Elimination des médicaments

Alain Bousquet-Mélou

Avril 2014

Elimination des médicaments

Organisme

Foie

BiotransformationsExcrétion biliaire

Reins

Excrétion urinaire

clairancehépatique

clairancerénale

clairance totaleou corporelle

La clairance totale ou clairance corporelle

concentrations

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 20 40 60 80 100temps

Vitesse de décroissancedes concentrations

La clairance

• vitesse instantanée (X est la quantité de substance)

Clairance =vitesse d'élimination

concentration

Clairance =dX / dt

C(t)

constante de proportionnalité entre la vitesse d'élimination et la concentration de substance

Définition (1) :

La clairance

La clairance mesure la capacité de l'organisme (ou d'un organe) à éliminer une substance après qu'elle ait atteint la circulation générale

La clairance

Définition (2) :

!capacité n'est pas synonyme de vitesse

d'élimination

ClairanceMasse Temps

Masse VolumeVolume Temps

1

11

• La clairance a la dimension d'un débit• Elle s'exprime en : mL.min-1

ou L.h-1

La clairance

Dimension

http://www.icp.org.nz/icp_t1.html

click

click

La clairance

Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang)

une administration IV est requise!

La clairance

Méthode de mesure (1) :

concentrations

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 20 40 60 80 100

temps

La clairance

Méthode de mesure (2) :

AUC(plasma, sang)

Un modèle général pour la clairance

Un modèle général pour la clairance

Modélisation de la vitesse d’extraction

Organe épurateurinC Q

organel' desanguin débit Q

outC Q

outin C-C Q

outin C-C Qextractiond' Vitesse

1. par rapport à la vitesse d'entrée :

1 1-E

E

Un modèle général pour la clairance

Normalisation de la vitesse d’extraction

inC Q

Organe épurateurinC Q

outC Q

outin C-C Q

in

outin

C

C-CE extractiond't Coefficien

2. par rapport à la concentration d'entrée :

Un modèle général pour la clairance

Normalisation de la vitesse d’extraction

inC

Organe épurateurinC Q

outC Q

outin C-C Q

EQCl Clairance

Q

E Q

E-1 Q

Coeur

organes épurateurs(foie, rein, autres)

Un modèle général pour la clairance

Modélisation de la clairance corporelle

globalcardiaquetotale EQCl Clairance

Un modèle général pour la clairance

Une clairance sera qualifiée de forte ou faible par comparaison à sa valeur maximale c’est-à-dire par le calcul du coefficient d’extraction

La valeur maximale d’une clairance est un débit sanguin physiologique

Une capacité d’extraction identique conduit à des valeurs de clairance différentes selon les espèces

globalcardiaquetotale EQCl

organeorganeorgane EQCl

Echangesgazeux

Inhalationexhalation

Urine

Métabolisme

Foie

Rein

Tissuadipeux

Perfusionrapide

Perfusionlente

Poumon

Estomac

Intestin

Fèces

Ingestion

Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

Comparaison interspécifique des clairancesMammifères

Débitcardiaque(ml/kg/min)

244 146 100 86 80 75 55

Clairance(ml/kg/min)

Des valeurs de clairance différentes,à capacités d’extraction identiques = 100%

122 73 50 43 40 37.5 27.5

Des paramètres physiologiques différents

Comparaison interspécifique des clairances

Clairance totale(ml/kg/min)

Coefficientd'extractionglobal (%)

Temps de demi-vie (min)

Penicilline

3.6

3.6

30

Gentamicine

3.1

3.1

75

Oxytetracycline

4.0

4

360

Tylosine

22

22

54

Comparaison entre clairances et temps de demi-vie

Le temps de demi-vie dépend du volume de distribution et de la clairance

Distribution importante faible

Clairance forte faible

demi-vie identique

t 1/2 = Ln2 . Vd

ClTOTALE

Utilisation de la clairance corporelle

Utilisation de la clairance corporelle

La détermination d’une dose

ci b l eCF

C l

2 4 h

D o se

Déterminée pardes études de

pharmacodynamie

Paramètres pharmacocinétiquesqui contrôlent

les concentrations sanguines

Dosejournalière

La détermination d’une dose

http://www.icp.org.nz/icp_t1.html

click

click

Doses et clairance

Utilisation de la clairance corporelle

La détermination d’une dose

L’adaptation individuelle des posologies

L’extrapolation interspécifique des posologies Quelle première dose chez l’Homme ?

(« First dose in man »)

référenceréférence

leindividuel

leindividuel τ

Dose

Cl

Cl

τ

Dose

1

11 24h,

2

22 24h, Cl

FDose

Cl

FDose

Les principes de l’extrapolation de dosesLes principes de l’extrapolation de doses

1 cible,2 cible, CC

1

2

1

21 24h,2 24h, F

F

Cl

ClDoseDose

Cas 1 : la dose est connue (population de référence) Cas 2 : la dose est inconnue

Hypothèse de l’ajustement basé sur la clairance : une exposition similaire assure l’obtention des mêmes effets

Espèce Dose proposéeen clinique

(mg/kg)

Clairance(mL/kg/min)

Dose calculée(mg/kg)

Homme 0.17 14.7 -

Chien 0.5 - 2 85 1

Chat 0.05 – 0.2 8.6 0.1

Morphine, IM

Les doses sont proportionnelles aux clairances

Extrapolation interspécifique des doses

Débitcardiaque(ml/kg/min)

244 146 116 86 80 75 55

Clairance(ml/kg/min)

Des valeurs de clairance différentes,à capacités d’extraction identiques = 100%

122 73 58 43 40 37.5 27.5

Dose /24h(mg/kg)

176 105 84 62 58 54 36

Des doses par kg différentes,pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL

Des paramètres physiologiques différents

Extrapolation interspécifique des posologies

Hypothèse : une exposition similaire assure l’obtention des mêmes effets

Passage de l’animal à l’Homme

Homme

Animal

Animal

HommeAnimalHomme F

F

Cl

ClDoseDose

Passage de l’animal à l’Homme Que faire quand on ignore la clairance pour

l'espèce cible ?

Approche allométrique

Extrapolation interspécifique des doses

Echangesgazeux

Inhalationexhalation

Urine

Métabolisme

Foie

Rein

Tissuadipeux

Perfusionrapide

Perfusionlente

Poumon

Estomac

Intestin

Fèces

Ingestion

Allométrie : Des similitudes …Allométrie : Des similitudes …

Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire

Baleine bleue: >108 g

Musaraigne 2 g

Eléphant: 106 -107

Allométrie : … et des différences de formatAllométrie : … et des différences de format

Allométrie : … et des différences de formatAllométrie : … et des différences de format

L’allométrie étudie les relations entre le format et la physiologie

Une relation allométrique pour un paramètre

Log clairance

Log PoidsLog clairance = a + b Log Poids

clairance = constante x Poidsb

?

Loi des surfaces (doses exprimées par m2) b = 0.67 extrapolation de la première dose chez l’Homme standardisation des doses en cancérologie, en pédiatrie

(intraspécifique)

Extrapolation interspécifique des doses

Animal

HommeAnimalHomme Cl

ClDoseDose

bHommePl aC Homme

bAnimalPl aC Animal

bAnimal

bHomme

AnimalHomme P

PDoseDose

Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers

Ajustement de doses par le rapport des clairances :

Remarque : Extrapolation intraspécifique des doses

à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients : ex : insuffisance rénale

Créatininémie(en µmol/l)

Azotémie(en mmol/l) Multiplier la dose d'entretien par

70 à 100 8 à 17 0,6101 à 200 17,1 à 25 0,3201 à 400 25,1 à 33 0,15

VIDAL 2011 Médicaments DIGOXINE NATIVELLE®

Ajustement de doses par le rapport des clairances :

Remarque : Extrapolation intraspécifique des doses

à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients : ex : insuffisance rénale

à la base des études de pharmacocinétique de population : identifier les caractéristiques individuelles associées à des variations de la clairance et quantifier ce lien

De la clairance corporelle aux clairances d’organes

Echangesgazeux

Inhalationexhalation

Urine

Métabolisme

Foie

Rein

Tissuadipeux

Perfusionrapide

Perfusionlente

Poumon

Estomac

Intestin

Fèces

Ingestion

De la clairance corporelle aux clairances d’organes

Les principaux organes épurateurs sont connectés en parallèle

Les clairances hépatique et rénale sont additives

foiereinsorganisme extractiond' Vitesseextractiond' Vitesseextractiond' Vitesse

in

foie

in

reins

in

organisme

C

extractiond' Vitesse

C

extractiond' Vitesse

C

extractiond' Vitesse

hépatiquerénaletotale ClClCl