Emergencias Obstetricas modulo 4

Emergencias Obstétricas Módulo IV

Preeclampsia y eclampsia

INTRODUCCIÓN

Durante más de un siglo se utilizó el término de toxemia para describir los trastornos hipertensivos del embarazo así como las diversas complicaciones gestacionales concomitantes y mal comprendidas. En la Obstetricia moderna se sobreentiende que los trastornos hipertensivos del embarazo incluyen una gama clínica de anormalidades variables que abarcan desde elevaciones mínimas de la presión arterial como signo solitario, hasta una hipertensión grave con disfunción de diversos órganos sistémicos. Este trastorno complica el 5-10% de todos los embarazos y afecta el 40% de las mujeres con enfermedad renal crónica o trastornos vasculares.1, 2

Primordialmente la alteración de la preeclampsia y eclampsia constituye una de las cuatro causas principales de mortalidad después de las hemorragias, abortos e infecciones, tanto para la madre como para su hijo. Esta enfermedad por tanto, ofrece una oportunidad importante de salvar vidas si se pueden prevenir las formas graves o hacer una detección temprana.1,2,3

Los fenómenos hipertensivos asociados al embarazo en particular la preeclampsia y eclampsia constituyen en muchos países subdesarrollados y entre ellos Perú, una de las principales causa de morbimortalidad materna-fetal. En muchos hospitales la enfermedad hipertensiva gestacional ha ocupado una de las principales causas de indicación de cesáreas.4

La hipertensión en el embarazo es aún una causa de morbilidad y mortalidad materna fetal y neonatal importante. Por lo que se pretende compartir con la lectora a través del presente material de estudio, el comportamiento clínico y el tratamiento de las pacientes con eclampsia en los servicios de alto riesgo obstétrico, contribuyendo de esta forma a establecer protocolos de tratamiento.

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La preeclampsia afecta sobre todo a las primigrávidas jóvenes. La incidencia de preeclampsia en los estados unidos es de aproximadamente un 6-7% de los embarazos en nulíparas y afectan el 40% de las mujeres con enfermedad renal crónica o trastornos vasculares. La hipertensión en el embarazo es aún una causa de morbilidad y mortalidad materna y fetal – neonatal importante. La preeclampsia es un trastorno específico del embarazo humano, su incidencia varía entre el 2 y el 10% según los criterios diagnósticos utilizados y la población evaluada.1,3,5.

CLASIFICACIÓN DE LOS TRASTORNOS HIPERTENSIVOS DEL EMBARAZO.

La clasificación siguiente, clínicamente concisa y útil es recomendada por el American Collage of Obstetrician and Gynecologists y apoyada por los National Institutes of Health Working Group on High Blood Pressure :

1. HIPERTENSIÓN GESTACIONAL, definida como una hipertensión que se manifiesta durante la segunda mitad del embarazo o en el curso de las primeras 24 horas después del parto sin edema ni proteinuria asociados con una normalización de la presión arterial en el curso de los 10 días posteriores al parto. La hipertensión debe llegar como mínimo a 140 mmHg como valor sistólico o 90 mmHg como valor diastólico por lo menos dos veces separadas por un intervalo de 6 horas.

2. PREECLAMPSIA, definida por la presencia de hipertensión asociada con edema o proteinuria anormales.

3. ECLAMPSIA, definida como el desarrollo de convulsiones o coma en pacientes con signos y síntomas de preeclampsia en ausencia de otras causas de convulsiones. Las convulsiones aparecen por primera vez antes del trabajo de parto en un 50% de los casos, durante él en un 25% y temprano en el posparto en otro 25%.

4. ENFERMEDAD HIPERTENSIVA CRÓNICA, definida como una hipertensión crónica de cualquier etiología. Este grupo abarca pacientes con hipertensión preexistente, con una elevación de la presión arterial hasta un nivel como mínimo 140/90 mmHg en dos ocasiones antes de las 20 semanas de gestación y pacientes con hipertensión que persista durante más de 42 días después del parto.

5. PREECLAMPSIA O ECLAMPSIA SUPERPUESTA, definidas como el desarrollo de preeclampsia o eclampsia en pacientes con el diagnóstico de hipertensión crónica. Aproximadamente un 15 a 30% de las mujeres con hipertensión crónica desarrollan preeclampsia.

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DEFINICIÓN DE LA HIPERTENSIÓN EN EL EMBARAZO

La Hipertensión en el embarazo se define, como una presión arterial sistólica mayor o igual a 140 mmHg o un incremento mayor o igual a 30 mmHg respecto a una basal, o bien una presión arterial diastólica mayor o igual a 90 mmHg o un aumento mayor o igual a 15 mmHg a partir de una basal en la primera mitad del embarazo, las presiones arteriales elevadas deben observarse cuado menos en 2 ocasiones con 4-6 horas de diferencia.2,3,4,5.

PREECLAMPSIA: se ha definido como un síndrome de hipertensión inducido por el embarazo acompañado de proteinuria, edema, suele vincularse con alteraciones en otros sistemas de órganos. Por lo regular se establece la proteinuria cuando hay más de 300 mg de proteína en una muestra de orina de 24 horas o con menor precisión, más de una cruz de proteínas (equivalente a unos 100 mg/dl) en un estudio con tira reactiva de una muestra de orina común, la proteinuria es variable y suele ser un signo tardío de preeclampsia que se correlaciona con una lesión glomerular que acompaña a esta anomalía.1, 2

La evaluación del edema es altamente subjetiva. En un 80% de los embarazos normales se observa edema moderado. Un 40% de las pacientes con eclampsia examinadas no presentaban edema entes de la instalación de las convulsiones el edema debe considerarse patológico solamente en caso que sea generalizado y comprometa las manos, la cara y las piernas. En la actualidad se acepta que el edema no es indispensable en el diagnóstico de preeclampsia.5

La preeclampsia puede clasificarse como leve o grave con base sobre todo en el grado de hipertensión o proteinuria y según estén afectados o no otros órganos.1,5,10

FACTORES DE RIESGO.

Haremos una breve descripción de los más frecuentes.

Nuliparidad Embarazo múltiple. Antecedentes familiares de eclampsia y preeclampsia (es mayor la

incidencia en las hijas y nietas de mujeres que han presentado esta entidad en sus embarazos.

Hipertensión / enfermedad renal preexistente. Preeclampsia – Eclampsia previa. Diabetes (clase B a F) Hidropesía fetal no inmune. Embarazo molar y obesidad.1,2,5,6

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MODIFICACIONES PRODUCIDAS POR LA PREECLAMPSIA.

Riñón: Se acepta ampliamente como patognomónica una lesión renal precisa, identificable mediante microscopía de luz y electrónica, caracterizada por tumefacción de las células endoteliales y mesangiales de los capilares glomerulares. El cuadro histológico se denomina endoteliosis capilar glomerular y rara vez se observa cuando no existe proteinuria. En la preeclampsia están reducidos tanto el flujo sanguíneo renal como la filtración glomerular.

Los valores de creatinina y nitrógeno de urea en plasma suelen ser normales en la preeclampsia leve, la hiperuricemia es un marcador valioso para diferenciar la preeclampsia de todas las demás causas de hipertensión durante el embarazo. El nivel sérico de ácido úrico mayor de 5.5 mg/dl es un firme indicador de preeclampsia y cuando supera los 6 mg/dl la enfermedad es severa. En los casos graves, la isquemia renal por vasospasmo da lugar a concentraciones de creatinina hasta tres veces mayor de lo normal, también puede causar oliguria.2,3

El daño glomerular de la preeclampsia causa proteinuria, la proteinuria patológica se define por la presencia de más de 300 mg de proteínas urinarias en la orina de 24 horas.

Si el diagnóstico de preeclampsia severa se fundamenta exclusivamente en la proteinuria se recomienda documentar la presencia de más de 5 g de proteínas en 24 horas.1, 2,3,4,5

Hígado: En los casos mortales de preeclampsia se encuentra a menudo un depósito periportal de fibrina y necrosis zonal. La hemorragia por necrosis hemorrágica periportal puede extenderse hacia abajo de la cápsula hepática y formar un hematoma subcapsular.

En la preeclampsia es común la disfunción hepática manifestada por valores elevados de enzimas hepatocelulares que contribuyen al diagnóstico del síndrome de Hellp.

Placenta: El exámen microscópico del lecho placentario suele mostrar grados variables de vasculopatía de las arterias espiraladas, caracterizada por acumulación de macrófagos cargados de lípidos en la íntima, necrosis fibrinoide de la media y proliferación trofoblástica de la íntima. Esta lesión se conoce como aterosis aguda y es considerada como la lesión vascular caracterizada de la preeclampsia.

La principal causa de la morbilidad y mortalidad perinatal por la preeclampsia, es la reducción del riego intervelloso con oxigenación inadecuada subsecuente de la unidad fetoplacentaria. Las consecuencias clínicas pueden ser deterioro del

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crecimiento fetal, hipoxia importante del feto o en casos extremos la muerte fetal.1,2,3,4,5,6,

Sistema Hematológico: En la preeclampsia se encuentra a menudo pruebas de aumento de consumo de plaquetas y la anormalidad de la coagulación más común es una reducción selectiva de las cifras plaquetarias con cuentas menor de 100,000/ mm3 en un 15 % de las pacientes. La preeclampsia se complica muchas veces por cierto grado de destrucción de glóbulos rojos y en casos graves es posible que exista anemia hemolítica moderada - grave. Los esquistocitos que pueden observarse en estos casos son secundarios a hemólisis microangiopática y fragmentación de eritrocitos en la microcirculación por daño endotelial.

Sistema Nervioso Central: Aunque se acepta por lo general que las alteraciones en el sistema nervioso central en la preeclampsia y eclampsia grave representa una forma de encefalopatía hipertensiva, aún no se conoce con certeza la patogenia precisa.

Las manifestaciones clínicas del sistema nervioso central en la preeclampsia y eclampsia grave son más compatibles con isquemia central vasoconstrictiva y el edema vasógeno consiguiente. La excitabilidad del sistema nervioso central mide la severidad del compromiso neurológico valorada por el examen de los reflejos espinales.

En el exámen del fondo de ojo muestra estrechamiento arteriolar segmentario con un aspecto húmedo brillante indicador de edema retiniano, las hemorragias y los exudados son raros.1,3,4

HALLAZGOS DE LABORATORIO.

Todos los estudios de laboratorio tienden a reflejar las alteraciones fisiopatológicas asociados con el desarrollo del proceso patológico, los resultados de los estudios fueron inconstante y contradictorios. Además, el análisis de estos datos globales sugiere que no existe ningún estudio de laboratorio que pueda considerarse suficientemente confiable, sensible o específico para el manejo clínico de estas pacientes. A pesar de ello algunas de estas determinaciones y el nivel de enzimas hepáticas pueden ser útiles en combinación de otros parámetros clínicos para monitorear la evolución clínica del proceso patológico.

En general la frecuencia, la naturaleza y la magnitud de las anormalidades de laboratorio se correlaciona con el sistema orgánico afectado y con la severidad de la enfermedad.

Los valores de depuración de creatinina así como sus niveles séricos generalmente son normales en pacientes con hipertensión gestacional leve y muestran alteraciones significativas en aquellas que presentan una preeclampsia

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severa. El nivel sérico de ácido úrico por lo general es anormal en la mayoría de las pacientes con preeclampsia y esta anormalidad tiende a correlacionarse con la severidad del proceso patológico. La proteinuria de 24 horas con valor superior a 300 mg/l días indican compromiso renal (Glomerulosis endotelial).

Las pruebas funcionales hepáticas usualmente no presentan particularidades en lamayoría de las pacientes con enfermedad leve y son anormales en un 20 a 30% en la pacientes con enfermedad leve. En la preeclampsia severa las transaminasas y la lactato Deshidrogenasa aumentan hasta el doble de su valor normal.

Se documenta Trombocitopenia, recuento de plaquetas menor de 100.000 mm3 en aproximadamente en un 15% de las mujeres embarazada con preeclampsia severa, su presencia establece el diagnóstico de enfermedad severa independientemente del nivel de hipertensión o del grado de proteinuria.

CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA PREECLAMPSIA SEVERA.

1. Presión arterial mayor o igual a 160 mmHg sistólica o mayor o igual a 1102. mmHg diastólica en dos ocasiones separadas por un lapso de como

mínimo 63. horas a la paciente en cama.4. Proteinuria mayor de 5g en una muestra de orina de 24 horas o +++ - ++++5. con tira reactiva6. Aumento de la creatinina mayor de 1.2 mg/dl7. Oliguria menor o igual 400 ml en 24 horas.8. Dolor epigástrico severo y persistente.9. Edema pulmonar o Cianosis.10. Trombocitopenia menor de 100,000 mm3

11. Exudados o papiledema.1,2

TRATAMIENTO DE LA PREECLAMPSIA:

Todos los médicos que ejercen la obstetricia encuentran preeclampsia. Las decisiones sobre el tratamiento apropiado de pacientes preeclámpticas son algunas de las más difíciles en obstetricia y requieren un juicio crítico astuto y un conocimiento completo de las variables de gravedad y progresión natural de la enfermedad. El tratamiento más eficaz para la preeclampsia es el parto del feto y la placenta. La decisión entre intervenir y/o dejar que nazca un niño prematuro, que quizás requiera cuidados intensivos o instituir y continuar el tratamiento expectante depende de la gravedad de la enfermedad y el tiempo de gestación.1,2

Preeclampsia leve:

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La mayoría de las mujeres con preeclampsia muestran una afección leve, estas enfermas no son candidatas para el parto sí el feto no esta maduro o el cérvix no es favorable para la inducción. La atención satisfactoria que suele consistir en reposo y observación, puede llevarse a cabo con la paciente en casa o en el hospital1,2,3,4,5

Los objetivos terapéuticos en estos casos son vigilar los parámetros maternos fetales mientras se deja transcurrir tiempo para que maduren el feto y el cérvix. El médico debe prescribir una atención estructurada que incluya valoración frecuente del bienestar materno y fetal con valoraciones bisemanales de la madre y el feto.Un aspecto esencial y tradicional del tratamiento es el reposo materno en decúbito lateral izquierdo que minimiza la actividad vasopresora, aumenta al máximo el flujo sanguíneo útero placentario, genera presiones arteriales mas baja y promueve la diuresis.

Cuando se trata a las mujeres preeclámpticas como pacientes externa, es extremadamente importante indicarles que informen de inmediato al hospital si presentan síntomas de preeclampsia grave, con cualquier signo de progresión de la enfermedad esta indicada la hospitalización.

Las pacientes elegibles para cuidados domiciliares son mujeres con:

_ Presión arterial menor de 150/100 mmHg_ Proteinuria inferior a 0.6g en orina de 24 horas_ Ausencia de síntomas de preeclampsia severa_ Recuento plaquetario _ 120.000/mm3

_ Nivel de enzimas hepáticas inferior a 50 u/l.

Todas las pacientes deben ser visitadas por una enfermera especializada la cual determina la presión arterial, la frecuencia cardíaca, los movimientos fetales e investiga la presencia de signos y síntomas de preeclampsia si se presentara tendría que hospitalizarse.1, 2,4

Una vez hospitalizada las valoraciones incluyen:

1- Vigilancia diaria para síntomas de preeclampsia grave o movimiento fetal reducido.

2- Determinación de la presión arterial materna cada seis horas.3- Vigilancia diaria de la orina materna para verificar si empeora la proteinuria.4- Pruebas biofísicas fetales una o dos veces por semana.

Si la preeclampsia no progresa con rapidez es posible tener una conducta expectante hasta que el feto alcance la madurez.

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Exámenes seriados recomendados para pacientes preeclámpticas hospitalizadas

Maternos Presión arterial (cuatro veces al día). Valoración para Proteinuria, peso, edema, hiperreflexia, cefalea,

alteración visual, dolor epigástrico (diario). Hematocrito y cuenta de plaquetas (cada dos días) Valores séricos de ácido úrico y creatinina, orina de 24 horas para

proteínas totales y depuración de creatinina (dos veces por semana). Pruebas de función hepática (semanales)

Fetales Registro del movimiento (diario). Pruebas ante parto (pruebas sin esfuerzo e índice de liquido amniótico

dos veces a la semana) Ultrasonido para crecimiento (cada dos a tres semanas).

Preeclampsia grave:El tratamiento apropiado de mujeres con preeclampsia grave siempre es el parto, pero puede presentar riesgos importantes en fetos prematuros en particular en edades gestacionales anteriores a 32 semanas, la morbilidad y mortalidad materna relacionada con la preeclampsia grave resultan principalmente de la hipertensión grave, la eclampsia y el síndrome de HELLP.

Con los adelantos del cuidado neonatal que han mejorado el resultado final neonatal de niños prematuros esta indicado claramente el parto con mujeres con preeclampsia grave después de la semana 32 de gestación. Cuando lo permite la situación clínica debe instituirse el tratamiento con glucocorticoides para acelerar la madurez pulmonar fetal. En otro extremo, también esta indicado el parto inmediato en mujeres con fetos no viables aun o muy prematuros ya que aparentemente el retraso del parto incrementa el riesgo de un resultado final materno adverso sin mejorar de manera sustancial el fetal neonatal.1,2,3,4,5,6

Por último en una paciente con preeclampsia grave y prueba de enfermedad que empeoran con rapidez esta indicado el parto inmediato en cualquier edad de la gestación. El aspecto más controversial del tratamiento de la preeclampsia grave es el cuidado expectante propuesto entre las semanas 24 y 32 de gestación de pacientes que satisfacen uno o más criterios para el diagnóstico de preeclampsia grave y que parecen estables clínicamente sin amenaza de complicaciones maternas importantes inmediatas o de compromiso fetal.

En una pequeña proporción de enfermas con preeclampsia grave antes del término se encuentran concentraciones de anticuerpos anti Fosfolipídos clínicamente relevantes.

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Deben identificarse porque constituyen una población de pacientes con mayor riesgo de enfermedad trombótica aunque no existen datos de estudio clínicos propuesto este subgrupo de pacientes, los médicos deben considerar la tromboprofilaxis durante seis meses después del parto.

TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN:

La presión arterial que aumenta con rapidez a 160/110 mm Hg. o más debe tratarse para evitar el daño potencial relacionado con la hipertensión al sistema nervioso central materno. 1,2,7

En estos casos el medicamento ideal es el que reduce la presión arterial en una forma controlada y evitan disminuciones precipitadas que puedan comprometer el riego placentario. El objetivo es disminuir la presión arterial a un valor ligeramente hipertenso (presión diastólica entre 90 – 100 mm Hg.).

El medicamento preferido es la hidralacina por su efectividad y seguridad la dosis inicial es de 5 mg administrado por bolo intravenoso y se aumenta de 5 – 10 mg cada 20 minutos hasta lograr una presión arterial adecuada. Esto se repite siempre que se eleve la presión arterial diastólica a 110 mm Hg. o mas debe tratarse para evitar el daño potencial relacionado con la hipertensión al sistema nervioso materno.1,2,3,4,5,6,7

Un fármaco de segunda línea es el Labetalol se administra en forma de bolos intravenosos repetidos. La dosis inicial es de 20 mg y de no observar respuesta satisfactoria de la presión arterial puede administrarse dosis repetidas de 40 mg y luego 80 mg cada 10 o 20 minutos hasta llegar a una dosis máxima de 300 mg. En comparación con la Hidralacina el Labetalol se asocia con menos efectos colaterales, con un comienzo de acción más rápido y con una disminución más gradual de la presión arterial.

Otro aspecto importante es la atención meticulosa del equilibrio de líquidos, es necesario valorar cada hora el ingreso y la eliminación, el objetivo es conservar la diuresis 30 ml/h.

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Fármacos antihipertensivos en el embarazo.

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PREVENCIÓN DE LAS CONVULSIONES.

El medicamento de elección para prevenir convulsiones eclámpticas es el sulfato de magnesio, se recomienda tratar con sulfato de magnesio a todas las mujerespreeclámpticas, incluso a las que tienen una enfermedad leve, para profilaxis de las convulsiones durante el trabajo de parto y en las primeras 24 horas después del nacimiento.

El medicamento puede administrarse mediante bomba para venoclisis continua en una dosis de carga de 4 g en 100 ml de liquido por hora, seguido de 2 a 3 gramos hora como dosis de sostén. El ritmo de la venoclisis se ajusta para conservar las concentraciones séricas de magnesio entre 4 y 8 mg/dl. En limites terapéuticos, el magnesio retarda la conducción neuromuscular y deprime la irritabilidad del sistema nervioso central. Los reflejos patelares se pierden a concentraciones séricas de magnesio de 8-10 mg/dl; ocurre depresión respiratoria con 10 – 15 mg/dl.

A fin de evitar toxicidad por magnesio es necesario vigilar con frecuencia la diuresis, frecuencia respiratoria, reflejos tendinosos profundos y nivel de conciencia materna. El sulfato de magnesio también puede reducir la variabilidad latido– latido de la frecuencia cardiaca fetal. Se han intentado otros medicamentos anticonvulsivantes en el embarazo sin embargo estudios clínicos controlados aleatorizados indican que el sulfato de magnesio es superior al diacepam y la fenitoína, para prevenir convulsiones en la eclampsia.

REGÍMENES ESPECÍFICOS RECOMENDADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS CONVULSIONES ECLÁMPTICAS.

Régimen IM de Pritchard:Dosis de carga: 4 g. IV ( solución al 20 %, obtenida mezclando 8 ml de MgSO4 al 50 % y12 ml de agua estéril) en el curso de 3 a 15 min. Mas 10 g. por vía IM.

Dosis de mantenimiento: 5 g. Por vía IM cada 4 horas.

Régimen IV de Zuspan:Dosis de carga: 4 g. Por vía IV en el curso de 5 a 10 minutos.Dosis de mantenimiento: 1 a 2 g. Por vía IV / h.

Régimen IV de Sibai:Dosis de carga: 6 g. Por vía IV en el curso de 10 a 30 minutos.En presencia de convulsiones persistentes pueden administrase otros 2 g.Si las convulsiones no remiten administrar 250 mg de Amobarbital sódico por víaintravenosa en el curso de 3 minutos.

Dosis de mantenimiento: 2 a 3 g. Por vía IV / h.

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MÉTODO DEL PARTO.

En la mayoría de los pacientes con preeclampsia es preferible la inducción con intento de parto vaginal en tanto no haya contraindicaciones y debe llevarse a cabo con rapidez una vez que se decide. En algunas enfermas es necesario madurar el cérvix con prostaglandinas. El trabajo de parto se induce mediante oxitocina intravenosa y sé práctica amniotomía tan pronto se juzga que es seguro.

En general el manejo de la preeclampsia severa depende de la edad gestacional.

En pacientes con embarazo de más de 34 semanas se induce el parto en el curso de las 24 horas después de la intervención.

En mujeres con embarazo de 33 a 34 semanas se encuentra indicada la administración de esteroides y la interrupción del embarazo 24 horas después de la última dosis de esteroides.

En pacientes con embarazo de 28 a 32 semanas de duración depende de la respuesta clínica después del período de observación.

Paciente con preeclampsia severa y un embarazo de menos de 27 semanas deberán recibir asesoramiento detallado de los riesgos y los beneficios del tratamiento expectante.

Todo signo de deterioro del estado materno o fetal es una indicación para el parto urgente.

Es probable que la detección temprana de complicaciones o signos de deterioro materno o fetal y la instauración de un tratamiento inmediato con inducción urgente del parto sean los factores del bajo índice de complicaciones maternas.5

Eclampsia: La incidencia de eclampsia es de un 0.2 % del total de partos se acompaña de disfunción orgánica múltiple y una amplia gama de signos y síntomas variables, desde hipertensión leve aislada, hasta hipertensión extrema, hiperreflexia, proteinuria y edema generalizado. En el siguiente cuadro se incluye el protocolo que se utiliza para el tratamiento de la eclampsia.

Protocolo para el tratamiento de la eclampsia.

1. Girar al paciente sobre su costado.2. Establecer una vía aérea y administrar oxigeno.3. Aplicar cuatro a seis gramos de sulfato de magnesio por vía intravenosa

durante 10 a 15 minutos seguidos de una dosis de sostén de 2 g/h ajustada posteriormente de acuerdo con los reflejos rotulianos, la diuresis y los valores séricos de magnesio.

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4. Obtener una medición de los gases en sangre arterial y radiografía de tórax.5. Si se controlan las convulsiones y el estado materno es estable, iniciar la

inducción o el parto en el transcurso de 3 a 6 horas.6. Continuar con la administración de sulfato de magnesio cuando menos

durante 24 horas después del parto o de la última convulsión.7. Obtener un estudio de tomografía por computadora o imágenes de

resonancia magnética si las convulsiones son atípicas o se prolonga el coma.

COMPLICACIONES MATERNAS.

En una revisión sobre la asistencia conservadora de las pacientes preeclámpticas durante un período de 7 años (SIBAI 1985–1990) observaron las diferentes complicaciones:

Accidente cerebrovascular hemorrágico, es responsable de aproximadamente el 20% de la mortalidad materna en la eclampsia.

Desprendimiento de la placenta normalmente insertada, ocurre aproximadamente en el 5.6 - 10 % de los casos de eclampsia.

Insuficiencia renal aguda: se presenta como complicaciones en el 3 – 5 % de los casos.

Edema agudo de pulmón. Alteraciones de la coagulación. Rotura hepática se presenta en el 1% de los casos. La mortalidad perinatal ha disminuido de un 87% a un 24.6%

COMPLICACIONES FETALES.Premadurez 25 – 30%.Bebé Pequeño para la edad gestacional en un 10 a 15%.Retardo del crecimiento intrauterino.Óbito fetal 24.6%.Sufrimiento fetal durante el parto.

MORTALIDAD MATERNA.Los estados hipertensivos del embarazo figuran en los países subdesarrollados dentro de las 10 primeras causas de muerte materna y en varias de ellas constituye la primera causa. Esta mortalidad puede considerarse evitable si se tiene en cuenta que las cifras informales de mortalidad materna por eclampsia varían entre 0 – 14%. La mortalidad es mayor cuando mayor es la edad y la paridad. 1,4

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ESTUDIO DEL MANEJO DE LAS PACIENTES CON PREECLAMPSIA EN SERVICIO DE ARO II EN HOSPITAL DOCENTE

JUSTIFICACIÓN

Se pretendió mediante el estudio sugerir guías de atención eficaces para el manejo de pacientes con preeclampsia, una vez determinada la efectividad de los diferentes esquemas terapéuticos.

OBJETIVOS

Se establecieron los siguientes objetivos:

1. Determinar las características generales de las pacientes con preeclampsia.2. Describir las características clínicas y de laboratorio de las pacientes

preeclámpticas.3. Determinar el manejo médico y obstétrico de las pacientes con

preeclampsia.4. Enumerar las complicaciones más frecuentes de las pacientes en estudio.

Tipo de estudio: Descriptivo, serie de casos.

Área de estudio: El estudio se llevó a cabo en la sala de Alto Riesgo Obstétrico II del Departamento de Ginecología y Obstetricia del H.E.O.D.R.A. En esta sala se atienden todos aquellos embarazos patológicos de más de veinte semanas de gestación.

Población de estudio: Fueron todas las pacientes embarazadas, con diagnóstico de preeclampsia (leve – severa) ingresadas en la sala de ARO II. Que al revisar suexpediente clínico se encontraron completos sus exámenes de laboratorios.

Definición de Preeclampsia: es la presencia de hipertensión y proteinuria anormal en toda mujer con embarazo mayor de 20 semanas.

Criterios de inclusión:

1. Cumplir el requisito de la definición de caso (Preeclampsia).2. Tener embarazo mayor de 20 semanas de gestación.3. Aceptar participar en el estudio.

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Criterios de exclusión:Se excluyeron del estudio todas las pacientes con diagnóstico clínico de preeclampsia que no tenían completos sus exámenes de laboratorio por carecer el Hospital de reactivos y por las limitaciones económicas de las pacientes.

Procedimiento de recolección de la información:Para la recolección de la información se utilizó un cuestionario, que se sometió a una prueba piloto para valorar su aplicabilidad. La fuente fue: secundaria.

Plan de análisis: A las variables categóricas se les calculó proporciones. Las variables continuas fueron categorizadas para realizar el cálculo de proporciones. Los datos fueron procesados y analizados en el paquete estadístico Epi-Info 6.04 y sus resultados están presentados en las tablas y gráficos que se encuentran en los anexos.

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RESULTADOS

El presente estudio se realizó con un total de 142 pacientes que ingresaron al servicio de ARO II en el período de estudio, con las siguientes características generales: el 64.1% tenían un rango de edad entre 20 y 34 años, el 77.5% se desempeñaba como ama de casa, el 56.3% presentaban estado civil acompañadas, el 54.9% procedían del área urbana, el 43% tenían estudios primarios y secundarios respectivamente (Tabla 1).

Según las semanas de gestación, el 64.8% de las pacientes con preeclampsiapresentaron embarazos comprendidos dentro de las 37- 41.6 semanas de gestación, el 31.7% entre las 28-36.6 semanas (Tabla 2).

El 47.2% de las pacientes con preeclampsia eran primigesta (Tabla 3).Basándose en los signos y síntomas de las pacientes con preeclampsia el 100% presentó hipertensión arterial, cefalea el 73.2%, incremento exagerado de peso el 47.2% y edema un 34.5% de las pacientes (Tabla 4).

De acuerdo al tipo de preeclampsia, el 72% de las pacientes presentaron preeclampsia leve y el 28% preeclampsia severa. (Gráfico 1).

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La sintomatología clínica más frecuente en la preeclampsia Leve fue: cefalea 72.5%, incremento de peso 34.3%, edema 29.4%, hiperreflexia 23.5% y trastornos visuales con un 14.7%. Mientras que en la Preeclampsia Severa fue: incremento de peso 80.0%, cefalea 75.0%, hiperreflexia 52.6%, edema 47.5%. y trastornos visuales en un 22.5% (Tabla 5).

Según los exámenes del laboratorio, la creatinina mayor de 1.2 mg/dl se presentó en el 0.9% de las pacientes con preeclampsia leve y en el 7.5% de las pacientes con preeclampsia severa. El ácido úrico mayor de 5.5 mg/dl se presentó en el 23.5% de las pacientes con preeclampsia leve y en el 42.5% en la preeclampsia severa; en ninguno de los dos tipos de preeclampsia se presentó proteinuria en orina de 24 horas mayor de 5g.

Las proteínas realizadas al azar se les hizo a 93 pacientes de las 102 diagnosticadas como preeclampsia leve, donde el 82.7% presentó proteínas al azar de una a dos cruces y el 17.2% más de tres cruces. Mientras que en la preeclampsia severa, el 65% presentó proteínas al azar de una a dos cruces y el 35% más de tres cruces, La LDH mayor de 600 u/l se presentó en el 14.7% de las pacientes con preeclampsia leve y en el 32.5% de las pacientes con preeclampsia severa, en ninguno de los dos tipos de preeclampsia se presentaron plaquetas menores de 100000 mm3. (Tabla 6).

Al estudiar el tratamiento utilizado en las pacientes se encontró que en la preeclampsia leve se prescribió hidralacina por vía oral (PO) en un 29.4% e hidralacina por vía intravenosa (IV) al 6.9%. En la preeclampsia severa se prescribió hidralacina PO al 75% e hidralacina IV al 32.5%. Se indicó sulfato de magnesio en bolos a 28 (27.5%) pacientes con preeclampsia leve y a 26 (25.5%) pacientes se les indicó dosis de mantenimiento, mientras que en la preeclampsia severa a 31 (77.5%) pacientes se les indicó bolos de sulfato de magnesio y 30 (75.0%) se les indicó la dosis de mantenimiento. Se prescribió

Aldomet al 10.8% de las pacientes con preeclampsia leve y al 5% de las pacientes con preeclampsia severa. No se prescribió fármacos al 15.4% de las pacientes con preeclampsia leve es decir se manejaron con reposo (Tabla 7).

La terminación del embarazo de las pacientes con preeclampsia leve fue el siguiente: el 59.8% de las pacientes terminaron en parto, el 32.4% en cesárea y el 7.8% se manejó ambulatoriamente. En las pacientes con preeclampsia severa el 42.5% terminaron en parto, el 52.5% en cesárea y 5% se manejo ambulatoriamente (Tabla 8).

En el grupo etáreo de 15 a 19 años se presentaron las siguientes complicaciones: el desprendimiento prematuro de placenta normalmente insertada (DPPNI) 0.7%; no se controló la presión arterial 0.7% y ninguna complicación en el 24.6% de las pacientes. De 20 a 34 años las complicaciones fueron: No se controló la presión arterial en el 2.8%, DPPNI en el 1.4% y óbito fetal en el 0.7% de las pacientes. El

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59.1% no presentó complicaciones. Del grupo etáreo de 35 a 44 años no se presentó ninguna complicación (Tabla 9).

Según el antecedente familiar de preeclampsia en las pacientes con complicaciones, el 50% de las pacientes con edad de 15 a 19 años tenían antecedente familiar y sólo el 14.3% de las pacientes de 20 a 34 años presentaron dicho antecedentes (Gráfico 2).

DISCUSIÓN

Se ha observado que la preeclampsia afecta entre el 2 - 10% de los embarazos y se presenta principalmente en las pacientes con edad materna menor de 20 años y mayor a los 35 años, con estado socioeconómico bajo, en el estudio se observa que el grupo etáreo entre 20 y 34 años presentó el mayor porcentaje de pacientes con preeclampsia, lo que no corresponde con la bibliografía consultada. Según la procedencia más del 50% son del área urbana lo que puede ser debido a la accesibilidad de las pacientes a los centros de salud y al sistema de referencia a los diferentes centros hospitalarios.1

En la bibliografía consultada el síntoma principal de la preeclampsia es la cefalea en un 50–70% seguido de alteraciones visuales y dolor epigástrico en un 20%, en el grupo total de pacientes estudiadas la cefalea continúa siendo el principal síntoma de la preeclampsia con un 73.2% seguido del incremento exagerado de peso con un 47.2% y edema, mientras que las alteraciones visuales y el dolor epigástrico representan el 16.9 y 14.8% respectivamente. Considero que éste cambio en el orden de los síntomas se debe a que el dolor epigástrico y las alteraciones visuales se presentan en los estados más graves de preeclampsia y en éste estudio la mayor parte de las pacientes con preeclampsia eran leve.5

El flujo sanguíneo renal y el índice de filtración glomerular descienden en la preeclampsia (IFG) en un 62 – 84%. Considerando que una reducción del IFG del 50% duplica la creatinina sérica, un aumento de la misma representa una disminución del filtrado glomerular del 50%. En la preeclampsia aumenta el ácido úrico plasmático frecuentemente antes de una elevación mesurable de la creatinina, indicando un menor clearance renal.

Siendo la hiperuricemia un marcador valioso para diferenciar la preeclampsia de todas las demás causas de hipertensión del embarazo. La hiperuricemia se correlaciona bien con la severidad clínica de la preeclampsia, con la lesión histológica detectada en la biopsia renal y la supervivencia fetal. En el estudio se vio alterada la creatinina en el 0.9% de las pacientes con preeclampsia leve y el 7.5% con la preeclampsia severa, lo que indica que a mayor elevación de la presión arterial se presentó mayor alteración de la función renal.

Mayor número de pacientes presentaron aumento del ácido úrico en relación a lacreatinina relacionándose con la severidad clínica de dicha patología.1,2,3

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Con relación a las proteínas en orina de 24 horas no observamos ninguna paciente que presentara proteinuria mayor de 5g. en orina de 24 horas, si presentaron proteínas mayor de 300 mg/l en 24 horas, indicando compromiso renal leve. No se observó concordancia de las proteínas en orina realizadas al azar en relación con la severidad de la preeclampsia lo que pudo deberse a varios factores entre ellos, problemas técnicos, de laboratorio, y el tiempo de leer la muestra.5

El tratamiento médico de las pacientes con preeclampsia severa consiste en el uso de Hidralacina que es el antihipertensivo ideal que reduce la presión arterial de manera gradual, asociado al sulfato de magnesio como fármaco anticonvulsivante para el manejo de las alteraciones del sistema nervioso. En las pacientes con preeclampsia leve la atención satisfactoria suele consistir en reposo y observación la que puede llevarse a cabo en casa o en el hospital. En la mayoría de las pacientes se indica reposo que minimiza la actividad vasopresora, aumenta al máximo el flujo sanguíneo úteroplacentario, genera presiones más bajas y promueve la diuresis.

En el presente estudio a las pacientes con preeclampsia leve se les indicó tratamiento antihipertensivo, prescribiendo al 10% de las pacientes hasta dos fármacos para controlar la presión y menos de un tercio de las pacientes se le indicó sulfato de magnesio lo que no esta de acorde con el tratamiento indicado por la literatura lo que sugiere que estas pacientes no estaban correctamente clasificadas según el tipo de preeclampsia1,2,4,5,8,9,12.

La mayoría de las pacientes independiente del tipo de preeclampsia culminaron en la evacuación del producto de la gestación ya sea por parto o cesárea debido a que eran productos de término y un pequeño porcentaje fue manejado ambulatoriamente las que no tenían alteraciones de laboratorio y la presión arterial diastólica era menor de 90 mmHg y estaban cerca de un centro de salud cumpliéndose con lo indicado en la literatura.

Se ha reportado en dos estudios realizados por Sibai, las diferentes complicaciones maternas y fetales entre ellas tenemos: el DPPNI, eclampsia en un 5.6% respectivamente y la mortalidad perinatal en un 24.6% observándose en nuestro estudio que las pacientes con preeclampsia que presentaron complicaciones son pocas, lo que puede ser debido al sistema de referencia de los centros de salud hacia los hospitales o a las modificaciones de la conducta en el manejo de interrupción del embarazo, una vez estabilizada la paciente no se espera que ocurra otra descompensación. Las complicaciones encontradas son:

Dificultad para controlar la presión arterial 3.5%, DPPNI 2.1%, Óbito fetal 0.7%, donde el mayor número de complicación se presentó en el grupo etáreo de 20 a 34 años que es el período óptimo de reproducción de la mujer.

Se observó que las pacientes con antecedentes familiares de preeclampsia presentaron el 50% de las complicaciones lo que confirma que la preeclampsia

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tiene un Prevalencia familiar lo que está de acorde con la literatura consultada donde se observó una incidencia de preeclampsia en el 28% de las hijas de madre preeclámptica.3

CONCLUSIONES

Las pacientes con preeclampsia tenían las siguientes características:

1. Edades comprendida entre 20 – 34 años, procedentes del área urbana, primigestas con embarazo entre las 37 y 41.6 semanas en su mayoría.

2. Las características clínicas comunes encontradas en la preeclampsia fueron: La cefalea, incremento exagerado de peso, edema e hiperreflexia. Los exámenes de laboratorio que se alteraron con mayor frecuencia fueron el ácido úrico y las proteínas en orina realizadas al azar.

3. Los Fármacos más utilizados en el tratamiento de la preeclampsia fueron Hidralacina y Sulfato de Magnesio, independientemente del tipo de preeclampsia. Un pequeño porcentaje de las pacientes con preeclampsia leve se manejaron sin tratamiento farmacológico. A la mayoría de las pacientes se le interrumpió el embarazo (parto, cesárea).

4. Las complicaciones maternas más frecuentes fueron: Hipertensión arterial no controlada, DPPNI y el óbito como complicación fetal.

RECOMENDACIONES

Asegurar a este grupo de población, tanto materna como fetal, todos los exámenes que contribuyan al diagnóstico precoz y control de su evolución lo que conllevará a incidir en su historia natural y evitar formas graves. Establecer coordinación mas estrecha con la atención primaria para el manejo de esta patología.

Protocolizar en el servicio de ARO II el manejo adecuado oportuno y uniforme de las pacientes preeclámptica.

Usar la Hidralacina como fármaco de primera línea en el tratamiento de la preeclampsia y realizar mejor clasificación de las pacientes con este diagnóstico.

Realizar estudios que valoren los factores de riesgo de la preeclampsia que pueden incidir en su evolución.

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ANEXOS

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Preeclampsia/eclampsia:Reto para el ginecoobstetra

José Pacheco1

RESUMEN

El factor de inicio en la preeclampsia puede ser la reducción de la perfusión uteroplacentaria, secundaria a una anomalía en la invasión de las arterias espirales uterinas por las células citotrofoblásticas extravillosas, asociada a alteraciones locales del tono vascular, del balance inmunológico y del estado inflamatorio, algunas veces con predisposición genética. Se encuentra disfunción de la célula endotelial, dislipidemia (especialmente, hipertrigliceridemia), hiperinsulinemia, hiperleptinemia, disbalance entre antioxidantes y prooxidantes, entre otros. La preeclampsia es una enfermedad temprana del embarazo, caracterizada por hipertensión y proteinuria, que se expresa tarde en el embarazo. Aún no existe una prueba clínicamente útil para predecir el desarrollo de la preeclampsia. Son promisorias el combinar marcadores de insuficiencia placentaria y de función endotelial, y los niveles séricos o urinarios de PlGF y sFlT-1 en el primer trimestre. Tan o más importante es la historia clínica personal y familiar de hipertensión. Las gestantes con hipertensión arterial deben ser manejadas en centros especializados.

La terapia antihipertensiva tiene poco efecto sobre el progreso del embarazo. Se sugiere administrar aspirina a dosis bajas en mujeres con preeclampsia previa de inicio precoz. Los bloqueadores de canales de calcio son muy útiles en el manejo de la hipertensión aguda. El tratamiento de la preeclampsia es el nacimiento del feto y placenta, decidiendo el momento de acuerdo a las condiciones maternas y fetales.INTRODUCCIÓN1 Profesor Principal de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina San Fernando, UNMSM. Maestro Latinoamericano de la Obstetricia y Ginecología Ex Jefe de la Unidad de Reproducción Humana, Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins,EsSalud.

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La revisión frecuente de las enfermedades hipertensivas del embarazo especialmente, de la preeclampsia- es de suma importancia en el mundo, por las consecuencias maternas y perinatales que ocasionan. La preeclampsia, en el Perú, es la segunda causa de muerte materna, representando 17 a 21% de muertes (1); es la primera causa de muerte materna en los hospitales de EsSalud del país y en Lima Ciudad (2), se relaciona con 17 a 25% de las muertes perinatales y es causa principal de restricción del crecimiento fetal intrauterino (RCIU).

El denominador común del grupo heterogéneo de enfermedades hipertensivas del embarazo (EHE) es el aumento de la presión arterial (PA) igual o mayor a 140/90 mmHg. En la hipertensión crónica, dichas cifras de PA ocurren antes del embarazo o antes de las 20 semanas de gestación, complicando 6 a 8% de los embarazos; en 86% de estos casos se debe a hipertensión esencial y, el resto, es secundaria a trastornos renales, endocrinos o metabólicos, inmunológicos, entre otros. Alrededor de 20 a 25% de mujeres con hipertensión crónica desarrollan preeclampsia. Una presión diastólica mayor de 110 mmHg se asocia con mayor riesgo de restricción del crecimiento fetal intrauterino (RCIU), pero la preeclampsia sobreimpuesta causa la mayor morbilidad.

La más frecuente de las enfermedades hipertensivas del embarazo es la preeclampsia/eclampsia. Se define la preeclampsia como la hipertensión que

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aparece después de las 20 semanas de gestación y que se acompaña de proteinuria significativa (3), denominándose eclampsia cuando la hipertensión se acompaña de convulsiones y/o coma (4). Es una enfermedad exclusiva del embarazo humano, con predisposición familiar, de herencia principalmente de tipo recesiva. En el Perú, su incidencia fluctúa entre el 10 y el 15 en la población hospitalaria (5) (Tabla 1). La incidencia de EHE es mayor en la costa que en la sierra, pero la mortalidad materna por esta causa es mayor en la sierra; no parecen existir diferencias mayores entre las características de esta enfermedad en ambas regiones (6).

Las investigaciones sobre la etiología de la preeclampsia nos inducen a pensar que en la enfermedad hay una invasión anormal de las arteriolas espirales por el citotrofoblasto –es decir un defecto en la implantación o placentación- lo que resulta en disfunción endotelial y reducción de la perfusión uteroplacentaria. Por ello, iniciaremos esta revisión con la fisiología de la placentación en el embarazo normal.

FISIOLOGÍA DE LA PLACENTACIÓN

En el embarazo normal, los citotrofoblastos se diferencian en varias subpoblaciones especializadas, con roles claves en gobernar el crecimiento y desarrollo del feto. De manera de invadir la decidua, las células trofoblásticas necesitan reconocer los diferentes componentes de la membrana de la deciduay de la matriz extracelular (integrinas, cadherina) y separarlos (metaloproteasas). Para controlar esta invasión, el endometrio modifica la composición de su matriz extracelular (MEC), segrega el factor de crecimiento transformante (TGF)-β y los inhibidores de metaloproteasas tisulares (IMPT). Además, la decidua es colonizada por células del sistema inmune (células NK, linfocitos y macrófagos), que son responsables de la producción local de citoquinas, que promueven o inhiben la invasión trofoblástica (16).

En una primera etapa, el citotrofoblasto tiene un fenotipo proliferativo, hasta las 12 semanas de gestación. Existe una hipoxia relativa, con incremento del factor de trascripción inducido por la hipoxia (HIF-1a), del transformador del factor de crecimiento (TGF-α3), de citoquinas inflamatorias y del factor de crecimiento vascular (VEGF).

La capacidad de adhesividad es esencial para prevenir la descamación de la célula trofoblástica por el flujo sanguíneo contracorriente y su diseminación por la sangre a sitios ectópicos del organismo materno (17). La adherencia de las células trofoblásticas extravillosas (CTEV) a los componentes MEC (colágeno IV, laminina, proteoglicanos, heparán sulfato, entactina y fibronectina) requiere la intervención de receptores en la membrana plásmica, que permite a la célula identificarlos y luego unirse a ellos. Estos receptores son las integrinas y cadherinas. Las integrinas son glicoproteínas heterodiméricas con dos subunidades, la a y la b. Su combinación forma muchas integrinas, que se unen a

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diversos componentes de la MEC. Cuando las células citotrofoblásticas cambian de proliferativas (en la base de las vellosidades de anclaje) a intersticiales (en la porción más profunda de la decidua y de las arterias espirales), varía el perfil de las integrinas.

Las CTEV proliferativas expresan solo integrina a6b4 (receptor para laminina, un componente de la membrana basal) y, cuando migran (al volverse invasoras), adquieren la capacidad de expresar integrina a5b1 (receptor de fibronectina).

Cuando las células citotrofoblásticas se vuelven intersticiales, también aparecen las integrinas a1b1 (laminina y receptores de colágeno tipos I y IV), avb1 y avb3 (receptor de vitronectina). Esta segunda etapa empieza a las 12 semanas de gestación. El citotrofoblasto de las vellosidades troncales toma un fenotipo invasor (trofoblasto extravellositario), mediado por cambios de pO2 en el espacio intervelloso, encontrándose disminución del factor inducido por hipoxia (HIF)- 1a y del factor de crecimiento transformante (TGF)-α3.

El factor de crecimiento transformante (TGF)-β es un factor de crecimiento expresado en la interfase feto-materna por la decidua, desde el primer trimestre hasta el término de la gestación.

Inhibe la proliferación e invasión del trofoblasto. El TGF-β1 es esencialmente expresado por las vellosidades y el TGF-β2 por la decidua. El TGF-β1 promueve la formación de MEC, en especial colágeno y fibronectina, inhibe la producción del activador de plasminógeno, induce la expresión de TIMP-1 y reduce la migración de CTEV, sobreexpresando a5b1. Esta sobreexpresión hace a las CTEV que se adhieran más a la MEC y activa la diferenciación del citotrofoblasto a un sincitiotrofoblasto no invasor (16).

ANGIOGÉNESIS EN EL DESARROLLO DEL FETO

La angiogénesis es el proceso de neovascularización a partir de vasos preexistentes, en respuesta a hipoxia o demanda de sustrato por los tejidos. El endometrio, la decidua y la placenta son fuentes ricas en factores de crecimiento angiogénicos.

El proceso angiogénico es iniciado por factores de crecimiento, tales como: a) el factor de crecimiento fibroblástico (FGF)-β, un factor angiogénico poderoso, que aumenta con estradiol y disminuye con progesterona; b) el VEGF, estimulado por los estrógenos y por la hipoxia; es mitogénico para las células endoteliales y aumenta la permeabilidad vascular; y, c) el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que contribuye a la angiogénesis y al crecimiento de las células musculares lisas. Otros factores, incluyendo al TGF-β, factor de necrosis de tumor (TNF)-α, interleuquina (IL)-1 e IL-6, también participan en la angiogénesis. Recientemente, también se ha encontrado que la hCG tiene función angiogénica, en la adaptación del útero al embarazo temprano y en la invasión tumoral (18).

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La familia de VEGF y su sistema de receptores ha demostrado ser un regulador fundamental en el señalamiento celular de la angiogénesis. El receptor VEGF tiene siete dominios de Ig en la región extracelular y un dominio tirosinoquinasa en la región intracelular. Tres miembros de la familia de receptores VEGF -Flt-1, KDR/Flk-1 y Flt-4-, tienen características especiales de transducción de señal y regulan la angiogénesis, linfangiogénesis y la permeabilidad vascular (19). Los receptores de VEGF -Flt-1 y KDR- se expresan en las células trofoblásticas y en las células endoteliales. El factor soluble de Flt-1 (sFlt-1) es el principal inhibidor endógeno de la angiogénesis en la placenta.

Cuando circula en el suero, sFlt-1 se puede unir a VEGF y PlGF y evita que ellos se unan a los receptores de superficie de las células. Se ha encontrado concentraciones altas de sFlt-1 en el suero de mujeres preeclámpticas, que induciría la disfunción de la célula endotelial, con disminución de las concentraciones libres de VEGF y PlGF; los niveles de sFlt-1 caen a la línea basal 48 horas después del nacimiento. Por estos hallazgos, se presume que el exceso de sFlt-1 puede conducir a un estado de antiangiogénesis, disfunción endotelial y síndrome clínico de la preeclampsia (20).

La

maduración endometrial se relaciona al crecimiento de las arterias espirales,

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ramas de las arterias uterinas, las que luego transportarán la sangre materna a los espacios intervellosos de la placenta. El crecimiento y estructura de las arterias espirales depende de las secreciones hormonales ováricas o placentarias. Bajo la influencia de los estrógenos, su diámetro aumenta, mientras crecen en longitud y se tuercen progresivamente. Esta proliferación endotelial continúa durante la fase lútea y las primeras semanas de gestación.

El establecimiento del sistema vascular uteroplacentario empieza con la invasión de la decidua materna por las CTEV. Para que ocurra la transformación completa de las arterias espirales por las células trofoblásticas, se requiere de los dos fenómenos de invasión ya aludidos, sucesivos e interdependientes.

FISIOPATOLOGÍA DE LA PREECLAMPSIA

La preeclampsia se caracteriza por hipertensión y proteinuria. Es secundaria a una anomalía en la invasión de las arterias espirales uterinas por las células citotrofoblásticas extravellosas (CTEV), asociada a alteraciones locales del tono vascular, del balance inmunológico y del estado inflamatorio, algunas veces con predisposición genética (Figura1). La preeclampsia es una enfermedad temprana del embarazo, considerada como una forma de aborto espontáneo incompleto, pero que se expresa tarde en el embarazo (16).

El factor de inicio en preeclampsia sería la reducción de la perfusión uteroplacentaria, como resultado de la invasión anormal de las arteriolas espirales por el citotrofoblasto. Elendotelio, importante órgano endocrino, grande y muy activo, responsable de un número de funciones fisiológicas vitales (21), está involucrado en la patogénesis de la preeclampsia.

En la preeclampsia, la resistencia decidual, más poderosa que la invasión trofoblástica, previene a las CTEV de alcanzar las arterias espirales (Figura 2). Las placentas de mujeres con preeclampsia expresan menores niveles de metaloproteinasa de la matriz (MMP)-9, antígeno lnfocítico humano (HLA)- G, lactógeno placentario (HPL) y a1b1, que aquellas mujeres con embarazos normales; los niveles de integrina a4b5 se mantienen estables y la a1b1 aumenta. Además, no ocurre el cambio de cadherina E a cadherina VE, ni se producenVCAM-1 y PECAM-1. Estos fenómenos testifican que estos citotrofoblastos han perdido su capacidad de invasión profunda.

Las CTEV invasoras se diferencian anormalmente a sincitio (células gigantes), que pierden su poder de penetración (Figura 3). Un hallazgo relacionado es la mayor frecuencia de preeclampsia y RCIU en nulíparas (75% de los casos); esto puede asociarse con el hecho de que las arterias colonizadas en un primer embarazo pueden ser invadidas más fácilmente en embarazos subsiguientes. El rol de las células asesinas naturales deciduales (NK) puede explicar por qué se facilita una

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invasión subsiguiente; se puede pensar en una memoria endometrial de los anticuerpos paternos. La preeclampsia ocurre de manera similar en nulíparas y multíparas que han cambiado de pareja (3,2 y 3%), pero es menor en multíparas con la misma pareja (1,9%). Un hallazgo similar se nota en embarazos luego de donación de ovocitos, donación de esperma o un largo periodo de anticoncepción.

Por ello, se debe considerar a la preeclampsia como una enfermedad más de primipaternidad que de primigravidez (22) En la preeclampsia, la segunda invasión trofoblástica noocurre o es incompleta, debido a la falta de ‘tapones’ intravasculares.

Esto se expresa por la persistencia de vasoconstricción uterina. El ingreso de sangre a los espacios intervellosos es menor. La consecuencia es la hipoxia, con aumento de la peroxidación lipídica y de la relación tromboxano A2/prostaciclina (TXA2/PGI2), lo cual acentúa la vasoconstricción y la agregación de plaquetas, condicionando la RCIU. Frecuentemente, se encuentra trombosis y depósitos de fibrina diseminados en la placenta, en esta enfermedad.Además, la hipoxia aumenta la producción de endotelina (ET)-1 y disminuye la de óxido nítrico (NO).

La ausencia de ‘tapones’ intravasculares en la preeclampsia explica el por qué la PO2 en las arterias espirales deciduales es menor que la que se observa en presencia de estos tapones; esto resulta en mayor peroxidación lipídica y menor relación PGI2/TXA2, con vasoconstricción y agregación plaquetaria. La disminución de PO2 también ocasiona el aumento de ET-1 y, en combinación con la disminución de las fuerza mecánicas en la pared vascular, una disminución en NO en las arterias espirales del miometrio y la decidua. El efecto estimulante de ET-1 en la liberación de NO parcialmente compensa esta disminución de NO.

Además, la ausencia de tapones (que resulta en presión alta relativa en las lagunas sanguíneas) es responsable del aumento en la tasa de abortos espontáneos y la ‘falla en prosperar’ del feto observada en pacientes con riesgo de desarrollar preeclampsia (23).

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Entonces, la preeclampsia se caracteriza por aumento en la resistencia vascular sistémica, presencia de reactividad vas cular y modificación en la distribución del flujo sanguíneo en la pelvis, todo lo cual precede el inicio de la hipertensión. Lo anterior sugiere una falla en la regulación de los factores vasomotores normales del embarazo (16).

Finalmente, la hipoxia crónica puede inducir la transcripción de algunos genes (24), como el de ET-1 (vasoconstrictor), de la enzima convertidora de angiotensina (hipertensora), del activador del plasminógeno (que estimula la formación de TGF-b activa, que inhibe la invasión de CTEV) y de la ciclooxigenasa-1 (COX-1, una enzima comprometida en la producción de prostaglandinas).

El trofoblasto extravelloso invade los tejidos uterinos maternos, contactando directamente las células estromales con las células inmunes maternas. Un grupo de dicho trofoblasto extravelloso, el trofoblasto endovascular, es el que inicialmente ocluye el lumen de las arterias espirales (‘tapones’) y se pone en contacto directo con la sangre materna. Se conoce que, es importante la apoptosis

de ambos tipos de trofoblasto para la función normal del trofoblasto (Figura 4).

En la preeclampsia o RCIU, hay alteración de la regulación de la apoptosis en el trofoblasto villoso y/o extravilloso, que resulta en alteración de la invasión y/o derrame del trofoblasto en la circulación materna (25).

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ASPECTO INMUNOLÓGICO, HLA-G,PREECLAMPSIA Y DESARROLLO DEL EMBRIÓN

En teoría, un embrión que se implanta podría ser el blanco de varios tipos de agresión inmunológica: lisis estándar mediada por células, lisis por anticuerpos citotóxicos asociados con complemento y lisis por células NK. Durante el embarazo, el embrión está protegido de estos peligros por su propia antigenicidad precoz, por secreción de citoquinas e inmunosupresores locales, resistencia intrínseca a la lisis celular y el sistema MCP-DAF. Ocurren dos fases: una reacción inmunológica inicial materna al aloimplante, seguida del desarrollo de tolerancia alogénica (26).

El antígeno G del leucocito humano (HLA-G) (Figura 5) es un gen clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), que tiene expresión específica sobre las células citotrofoblásticas fetales y compromiso en la protección del feto en desarrollo de su destrucción por la respuesta inmune materna y en la prevención de la preeclampsia (27). Se ha observado que, hay menor expresión del HLAG placentario y menor secreción de esta proteína a la circulación materna, en la preeclampsia (28). Podría ser por el efecto de la molécula HLA-G soluble en remodelar las arterias espirales (29).

También, la PE se asocia con aumento de las células CD4(+)HLA(-)DR(+) y CD3(+)NK, y disminución de linfocitos T y de la subpoblación CD3(+)CD25(+)(30). Se observa niveles elevados de IL-6, TNF-α y neopterina, a diferencia de los controles, especialmente en la PE severa. Se asume la participación de la inmunidad celular (especialmente, monocitos/macrófagos) (31).

Es decir, en la preeclampsia existe activación inmune generalizada Los neutrófilos polimorfonucleares parecen ser los más afectados, con cambios en la expresión de marcadores de superficie y liberación de enzimas granulares, y cambios en L-selectina (CD62L) sobre los neutrófilos, monocitos y células T. Entre otros, hay aumento en la traslocación nuclear de NF-kappaB y aumento de IL-6 (32).

La IL-6 inhibe la expresión de receptores de IL-2, que podrían de otra manera promover la proliferación de células citotóxicas (linfocitos T y células NK), de linfocitos B y de citotoxicidad mediada por células y dependiente de anticuerpos.

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La IL-10 tiene rol importante al prevenir la resorción del embrión por los antagonistas IFNγ y TNFα (16). La progesterona también participa en mantener elsemiinjerto, por su actividad antiinflamatoria local: puede inhibir la fagocitosis y la proliferación de linfocitos en el útero, directamente al bloquear la actividad y proliferación de LT CD4+ inducidas por IL-1 o, indirectamente, al inducir la liberación de dos factores inmunosupresores por los linfocitos, el factor inducido por la T supresora (TSIF) -cuyos anticuerpos pueden ocasionar el aborto en ratones- y el factor bloqueador inducido por progesterona (PIBF) -que bloquea la lisis de los fibroblastos del embrión por las células NK e inhibe las reacciones mixtas de los linfocitos al prevenir la excreción de TNFα por las células citotóxicas (LT, NK,...). La progesterona también tiene una acción inmunosupresora, que funciona en sinergia con la prostaglandina E (PgE) e inhibe la proliferacióndel linfocito T (16).

Todas estas nociones se relacionan al concepto más general de los sistemas Th1–Th2. El Th1 agrupa las células T de ayuda que segregan IL-2 e IFNγ (inmunidad mediada por célula), mientras Th2 produce IL-4, IL-6 e IL-10 (inmunidad humoral). Un embarazo exitoso requiere que el sistema Th2 domine. En la preeclampsia, esta relación se invierte (Th1 > Th2), aumentando así la tasa de destrucción de las células trofoblásticas. Estas no pueden así cumplir sus roles necesarios: anclaje del embrión en la decidua (como se demuestra con la alta tasa de abortos espontáneos en las mujeres con preeclampsia), modificación de las arterias espirales uterinas, etc.

Predisposición genéticaNo existe un solo gen para la preeclampsia, pero probablemente hay un grupo de polimorfismos genéticos maternos que, cuando se asocian con factores ambientales, predisponen a la mujer a esta enfermedad. La hipótesis de transmisión recesiva de genes maternos parece lo más probable (33). Además, los genes del feto también parecen contribuir al desarrollo de la preeclampsia. Factores ambientales pueden afectar la expresión de estos genes ‘predisponentes’. Por lo conocido hasta ahora, la preeclampsia puede resultar una enfermedad hereditaria asociada a un gen materno recesivo; la expresión de la enfermedad depende entonces del padre. Las mujeres nacidas de embarazos complicados por preeclampsia tienen ellas mismas mayor riesgo de esta complicación. Lo mismo ocurre en las nueras de mujeres que tuvieron preeclampsia.

De manera similar, el riesgo de esta complicación para la mujer cuya pareja ha tenido un niño con otra mujer en un embarazo con preeclampsia es el doble que el riesgo de las mujeres sin historia familiar en ambas familias. Como tal, existe un claro rol paterno en la génesis de esta complicación (34), así como lo hay en el fenómeno de la implantación (embarazos molares, donde se observa una disomía unipaterna paterna). Por ello, es muy probable que la preeclampsia involucra una huella genómica paterna de ciertos genes: IGF2, alele T235 del gen angiotensina,

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factor V de Leiden y la metil tetra-hidrofolato reductasa (MTHFR). Hay otros genes candidatos, localizados en los cromosomas 1, 3, 4, 9 y 18 (16).

Respuesta inflamatoria en la preeclampsiaLa preeclampsia es una enfermedad caracterizada por disfunción generalizada de la célula endotelial, relacionada a varios factores: ácidos grasos, lipoproteínas, peróxido lipídico, TNFα, productos de degradación de fibronectina y fragmentos de microvellosidades de las células sincitiotrofoblásticas. Todos estos factores juntos resultan de una repuesta inflamatoria intravascular generalizada presente durante el embarazo, pero exacerbada en la preeclampsia. Durante la inflamación, aumentan las proteínas de adhesión de leucocitos en el sistema vascular, estimuladas muy tempranamente por la trombina e histamina y, en las horas quesiguen, por IL-1 o TNFα. La permeabilidad vascular aumenta, entonces, junto con extravasación y quimiotaxis celular con fagocitosis (16).

Magnesio e hipertensiónEl magnesio (Mg) afecta la presión arterial, al modular el tono y la reactividad vascular. Actúa como antagonista de los canales de calcio, estimula la producción de prostaciclinas y NO (vasodilatadores) y altera la respuesta vascular a los agonistas vasoactivos. Diversos estudios demuestran una correlación inversa entre la presión arterial y los niveles de Mg en sangre. El Mg también influye en la homeostasis de la glucosa e insulina, y la hipomagnesemia se asocia con el síndrome metabólico (35).

Fenómenos oxidativos en la placentaEn la preeclampsia hay disminución de la actividad de la superóxido dismutasa (SOD) y glutatión peroxidasa (GSH-Px), pero incremento de los radicales libres de

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O2, aniones superóxidos, peróxidos lipídicos y activación de neutrófilos. Los superóxidos inactivan EDRF (NO) y cambian el equilibrio PgI2/TxA2 a favor TxA2 –lo que aumenta la agregación plaquetaria y la vasoconstricción-. Por ser citotóxicos celulares, debido a la conversión oxidativa de los ácidos grasos no saturados de las membranas en peróxidos de lípidos, lesionan el endotelio y son trombogénicos. Pueden dañar al ADN, las proteínas y los lípidos.

Dislipoproteinemia en preeclampsiaEn los trastornos metabólicos, las lipoproteínas son la mayor causa de disfunción endotelial. En la preeclampsia, hay cúmulo de lipoproteínas ricas en triglicéridos. El perfil LDL está dominado por una fracción LDL más activa, junto con disminución del LDL denso y aumento de LDL, HDL y triglicéridos.

Preeclampsia y resistencia a la insulinaLas mujeres que desarrollan preeclampsia tienen niveles de insulina y de glucosa más elevados, con la prueba postingesta de 50 g de glucosa oral. Las pruebas de tolerancia oral son anormales. Esta intolerancia relativa a la glucosa aparece desde el segundo trimestre del embarazo. La resistencia a la insulina ha sido vinculada a la RCIU (37,38).

La disminución de la sensibilidad a la insulina puede alterar la función de la célula endotelial, al disminuir la producción de PgI2 o al aumentar la producción de ET-1. Otro factor puede ser el efecto de la resistencia a insulina sobre los lípidos y lipoproteínas, tal como aumento en la secreción de VLDL, que afecta la función de la célula endotelial y favorece la vasoconstricción. La hiperinsulinemia (y puede ser la resistencia a la insulina) se correlaciona negativamente con el colesterol HDL, pero positivamente con los triglicéridos y las presiones arteriales sistólica y diastólica. La alteración de la angiogénesis y de la resistencia a la insulina-íntimamente relacionadas a nivel molecular- caracterizan a la preeclampsia (39).

La sensibilidad a la insulina en la preeclampsia tiene relación con la leptina, la homocisteína, la relación inhibina/activina. La homocisteína en plasma en preeclámpticas es 1,8 a 4 veces mayor que en la gestante normal. Además, hay relación entre los niveles de homocisteína y la severidad de la preeclampsia y existe correlación inversa entre homocisteína y sensibilidad a la insulina (40).

Resumiendo, en la preeclampsia se encuentra mala adaptación de las arterias espirales, disfunción de la célula endotelial, activación inmune anormal, disbalance entre tromboxano y prostaciclina, dislipidemia (especialmente, hipertrigliceridemia), hiperinsulinemia, hiperleptinemia, disbalance entre antioxidantes y prooxidantes, alteración en síntesis de hormonas, elevación de la alfa-fetoproteína (AFP) y hCG en sangre materna, entre otros (41).

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ESTUDIOS SOBRE PREECLAMPSIA EN EL PERÚ

Williams y col. (41) han realizado estudios bioquímicos en gestantes limeñas. Los siguientes resumen algunos de los hallazgos:

- Las mujeres con niveles bajos de folatos en plasma aumentan el riesgo de desarrollar preeclampsia, lo que no se asocia con el genotipo T/T (MTHFR C-T677).

- El retinol y el colesterol HDL altos en plasma de la gestante disminuyen el riesgo de PE.

- Los niveles altos de triglicéridos y homocisteína aumentan el riesgo de tener PE.

- El aumento del receptor soluble de citoquina TNF-(p55) y de TGF-b1 incrementan el riesgo de PE, especialmente en mujeres con evidencia de inflamación sistémica.

La hCG-es secretada por el sincitiotrofoblasto villoso, alcanza su pico máximo alrededor de las 11 semanas de gestación, decrece después y forma una meseta entre las semanas 16 a 20.

En las gestaciones con preeclampsia, los niveles séricos tienden a seguir aumentando. Ello se debería a la deficiente implantación placentaria en la preeclampsia, lo que genera hipofunción placentaria. La necrosis focal del sincitiotrofoblasto estimula la proliferación del citotrofoblasto, que se trasforma rápidamente (+72 horas) en nuevo sincitiotrofoblasto. El aumento de hCG- en la preeclampsia se debería a la secreción aumentada de esta hormona por el sincitiotrofoblasto recién formado y por el citotrofoblasto que se halla en gran actividad mitótica. Una investigación en Lima halló que, las pacientes con preeclampsia severa tuvieron un riesgo 8,2 veces mayor de tener hCG-mayor de 153 000 mU I/mL, que quienes no tuvieron la enfermedad(42).

En un estudio sobre la variación estacional de la preeclampsia en un hospital de Lima, la prevalencia de PE fue 14,2%, 28% de éstas severa. La prevalencia fue mayor en los meses fríos de primavera e invierno (setiembre, 17,8%; junio, 17,3%; diciembre, 11,5%; febrero, 11,1%) y más en el invierno (16,6%) que en el verano (12,7%) (P < 0,05). La preeclampsia severa ocurrió más en el verano (4,8%; 38%) que en la primavera (2,8%; 21,4%)(7).

Preeclampsia en la altura

Un estudio sobre la incidencia y características de la enfermedad hipertensiva en el embarazo, a nivel del mar y en la altura (6), encontró que las cifras de presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) fueron mayores en Huancayo, seguido

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de Chulec, Lima y Cerro de Pasco. En Puno, no se obtuvo registros de presión arterial (PA). La preeclampsia ocurrió en mayor proporción que la eclampsia en La Oroya y Puno (98% vs. 2%), Cerro de Pasco (92% vs. 8%) y Cusco (87,1% vs. 3,7%), que en Lima (76,7% vs. 3,4%) y Huancayo (73,6% vs. 22,8%). Sin embargo, la presencia de eclampsia fue mayor en el Cusco, luego en Cerro de Pasco y Huancayo. Aunque la edad gestacional en que terminó el embarazo fue significativamente mayor en Lima que en la altura, el peso del recién nacido (RN) de madres preeclámpticas fue mayor en el Cusco (promedio 2 500 g), luego en Lima, Huancayo y Cerro de Pasco. En ese entonces, la tasa de mortalidad materna en Lima fue 151,8 por 100 000 nv, en Huancayo 350, en Cusco 81 y en Cerro de Pasco 710, con tasas específicas para enfermedad hipertensiva del embarazo (EHE) de 13,4, 27, 40,4 y 177,6, respectivamente.

En síntesis, en dicho estudio se observó que la incidencia de EHE fue mayor en la costa que en la sierra, pero la mortalidad materna por esta causa fue mayor en la sierra. No se halló diferencias importantes entre las características de esta enfermedad en ambas regiones.

En la altura, el flujo uterino y el peso al nacer disminuyen y el riesgo de preeclampsia aumenta. Se conoce que la restricción del crecimiento fetal intrauterino (RCIU) y la preeclampsia se asocian con menor invasión y remodelamiento de las arterias espirales.

Recordemos que, a nivel del mar, la presión de oxígeno (pO2) arterial normal es 85 a 100 mmHg y la pO2 venosa uterina + 40 mmHg. La pO2 de la vena umbilical es 30 a 35 mmHg y de la arteria umbilical 10 a 15 mmHg. Bajo un ambiente de oxígeno (O2), cuando hay buena disociación de O2 y alta afinidad de la hemoglobina fetal por dicho O2, la placenta mantiene una gradiente constante de anhídrido carbónico (pCO2 = 10 mmHg), es relativamente impermeable a los iones bicarbonato (lo que protege al feto de los cambios maternos del ion hidrógeno) y, de esta forma, mantiene un adecuado ambiente de O2 fetal.

Además, existe aumento de la ventilación materna en el embarazo (aún en la altura, la madre es insensible a la hipoxia crónica) y aumenta la extracción de O2 por el feto. El consumo de O2 permanece estable, aún con disminución de hasta 50% en el flujo placentario o contenido de O2. El feto debe evitar tanto una pO2 alta como una pCO2 muy baja, pues la pO2 elevada desencadena una caída en la resistencia vascular pulmonar y el cierre del ducto arterioso (43).

En los residentes nativos de altura (1 830 m), las tensiones en el cordón umbilical arterial y venoso son iguales que a nivel del mar, pero existe ligera disminución de la pCO2 por una leve hiperventilación materna. En la altura mayor de 3 000 m, la respuesta fetal a la hipoxia consiste en aumento del hematocrito (2 a 3% mayor), debido al aumento de la hemoglobina fetal y de la eritropoyetina en sangre del cordón(43,44).

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En un estudio de 19 placentas en altura (3 100 m) comparadas con 13 de una altura menor (1 600 m), de embarazos normales, se encontró que las terminales deciduales de las arterias uteroplacentarias en altura tenían 8 veces la posibilidad de estar remodeladas. Se encontró más del doble de arterias uteroplacentarias en las placentas de altura, así como mayor densidad capilar, lo que no se relacionaba al remodelamiento o al peso al nacer. En este modelo in vivo de hipoxia crónica, la remodelación estaba reducida y la angiogénesis vellosa no compensaba totalmente la disminución de pO2(45).

Las placentas de altura se caracterizan por aumento de la vascularización vellosa, adelgazamiento de las membranas vellosas, proliferación del citotrofoblasto velloso y menor depósito de fibrina perisincitial (46). En la altura se encuentra que, la RCIU no se asocia con mayor morbimortalidad, salvo que se añada prematuridad, lo que indica un aparente efecto regulatorio del O2 en el feto en desarrollo (47).

Dos factores explicarían la disminución del flujo en la altura:

a) disminuye el aumento de volumen sanguíneo materno por menor dilatación de la arteria uterina; y,

b) falla la redistribución apropiada del flujo sanguíneo a la circulación uteroplacentaria, por alteración de la placentación.

En estudios experimentales, la hipoxia produce una placentación más superficial y aumento de la resistencia vascular, como sucede en la preeclampsia.

A pesar de factores de riesgo materno similares, la preeclampsia a 3 100 m ocurrió en 16%, mientras solo en 3% a 1 260 m. La presión arterial media disminuye hasta las 20 semanas en madres normotensas a 1 260 m, pero aumenta de manera linear en normotensas a 3 100 m y en preeclámpticas a 1260 m y 3 100 m. El peso al nacer fue 285 g menor a 3 100 m de altura (48).

En un estudio en Bolivia, realizado a 300 m (Santa Cruz, n = 813) y en altura de 3 600 m (La Paz, n= 1 607), entre 1996 y 1999, se encontró que los bebes en altura pesan menos (3 084 g vs. 3 366 g, p < 0,01) y se encuentra más RCIU [16,8% vs. 5,9%; p < 0,01]. La preeclampsia y la hipertensión gestacional fueron 1,7 veces más frecuentes en la altura y 2,2 veces en las madres primíparas. Hubo aumentode sufrimiento fetal (OR 7,3) y distrés respiratorio del recién nacido (OR 7,3; p < 0,01). La hipertensión aumentó el riesgo de óbito fetal en la altura (OR 6,0), pero no a una menor altura (OR 1,9)(49).

PATOLOGÍAS ASOCIADAS A LA PREECLAMPSIA

Las patologías que pueden asociarse a la preeclampsia son la hipertensión esencial, la obesidad, diabetes gestacional y diabetes mellitus tipo I, déficit de proteína S, déficit de proteína C, síndrome antifosfolipídico, hiperhomocisteinemia,

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embarazo múltiple, ciertas malformaciones congénitas, hidropesía fetal, cromosomopatías, mola hidatiforme.

MORBIMORTALIDAD MATERNA Y FETAL

En el país, y en particular en EsSalud y en Lima Ciudad, hay exceso de mortalidad materna asociada a hipertensión arterial en el embarazo, por hemorragia intracerebral, eclampsia o disfunción de órgano terminal. Además, en quienes sobreviven, quedan como secuelas la hipertensión secundaria persistente, morbilidad neurológica y alteración renal. Las complicaciones maternas pueden ocurrir en todos los sistemas y órganos, incluyendo el sistema nervioso central, cardiopulmonar, renal, hematológico, hepático, ocular, uterino, placentario (1).

En una investigación sobre causas de muerte materna en hospitales del Perú, en 349 muertes maternas de 31 hospitales (50), se halló lo que se observa en la Tabla 2.

Otro estudio sobre mortalidad materna en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) de EsSalud, entre 1958-2002, en 233 muertes (tasa 42,6/100 000 RNV), la hipertensión –principalmente preeclampsia/eclampsia- representóla primera causa de muerte, con 25,1% del total de muertes maternas (9). En la investigación sobre eclampsia en el mismo hospital, entre 1958 y 1988, hubo 154 casos (0,038%), destacando la asociación con anemia (59,8%) y piuria (46,9%), así como importante asociación con parto pretérmino (34,1%); durante el adecuado cuidado prenatal, solo se había llegado a diagnosticar preeclampsia en 12,9% de los casos que terminaron convulsionando (10). En 59,8% de los casos, la eclampsia ocurrió en el preparto (15,2% antes de las 32 semanas), 16,7% durante el parto y 23,5% en el puerperio.

En el feto, la preeclampsia se asocia con restricción del crecimiento fetal, prematuridad, alteración del bienestar fetal, muerte fetal, especialmente tardía. En el recién nacido, se encuentra hipoglicemia, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia, infecciones, muerte neonatal, hipertensión arterial precoz, síndrome metabólico y dificultad para crecer y en el aprendizaje (1).

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COMPLICACIONES FUTURAS DEL EMBARAZO COMO RIESGO DE ENFERMEDAD METABÓLICA Y CARDIOVASCULAR

Las mujeres con historia de preeclampsia, 17 años después del primer embarazo se caracterizan por insulina en ayunas elevada, repuesta exagerada a insulina en la prueba de tolerancia a la glucosa oral y presiones sistólica y diastólica elevadas.

La vasodilatación también está alterada años más tarde, en mujeres con preeclampsia previa. No se observa diferencia en la rigidez arterial por flujometría de la arteria braquial. Esto contribuiría a un mayor riesgo cardiovascular en las mujeres con historia de preeclampsia (51).

Las mujeres con diabetes gestacional, hipertensión del embarazo o preeclampsia tienen mayor riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular. La hipertensión crónica se desarrolla años después de la hipertensión del embarazo, especialmente si aparece en varios embarazos. Las mujeres con preeclampsia en las primeras 36 semanas de embarazo o en varios embarazos tienen mayor riesgo de morbimortalidad cardiovascular más adelante (52).

PREDICCIÓN DE LA PREECLAMPSIAAún no existe una prueba clínicamente útil para predecir el desarrollo de preeclampsia. Son promisorias el combinar marcadores de insuficiencia placentaria y de función endotelial, y los niveles séricos o urinarios de PlGF y sFlT-1 en el primer trimestre. Son factores que pudieran predecir la aparición de preeclampsia, la historia personal y familiar y ser nulípara (5%). El riesgo aumenta 5 veces si la madre de la gestante sufrió de PE severa.

El riesgo disminuye a 1% en el segundo embarazo con mismo esposo (si es que nació de madre sana). El riesgo se incrementa si el esposo o pareja nació de madre con PE. El riesgo se presenta de novo en un embarazo con un nuevo

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esposo o nueva pareja. También, aparece en casos de fertilización in vitro, en el que la pareja no contribuyó con su eyaculado. Se considera además el uso prolongado de anticoncepción hormonal, las lesbianas que gestan con inseminación.

Hay alto riesgo de recurrencia de la PE, si en la gestación anterior hubo PE severa (hasta 65%), si la PE severa tuvo una presión sistólica >160 mmHg, si hubo PE severa con proteinuria durante más de 10 días, si presentó eclampsia o síndromeHellp. También debe sospecharse preeclampsia si ha habido trombofilias, antecedente de trombosis venosa y/o embolismo pulmonar, enfermedades autoinmunes -como lupus eritematoso sistémico-, asociadas con tromboembolismo (riesgo de PE 50%).

MANEJO TERAPÉUTICO DE LA ENFERMEDADHIPERTENSIVA EN EL EMBARAZO

Las gestantes con hipertensión arterial (HTA) deben ser manejadas en centros especializados, donde se les proporcione un régimen higiénico-dietético adecuado y se pueda evaluar adecuadamente a la madre y al feto. Debemos conocer, de inicio, que la terapia antihipertensiva tiene poco efecto sobre el progreso del embarazo (53).

MANEJO DE LA HIPERTENSIÓN CRÓNICA

Es recomendable usar tratamiento antihipertensivo en gestantes con HTA severa, para beneficio materno. La metildopa y el labetalol son de primera línea. Ni la metildopa ni la hidralazina se asocian con anormalidades fetales.

El tratamiento de mujeres con HTA crónica leve no es de beneficio, porque no mejora el resultado perinatal. El betabloqueador atenolol puede asociarse con RCIU y no se recomienda su uso en el embarazo.

No se ha podido determinar la PA óptima para iniciar y mantener el tratamiento antihipertensivo. Sí se ha demostrado que la HTA crónica se asocia con aumento 3 veces del riesgo de mortalidad perinatal y 2 veces el riesgo de desprendimiento prematuro de placenta (DPP); también, aumenta el riesgo de aparición de preeclampsia y de bebes pequeños para la edad gestacional (PEG). Los riesgos son mayores en mujeres con la HTA más severa, con aparente aumento del riesgo fetal, aún sin una preeclampsia sobreimpuesta.

En un ensayo de ácido acetilsalicílico 60 mg/d en gestantes con HTA crónica, en 774 mujeres, con inicio antes de las 26 semanas, el manejo profiláctico no redujo la aparición de preeclampsia, RCIU y mortalidad perinatal, ni aumentó la presencia de desprendimiento prematuro de la placenta (DPP), hemorragia posparto y hemorragia intraventricular del neonato (54).

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MANEJO DE LA PREECLAMPSIA

El tratamiento de la preeclampsia consiste en terminar el embarazo. Lo que queda por decidir es cuándo. Si el feto está a término, saludable y el cuello uterino es favorable, se indica inducir el parto; pero, si hay sufrimiento fetal o RCIU, no queda otra alternativa que la cesárea. Cuando el feto es inmaduro, la condición del feto y de la madre es la que señalará el camino a seguir. Se terminará inmediatamente el embarazo si la hipertensión severa persiste luego de tratamiento por 24 a 48 horas, si hay trombocitopenia, enzimas hepáticas elevadas, disfunción renal progresiva, signos premonitorios de eclampsia, ascitis materna (determinada por ecografía) o evidencia de sufrimiento fetal.

En líneas generales, lo siguiente resume el manejo de la preeclampsia en la actualidad (modificado de 55):

• Aspirina a dosis bajas en mujeres con preeclampsia previa de inicio precoz.• Los bloqueadores de canales de calcio son muy útiles.• Los simpatolíticos son usados, especialmente en la hipertensión crónica,

pero no influyen en la progresión de la enfermedad.• No usar diuréticos.• No usar inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Prevención con aspirinaLa aspirina inhibe la ciclooxigenasa (COX). Al disminuir el tromboxano (TXA2), modifica la relación PGI2/TXA2 y tiende a restablecer el balance fisiológico alterado por la invasión trofoblástica fallida. La administración continua de aspirina a dosis entre 0,3 y 1,5 g/kg por día parece inhibir con más efectividad la actividad COX de las plaquetas que la actividad COX de las células endoteliales.

Las células endoteliales son nucleadas y pueden resintetizar COX, a diferencia de las plaquetas anucleadas, que están permanentemente inactivadas. Solo las nuevas plaquetas formadas de megacariocitos pueden renovar TXA2, pero entonces ellas se vuelven incapaces de producir más, cuando se repite la administración de aspirina. Al revés, las células endoteliales renuevan PGI2 de manera rápida.

De esta manera, es apropiado prescribir un tratamiento preventivo con aspirina en embarazos en mujeres con historia de preeclampsia severa de inicio temprano o RCIU severa, definida como menor al tercer percentil. Además, un resultado anormal para la prueba de angiotensina II (dosis necesaria de angiotensina IV para incrementar la presión diastólica en 20 mmHg, prueba anormal si el resultado es < 10 ng/(kg min)) o un síndrome antifosfolipídico (donde los anticuerpos anticardiolipina pueden interferir con la síntesis endotelial de PGI2) son indicaciones para la prevención con dosis bajas de aspirina, de 100 a 150 mg (16). Parece necesario empezar el tratamiento preventivo tan temprano como sea posible, a las 13 semanas o aún antes, dependiendo de las bases fisiopatológicas señaladas y la historia obstétrica. El tratamiento se continuará hasta las 35

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semanas. Algunas veces, el tratamiento puede iniciarse antes de la concepción (enfermedades autoinmunes, tales como el síndrome antifosfolipídico), combinada con heparina o corticosteroide. La terapia de prevención con dosis bajas de aspirina no es efectiva en mujeres con enfermedades médicas, como hipertensión crónica, nefropatía crónica o trasplante renal, diabetes.

No existe información convincente para prescribir aspirina a dosis bajas a pacientes con hallazgos Doppler anormales en arteria uterina, entre las 22 y 24 semanas de gestación.

Manejo de la hipertensión leveIdealmente, el manejo de la hipertensión leve debería consistir en una estadía corta en el hospital, de manera de controlar la hipertensión y el bienestar fetal. Se sugiere realizar una velocimetría Doppler de la arteria umbilical (56). La flujometría Doppler anormal de la arteria uterina en el segundo trimestre aumenta 6 veces el riesgo de la aparición de PE. La arteria umbilical se altera + 4 semanas antes de la aparición de signos hipóxicos/acidóticos en la monitorización de la frecuencia cardiaca fetal. El grupo hipoxémico con RCIU presenta una redistribución arterial, con inversión de flujos, llegando a existir una relación cerebro/ placentaria de < 1.

La contracción miocárdica se daña dramáticamente + 1 semana antes de que ocurra el óbito fetal. En fetos con restricción del crecimiento severa, el parámetro que tiene mayor correlación con la acidemia y la mortalidad perinatal es el ductus venoso alterado.

Manejo de la hipertensión severaEl sulfato de magnesio (SO4Mg) sigue siendo el medicamento de primera elección para prevenir la eclampsia, así como disminuye la presión arterial. Se administra 4 a 6 g de inicio en 100 mL de solución salina en un lapso de media hora, seguido de 1 a 2 g IV cada hora. En la preeclampsia severa se emplea durante el trabajo de parto y el parto y por un mínimo de 24 horas en el puerperio. Una alternativa para la hipertensión severa aguda es la solución de SO4Mg al 20%, 4 g IV, en un lapso de 5 minutos, y seguir con la dosis de mantenimiento indicada (57). El parto deberá ocurrir de inmediato si el estado materno o fetal no se estabiliza. Hay que hacer un seguimiento posparto por otras enfermedades hipertensivas o cardiovasculares coexistentes (56).

El nifedipino es un antagonista de los canales de calcio útil para el manejo de la hipertensión severa aguda. Al mismo tiempo que permite que se gane más tiempo, se obtiene también una mejor función renal (58). Nuestra experiencia es amplia y exitosa y lo utilizamos 10 mg vía oral, con una sistólica de > 110 mmHg. Se sugiere repetir cada 4 horas, hasta en dos oportunidades, si la presión no mejorara. Mientras tanto, se prepara a la gestante para finalizar el embarazo.

Si fuera necesario, la mayoría de agentes antihipertensivos –excepto los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los agonistas del receptor de angiotensina II– pueden ser usados en el embarazo (59). Así, en el manejo

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de la hipertensión severa se emplea sulfato de magnesio IV, diazepam IV, labetalol IV, fenitoína IV, hidralazina EV y PO, nitroprusiato de sodio EV, metildopa PO, nifedipino PO, nitroglicerina EV.

En la UCI del HNERM, la preeclampsia es la causa obstétrica más importante de ingreso a dicha unidad, siendo en 90% de los casos preeclampsia más HTA refractaria y 5,5% eclampsia; de los casos, la mayoría presentó dolor epigástrico (65%), en 36% náuseas y vómitos, 31% cefalea frontal y otros, trastorno visual, sangrado diverso e ictericia.

Manejo de la eclampsiaEl manejo de la eclampsia es similar al de la preeclampsia, con la diferencia que hay que tratar las convulsiones (SO4Mg, fenobarbital), se debe proteger a la mujer de lesiones (bajalenguas acolchado, barandas, vigilancia permanente), aspirar luego de las convulsiones, administrar oxígeno (a veces, intubar, luego de las convulsiones), posicionar a la mujer sobre su costado izquierdo (para reducir el riesgo de aspiración de secreciones, vómitos) y terminar el embarazo tan pronto como sea posible, sin pasar de 4 a 6 horas.

Además, y de acuerdo al caso, se dará medicamentos antihipertensivos, se mantendrá vía IV, se cateterizará la vejiga para medir la producción de orina, se mantendrá balance estricto de líquidos, vigilar edema pulmonar, evaluar el estado de coagulación con prueba de tubo al lado de la cama y no dejar sola a la mujer en momento alguno.

Manejo del síndrome HellpEl síndrome caracterizado por hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y plaquetopenia es un cuadro que puede ocurrir con hipertensión leve o aún sin hipertensión, con plaquetopenia leve, elevaciones mínimas de las enzimas hepáticas y con escasa disfunción renal, para luego progresar rápidamente al grave síndrome Hellp.

El manejo del síndrome Hellp consiste en valorar y estabilizar rápidamente a la madre, corregir la coagulación intravascular diseminada (CID), prevenir las convulsiones con SO4Mg, tratar la hipertensión aguda severa. Se hará la transferencia a una unidad de cuidados intensivos de un centro hospitalario de nivel 3 o 4, en donde se solicitará una tomografía axial computarizada o ultrasonido, ante la sospecha de un hematoma subcapsular del hígado.

Se determinará el bienestar del feto, solicitando un perfil biofísico, biometría, monitorización, establecer la madurez. El perfil hepático, el perfil de coagulación, el hallazgo de hemólisis, el hematoma subcapsular determinado por la ecografía o TAC abdominal, guiarán el empleo de plasma fresco congelado (que es pasado en 30 minutos a 1 hora).

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El concentrado de plaquetas será para reponer si los valores son menores a 50 000. Se recuerda que 1 unidad de concentrado de plaquetas eleva los valores en 10 000 plaquetas. Se indica paquete globular si la hemoglobina es menor de 8 gramos. Se iniciará hemodiálisis en los casos de insuficiencia renal aguda hipercatabólica y plasmaféresis en la sospecha de anticuerpos antiendoteliales.

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Emergencias Obstetricas modulo 4