Enfermedad de BehEnfermedad de Behççet: et: actualizaciones terapactualizaciones terapééuticasuticas

A. Riera, A. VidallerA. Riera, A. VidallerServicio de Medicina InternaServicio de Medicina Interna

IntroducciIntroduccióónn

Descrita por el dermatDescrita por el dermatóólogo turco Hulusi Behlogo turco Hulusi Behççet en et en 19371937TrTrííada clada cláásica: uvesica: uveíítis, tis, úúlceras orales y genitaleslceras orales y genitalesEnfermedad sistEnfermedad sistéémica inflamatoria de curso crmica inflamatoria de curso cróónico y nico y recidivanterecidivanteEtiologEtiologíía desconocidaa desconocidaPatogenia: vasculitis Patogenia: vasculitis infiltrado inflamatorio infiltrado inflamatorio inespecinespecíífico con predominio neutroffico con predominio neutrofíílico o linfocitario lico o linfocitario de distribucide distribucióón perivascular n perivascular No existe una prueba diagnNo existe una prueba diagnóósticastica

Gul A. BehcetGul A. Behcet’’s disease: an update on the pathogenesis. Clin Exp Rheumatol. 20s disease: an update on the pathogenesis. Clin Exp Rheumatol. 2001;19:S601;19:S6--1212

Criterios diagnCriterios diagnóósticossticos

ÚÚlceras orales recurrenteslceras orales recurrentesAftas menores, aftas mayores o Aftas menores, aftas mayores o úúlceras herpetiformes observadas por el mlceras herpetiformes observadas por el méédico o el paciente, con dico o el paciente, con un mun míínimo de nimo de 3 episodios durante un periodo de 12 meses3 episodios durante un periodo de 12 meses

MMáás de dos de los siguientes:s de dos de los siguientes:ÚÚlceras genitales recurrenteslceras genitales recurrentes

Úlceras o cicatrizaciones aftosas observadas por el médico o el paciente

Lesiones ocularesLesiones ocularesUveUveíítis anterior o posterior, presencia de ctis anterior o posterior, presencia de céélulas en el vlulas en el víítreo al examen con ltreo al examen con láámpara de hendidura o bien, mpara de hendidura o bien, vasculitis retiniana diagnosticada por un oftalmvasculitis retiniana diagnosticada por un oftalmóólogologo

Lesiones cutLesiones cutááneasneasEritema nudoso observado por el mEritema nudoso observado por el méédico o el paciente, pseudofoliculitis, lesiones pdico o el paciente, pseudofoliculitis, lesiones páápulopulo--pustulosas o npustulosas o nóódulos dulos acneiformes observados por el macneiformes observados por el méédico en pacientes postadolescentes no tratados con dico en pacientes postadolescentes no tratados con corticoidescorticoides

AnAnáálisis de patergia positivolisis de patergia positivoEvaluado por un médico a las 24-48 horas

International Study Group for BehInternational Study Group for Behççetet’’s Disease. Lancet. 1990;335:1078s Disease. Lancet. 1990;335:1078--8080

BEHBEHÇÇET. Vasculitis, Trombosis o ambasET. Vasculitis, Trombosis o ambas

El BehEl Behççet es una enfermedad inflamatoria cret es una enfermedad inflamatoria cróónica y nica y recurrente caracterizada por la presencia de aftas recurrente caracterizada por la presencia de aftas orales y genitales, uveorales y genitales, uveíítis, trombosis, afectacitis, trombosis, afectacióón n neurolneurolóógica, digestiva, articular, vascular y cutgica, digestiva, articular, vascular y cutáánea.nea.

Muchos expertos tienden a tipificarla como una Muchos expertos tienden a tipificarla como una vasculitis sistvasculitis sistéémica.mica.

ACTIVACIACTIVACIÓÓN DE LOS N DE LOS NEUTRNEUTRÓÓFILOSFILOS

Los leucocitos polimorfonucleares presentan un de Los leucocitos polimorfonucleares presentan un de movilidad y un adhesimovilidad y un adhesióón a las cn a las céélulas endoteliales invitro.lulas endoteliales invitro.

de ICAM.1 en el suero de los pacientes con E.B., sobretodo de ICAM.1 en el suero de los pacientes con E.B., sobretodo en las fases de actividad.en las fases de actividad.

de IL8 (asociada a la activacide IL8 (asociada a la activacióón de los neutrn de los neutróófilos (Ithoh, et filos (Ithoh, et al 1994). AL Dalarn 1995.al 1994). AL Dalarn 1995.

Se ha demostrado asimismo niveles elevados de la elastasas de Se ha demostrado asimismo niveles elevados de la elastasas de los neutrlos neutróófilos, en relacifilos, en relacióón a la actividad de la enfermedad.n a la actividad de la enfermedad.

Los monocitos tienen mayor actividad, asLos monocitos tienen mayor actividad, asíí como mayor como mayor expresiexpresióón de citocinas y moln de citocinas y molééculas de adhesiculas de adhesióón.n.

COMPLEJOS INMUNES; COMPLEJOS INMUNES; AUTOANTICUERPOSAUTOANTICUERPOS

en suero de complejos inmunes en el 50% de casos con en suero de complejos inmunes en el 50% de casos con enfermedad activa (cutenfermedad activa (cutáánea, SNC).nea, SNC).

Se han demostrado depSe han demostrado depóósito local de inmunoglobulinas en sito local de inmunoglobulinas en algunas lesiones.algunas lesiones.

Aydintung y cols en 1993 demuestran la presencia de Ac. Aydintung y cols en 1993 demuestran la presencia de Ac. Anticelulas endoteliales, en los pacientes con E.B. dato Anticelulas endoteliales, en los pacientes con E.B. dato confirmado por otros autores posteriormente.confirmado por otros autores posteriormente.

ÚÚltimamente se han descrito autoanticuerpos frente a la ltimamente se han descrito autoanticuerpos frente a la alfotropomiosina o Kinectina, (que es una protealfotropomiosina o Kinectina, (que es una proteíína de na de membrana confinada en el retmembrana confinada en el retíículo endoplculo endopláásmico).smico).

CITOCINASCITOCINAS

Niveles elevados de IL4, IL10, IL13 (TH2 respuesta)Niveles elevados de IL4, IL10, IL13 (TH2 respuesta)

Niveles elevados de IL2, IL8 (TH1 respuesta)Niveles elevados de IL2, IL8 (TH1 respuesta)Con Interferon GammaCon Interferon Gamma

El aumento de producciEl aumento de produccióón de alguna de estas citocinas, n de alguna de estas citocinas, sobretodo el TNF sobretodo el TNF αα, favorece la fijaci, favorece la fijacióón de los neutrn de los neutróófilos filos al endotelio a traval endotelio a travéés del aumento de expresis del aumento de expresióón de la E. n de la E. Selectina.Selectina.El aumento de la E. Selectina en la superficie luminal, El aumento de la E. Selectina en la superficie luminal, favorece la adhesifavorece la adhesióón de los neutrn de los neutróófilos a la pared de los filos a la pared de los vasos afectos con davasos afectos con dañño vascular o vascular -- TROMBOSISTROMBOSIS

GENGENÉÉTICATICA

Diversos estudios, han sugerido una predisposiciDiversos estudios, han sugerido una predisposicióón n gengenéética a desarrollar la enfermedad.tica a desarrollar la enfermedad.Se han publicado diversas familias con varios sujetos..Se han publicado diversas familias con varios sujetos..Afectos de E.B.:Afectos de E.B.:

Genes HLA:Genes HLA:HLA HLA –– B51 B51 –– mayor prevalencia (Italia y Alemania)mayor prevalencia (Italia y Alemania)HLA HLA –– B52 B52 –– mayor prevalencia (Israel)mayor prevalencia (Israel)

Genes NO HLA:Genes NO HLA:AsociaciAsociacióón de la E.B. y:n de la E.B. y:

Alelos PolimAlelos Polimóórficos del gen ICAM1rficos del gen ICAM1PolimPolimóórfismo del gen de la sintetasa endotelial del Oxino nrfismo del gen de la sintetasa endotelial del Oxino níítrico.trico.Polimofismo del factor de crecimiento vascular endotelial (VGEFPolimofismo del factor de crecimiento vascular endotelial (VGEF))

ACTIVACIACTIVACIÓÓN ENDOTELIALN ENDOTELIAL

Como mediador de la inflamaciComo mediador de la inflamacióón vascular n vascular

Como mediador de la trombosisComo mediador de la trombosis

Arsenal terapArsenal terapééutico:utico:Tratamientos tTratamientos tóópicos (corticoides, sucralfato)picos (corticoides, sucralfato)ColchicinaColchicinaDapsonaDapsonaPentoxifilinaPentoxifilinaCorticoides sistCorticoides sistéémicos (v.o. micos (v.o. óó e.v.)e.v.)MetotrexateMetotrexateTalidomidaTalidomidaCiclofosfamidaCiclofosfamidaCiclosporinaCiclosporinaAzatioprinaAzatioprinaInterferInterferóónn--ɑɑ ((2a, 2b)2a, 2b)AntiAnti--TNF (infliximab, etanercept)TNF (infliximab, etanercept)

ManifestacionesManifestaciones clclíínicasnicas

ÚÚlceras orales y genitaleslceras orales y genitales

AfectaciAfectacióón cutn cutááneanea

AfectaciAfectacióón articularn articular

AfectaciAfectacióón ocularn ocular

AfectaciAfectacióón neuroln neurolóógicagica

AfectaciAfectacióón vascularn vascular

AfectaciAfectacióón gastrointestinaln gastrointestinal

OtrasOtras

VariaciVariacióón geogrn geográáfica y fica y éétnicatnica

ÚÚlceras orales (I)lceras orales (I)

Primera manifestaciPrimera manifestacióón en el 50n en el 50--75% (< tabaco). A lo largo 75% (< tabaco). A lo largo de la E presente en todos (ausentes en un 3%)de la E presente en todos (ausentes en un 3%)Mayores (>1 cm) o menoresMayores (>1 cm) o menoresBordes bien definidos, halo eritematoso y fondo Bordes bien definidos, halo eritematoso y fondo amarillentoamarillentoCara interna labios, mejillas y borde lenguaCara interna labios, mejillas y borde lenguaDOLOROSASDOLOROSASCuran en 1Curan en 1--2 semanas sin cicatriz2 semanas sin cicatrizDD: idiopDD: idiopáática, dtica, dééficit vit B12, folatos o Fe; LES, Sd. de ficit vit B12, folatos o Fe; LES, Sd. de Reiter, E. celReiter, E. celííaca, EII, VHS,...aca, EII, VHS,...

ÚÚlceras orales (II)lceras orales (II)

ÚÚlceras orales (III)lceras orales (III)

ÚÚlceras genitaleslceras genitales

Presentes en el 75% de EBPresentes en el 75% de EB

Similares a las orales pero suelen dejar cicatrizSimilares a las orales pero suelen dejar cicatriz

LocalizaciLocalizacióón: escroto o penen: escroto o pene

labios mayores o menoreslabios mayores o menores

MMáás dolorosas en hombres que en mujeress dolorosas en hombres que en mujeres

Menos recurrentes que las oralesMenos recurrentes que las orales

ÚÚlceras orales y genitales lceras orales y genitales Tratamiento (I) Tratamiento (I)

TRATAMIENTO TTRATAMIENTO TÓÓPICOPICOColutorios orales con clorhexidina, difenhidramina o Colutorios orales con clorhexidina, difenhidramina o hidrocortisonahidrocortisonaSoluciSolucióón de Lidocan de Lidocaíína 2%na 2%Corticoides tCorticoides tóópicos o intralesionalespicos o intralesionalesSucralfato en suspensiSucralfato en suspensióón (4 aplicaciones/dn (4 aplicaciones/díía)a)

Ghate J, et al. BehGhate J, et al. Behççetet’’s disease and complex aphtosis. J Am Acad Dermatol. 1999;40:1s disease and complex aphtosis. J Am Acad Dermatol. 1999;40:1--1818

ÚÚlceras orales y genitales Tratamiento (II)lceras orales y genitales Tratamiento (II)

TRATAMIENTO SISTTRATAMIENTO SISTÉÉMICOMICOColchicina 0,6 mg/8h Colchicina 0,6 mg/8h ↓↓tamatamañño, frecuencia y duracio, frecuencia y duracióón (50%)n (50%)Dapsona 100 mg/dDapsona 100 mg/díía a ↓↓ a 50 mg/da 50 mg/díía si a si ↓↓ de la Hb (Gde la Hb (G--6PDH)6PDH)Pentoxifilina 300 mg/12hPentoxifilina 300 mg/12hCorticoides orales 10Corticoides orales 10--20 mg/d20 mg/dííaa

AFTOSIS SEVERAAFTOSIS SEVERA (alto (alto ííndice de recidiva)ndice de recidiva)Metotrexate 7Metotrexate 7--20 mg/semana 20 mg/semana CI en I. HepCI en I. Hepáática o Renaltica o RenalInterferInterferóónn--ɑɑ--2a 9M 3 veces/semana s.c. 3 meses; mantenimiento2a 9M 3 veces/semana s.c. 3 meses; mantenimientoTalidomida 100Talidomida 100--300 mg/d300 mg/díía a polineuropatpolineuropatííaa

Ehrlich G. BehEhrlich G. Behççet disease and the emergence of Thalidomide. Ann Intern Med. 199et disease and the emergence of Thalidomide. Ann Intern Med. 1998;128:4948;128:494--55Zoubouls C, et al. Treatment of AdamantiadesZoubouls C, et al. Treatment of Adamantiades--BehBehççet disease with systemic Interferon Alfa. et disease with systemic Interferon Alfa. Arch Dermatol. 1998;134:1010Arch Dermatol. 1998;134:1010--66

AfectaciAfectacióón cutn cutáánea (I)nea (I)

Presente en el 35Presente en el 35--91%91%MMáás frecuentes:s frecuentes:

Eritema nodoso (paniculitis septal)Eritema nodoso (paniculitis septal)Pseudofoliculitis (pPseudofoliculitis (páápulapula ppúústula eststula estéérilril costra)costra)PPúúrpura palpable (vasculitis leucocitoclrpura palpable (vasculitis leucocitocláástica)stica)Lesiones acneiformes (+ frecuentes si artritis)Lesiones acneiformes (+ frecuentes si artritis)Patergia: pPatergia: páápuloppulopúústula > 5mm a las 24stula > 5mm a las 24--48h48h

+ frecuente en el Este (50+ frecuente en el Este (50--75%) y varones75%) y varonescorrelacicorrelacióón con fases activas de la EBn con fases activas de la EB

AfectaciAfectacióón cutn cutáánea (II)nea (II)

Pseudofoliculitis en parte proximal de EEIIPseudofoliculitis en parte proximal de EEII

AfectaciAfectacióón cutn cutáánea (III)nea (III)

Eritema nodoso en EEIIEritema nodoso en EEIISakane, et al. BehSakane, et al. Behççetet’’s disease. N Engl J Med. 1999;341:1284s disease. N Engl J Med. 1999;341:1284--9191

VASCULITIS CUTVASCULITIS CUTÁÁNEANEA

La afectaciLa afectacióón mas frecuente de la E.B. es la estomatitis n mas frecuente de la E.B. es la estomatitis aftosa seguida de la afectaciaftosa seguida de la afectacióón cutn cutáánea (Cosgun, Yazicinea (Cosgun, Yazici--2004).2004).

HistolHistolóógicamente puede demostrarse vasculitis gicamente puede demostrarse vasculitis neutrofneutrofíílica en las biopsias del E.N. Like y no en otro lica en las biopsias del E.N. Like y no en otro tipo de E.N. tipo de E.N.

INMUNOHISTOLOGINMUNOHISTOLOGÍÍAA

Lesiones papuloLesiones papulo--pustulas:pustulas:Vasculitis leucocitoclastica (+IgM, IgG, CVasculitis leucocitoclastica (+IgM, IgG, C33+)+Fibrina +)+Fibrina (Inmunocomplejos)(Inmunocomplejos)FlebitisFlebitisTrombosis+infiltraciTrombosis+infiltracióón por linfocitos y monocitos en las venas n por linfocitos y monocitos en las venas capilares y arteriales.capilares y arteriales.

Linfos CDLinfos CD44(+):(+):E: Selectina, ICAME: Selectina, ICAM--1 ( ). CD1 ( ). CD88

AfectaciAfectacióón cutn cutááneaneaTratamientoTratamiento

Corticoides tCorticoides tóópicos (escasa efectividad)picos (escasa efectividad)Colchicina 0,5 mg/8h (de elecciColchicina 0,5 mg/8h (de eleccióón)n) 116p 116p (*)(*)Dapsona 100 mg/dDapsona 100 mg/dííaa descartar ddescartar dééf Gf G--6PDH6PDHCorticoides orales 0,5 mg/Kg/dCorticoides orales 0,5 mg/Kg/dííaaTalidomida 100 mg/dTalidomida 100 mg/díía a (*)(*)Azatioprina 1Azatioprina 1--2,5 mg/Kg/d2,5 mg/Kg/díía a (*)(*)Etanercept 25 mg 2/sem Etanercept 25 mg 2/sem 40p, 85 Vs 25% 40p, 85 Vs 25% (*)(*)

Yurdakul S, et al. A doubleYurdakul S, et al. A double--blind trial of colchicine in Behblind trial of colchicine in Behççetet’’s syndrome. Arthritis Rheum. 2001;44:2686s syndrome. Arthritis Rheum. 2001;44:2686--92 92 (*)(*)Sais G, et al. Colchicine in the treatment of cutaneous leukocytSais G, et al. Colchicine in the treatment of cutaneous leukocytoclastic vasculitis. Results of a prospective, oclastic vasculitis. Results of a prospective, randomized, controled trial. Arch Dermatology. 1995;131:1399randomized, controled trial. Arch Dermatology. 1995;131:1399--402402Melikoglu M, et al. ShortMelikoglu M, et al. Short--term trial of etanercept in Behterm trial of etanercept in Behççetet’’s disease: a double blind, placebo controlled study. J s disease: a double blind, placebo controlled study. J Rheumatol. 2005;32:98Rheumatol. 2005;32:98--101 101 (*)(*)

SelecciSeleccióón de casosn de casos

41 pacientes: 24 mujeres 41 pacientes: 24 mujeres –– 17 hombres (1817 hombres (18--78 a78 añños)os)

VASCULITIS LEUCOCITOCLASTICA. VASCULITIS LEUCOCITOCLASTICA.

ClClíínica/Histolognica/Histologíía/IFDa/IFD

DuraciDuracióón de la enfermedad 1 mes n de la enfermedad 1 mes –– 10 a10 aññosos

1.1. DuraciDuracióón de la enfermedad < 1 mesn de la enfermedad < 1 mes

2.2. Vasculitis SistVasculitis Sistéémicamica

COLCHICINA: MECANISMOS DE ACCICOLCHICINA: MECANISMOS DE ACCIÓÓNN

1.1. Efecto antimitEfecto antimitóóticotico2.2. Efecto antiinflmatorioEfecto antiinflmatorio

((--) Adhesi) Adhesióón leucocitarian leucocitaria((--) Rodamiento) Rodamiento((--) ICAM) ICAM--11((--) LECAM) LECAM--11((--) E) E--selectinaselectina

((--) Quimiotaxis neutr) Quimiotaxis neutróófilofiloEstabiliza membranas lisosomalesEstabiliza membranas lisosomales

AfectaciAfectacióón articularn articular

Presente en > 50%Presente en > 50%Artritis inflamatoria evidente en el lArtritis inflamatoria evidente en el lííquido o biopsia quido o biopsia sinovialessinovialesMonoarticular o pauciarticular: rodilla, tobillo, codo, Monoarticular o pauciarticular: rodilla, tobillo, codo, mumuññeca (sacroileeca (sacroileíítis en HLAtis en HLA--B27)B27)Curso subagudo y carCurso subagudo y caráácter recidivante pero NO cter recidivante pero NO erosivaserosivas

Yurdakul S, et al. The arthritis of BehYurdakul S, et al. The arthritis of Behççetet’’s disease: a prospective study. Ann Rheum Dis. 1983;42:505s disease: a prospective study. Ann Rheum Dis. 1983;42:505--1515Kim HA, et al. Arthropathy in BehKim HA, et al. Arthropathy in Behççetet’’s disease. Scand J Rheumatol. 1997;26:125s disease. Scand J Rheumatol. 1997;26:125--99

AfectaciAfectacióón articularn articularTratamientoTratamiento

Reposo, analgReposo, analgéésicos y AINEssicos y AINEsSi resistencia a AINEs:Si resistencia a AINEs:

Colchicina (sobretodo en Colchicina (sobretodo en ♀♀, en , en ♂♂ ↓↓nnºº artic) artic) (*)(*)Sulfasalazina 2 g/dSulfasalazina 2 g/dííaaAfectaciAfectacióón severa:n severa:

Corticoides sistCorticoides sistéémicos (dosis bajas)micos (dosis bajas)Azatioprina (1Azatioprina (1--2,5 mg/Kg/d2,5 mg/Kg/díía) a) (*)(*)InterferInterferóónn--ɑɑ ((2a)2a)

Yurdakul S, et al. A doubleYurdakul S, et al. A double--blind trial of colchicine in Behblind trial of colchicine in Behççetet’’s syndrome. Arthritis Rheum. 2001;44:2686s syndrome. Arthritis Rheum. 2001;44:2686--92 (*)92 (*)Kotter I, et al. Differential efficacy of human recombinant inteKotter I, et al. Differential efficacy of human recombinant interferonrferon--alpha2a on ocular and extraocular manifestations of Behalpha2a on ocular and extraocular manifestations of Behççet disease: et disease: results of an open 4results of an open 4--center trial. Semin Arthritis Rheum. 2004;33:311center trial. Semin Arthritis Rheum. 2004;33:311--99

AfectaciAfectacióón ocular (I)n ocular (I)

Presente en el 43Presente en el 43--65%65%Causa + frecuente de morbilidad en la EBCausa + frecuente de morbilidad en la EBTranscurridos 3 aTranscurridos 3 añños de la EB (7,3% al inicio)os de la EB (7,3% al inicio)Hombres peor pronHombres peor pronóóstico que mujeresstico que mujeresAsociaciAsociacióón con HLAn con HLA--B51 y dB51 y dééficit FV Leidenficit FV LeidenBilateral y recidivante (sin curaciBilateral y recidivante (sin curacióón intercrisis)n intercrisis)Retina (vasculitis retiniana), cRetina (vasculitis retiniana), cáámara anterior (hipopimara anterior (hipopióón) o n) o posterior (peor pronposterior (peor pronóóstico)stico)Otras: cataratas, glaucoma, neuritis Otras: cataratas, glaucoma, neuritis óóptica, queratitis, ptica, queratitis, conjuntivitisconjuntivitisNishiyama M, Nakae K, Umehara T. A study of familial recurrence Nishiyama M, Nakae K, Umehara T. A study of familial recurrence of Behof Behççetet’’s disease with and without ocular lesions. Jpn J s disease with and without ocular lesions. Jpn J Ophthalmol. 2001;45:313Ophthalmol. 2001;45:313--66Verity DH, Vaughan RW, Madanat W, Kondeatis E, Zureikat H, FayyaVerity DH, Vaughan RW, Madanat W, Kondeatis E, Zureikat H, Fayyad F, et al. Factor V Leiden mutation is associated with d F, et al. Factor V Leiden mutation is associated with ocular involvement in Behocular involvement in Behççet disease. Am J Ophhalmol. 1999;128:352et disease. Am J Ophhalmol. 1999;128:352--66Nussenblat RB. Uveitis in BehcetNussenblat RB. Uveitis in Behcet’’s disease. Int Rev Immunol. 1997;14:67s disease. Int Rev Immunol. 1997;14:67--7979

AfectaciAfectacióón ocular (II)n ocular (II)

HipopionHipopionSakane, et al. BehSakane, et al. Behççetet’’s disease. N Engl J Med. 1999;341:1284s disease. N Engl J Med. 1999;341:1284--9191

AfectaciAfectacióón ocular (III)n ocular (III)

UveUveíítis posteriortis posterior

AfectaciAfectacióón ocular (IV)n ocular (IV)

Vasculitis retinianaVasculitis retiniana

AfectaciAfectacióón ocularn ocularTratamientoTratamiento

Agentes midriAgentes midriááticos y corticoides tticos y corticoides tóópicos (uvepicos (uveíítis anterior)tis anterior)Corticoides sistCorticoides sistéémicos mg/Kg/dmicos mg/Kg/díía o 1 gr (episodio agudo)a o 1 gr (episodio agudo)Si afectaciSi afectacióón grave n grave IMS potentesIMS potentes

Azatioprina Azatioprina (*)(*)Ciclosporina A 5 mg/Kg/dCiclosporina A 5 mg/Kg/díía (+ corticoides + AZT)a (+ corticoides + AZT) 23p uveitis Vs ciclof 23p uveitis Vs ciclof (*)(*)

Si no respuesta:Si no respuesta:Tacrolimus (FK506)Tacrolimus (FK506)InterferInterferóónn--ɑɑ 2a (solo o con azatioprina)2a (solo o con azatioprina) 50p con uve50p con uveíítis R, 92% tis R, 92% (*)(*)Infliximab (5 mg/kg) / Etanercept ( Infliximab (5 mg/kg) / Etanercept ( ±± corticoides o AZT)corticoides o AZT)InmunoaferesisInmunoaferesis

Oyazgan Y, et al. Low dose cyclosporin A versus pulsed cyclophosOyazgan Y, et al. Low dose cyclosporin A versus pulsed cyclophosphamide in Behphamide in Behççetet’’s syndrome: a single masked trial. Br J s syndrome: a single masked trial. Br J Ophtalomol.1992;76:241Ophtalomol.1992;76:241--3 3 (*)(*)Kotter I, et al. Human recombinant interferon alfaKotter I, et al. Human recombinant interferon alfa--2a for the treatment of Beh2a for the treatment of Behççet disease with sight threatening posterior or et disease with sight threatening posterior or panuveitis. Br J Ophtalmol. 2003;87:423panuveitis. Br J Ophtalmol. 2003;87:423--5 5 (*)(*)TugalTugal--Tutkun I, et al. Efficacy of infliximab in the treatment of uveiTutkun I, et al. Efficacy of infliximab in the treatment of uveitis that is resistant to treatment with the combination of tis that is resistant to treatment with the combination of azathioprine, cyclosporine and corticosteroids in Behazathioprine, cyclosporine and corticosteroids in Behççetet’’s disease: an opels disease: an opel--label trial. Arthritis Rheum. 2005;52:2478label trial. Arthritis Rheum. 2005;52:2478--8484Sloper CM, et al. Tacrolimus (FK 506) in the treatment of posterSloper CM, et al. Tacrolimus (FK 506) in the treatment of posterior uveitis refractory to cyclosporine. Ophtalmology. ior uveitis refractory to cyclosporine. Ophtalmology. 1999;106:7231999;106:723--88

AfectaciAfectacióón neuroln neurolóógica (I)gica (I)

NEURONEURO--BEHBEHÇÇETETPresente en el 2,2Presente en el 2,2--44% (Espa44% (Españña 12,5a 12,5--31,3%; HUB 16/65)31,3%; HUB 16/65)Transcurridos 5Transcurridos 5--6 a6 añños de la EB (7,5% al inicio; 3% precede)os de la EB (7,5% al inicio; 3% precede)Pal. causa de mortalidad, junto afectaciPal. causa de mortalidad, junto afectacióón vascular en la EBn vascular en la EBMMáás frecuente en varones (y grave)s frecuente en varones (y grave)Dg difDg difíícil cil DD con infecciones, EM, AVC, tumoresDD con infecciones, EM, AVC, tumoresPruebas de neuroimagen: TC y RMPruebas de neuroimagen: TC y RM

Ricart JM, et al. Enfermedad de BehRicart JM, et al. Enfermedad de Behççet: estudio de 74 pacientes. Med Clin. 2006.127:496et: estudio de 74 pacientes. Med Clin. 2006.127:496--99AkmanAkman--Demir G, and the NeuroDemir G, and the Neuro--BehBehççet Study Group. Clinical patterns of neurological involvement inet Study Group. Clinical patterns of neurological involvement in BehBehççetet’’s disease: s disease: evaluation of 200 patients. Brain. 1999;122:2171evaluation of 200 patients. Brain. 1999;122:2171--8181

AfectaciAfectacióón neuroln neurolóógica (II)gica (II)

PARENQUIMATOSA:PARENQUIMATOSA:MMáás frecuente (y grave)s frecuente (y grave)Tronco encefTronco encefáálico y gglios basales (mlico y gglios basales (méédula espinal)dula espinal)Lesiones Lesiones úúnicas, irregulares, extensinicas, irregulares, extensióón caudal n caudal ±± efecto de efecto de masa y captacimasa y captacióón en anillon en anilloClClíínica subaguda: piramidalismo y cefaleanica subaguda: piramidalismo y cefalea

NO PARENQUIMATOSA:NO PARENQUIMATOSA:Sd. HIC Sd. HIC ±± trombosis seno dural, meningitis astrombosis seno dural, meningitis asééptica o ptica o afectaciafectacióón arterial cerebraln arterial cerebralClClíínica mnica máás aguda: cefalea, papiledema, VI PCs aguda: cefalea, papiledema, VI PC

N EdadSexo Clínica (días) E. Física LCR(Ltos./prot.) Neuroimagen Brotes Evolución(años)

1 56 M Ataxia (5) Coma +Hiperreflexia bil. NO Protuberancia 0 Exitus (0.5)

2 29 M Hemihipoestesia (2)

Fiebre,HemihipoestesiaHemiparesia 4/5

Izda

240 (N 93%) /0.6

Troncoencefálico

“plus” + efectomasa

2 (=) Rankin 3(14)

3 33 MCefalea, fiebre,hemiparesia,disartria (7)

Fiebre,Hemiparesia 4/5

D

366 (N 70%) /0.73

Troncoencefálico

“plus”4(=) Rankin 3

(18)

4 27 M Cefalea, diplopia (2) Febrícula,Hiperreflexia I 8 / 0.62 Hemisférico 1 (=) Rankin 1 (2)

5 33 F Tetraparesia,tetrahipoestesia (2)

Fiebre,tetraparesia 4/5,tetrahipoestesia,

meningismo,Babinski bilat.

20 / 0.83Médula

cervical, dorsaly lumbar

1 (=) Rankin 2 (2)

6 47 M Ataxia (3) Hemiparesia 4/5+ hiperreflexia I 35 / 0.29 Normal 0 Exitus (neo

laringe) (8)

7* 29 F Cefalea, disminuciónagudeza visual (30)

Hemiparesia 5-/5, papiledema

bilateral12 / 0.52

TrombosisSLS,

paquimeningitis2 (=) Rankin 3

(13)

8 32 F Cefalea, ? agudezavisual (2)

Papiledemabilateral Normal Dilatación sist.

ventricular 2 (=) Rankin 1(14)

9 47 M Cefalea, nauseas yvómitos (2)

Fiebre,meningismo,hemianopsia

552 (N 93%) /1.08

Hemisférico +efecto masa 0 Rankin 1

(11)

10* 39 M Hemiparesia D,disartria (3)

Hemiparesia 4/5D, babinski D 22 (L 97%) / 0.46 GG BB +

efecto masa 3 (=) Exitus (porNRB) (6)

11 43 F Parestesia 4 EE (4) Hipopalestesia EEII,hiperreflexia bilateral

5 / 0.27(Normal) Médula cervical 1 (=) Rankin 0 (10)

12 29 M Pérdida visión ojo I +síncope (20)

Sd. Horner +tumoración cervical NO

GG BB + aneurismacarotideo ypulmonar

0 Rankin 1 (6)

13 33 M Cefalea, fiebre (6)Febrícula,

meningismo,hiperreflexia I

350 (N 58%) / 3.06 Protuberancia + ef.masa 0 Rankin 0 (3)

14* 31 M Cefalea, desorientación(20) Bradipsiquia Normal GG BB + efecto

masa 0 Rankin 0 (1)

15 19 M Cefalea, fiebre,hemiparesia,disartria (9) Hemiparesia 5-/5 I 10 / 0.38 Protuberancia +

efecto masa 0 Rankin 1 (2)

16 40 F Cefalea (14)Febrícula,

hemiparesia 5-/5 I,meningismo

210 (N 70%) / 1.09Mesencefalo-

protuberancia+efecto masa

0 Rankin 1 (2)

17* 47 M Cefalea + deterioro estadogeneral (7)

Fiebre, hemiparesia +clonus D Normal Hemisferio Izdo. 1 (Hemisf.

D)Exitus (porNRB) (1)

18 39 F Cefalea + hemiparesia Izda(4)

Hemiparesia ehipoestesia Izda 30 / 0.45 Protuberancia 0 Rankin 2 (8)

19 52 F Hemiparesia I + disartria(7)

Bradipsiquia +Hemiparesia I 25 / 0.68 GGBB 1 (=) Rankin 2 (1)

20 21 M Cefalea, nauseas (2) Febrícula,meningismo 1000 (L 73%) / 1.3 Captación meningea 0 Rankin 0 (0.5)

•• En 7/20 solamente era conocida la EB, aunque 12 referEn 7/20 solamente era conocida la EB, aunque 12 referíían san sííntomas aislados de criterios dg de la EB previos!!ntomas aislados de criterios dg de la EB previos!!•• En 14/20 presentaron manifestaciones concomitantes de la EB duraEn 14/20 presentaron manifestaciones concomitantes de la EB durante el brote de NRB!!!nte el brote de NRB!!!•• En los 10/10 que presentaron al menos un nuevo brote, TODOS MENOEn los 10/10 que presentaron al menos un nuevo brote, TODOS MENOS uno eran idS uno eran idéénticos!!!nticos!!!•• Los 4 asteriscos son pacientes con AP del SNC Los 4 asteriscos son pacientes con AP del SNC →→ INFILTRACIINFILTRACIÓÓN LINFOCITARIA PERIVASCULAR JUNTO CONN LINFOCITARIA PERIVASCULAR JUNTO CON

ARTROCITOSIS REACTIVA Y ARTROCITOSIS REACTIVA Y ÁÁREAS NECRREAS NECRÓÓTICAS CON MACRTICAS CON MACRÓÓFAGOSFAGOS

RombencefalitisRombencefalitis

Trombosis senos duralesTrombosis senos durales

AfectaciAfectacióón neuroln neurolóógicagicaTratamientoTratamiento

Metilprednisolona 1 g/dMetilprednisolona 1 g/díía 3 da 3 díías as se recomienda asociar se recomienda asociar IMS + potentes:IMS + potentes:

Ciclofosfamida 2 mg/Kg/dCiclofosfamida 2 mg/Kg/díía (o bolus de 1 g)a (o bolus de 1 g)Azatioprina 2 mg/Kg/dAzatioprina 2 mg/Kg/dííaaClorambucil 0,1Clorambucil 0,1--0,2 mg/Kg/d0,2 mg/Kg/díía (ma (mááx 8 mg/dx 8 mg/díía)a)

InterferInterferóónn--ɑɑ 2a2aInfliximab (5 mg/kg) / EtanerceptInfliximab (5 mg/kg) / Etanercept

Vidaller PalacVidaller Palacíín A, et al. Tratamiento de la enfermedad de Behn A, et al. Tratamiento de la enfermedad de Behççet. An Med Interna. 2002;19:594et. An Med Interna. 2002;19:594--88Sarwar H, et al. Succesful treatment of longSarwar H, et al. Succesful treatment of long--standing neurostanding neuro--BehcetBehcet’’s disease with infliximab. J Rheumatol. s disease with infliximab. J Rheumatol. 2005;32:18132005;32:1813

Kotter I, et al. The use of interferon alpha In Behcet diseKotter I, et al. The use of interferon alpha In Behcet disease: review of the literature. Semin Arthritis Rheum. ase: review of the literature. Semin Arthritis Rheum. 2004;33:3202004;33:320--3535

AfectaciAfectacióón vascularn vascular

Presente en el 8Presente en el 8--38%38%Principal causa de mortalidad, junto con NRLPrincipal causa de mortalidad, junto con NRLPuede afectar A y V de cualquier calibrePuede afectar A y V de cualquier calibre

VenosoVenoso (+ frecuente): trombosis S y P, tromboflebitis, (+ frecuente): trombosis S y P, tromboflebitis, trombosis VVHH y VCItrombosis VVHH y VCIArterialArterial (+ grave): aneurismas, trombosis y f(+ grave): aneurismas, trombosis y fíístulas (pulmonar, stulas (pulmonar, femoral, poplitea, subclavia, carfemoral, poplitea, subclavia, caróótida)tida)Sd. HughesSd. Hughes--Stovin: tromboflebitis perifStovin: tromboflebitis periféérica + trombosis y rica + trombosis y aneurismas arteriales pulmonaresaneurismas arteriales pulmonares

Kaklamani V, et al. BehKaklamani V, et al. Behççetet’’s disease. Semin Arthritis Rheum. 1998;27:197s disease. Semin Arthritis Rheum. 1998;27:197--217217

TROMBOSIS (COAGULACITROMBOSIS (COAGULACIÓÓN Y N Y FIBRINOLISIS)FIBRINOLISIS)

La afectaciLa afectacióón vascular especialmente en forma de trombosis venosa, n vascular especialmente en forma de trombosis venosa, ocurre alrededor del 25% de los pacientes con E.B. Mecanismo no ocurre alrededor del 25% de los pacientes con E.B. Mecanismo no aclarado.aclarado.

El daEl dañño endotelial resultante, parece que juega un papel bo endotelial resultante, parece que juega un papel báásico en el sico en el estado protrombestado protrombóótico en los pacientes con E.B.tico en los pacientes con E.B.

MMúúltiples estudios han demostrado alteraciones en diferentes pruebltiples estudios han demostrado alteraciones en diferentes pruebas de as de la coagulacila coagulacióón.n.

prot. C., prot. S.prot. C., prot. S.Ac. AntifosfolAc. Antifosfolíípido (+)pido (+)Alteraciones del factor V Leiden Alteraciones del factor V Leiden Alteraciones de gen protrombina 20210A (Ricart JM 2006)Alteraciones de gen protrombina 20210A (Ricart JM 2006)

FibrinFibrinóógeno, WF, factor VIII, factor IX, factor X geno, WF, factor VIII, factor IX, factor X Otros autores han descrito niveles elevados de oxido nOtros autores han descrito niveles elevados de oxido níítrico en pacientes con trico en pacientes con BehBehççet (74). La molet (74). La moléécula de oxido Ncula de oxido Níítrico es altamente reactiva con la actividad trico es altamente reactiva con la actividad inflamatoria y la funciinflamatoria y la funcióón endotelial.n endotelial.

Se han descrito asimismo niveles elevados de Se han descrito asimismo niveles elevados de Homocisteina.Homocisteina.Otros autores (como Leiba 2001) documentan asi Otros autores (como Leiba 2001) documentan asi mismo mutacimismo mutacióón del gen 21210A de la protrombina y n del gen 21210A de la protrombina y alteracialteracióón del factor V Leiden.n del factor V Leiden.

Aumento actividad plaquetar en los pacientes con la E. Aumento actividad plaquetar en los pacientes con la E. B. (Server Akar 2006)B. (Server Akar 2006)

CONCLUSICONCLUSIÓÓN: N: ALTERACIONES COAGULACIALTERACIONES COAGULACIÓÓNN

Son muy variadas y sutiles y no puede demostrarse su Son muy variadas y sutiles y no puede demostrarse su alteracialteracióón de un solo factor es la causa de la trombosis.n de un solo factor es la causa de la trombosis.El principal dato histolEl principal dato histolóógico es la vasculitis y este sea el gico es la vasculitis y este sea el desencadenante del proceso demostrado.desencadenante del proceso demostrado.La vasculopatLa vasculopatíía tromba trombóótica de la E.B. es la agregacitica de la E.B. es la agregacióón de n de mmúúltiples factores.ltiples factores.No existe un laboratorio especNo existe un laboratorio especíífico de la E.B.fico de la E.B.Los factores trombofLos factores trombofíílicos pueden contribuir a la oclusilicos pueden contribuir a la oclusióón n vascular debido al davascular debido al dañño de la vasculitiso de la vasculitis

Koc et.. J. Rheumatol 1992Koc et.. J. Rheumatol 1992

RevisiRevisióón literatura 728, casos de afectacin literatura 728, casos de afectacióón vascular de n vascular de vasos largosvasos largos

49 A. Arterial49 A. Arterial181 A. Venosa181 A. Venosa498 A. Venosa + Arterial498 A. Venosa + Arterial

Aneurisma Arteria PulmonarAneurisma Arteria Pulmonar

EmbolizaciEmbolizacióón aneurisman aneurisma

TRATAMIENTO TROMBOSIS TRATAMIENTO TROMBOSIS VENOSAVENOSA

Yazici Yazici –– (2004) Aconseja: (2004) Aconseja: Inmunosupresores + AASInmunosupresores + AAS

K. Calamia K. Calamia –– (2004): (2004): InmunosupresoresInmunosupresoresCorticoidesCorticoidesAnticoagulaciAnticoagulacióón breven breve

TRATAMIENTO VASCULITIS TRATAMIENTO VASCULITIS ARTERIALARTERIAL

Aneurismas:Aneurismas:Inmunosupresores (CICLOFOSFAMIDA)Inmunosupresores (CICLOFOSFAMIDA)

++PrednisonaPrednisona

CorrecciCorreccióón quirn quirúúrgicargicaTTéécnicas endovasculares Menos complicacionescnicas endovasculares Menos complicaciones

EmbolizaciEmbolizacióónnStentStent

++INMUNOSUPRESIINMUNOSUPRESIÓÓNN

Otras afectacionesOtras afectacionesDigestivaDigestiva (ulceraciones): dolor abdominal, diarreas, (ulceraciones): dolor abdominal, diarreas, melenas o perforacimelenas o perforacióón intestinal (ileon intestinal (ileo--cecal, colon cecal, colon transverso, estransverso, esóófago)fago)

Corticoides Corticoides ±± Sulfasalazina 2 g/dSulfasalazina 2 g/dííaaGenitoGenito--urinariourinario: hematuria y proteinuria : hematuria y proteinuria asintomasintomááticas (+ frec.), epididimitis, salpingitis, ticas (+ frec.), epididimitis, salpingitis, GMN (membranosa o proliferativa difusa)GMN (membranosa o proliferativa difusa)CardCardííacaaca: mio: mio--pericarditis, IAM, HTAPpericarditis, IAM, HTAPAmiloidosisAmiloidosis (si afectaci(si afectacióón vasc. o art.): mortalidad, n vasc. o art.): mortalidad, sd. nefrsd. nefróóticoticoLinfadenopatLinfadenopatíía generalizadaa generalizada

TRATAMIENTOS DOBRE CIEGO RANDOMIZADOS EN TRATAMIENTOS DOBRE CIEGO RANDOMIZADOS EN LA E. B.LA E. B.

Nature Clinical Practice Rheumatol 2007Nature Clinical Practice Rheumatol 2007AUTOR FÁRMACO DURACIÓN PACIENTES COMENTARIO

Mat CM et al.(2006)

Metilprednisolona40mg iv 3/semanavsplacebo

27 semanas 86 Efectivo E. Nodoso

Melikoglu Met al (2005)

Etanercept25mg/sc 2/semana 4 semanas 40 varones

Efectivo:E. NodosoUlceras oralesLesiones pustulosas

Alpsoy E et al(2002)

IFN α2 6m3 /semana vsplacebo

3 meses 50(lesiones cutáneas)

Favorable lesiones cutáneasEfectos adversos/precio elevado

Sharquie KEet al (2002)

Dapsona100mg/día vsplacebo

3 meses 20(lesiones cutáneas) Efectivo

Yurdakul S etal (2001)

Colchicina 1-2amp/día vs placebo 2 años 116

(afec. mucocutánea)Efectivo mujeresVarones artritis

HamuryudanV et al (1998)

Talidomida 100mg24 semanal o300mg/vi placebo

24 semanas 96 varones(polineuropatía) Efectivo lesiones orales y genitales

Moral F et al(1995)

Azapropezona300mg/día vsplacebo

3 semanas 63(artritis) No eficaz

Yazici H et al(1990)

Azatiopina2,5mg/Kg vsColchicina 1mg/d

16 semanas73

(43 afec. ocular)(25 no afec. ocular)

Eficaz en prevención de nuevas lesionesy la afectación cutáneo-Articular

Masuda K etal (1989)

Ciclosporina10mg/Kg/día vsColchicina 1 mg/d

16 semanas 96(afect. Ocular) Mas eficaz la CYA

Davies UM etal (1988)

Acyclovir 4gr/800mg/día vsplacebo

12 semanas 22(afec. mucocutánea) No eficaz

Aktulga E etal (1980)

Colchicina 0,5mg/dvs placebo 6 meses 35 Eficaz E. Nodoso y Artralgia

Conclusiones:Conclusiones:

CarCaráácter sistcter sistéémico de la EBmico de la EBImportancia de una anamnesis y EF rigurosasImportancia de una anamnesis y EF rigurosasAlto Alto ííndice de sospecha, especialmente en las afectaciones ndice de sospecha, especialmente en las afectaciones neurolneurolóógica y vasculargica y vascularProbable aumento (inmigraciProbable aumento (inmigracióón)n)Necesidad de manejo multidisciplinarioNecesidad de manejo multidisciplinarioDerivaciDerivacióón a unidades especn a unidades especííficas, sobretodo si afectacificas, sobretodo si afectacióón severan severaContinua presentando una Continua presentando una ↑↑ morbimortalidadmorbimortalidadSon necesarios estudios + amplios sobre su FSPGSon necesarios estudios + amplios sobre su FSPG ttmtottmto

Muchas gracias

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