Direttore: Prof. Paolo Martelletti

Anno Accademico 2015-16

Scuola di Specializzazione in Medicina Interna

Ruolo dei Neurosteroidi nella Emicrania(Emicrania Cronica e Medication Overuse Headache)

Candidata: dr.ssa Angela Koverech

Relatore: prof. Paolo Martelletti

Jensen R&Stovner LJ.Lancet 2008

Lancet Neurol 2017

Lancet 2016

Lancet 2016

Lancet Neurol 2015

Lancet Neurol 2015

Figure 2 Cortical spreading depression: risk factors, triggers, mechanisms and functional consequences

Charles, A. C. & Baca, S. M. (2013) Cortical spreading depression and migraineNat. Rev. Neurol. doi:10.1038/nrneurol.2013.192

Headache 2017

BrJPharmacol 1996

Front Cell Neurosci 2013

Riassuntodelleevidenze

• L’emicrania è tra le patologie più frequenti e di maggiore impatto clinico, psicologico

e sociale, espressione di una terapia ancora non ottimale per tutti i pazienti.

• L’emicrania è oggi considerata una patologia della soglia di eccitabilità neuronale, cui

contribuiscono fattori interni (i.e., suscettibilità genetica, alterazioni cicli ormonali,

squilibri neurotrasmettitori, etc.) e fattori esterni (i.e., stress, depressione, traumi,

etc.).

• I recettori inibitori GABAA sembrano contribuire alla patogenesi della emicrania.

• I neurosteroidi modulano l’attività del recettore GABAA e sembrano essere coinvolti

in un’altra patologia della soglia di eccitabilità neuronale, epilessia.

• E’ ipotizzabile un coinvolgimento dei neurosteroidi nella patogenesi della emicrania,

e dunque offrire un potenziale bersaglio terapeutico.

Scopodellostudio

Il nostro studio si prefigge di valutare i livellicircolanti plasmatici di alcuni neurosteroidi attivisul recettore GABAA in pazienti con emicraniacronica (compresa la MOH), allo scopo dievidenziare eventuali associazioni con la presenzadi malattia e con le caratteristiche cliniche dellastessa.

Materiali eMetodi•Pazienti afferenti al DH Cefalee, con diagnosi accertata diemicrania cronica e emicrania cronica con abuso• Controlli sani, comparabili per età e sesso• Consenso informato

• Raccolta caratteristiche cliniche e dati anamnestici• Compilazione di Beck Depression Inventory (BDI), MigraineDisability Assessment test (MIDAS), Headache Impact Test (HIT-6), Self-rating Anxiety Scale (SAS)

• Prelievoadigiunodiplasma

Materiali eMetodi

• Dosaggio DHEA (ng/mL), DHEAS (μg/mL), AP (ng/mL), EAP (ng/mL)

con metodica cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem

(Lionetto L et al. Bionalysis 2017)

• Risultati analizzati statisticamente (test t di Student per dati non

appaiati, correlazione di Spearman) e presentati come M±DS.

RisultatiEmicrania Controlli

N. 51 31

Età media (anni) 51,6±10,9 52,1±17,8

Menopausa 62%(32/51) 54%(17/31)

Prelievo in inter-crisi 47%(24/51) 100%(31/31)

BDIA=assenza depressioneL=depressione lieveM=depressione moderataG=depressione grave

26A/11L/7M/5G(n=49)

N.A.

SASB=bassi livelli di ansiaM=medi livelli di ansiaE=elevati livelli ansia

27B/18M/3E(n=48)

N.A.

HIT-6L=impatto lieveD=impatto discretoI=invalidanteFI= fortemente invalidante

1L/2D/2I/44FI(n=49)

N.A.

MIDASI→IV

4I-5II-3III-37IV(n=49)

N.A.

Risultati

Risultati

p<0,01

Risultati

Emicraniain

menopausa

(n=32)

Controlli

inmenopausa

(n=17)

Emicranianonin

menopausa

(n=19)

Controllinonin

menopausa

(n=14)

DHEA (ng/mL) 1,5±1,0# 5,8±4,8 1,8±1,2§ 4,2±2,0

DHEAS (μg/mL) 1,1±0,9 2,0±2,0* 1,5±0,9§ 3,6±1,6

AP (ng/mL) 1,1±0,3# 0,8±0,3* 1,2±0,3§ 0,3±0,1

EAP (ng/mL) 0,4±0,2 0,3±0,1 0,5±0,2 0,4±0,1

*p<0,05 vs controlli non in menopausa, stesso neurosteroide; #p<0,01 vs controlli inmenopausa, stesso neurosteroide; §p<0,01 vs controlli non in menopausa, stessoneurosteroide.

Risultati

Emicraniain

menopausa

(n=32)

Controlli

inmenopausa

(n=17)

Emicranianonin

menopausa

(n=19)

Controllinonin

menopausa

(n=14)

DHEA (ng/mL) 1,5±1,0# 5,8±4,8 1,8±1,2§ 4,2±2,0

DHEAS (μg/mL) 1,1±0,9 2,0±2,0* 1,5±0,9§ 3,6±1,6

AP (ng/mL) 1,1±0,3# 0,8±0,3* 1,2±0,3§ 0,3±0,1

EAP (ng/mL) 0,4±0,2 0,3±0,1 0,5±0,2 0,4±0,1

*p<0,05 vs controlli non in menopausa, stesso neurosteroide; #p<0,01 vs controlli inmenopausa, stesso neurosteroide; §p<0,01 vs controlli non in menopausa, stessoneurosteroide.

Risultati

Emicraniain

menopausa

(n=32)

Controlli

inmenopausa

(n=17)

Emicranianonin

menopausa

(n=19)

Controllinonin

menopausa

(n=14)

DHEA (ng/mL) 1,5±1,0# 5,8±4,8 1,8±1,2§ 4,2±2,0

DHEAS (μg/mL) 1,1±0,9 2,0±2,0* 1,5±0,9§ 3,6±1,6

AP (ng/mL) 1,1±0,3# 0,8±0,3* 1,2±0,3§ 0,3±0,1

EAP (ng/mL) 0,4±0,2 0,3±0,1 0,5±0,2 0,4±0,1

*p<0,05 vs controlli non in menopausa, stesso neurosteroide; #p<0,01 vs controlli inmenopausa, stesso neurosteroide; §p<0,01 vs controlli non in menopausa, stessoneurosteroide.

Risultati

Emicraniafase

follicolare

(n=6)

Controlli

fasefollicolare

(n=6)

Emicraniafase

luteale

(n=11)

Controllifase

luteale

(n=5)

DHEA (ng/mL) 1,9±1,0 3,2±1,7 1,5±0,7# 5,2±2,3

DHEAS (μg/mL) 1,4±0,7* 3,2±1,6 1,7±1,0# 4,2±1,2

AP (ng/mL) 1,3±0,3* 0,3±0,1 1,2±0,3# 0,3±0,1

EAP (ng/mL) 0,5±0,1 0,4±0,2 0,5±0,2 0,4±0,1

*p<0,05 vs controlli fase follicolare, stesso neurosteroide; #p<0,05 vs controlli fase luteale,stesso neurosteroide

Risultati

Risultati

p<0,05

p<0,05

p<0,05

allopregnanolone

riduzioneneuroeccitabilità

modulazionepositiva

epiallopregnanolone

modulazionenegativa

aumentoneuroeccitabilità

Risultati

Emicrania(n=51)

Controlli(n=31)

AP/EAP 3,0±1,7* 1,8±1,2

Emicraniacrisi(n=27)

Emicraniaintercrisi(n=24)

Controlli(n=31)

AP/EAP 2,8±1,7* 3,2±1,9* 1,8±1,2

Tuttavia considerando separatamente i pazienti con emicrania cronica e i pazienti conMOH, si osserva che in questi ultimi, il rapporto AP/EAP in fase critica è 2,2±1,2,mentre in fase intercritica è 3,4±1,8 (p=0,06).

12/07/17Titolo Presentazione Pagina 30

Risultati

Abbiamo anche voluto valutare nei pazienti emicranici se lo stato psicologico ed

emotivo, come evidenziato da questionari validati, fosse in qualche modo correlato ai

livelli di neurosteroidi. Non abbiamo trovato differenze significative nei livelli di DHEA,

DHEAS, AP, EAP tra i pazienti con diversi gradi di depressione (scala BDI), di ansia (scala

SAS), di impatto dell’emicrania sulla qualità della vita (scala HIT-6), e di disabilità

emicrania-relata (scala MIDAS), anche per l’esiguità numerica dei pazienti una volta

stratificati in più gruppi.

Discussione

AP↑DHEA↓DHEAS↓

AP↓ DHEAS↑

Discussione

crisi/intercrisi

AP↓ DHEAS↑

Discussione

crisi/intercrisiInibizionecrisiemicranica(?)

Limitidellostudio

• Studiocross-sectional enonlongitudinale• Numerositàcampionaria• Dosaggioneurosteroidi nelplasmaenonnelliquor

ParkMHet al.JPharm Biomed Anal 2017

Conclusioni• In pazienti con emicrania cronica (compresa MOH), siosservano variazioni significative dei livelli di neurosteroidirispetto ai controlli sani.• Tali variazioni sono suggestive di un tentativo di compensoda parte del sistema neurosteroidi/recettoreGABAA/recettore NMDA allo scopo di modulare la gravitàdella emicrania.• Variazioni solo parzialmente significative osservate trapazienti sotto crisi e pazienti in periodo di intercrisi possonosuggerire che in particolari momenti e per motivi ancora dachiarire, il compenso attuato dai neurosteroidi fallisca,favorendo la comparsa della crisi emicranica.• Studi clinici di intervento con ganaxolone come terapia add-on potrebbero chiarire il dubbio e fornire una terapiaefficace.

Ringraziamenti

IstitutoDermopaticodell’Immacolata(IDI-IRCCS)Advanced Molecular Diagnostics UnitDr.ssaLuanaLionettoDr.ssaClaudiaCicione

DipartimentodiMedicinaClinicaeMolecolare DipartimentodiFisologia eFarmacologiaProf.PaoloMartelletti Prof.FerdinandoNicolettiDr.CristianoMariaDeMarcoDr.AndreaNegroMartaMaestriFrancescoPassarielloElisabetta Sabatini

DH/AmbulatorioCentroCefaleeeMedicinaInternaPersonaleinfermieristico