EMICRANIA: EMICRANIA: RAZIONALE PER UNA SCELTA RAZIONALE PER UNA SCELTA

TERAPEUTICA BASATA SULL’EVIDENZATERAPEUTICA BASATA SULL’EVIDENZA

A cura della Dott.ssa Maria AbbateCentro Cefalee per la diagnosi e terapia delle cefalee

Policlinico Universitario di Messina

Obiettivi del trattamento sintomatico

Risoluzione del dolore e dei sintomi associati

Rapida ripresa delle prestazioni psicofisiche

Dati tratti da Buzzi MG, Sances G. “Terapia delle cefalee primarie”. In: Nappi G, Manzoni GC, la Cefalea nella pratica clinica, Masson edn 2000, 69-76. Dati tratti da Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.

Trattamento acuto

Ergot-derivati TriptaniFANS

ERGOT- DERIVATI

Ergotamina Diidroergotamina

Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118Maier HW. “L’ergotamine inhibitteur du sympathique etudie en clinique, comme moyen d’exploration et comme agent therapeutique. Rev Neurol 1926, 33:1104-1108.

• L’efficacia di ergotamina (1-5 mg) vs placebo è stata dimostrata in 6 studi

• In un solo studio l’ergotamina (2-3 mg) non si è dimostrata superiore al

placebo

Ergotamina(1-2 mg)

vs FANS

Ergotamina+Caffeina (2+200 mg)

vs Triptani

> a.acetilsalicilico (500 mg)

= a.tolfenamico (200 mg )

= naprossene sodico (825 mg)

< Sumatriptan (100 mg)

< Eletriptan (40-80 mg)

ErgotaminaStudi comparativi

Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Lipton RB, Bigal ME, Goadsby PJ. “Double-blind clinical trials of oral triptans vs other classes of acute migraine medication-a review”. Cephalalgia 2004, 24: 321-332. Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118

Via di somministrazione

Dose iniziale

(mg)

Dose massima/attacco

(mg)

Orale 2 6

Intranasale 1.08 2.16

Rettale 1 4

Intramuscolare 0.25 0.5

ErgotaminaVie di somministrazione e dosi raccomandate

Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118

D i i d r o e r g o t a m i n a

L’efficacia della diidroergotamina nella formulazione spray nasale (1-3 mg) vs placebo è stata dimostrata in 9 studi in doppio cieco

La diidroergoatmina nella formulazione spray nasale (1+1 mg) e sottocutanea (1 mg) è risultata meno efficace in 2 studi comparativi con sumatriptan, formulazione sottocutanea (6 mg)

Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118

AgonismoRecettori α-adrenergici

α1, α2

Recettori serotoninergici 5-HT1B/1D, 5-HT1F, 5-HT1A, 5-HT2

Recettori dopaminergici

D2

Ergot-derivatiAffinità recettoriali

Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118

Recettori

α , 5-HT1B, 5-HT2

Recettori α1, α2

Recettori

D2, 5-HT1A

Vasocostrizione

non selettiva

Sincope, ipotensione ortostatica

Nausea, vomito

Ergot-derivatiEffetto farmacologico

Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.Markowitz S, Saito K, Moskowitz MA. “Neurogenically mediated plasma extravasation in dura mater: effect of ergot alkaloids”. A possible mechanism of action in vascular headache” Cephalalgia 1988, 8: 83-91.

Azione vasocostrittrice (5-HT1B)

Azione neurale(5-HT1D/1F)

L’ effetto anti-emicranico è dato da:

Controindicazioni Effetti collaterali:

patologie vascolari cardiache, periferiche e cerebrali,

ipertensione, epatopatie, nefropatie, sepsi, ulcera peptica, gravidanza,

assunzione contemporanea di triacetiloleandomicina

Acuti: nausea/vomito, diarrea, dolore addominale, parestesie delle estremità distali, crampi agli arti inferiori, tremori, vertigini, sincope, angina pectoris, claudicatio intermittente

Cronici: disturbi ischemici cerebrali e periferici, ipertensione, tachi-bradicardia, disturbi renali, cefalea

Ergot-derivati

Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118

Inibiscono la sintesi di prostaglandine (PGs) dall’acido arachidonico, bloccando l’enzima ciclossigenasi (COX).

il loro effetto nell’emicrania sarebbe dovuto oltre che ad un’azione periferica (PGs vascolari) anche ad un’azione centrale mediata sia dall’inibizione della sintesi di PGs a livello neuronale che dall’interazione con i sistemi serotoninergici/oppiatergici.

Controindicazioni: ulcera peptica, diatesi emorragicaEffetti collaterali: nausea, epigastralgia, vertigini, sonnolenza

FANSMeccanismo d’azione generale e nell’emicrania

Tfelt-Hansen P, Rolan P. “Nonsteroidal antiinflammatory drugs in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 449-457.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.Cashaman JN. “The mechanisms of action on NSAIDs in anlgesia”. Drugs 1996, Suppl.5: 13-23.

Sumatriptan(100 mg)

> a.acetilsalicilico (1000 mg) + metoclopramide (10 mg)

= lisina acetilsalicilato + metoclopramide (10 mg)

= ac. tolfenamico (200 mg)

= diclofenac-K (50 e 100 mg)

FANSStudi comparativi

L’efficacia dei FANS vs placebo è stata dimostrata in 23 studi in doppio cieco

Zolmitriptan(2.5 mg)

= a.acetilsalicilico (900 mg) + metoclopramide (10 mg)

= ketoprofene (75-150 mg)Tfelt-Hansen P, Rolan P. “Nonsteroidal antiinflammatory drugs in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 449-457.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.Lipton RB, Bigal ME, Goadsby PJ. “Double-blind clinical trials of oral triptans vs other classes of acute migraine medication-a review”. Cephalalgia 2004, 24: 321-332.

Farmaco Via di

somministrazioneDose iniziale

(mg)

Dose massima/die

(mg)

ASA orale 500-1000 2000

ASA + Met orale 900+10 1800+20

A. Tolfenamico orale 200 400

Ibuprofene orale 400-1200 1600

Naprossene sodico orale 825 1375

Diclofenac Intramuscolare 75 150

Ketoprofene rettale 100 200

FANSDosi raccomandate e vie di somministrazione

Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118

L’efficacia dei triptani vs placebo è stata dimostrata in numerosi studi in doppio cieco

TriptaniStudi comparativi

L’efficacia dei triptani è risultata superiore rispetto all’ergotamina.

L’efficacia dei triptani è risultata per lo più comparabile rispetto ai FANS

“La pratica clinica di molti esperti di cefalea suggerisce una superiorità dei Triptani rispetto ai FANS”. Lipton, 2004

Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 469-503.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.Lipton RB, Bigal ME, Goadsby PJ. “Double-blind clinical trials of oral triptans vs other classes of acute migraine medication-a review”. Cephalalgia 2004, 24: 321-332

In uno studio nel mondo reale su 97 pazienti…

Rizatriptan RPD 10 mg ha alleviato il dolore più rapidamente di una terapia non triptanica*

Pazienti che riportano un sollievo dal dolore entro 30 e 60 minuti**

Non triptani prima dello

studio

30 minuti 60 minuti

Attacco 1MAXALT

10 mg

Attacco 2Non triptani

Attacco 3MAXALT

10 mg

Attacco 1MAXALT

10 mg

Attacco 2Non triptani

Attacco 3MAXALT

10 mg

N = 88

*I non triptani sono stati definiti come analgesici, derivati della ergot, FANS, o alcune combinazioni di questi.**Le percentuali sono estrapolazioni; I dati precisi non sono disponibili.Tratto da Baos V et al Int J Clin Pract 2003;57:761–768.

Studi comparativi:

Rizatriptan vs farmaci non triptani

Non triptani prima dello

studio

10%

20%

5%

25% 26%

52%

18%

57%

0

10

20

30

40

50

60

Rizatriptan RPD 10mg Non triptani*

In uno studio nel mondo reale su 97 pazienti…Almeno il doppio dei pazienti è tornato alle normali attività con Rizatriptan RPD 10 mg

*Non triptani hanno compreso analgesici, derivati della ergot, FANS, o qualche loro combinazione.**Le percentuali sono estrapolazioni; i dati precisi non sono disponibili.Tratto da Baos V et al Int J Clin Pract 2003;57:761–768.

18%**

36%**

19%**

48%**

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Pa

zie

nti

(%

)

Rizatriptan RPD 10 mg vs non triptani — Ritorno alle attività quotidiane a 2 ore

Prima dello studio

Non triptano

p<0,01 per tutti i confronti tra gli attacchi trattati con MAXALT e quelli con un non triptano

Attacco 1MAXALT 10 mg

Attacco 2Non triptano

Attacco 3MAXALT 10 mg

n = 77 Tempo (2 ore dopo l’assunzione)

Studi comparativi:

Rizatriptan vs farmaci non triptani

Rizatriptan RPD 10mg Non triptani*

Enpoint primario di efficacia

“Headache response”, intesa come riduzione dell’intensità del dolore da severa/moderata al momento basale, a media o assente a 2 ore dalla somministrazione del farmaco

Metodologie degli studi clinici

Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118

… il paziente tende ad assumere il sintomatico quando il dolore è ancora lieve (…e non moderato/severo!) …

2 h pain-free response

…e si aspetta sustained pain-free response effetto sulla disabilità

Triptani > FANS

…ma nella pratica clinica

Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.Davies GM, Santanello N, Lipton R. “Determinats of patient satisfaction with migraine therapy”. Cephalalgia 2000, 20: 554-560.Lipton RB, Stewart WF. “Acute migraine therapy: do doctors understand what patients with migraine want from therapy?”. Headache 1999, 39 (Suppl. 2): S20-S26.

Recettori serotoninergici5-HT1B/1D

Agonismo selettivo

TriptaniAffinità recettoriali

Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 469-503.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.

Recettori 5-HT1B

post-sinapticiGanglio del trigemino

Neuropeptidi

Vasodilatazione

Vasocostrizione diretta

Meccanismo d’azione dei triptani Azione vascolare

= triptano Agonismo recettori 5HT1B

Vaso meningeo

Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 469-503.Olesen J, Goadsby PJ. “Synthesis of migraine mechanisms”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 393-398.John GW, Goadsby PJ. “Triptan signal transduction”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 203-211.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.

Fibre sensitive trigeminali

Ganglio del trigemino

Rilascio neuropeptidi:CGRP,sostanza P

NKA

Inibizione infiammazione neurogena= triptano Agonismo

recettori 5HT1D/1F

Recettori presinaptici5-HT1D (5-HT1F)

Infiammazioneneurogena

Meccanismo d’azione dei triptani Azione periferica neuronale

Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 469-503. Johnson KW, Bolay H. “Neurogenic inflammatory mechanisms”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 309-319 Olesen J, Goadsby PJ. “Synthesis of migraine mechanisms”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 393-398. John GW, Goadsby PJ. “Triptan signal transduction”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 203-211. Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.

Corso di addestramento di base: ISF linea 3

Lorenzo De Stefano - Medical Affairs: Migraine

Talamo

Nucleo caudaledel trigemino

Recettore presinaptico 5HT1D (5-HT1F)

Corteccia

CGRP,sostanza P

glutammato

Inibizione trasmissione del dolore= triptano

Agonismo recettori 5HT1D/1F

Meccanismo d’azione dei triptani Azione centrale neuronale

Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 469-503.Olesen J, Goadsby PJ. “Synthesis of migraine mechanisms”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 393-398.John GW, Goadsby PJ. “Triptan signal transduction”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 203-211.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.

I triptani bloccano la sensibilizzazione centrale e quindi il processo allodinico tramite l’inibizione della trasmissione dello stimolo nociocettivo ai neuroni di II ordine

… la possibilità di un triptano di determinare la scomparsa del dolore aumenta drammaticamente se somministrato prima dello sviluppo della sensibilizzaione centrale … Burstein, 2004

Triptani

Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 469-503. Burstein R, Collins B, Jakubowski M. “Defeating migraine pain with triptans: a race against the development of cutaneous allodynia” Ann Neurol 2004, 55: 19-21.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.

Farmaco Via di

somministrazioneDose iniziale

(mg)

Dose massima/die

(mg)

Sumatriptan

Orale

Intranasale

Rettale

Sottocutanea

500-100

20

25

6

200

40

50

12

Zolmitriptan orale 2.5 5

Rizatriptan orale 10 20

Eletriptan orale 40 80

Almotriptan orale 12.5 25

Naratriptan orale 2.5 5

Frovatriptan orale 2.5 5

Triptani dosi raccomandate e vie di somministrazione

Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 469-503. Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.

Controindicazioni: patologie vascolari cardiache, cerebrali e periferiche, ipertensione non controllata, uso contemporaneo o entro le ultime due settimane di inibitori delle MAO, gravidanza, uso di ergot-alcaloidi entro le 24 ore, emicrania emiplegica e basilare

Effetti collaterali: parestesie, sensazione di calore, vertigini, astenia, nausea, senso di pesantezza, pressione e costrizione in differenti parti del corpo, includenti torace e collo, sonnolenza, reazione nel sito di iniezione (con il sumatriptan s.c.)

Triptani

Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 469-503.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118

Reale progresso nella gestione acuta

dell’attacco emicranico

Perché antiemicranici specifici e selettivi, pratici da somministrare

Perché rispetto ai FANS, più efficaci su 2 parametri: assenza di dolore a 2 ore e sulla disabilità

Triptani

Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, 459-467.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.Lipton RB, Bigal ME, Goadsby PJ. “Double-blind clinical trials of oral triptans vs other classes of acute migraine medication-a review”. Cephalalgia 2004, 24: 321-332

Diagnosi di emicrania

Trattamenti combinati

Terapia specifica

dell’emicraniatriptani

Analgesici

Trattamenti sulla base di sicurezza/costo/efficaciain funzione

della gravità/disabilità della situazione clinica

Feed

back p

osit

ivo

Pz emicranico

Consulta il medico

Approccio al trattamento sintomaticoSchema stratificato

Lipton RB, Stewart WF,, Stone AM, Lainez MJ, Sawer JP. “Stratified care is more effective than step care strategies for migraine: result of the disability in strategies of care (DISC) study. JAMA 2000, 284: 2599-2605.D’amico D, Moschiano F, Usai S, Bussone G. “Treatment strategies in the acute therapy of migraine: stratified care and early intervention”. Neurol Sci 2006, 27: S117-S122.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.

Approccio al trattamento sintomatico nella pratica clinica

I triptani rappresentano spesso i farmaci di I scelta, indipendentemente dalle

caratteristiche dell’attacco

accessi al P.S., ospedalizzazioni, visite mediche, esami, farmaci

Riduzione costi diretti

Riduzione costi indiretti

perdita di giornate lavorative, riduzione dell’efficienza sul lavoro

D’amico D, Moschiano F, Usai S, Bussone G. “Treatment strategies in the acute therapy of migraine: stratified care and early intervention”. Neurol Sci 2006, 27: S117-S122.Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: 113-118.

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