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「健康研究成果の実用化加速のための研究・開発システム関連の 隘路解消を支援するプログラム」シンポジウム
九州大学 砂川 賢二
国立循環器病研究センター 杉町 勝
迷走神経刺激による 心不全治療の最適化
1
心不全による死亡が急増 慢性心不全の生命予後不良 40年間で15％しか改善せず
人類最大の死因・循環器疾患 予後不良の心不全が激増
Levy D et al, NEJM2002
30,000
35,000
40,000
45,000
50,000
55,000
60,000
65,000
70,000
75,000
80,000
死亡
数（対
１０
万人
）
（年）
心筋梗塞
心不全
2
薬剤治療には限界も⇒デバイス治療の開発
現状デバイス（除細動器）の問題点
大電力の苦痛
意識消失
長期管理困難
心不全進行の 抑制できず
超低電力化・無痛化
即時診断・即時除細動
無線・ICTによる管理
迷走神経刺激による
心不全進行予防
問題点 解決策
3
上流治療をめざしたものはこの解決策のみ
迷走神経の長期刺激による心不全治療 劇的な生命予後改善
Excessive
activation
Intelligent
intervention
最適化の検証不充分
Li et al, Circulation 2004
4
心不全治療のパラダイムシフト 過剰な交感神経系の抑制： 薬剤で可能 減少した迷走神経系の賦活： 未開発
仕様 神経刺激電圧 ：0-12 V 神経刺激パルス幅 ：60 μs～1 ms 刺激周期 ：1～20 Hz プログラム ：無線による 刺激パターン ：任意 外形サイズ 28.2 mm（W）×45.1 mm（D）×10 mm（H） 使用電池：CR2430 300 mAh 動作寿命 12週 （12V 600 μs 10 Hz 負荷50 KΩ） 消費電流200 μA （負荷電流5 μA）
刺激電極
5
有効性の最適化実験： 実験用植込型刺激装置
刺激デバイス
刺激強度の最適化
従来の刺激条件 周波数： 20 Hz 強度： 0.1〜0.13 mA (≒3.0 V) パルス幅： 0.2 ms 間欠刺激： 10 s on 50 s off
300
320
340
360
380
0 10 20 30
従来強度
(s) (s)
300
320
340
360
380
0 10 20 30
300
320
340
360
380
0 10 20 30
300
320
340
360
380
0 10 20 30
300
320
340
360
380
0 10 20 30
個体差のため、刺激強度は急性徐脈作用により規格化
(s) (s) (s)
6
刺激 刺激 刺激 刺激
×１ ×1/2 シャム刺激 ×1/4
有効性実験プロトコール
7
冠動脈閉塞 によるSDラット 心不全作成
電極 植込み
刺激開始 電圧条件
×1, × 1/2, × 1/4
0 -1 -2 1 2 3 4 週
血行動態評価 組織学的評価
-3
刺激強度による平均心拍数の経過の差異
**
*
300
320
340
360
380
400
0 1 2 3 4
Sham
Quarter
Half
Max
† †
**
* *
*
* p<0.05 from Sham ** p<0.01 from Sham †<0.05 from pretreatment values of Sham
8
週
心拍数（bpm）
×１
×1/2
シャム刺激
×1/4
平均心拍数の低下は心不全の改善を示す
** *
**
2
3
4
Sham Quarter Half Max
10
15
20
25
30
Sham Quarter Half Max
4000
5000
6000
7000
Sham Quarter Half Max
6
8
10
12
Sham Quarter Half Max
0
100
200
300
400
500
Sham Quarter Half Max -6000
-5000
-4000
-3000
-2000
Sham Quarter Half Max
左室重量 (mg/g) 左室拡張末期圧 (mmHg) +LV dP/dt (mmHg/s)
肺重量 (mg/g) BNP (pg/mL) -LV dP/dt (mmHg/s)
**
*
*
*
** **
* p<0.05 vs Sham ** p <0.01 vs Sham
刺激強度による血行動態の差異
×１ ×1/2 シャム刺激 ×1/4 ×１ ×1/2 シャム刺激 ×1/4 ×１ ×1/2 シャム刺激 ×1/4
×１ ×1/2 シャム刺激 ×1/4 ×１ ×1/2 シャム刺激 ×1/4 ×１ ×1/2 シャム刺激 ×1/4
9
長期刺激すると心拍不応答例増加
300
320
340
360
380
0 10 20 30
VNS
最大刺激による心拍数変化 刺激による心拍応答例の割合
(s) (週)
40%
60%
80%
100%
0 7 14 21 28
※ 8～12 V 刺激
10
(bpm)
×１
×1/2
シャム刺激 ×1/4
0 1 2 3 4
50μm
Toluidine blue stain
刺激なし ×１
大径有髄線維
小径有髄線維
(≧ 4 μm)
(< 4 μm)
4週間刺激後の神経組織
11
小径有髄線維 大径有髄線維
0
100
200
300
400
500
Sham Quarter Half Max
0
400
800
1200
1600
Sham Quarter Half Max
*
(counts/bundle) (counts/bundle)
12
4週間刺激後の神経数
×１ ×1/2 シャム刺激 ×1/4 ×１ ×1/2 シャム刺激 ×1/4
刺激強度最適化：小括
副作用発現閾値以下の刺激では直接的な心拍数の低下は認めなかった
×1/2の強度の刺激が最も高い効果を発揮した
×１の刺激で効果が減弱した原因としては電気刺激による神経障害が考えられる
13
迷走神経刺激を薬理学的に模擬 生
存率
日数
14 0 20 40 60 80 100 120
40
60
80
刺激期間
MI
(%)
140
100
迷走神経刺激 (n=22)
対照 (n=30)
P=0.008
Li M et al. Circulation. 2004;109:120-124
電気刺激
Li M et al. Circ J. 2013; 77: 2519-2525
薬理学的刺激 アセチルコリンエステラーゼ阻害薬＝ドネペジル
日数
P=0.03
ドネペジル (n= 35)
対照 (n= 31)
140 20 40 60 80 100 120
40
60
80
100
生存
率
20
0
(%)
機序考察 14
迷走神経電気刺激の機序
心拍数低下を介する効果は少ない（ムスカリン受容体）
• 心拍数低下は＜１０％
• 経過とともに心不全改善による心拍数低下
• 同程度徐脈のベータ遮断薬よりも効果大
中枢を介する効果の可能性 • AVP分泌も低下
• 食塩嗜好性も低下
⇒アセチルコリンエステラーゼ阻害薬も
中枢移行性のいいものを選択
15
薬理学的刺激を用いて機序検討
ドネペジルを経口投与（中枢移行） • 炎症に関与するα７ニコチン受容器の関与？
• 重要なα７ニコチン受容器は中枢？末梢？
ドネペジルを中枢投与 • 中枢投与でも効果？
• 中枢投与でも
重要なα７ニコチン受容器は末梢？
16
７日 ６日
左冠動脈結紮
生存動物
広範心筋梗塞
SDラット
(8週齢, オス)
生存動物
iPRECIOインフュージョンポンプ (中枢用)
浸透圧ミニポンプ
(末梢用)
ECG
テレメトリ
手術１ 手術２ 手術３
実験方法（ドネペジル経口投与）
17
週数 0 1 2 3 4
#
# , *
#
#
#
# , * # , *
#
UT SPDT
a 7PDT
250
300
350
400
450
（拍/分）
SPDT a 7PDT UT
-9%
0
1
2
3
4
(g/kg)
* #
+44%
-49%
# (ml/min/kg)
SPDT a 7PDT UT
# , *
0
30
60
90
120
150
-43%
+45%
SPDT a 7PDT UT
(mmHg)
*
#
15
20
25
30
35
dP/dtmax 心拍出量 脳性利尿ペプチド
平均心拍数 心重量 拡張末期圧
0
200
400
600
800
SPDT a 7PDT UT
(pg/ml)
#
*
+14%
-36%
SPDT a 7PDT UT
(mmHg/s) #
# , *
0
1000
2000
3000
4000
18
0
2
4
6
8
10
Fib
rosis
(%)
*
#
UT SPDT a7PDT
UT SPDT a7PDT
0
200
400
600
800
1000
Ca
pill
ary
de
nsity
(/field)b #
UT SPDT a7PDT
UT SPDT a7PDT
a
a
*
Oral (4wk)b
線維化・血管新生への影響
19
機序考察：小括１
ドネペジルの経口投与には心不全ラットの
予後改善に必要な種々の心保護作用
が見られた
（ドネペジルは末梢？中枢？に作用） • 末梢のα７ニコチン受容器遮断によって
これらの作用は消失した
• 中枢のα７ニコチン受容器遮断によって
これらの作用は影響されなかった
20
７日 ６日
左冠動脈結紮
生存動物
広範心筋梗塞
SDラット
(8週齢, オス)
生存動物
手術１ 手術２ 手術３
実験方法（ドネペジル中枢投与）
iPRECIOインフュージョンポンプ (中枢用)
浸透圧ミニポンプ
(末梢用)
ECG
テレメトリ
BP
テレメトリ
21
0 1 2 3 4 5 6 250
300
350
400
450
心拍
数
週数
(beats/min) ‡
‡ * ‡ *
‡
0 1 2 3 4 5 6 250
300
350
400
450
週数
(beats/min) ‡ *
‡ * ‡ *
‡ ‡ ‡
‡ * ‡ *
‡ *
CDT CST
SDT a 7DT
結果：心拍数変化
22
結果：心拍出量
+25%
-33%
0
50
100
150
200
心拍
出量
（新
係数
）
(ml/min/kg) (ml/min/kg)
CST CDT SDT a 7DT
*
*
0
50
100
150
200
23
機序考察：小括２
ドネペジルは中枢投与でも心不全ラットの
予後改善に必要な種々の心保護作用
が見られた • ドネペジル中枢投与でのこれらの作用も
末梢のα７ニコチン受容器遮断によって
消失した
24
これらの実験から考えられる
作用機序
経口投与したドネペジルも主たる効果は
中枢を介するものである
中枢に作用したドネペジルは迷走神経の
賦活を介して末梢に作用する
迷走神経の作用は末梢α7ニコチン受容体
を介する効果が主である
抗炎症・血管新生などから抗リモデリング
心保護作用が生じる
25
• 喉頭筋電図の解析から頚部刺激に比し、胸腔内刺激の有害事象が同一心拍数減少では少ないことが示されている
胸部刺激
頚部刺激
胸部刺激
頚部刺激
喉頭
筋電
位（μV
）
心拍
数低
下率
刺激電圧（V） 刺激電圧（V）
有害事象把握のための喉頭筋電図
26
[頚部]
パルス電圧(V)
行動 1 2 3 4 5 6 7 8 9
口をもぐもぐ動かす
舌を出す、口をなめる
咳き込む
頭を上げる(頭を下げる)
立ち上がる(しゃがむ)
[胸部] パルス電圧(V)
行動 1 2 3 4 5 6 7 8 9
口をもぐもぐ動かす
舌を出す、口をなめる
咳き込む
頭を上げる(頭を下げる)
立ち上がる(しゃがむ)
頚部刺激 vs. 胸腔内刺激
27
近位
遠位
胸腔内刺激
28
0
10
20
30
40
50
0 2 4 6
最大心拍低下率（%）
最大心拍低下率（%）
最大心拍低下率（%）
最大心拍低下率（%）
植込み時
4日後
7日後
11日後
心拍
低下
率（％
）
刺激強度（mA）
麻酔下 刺激頻度 20Hz パルス幅 0.1ms
覚醒下に 有害事象発生
遠位胸腔内刺激の有害事象
29
安全性評価：小括
30
イヌでの検討では、迷走神経の刺激部位を選択することによって、有害事象の発現なく心拍数の10％低下を確認できた
胸腔内遠位刺激で、有効域に対して最も大きな安全域を確保できた
単極刺激では安全域は減少した
Parameter NECTAR-HF INOVATE-HF ANTHEM-HF
Current (mA) Mean: 1.3 ± 0.8 (range 0.3-3.5)
Unknown Unknown
Frequency (Hz) 20 1-2Hz
(inter-pulse interval 4-20Hz) 10
Duty Cycle (%) 17 ~21 17.5
ON / OFF (sec) 10 / 50 ~2-10 / 10-30 14 / 66
Pulses per minute 200 < 100 105
Cardiac Lead NO YES (RV) NO
ECG Synch NO YES (timed to ECG at a 70-325ms delay from R-wave)
NO
Afferent block NO YES (Quasi-Trapezoidal
waveform; requires >4mA) NO
Electrode Bipolar helical cuff Bipolar, multipolar "split-
cylinder" cuff Bipolar helical cuff
31
海外での臨床試験
95 例での二重盲検 ランダム化試験 有効性：証明できず
60 例でのオープン ランダム化試験 有効性：EF改善
進行中
実用化に向けて
32
より短期間での迷走神経刺激による上流治療
心不全の病態が固定する前に治療
植込みデバイスを要しない
国内・海外含めた企業と進行中
