-38 SA positif o Si antécédent d’infection néonatale à SGB

Impact de cette prévention = forte diminution de l’incidence de l’IMF à SGB France : 0,69/1000 naissances (1997) à 0,23/1000 naissances (2006) USA : 1,7/1000 naissances (1992) à 0,3/1000 naissances (2005)

- Dépistage per partum du SGB : diagnostic rapide par PCR du portage vaginal de SGB en salle de travail chez les patientes non suivies

IV. Cas clinique 2

Aude, puéricultrice, enceinte de 24 semaines rapporte un syndrome pseudo-grippal survenu quelques semaines plus tôt. Une infection à cytomégalovirus (CMV) est envisagée d’autant que Aude est en contact avec de jeunes enfants. Quels sont les risques de l’infection à CMV chez la femme enceinte ? 1. Diagnostic de l’infection à CMV : Diagnostic direct : le plus souvent en défaut (PCR) Diagnostic indirect :

- sérologie IgG et IgM - mesure de l’avidité des anticorps de type IgG pour dater la primo-infection

Diagnostic de l’infection à CMV chez Aude

- sérologie o IgG : résultat positif

o IgM : résultat positif o pas de sérum précoce

- Mesure de l’avidité des anticorps de type IgG <30% à primo-infection datant de moins de 3 mois, le diagnostic de primo-infection récente porté chez Aude ne préjuge pas de l’atteinte du fœtus 2. Diagnostic de l’infection fœtale :

- Recherche du virus dans le liquide amniotique par PCR - Suivi échographique

On propose une ponction de liquide amniotique à réaliser après 20 SA. La PCR est réalisée, le résultat est positif à le fœtus est infecté mais ce résultat ne préjuge pas de la sévérité des atteintes. Aude est informée des résultats, des risques encourus par le fœtus, de l’absence de traitement antiviral disponible et de la possibilité d’IMG. Elle choisit de poursuivre sa grossesse :

- suivi échographique +++ toutes les 2 à 4 semaines - IRM fœtale en particulier si anomalie à l’échographie

Suivi échographie : aucune anomalie n’est détectée Naissance du bébé à terme : absence d’anomalies cliniques et biologiques 3. Examens à pratiquer :

- Recherche du virus dans les urines (virurie) ou un prélèvement salivaire dans les 15 premiers jours de vie par PCR. Si le résultat est positif, cela signe l’infection acquise in utero. Ici, cela confirme le diagnostic.

- Recherche de CMV par PCR quantitative (PCR en temps réel) dans le sang périphérique (valeur pronostique sur la survenue de séquelles)

Suivi de l’enfant : risque de séquelles en particulier la surdité uni ou bi-latérale 4. Infection à CMV en cours de grossesse : Prévention de la primo-infection

- Pas de vaccination - Conseils d’hygiène en prévention de la primo-infection en cours de grossesse surtout en cas

de contact avec des enfants en bas âge Traitement curatif : aucun n’est validé, ni en cours de grossesse ni chez le nouveau-né

V. Cas clinique 3

Au dernier mois de grossesse, Myriam consulte car elle a une éruption vésiculeuse au niveau des grandes lèvres. Que doit-on suspecter ? Quelle doit être la conduite à tenir ? Le diagnostic à évoquer est l’herpès génital. Il faut faire un prélèvement des lésions pour confirmer le diagnostic : PCR +++ ou culture. La sérologie est inutile sauf en cas de suspicion de primo-infection génitale. 1. Herpès génital :

- Maladie sexuellement transmissible - HSV-2 responsable de 60 à 80% des herpès génitaux - Prévalence de 7 à 33% selon le pays - Récurrence clinique : la fréquence diminue avec le temps - Excrétion asymptomatique du virus :

o Au cours de la grossesse : 3 à 16% o Au moment du travail : 1,4 % si antécédents d’herpès génital

2. Herpès néonatal : Rare et gravissime : 1 à 5 nouveaux nés sur 10 000

- Acquisition : o 9/10 à la naissance lors du passage dans les voies génitales infectées de la mère ou par

voie ascendante après rupture de la poche des eaux o 1/10 infection in utero par voie ascendante ou transplacentaire

- Symptomatique dans 99% des cas : o Atteinte disséminée (23%) o Méningo-encéphalite (33%) o Lésions cutanéo-muqueuses (43%)

- Evolution : o 50% de mortalité o 50% de séquelles neurologiques chez les survivants

3. Prise en charge et traitement : Accouchement

- Place du traitement médical par l’aciclovir - Place de la césarienne à discuter au cas par cas en fonction de

o Présence de lésions au moment du travail o Type d’infection (primo-infection ou récurrence) o Délai entre présence de lésions et accouchement

Nouveau-né

- Prélèvements systématiques (œil, pharynx) en cas d’antécédents chez la mère - Prélèvements ciblés en cas de symptomatologie - Traitement par aciclovir si suspicion d’infection

Virus transmissibles de la mère à l’enfant

In utero Accouchement

Rubéole +++

CMV +++ ++

Herpès + +++

Varicelle +++

Parvovirus B19 +++

VIH + +++

HBV + +++

Zika virus +++ Questions pour s’évaluer : +++

1. Prise en charge chez la femme enceinte : recherches obligatoires ? 2. Trois bactéries principalement responsables des infections materno-fœtales ? 3. Prélèvements à effectuer ? 4. Traitement probabiliste ?

1. Syphilis, rubéole, toxoplasmose, Ag HbS (obligatoire à partir du 6ème mois seulement) 2. Streptococcus agalactiae (groupe B) + Escherichia coli K1 + Listeria monocytogenes

(résistance naturelle au C3G) 3. Prélèvements profonds (hémoculture, LCR) 4. Triple antibiothérapie : amoxicilline (Listeria) + C3G + aminosides (synergie)