Dra Susana Belli

Instituto Alexander Fleming

2016

Enfermedades adrenales: Síndromes cushingoides y Enfermedad de Addison

Síndrome de Cushing

•  Es una enfermedad tumoral •  El cuadro clínico es el resultado de la exposición

crónica a un exceso de glucocorticoides •  El cuadro clínico proteiforme refleja la distribución

universal de los receptores glucocorticoideos

•  El tratamiento de elección es la cirugía

Etiología: la más frecuente es la iatrogénica

Endógeno

An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008 + + + +

•  ACTH dependiente: Tumor hipofisario secr de ACTH (EC)

Tumor Ectópico secr de ACTH

•  ACTH independiente: (Adrenal) Tumor adrenal benigno o maligno

Hiperpl adr macronod / micronod

•  Enfermedad infrecuente escasos estudios epidemiológicos

•  Incidencia 2,3 (danés) - 2,4 (español) casosx106hab x año Prevalencia 39,1x106 habitantes. Predominio mujeres adultas, 60-80% EC, 20-30% adrenal y 10%ectópico

Características clínicas del Sme de Cushing

•  Obesidad (centrípeta) 94% •  Rubicundez facial 84% •  Hirsutismo 82% •  Trastornos menstruales 76% •  HTA 72% •  Debilidad muscular proximal 58% •  Osteoporosis (joven) 58% •  Estrías (1cm) 52% •  Acné 40% •  Alteraciones psíquicas 40%

•  Amplio espectro clínico subclínica a hipersecreción grosera

• La secreción puede ser permanente, cíclica o episódica

Dificultad diagnóstico clínico

Control SC leve SC severo

Sensibilidad y especificidad de las determinaciones de diagnósticas

The Endocrinologist 15:165,2005 Liu H,Crapo L

La investigación debe ser conducida en centros de referencia

endocrinológica

Guía Diagnóstica del Síndrome de Cushing:

An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008

A quien evaluar? •  Pacientes con hallazgos inusuales para la edad (Ej: HTA, osteoporosis)

•  Pacientes con síntomas múltiples y progresivos especial/ los de > valor predictivo

•  Niños con detención del crecimiento y obesidad

•  Pacientes con incidentaloma adrenal compatible con adenoma

•  No recomendamos la evaluación indiscriminada para descartar SC en ningún otro grupo de pacientes

++

+

+

++

+ +

Sueño Vigilia Período de tiempo (horas)

Cor

tisol

pla

smát

ico

ug/m

l Concentración diaria de cortisol

Diagnóstico del Síndrome de Cushing •  Demostrar que la secreción de cortisol

está aumentada:

•  Cortisol libre urinario (CLU) •  Cortisol en saliva 23hs

•  Demostrar que la secreción de cortisol no responde a la inhibición con corticoides

exógenos

•  Inhibición con 1ó2mg de dexametasona

Cortisol libre urinario Es equivalente a la masa de cortisol libre plasmático

excretado en 24hs

VENTAJAS •  No es influido por la concentración de CBG

DESVENTAJAS •  El FG debe ser > 30ml/min

•  Error recolección

Diagnosis Consensus Statement. JCEM 88:5593,2003

Cortisol en saliva

1950: se observa una estrecha correlación entre el cortisol libre plasmático y el salival

Es equivalente a la masa de cortisol libre plasmático

VENTAJAS

•  No es influido por la concentración de CBG

•  Es sencillo, repetible, indoloro, independiente del flujo salival, estable hasta 1 semana a temperatura ambiente. Particularmente útil en las formas cíclicas y en los niños

DESVENTAJAS

Presencia de sangre en la boca(?)

Diagnosis Consensus Statement. JCEM 88:5593,2003

Algoritmo diagnóstico del Síndrome de Cushing Sospecha del SC

DESCARTAR GLUCO EXÓGENOS

Realizar UNO de estos tests

CLU(≥2tests) > Límite superior

Cortisol saliva 23hs

(≥2tests)

Inhibición nocturna 1mg

Dxm

An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008 Diabetes Metab Res 2012

Test diagnóstico

Sensibilidad (%)

Especificidad (%)

CLU 91 90

Inh1mg Dxm 95 80

Inh2mg Dxm 96 70

Cort saliva 23hs

86-100 90-100

Inhibición nocturna1mg Valor de corte: ≤1,8ug/dl y ≤ 5ug/dl

(Falsos positivos!!) Dpto Supra SAEM ≤ 3,4 µg/dlRIA-DSL RIA-DPC mediana de 0.5 ug/dl (0,5-2) p< 0.002. Ojo!! ACO Saliva 23hs: (ES) 4nmol/l RIA Qm Beckman automat: 9nmol/l

No solicitar !!!

•  Cortisol plasmático

•  ACTH

Algoritmo diagnóstico del Síndrome de Cushing Sospecha del SC

DESCARTAR GLUCO EXÓGENOS

Realizar UNO de estos tests

CLU(≥2tests) > Límite superior

Cortisol saliva 23hs (≥2tests)

Inhibición nocturna1mg Dxm

NORMAL (SC poco probable) ANORMAL

Descartar hipercortisolismo no SC (Pseudocushing)

Repetir la evaluación

An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008 Diabetes Metab Res 2012

Signos aislados de SC •  Embarazo

• Depresión

• Alcoholismo

• Obesidad mórbida

• DBT descontrolada

Sin signos de SC • Stress físico (hospitalización, dolor, cirugía)

• Desnutrición, anorexia nerviosa

• Entrenamiento alto rendimiento

• Amenorrea hipotalámica

• Exceso CBG: ACO!!!

Algoritmo diagnóstico del Síndrome de Cushing Sospecha del SC

DESCARTAR GLUCO EXÓGENOS

Realizar UNO de estos tests

CLU(≥2tests) > Límite superior

Cortisol saliva 23hs (≥2tests)

Inhibición nocturna1mg Dxm

NORMAL (SC poco probable) ANORMAL

Descartar hipercortisolismo no SC (Pseudocushing)

Repetir la evaluación

ANORMAL 2 tests Concordante

S Cushing

Discordante: repetir

An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 93: 1526–1540, 2008

Diag etiológico Diabetes Metab Res 2012

Diagnóstico de localización

•  ACTH

•  Inhibición con 8mg Dxm

Imágenes

Tratamiento quirúrgico

La hipercortisolemia crónica se asocia a obesidad abdominal +IR (60%SC), dislipemia, HTA y DBT tiene “lógica” buscar SC entre los DBT (mal control ) y examen físico negativo

Sindrome de Cushing en Diabetes

Nature Reviews Endocrinology 7,445-455,2011 Diabetes Metab Res Rev 2012

•  El hipercortisolismo moderado y persistente aumenta per se la mortalidad 3.8-5 veces respecto de la población general

•  El tratamiento de la “causa” del hipercortisismo mejora el control glucémico y la IR

•  20% de los SC en DBT eran hipofisarios contra un 60% de Cushing clínicos

•  El test con mayor sensibilidad fue el cortisol saliva de 23hs simple, barato, ambulatorio

•  Descartar el SC en diabéticos con aspecto cuhingoide, HTA, dislipemia y obesidad centrípeta

Sindrome de Cushing en HTA

Sugieren descartar siempre causas de HTA secundarias antes de iniciar el tratamiento de la hipertensión.

Hypertens Res 2004

El subdiagnóstico depende del entrenamiento del que mira, aumenta los F-

Sindrome de Cushing en Obesidad La obesidad es un signos precoz de SC con su característica distribución central, pero no es la única causa.

Investigación de

•  En 86 obesos (50%HTAy DBT)con 1mgDxm = SC oculto 3,5%

•  Turquia: Prospectivo en 150 obesos sin DBT SC oculto 8,7%

•  USA: 369 obesos SC oculto 0%

JClin Endocrinol Metab 2009 Nat. Rev. Endocrinol. 2011

Sugieren no evaluar masivamente a los obesos, seleccionar sospechosos!!! Los tests aislados tienen falsos positivos.

Recordar: se requieren 2 tests patológicos para el diagnóstico del Sindrome de Cushing!!!!!

HIPOCORTICISMO

Insuficiencia suprarrenal La IS es infrecuente 120x106 habitantes.

Subdiagnóstico?

•  Deben evaluarse pacientes con hiperkalemia con hiponatremia,

disminución de peso, anorexia, astenia, depresión, hiperpigmentación, debilidad muscular, hipoglucemia, deshidratación.

•  Impresione más enfermo que la causa que lo descompensa.

•  Pensarlo aún sin hiperpigmentación

Causas de la Enfermedad de Addison según sexo y edad

HSC

Hipoplasia congénita adrenal

S. delec gene contiguo

HSC

Nacimiento a 2 años Adrenalitis

autoinmune:

SPG l y ll

ALD

Hipoplasia Congénita adrenal

De 3 a 14 años

Adrenalitis autoinmune:

SPG l y ll

Adrenalitis autoinmune SPG ll pico frec edad

media

SPG 1 raro

Adrenalitis autoinmune

SPG ll pico 30a

SPGl, raro

> de 14 años

MTS, hemorragia, drogas, infecciones, amiloidosis

Enfermedad de Addison. Etiología autoinmune

Sind.Poli.Glandular tipo l Edad 5 < 15 años Herencia: enfermedad

autosómica recesiva Ac 21OH 100%, 17OH y P450CC

50% de los pacientes Candidiasis mucocutánea

(89%) Hipoparatiroidismo (75%) Insuficiencia adrenal (60%) Insuficiencia ovárica (45%) Tiroideopatia(12%)

DBT tipo l (1%)

S.Poli.Glandular tipo ll Adultos HLA DR3 – DQ2 Ac 21OH 450 CC 17OHP Insuficiencia adrenal

(100%) Tiroideopatia (70%) DBT tipo1(50%) Insuficiencia gonadal

(20-50%) anemia perniciosa, vitiligo.

Insuficiencia gonadal

Historia natural de la Enfermedad de Addison

0%

90%

100%

Masa suprarrenal funcionante

Ac 21OH, Anti adrenal, P450CC, 17 OH

Incremento de la renina en reposo

Aumento del ACTH nocturno

Disminuye la rpta de cortisol al ACTH

Disminuye la aldosterona

Cortisol y aldosterona

bajos

Enfermedad Clínica

Corticoterapia

Ac monoclonales:ipililumab anti CTLA-4

Tumores - Cirugia - RT Histiocitosis Enf granulomatosas Post resección tumor adrenal hiperfuncionante o de un corticotropinoma Hipofisitis autoinmune Necrosis post parto Metástasis

.

Insuficiencia suprarrenal secundaria

ACTH

CRH

Evaluación de la reserva esteroidea

Suprarrenal (Enf Addison) • Cortisol basal normal o bajo

• ACTH >70pg/ml • Cortisol post ACTH <180ng/ml

• Autoanticuerpos positivos • Renina elevada

Insuficiencia Hipotálamo hipofisaria

Cortisol basal normal o bajo

ACTH <70pg/ml

•  Cortisol post ACTH <180ng/ml (250ug,1ug) •  Hipoglucemia insulínica

Tratamiento de la Insuficiencia suprarrenal

Tratamiento hormonal de reemplazo y EDUCACION

Primaria: glucocorticoides más mineralo.

Secundaria: sólo glucocorticoides. Glucocorticoides: 10-20mg/m2/dia de hidrocortisona (Hidrotisona) en 2 o 3

tomas orales Mineralocorticoides: 9 fuorhidrocortisona

(Lonikan) 0,05-0,2mg/dia

Muchas Gracias