INMUNOTERAPIA

NUEVASTOXICIDADESnormasymanejo

RosaD.GarcíaMarrero.OncologíaMédica.HUCHotelNivaria.

LaLaguna,a21deOctubrede2016

Introducción• LosfármacosinhibidoresdePD-1yPD-L1seasociaconreaccionesadversasinmuno-relacionadasquepuedenafectaracualquierpartedelorganismo.

• Cualquierefectoadversonoexplicadosedebeconsiderarpotencialmenteinmuno-relaccionado.

• Estatoxicidadesreversibleysepuedecontrolarconinmunosupresoresenlamayoríadeloscasos

• Estasaparecenenmayorfrecuenciaenlas

OBJETIVOSDELACHARLA• Descripcióndelosprincipalesefectosadversosdescritosenrelaciónconlainmunoterapia

• Introducciónalaidentificación,manejoycorrectotratamientodelosefectosadversospotencialmentegravesdelainmunoterapia

ToxicidadesporInhibidoresCheckpoints

• LastoxicidadesmasfrecuentementereportadasconICson:– Astenia/Fatiga37%– Toxicidadcutánea34%– Pirexia/reaccióninfusional– Diarrea/colitis– Endocrinopatia2-10%– Hepatotoxicidad5%– Neumonitisenmenosdel10%

• ToxicidadesinfrecuentesdeICson– Síndromesneurológicos– Toxicidadocular– Toxicidadrenal– Toxicidadpancreatica

Treatment-relatedadverseeventsoccurringin≥10%ofpatientsa

• 12%ofpatientsdiscontinuedduetotreatment-relatedadverseevents;4%discontinuedduetotreatment-relatedpneumonitis

• Atthetimeofanalysis,77%ofpatientshadexpired;68%duetoprogressivedisease,8%duetounknownorotherreasons,and2%duetostudydrugtoxicity

– Twotreatment-relateddeaths(1hypoxicpneumonia;1ischemicstroke)occurredinpatientswithmultiplecomorbiditiesandconcurrentPD;notreatment-relateddeathshaveoccurredsincethepriordatabaselock

All treated patients (N=117)Any grade Grade 3–4

July 2014

June 2015

July 2014

June 2015

Total patients with an event, % 74 75 17 17

Fatigue 32 34 4 4Decreased appetite 19 19 0 0Nausea 15 15 0 0Asthenia 12 12 0 0Rash 11 11 1 1Diarrhea 10 10 3 3

aIncludes events reported between first dose and 30 days after last dose of study therapy. Of the adverse events included in the table, none were Grade 5.

CA209-063PHASE2:NIVOLUMABINTREATMENT-REFRACTORYSQUAMOUSNSCLC

Treatment-relatedadverseevents(≥10%ofpatients)

212

Nivolumab (n=131)

Docetaxel(n=129)

Any grade Grade 3–4 Any grade Grade 3–4Total patients with an event, % 59 8 87 56

Fatigue 16 1 33 8Asthenia 12 0 14 4Decreased appetite 11 1 19 1Nausea 9 0 23 2Diarrhea 8 1 20 2Vomiting 3 0 11 1Anemia 2 0 22 3Myalgia 2 0 10 0Neutropenia 1 0 33 30Peripheral neuropathy 1 0 12 2Alopecia 0 0 22 1Febrile neutropenia 0 0 11 10

Based on June 2015 database lock. Includes events reported between first dose and 30 days after last dose of study therapy.Reckamp K, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 736).

Treatment-relatedadverseeventsin≥10%ofpatients

213

a No Grade 5 events were reported at database lock; 1 Grade 5 event was reported for nivolumab post-database lock.Borghaei H, et al. N Engl J Med. 2015;373:1627-1639.

Nivolumab(n=287)

Docetaxel(n=268)

Any grade, % Grade 3–4,a %

Any grade, % Grade 3–4,a %

Total patients with an event 69 10 88 54Fatigue 16 1 29 5Nausea 12 1 26 1Decreased appetite 10 0 16 1Asthenia 10 <1 18 2Diarrhea 8 1 23 1Peripheral edema 3 0 10 <1Myalgia 2 <1 11 0Anemia 2 <1 20 3Alopecia <1 0 25 0Neutropenia <1 0 31 27Febrile neutropenia 0 0 10 10Leukopenia 0 0 10 8

CA209-057: nivolumab monotherapy as ≥2nd-line treatment

Cinética de la toxicidad

Weber, JCO, 2012

Timetoonsetoffirsttreatment-relatedselectadverseeventsbycategory(any

grade)N

umbe

r of p

atie

nts

with

firs

t ev

ent i

n ca

tego

ry

117 94 68 32117 61 34 1325 8 8 1

Patients still on study, nPatients still on treatment, n

Total patients with a first event, n

July 2014 database lock. Includes events reported between first dose and 30 days after last dose of study therapy. Within each time interval, patients with ≥1 event were counted only once in each category but could be classified into more than one category.Horn L, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 828).

CA209-063: nivolumab monotherapy as ≥2nd-line treatment

0

2

4

6

8

10

12

14

Months0–3 >3–6 >6–12 >12–24

SkinGastrointestinalPulmonaryEndocrineRenalHypersensitivity/infusion reactionHepatic

§ Themajorityofpatientswhoexperiencedtreatment-relatedselectadverseeventsa withnivolumabexperiencedtheirfirsteventwithinthefirst3monthsoftreatment

Timetoonsetoffirsttreatment-relatedselectadverseeventwithnivolumabbycategory(anygrade)

218

Based on December 2014 database lock. Includes events reported between first dose and 30 days after last dose of study therapy; within each time interval, patients with ≥1 event were counted only once in each category but could be classified into more than one category.

a Select AEs are AEs with potential immunologic etiology that require frequent monitoring/intervention.Reckamp K, et al. Oral presentation at WCLC 2015 (Abstract 736).

CA209-017: nivolumab monotherapy as 2nd-line treatment

Inmunoterapia:Efectosadversosmásfrecuentes

SNC:PNP sensitivo-motoraParestesiasAlteraciones cognitivasCefaleasAlteraciones de la visionMareos

Endocrinas:Astenia, fatigaPerdida de apetito y pesoHipotensión

GI:Diarreas, colitisNauseas-vómitosAlteración PFHDolor abdominal

Piel:Rash, eritemaPrurito, sequedad cutáneaExantemas, urticariaSPP grado 1-2

Renal:Aumento de la CrHematuriaAnemia hemolitica

Pulmonares:Tos nueva o empeoramientoDisneaDolor torácico

Otros:Polimialgias, artralgiasPirexiaEdemasUveitis, escleritis, epiescleritis

Efectosadversosmás gravesinmunorelacionados

SNC:EncefalitisGuillain-Barre

Endocrinas:Hipotiroidismo, tiroiditisCrisis tiroideaHipofisitisHipopituitarismoInsuficiencia suprarrenal (> frec)Diabétes (cetoacidosis)

GI:IleoColitis hemorrágicaPeritonitisPerforación intestinalHepatitis grado 3-4

Pulmonares:NeumonitisEnfermedad pulmonar intersticial

Renales:Nefritis (oliguria)Síndrome nefrótico

Piel:Necrolisis epidérmica toxicaSPP grado 3-4

Reacciones durante la infusión del fármaco

Anomalias delaboratoriosecundariasaINMUNOTERAPIA

Anemia,linfopenia,trombopenia

HipoNa+, HipoMg+,HipoK+ ,HipoCa2+

HiperCa2+, HiperK+, ↑FA,Hiperbilirrubinemia,↑AST/ALT

¿COMOINDENTIFICARESTOSEFECTOSINMUNORELACIONADOS?• Conocerelmomentodeaparicióndelosmismo– Diferenteespaciotemporalsegúnelefectoadversoalolargodeltratamiento:

• 1ºTrastornosgastrointestinales(5sem)ytoxicidadcutánea(11sem).

• 2ªNefritistubulointersticial(10semanas)• 3ªNeumonitis(11semanas)• 4ªEndocrinopatías(17-18semanas)• 5ªHepatitisautoinmune(25semanas)

• LomasimportanteSOSPECHARLO:

Laeducacióndelpacienteescriticaparaelmanejodelatoxicidad

Comunicar de forma inmediata cualquier efecto adverso

inmuno-relaccionado

Diagnostico precoz y manejo adecuado son las claves para minimizar los efectos adversos severos o amenazantes para la vida

Es FUNDAMENTAL educar a los pacientes en

No autotratarse y consultar inmediatamente cualquier sintomatología con el medico

MANEJODELOSEFECTOSADVERSOSINMUNORELACIONADOS• Segúnelgradodetoxicidadyatendiendoalasrecomendacionesdelasguías(CTCAEv4delNCI)

• Toxicidadgrado1-2– Actituddevigilancia– Suspendernivolumabacriteriodelinvestigador(grado2)

– Tratamientodesíntomas• Toxicidadgrado3-4

– Suspenderelnivolumab– Metilprednisolonaadosisde1-2mg/k/díao

CutáneaSíntomas como:• Prurito• Rash

Toxicidad cutánea

Manejoderash cutaneo

ToxicidadGIGASTROINTESTINALSignos y síntomas como:• Diarrea• Dolor Abdominal • Moco o sangre en heces• Perforación intestinal• Irritación peritoneal• Íleo

Colonoscopic view of bowel edema and ulceration in the descending

colon

Histopathologic analyses show focal active colitis (left) with crypt destruction, loss of goblet cells, and neutrophilic infiltrates in

the crypt epithelium (right)

AlgoritmodemanejodelatoxicidadGI

1

CPI

CPI

CPI

HepáticaSíntomas y signos como:• Alteración de enzimas hepáticas(AST, ALT o bilirrubina total)

Toxicidad hepática

neumonitisDiagnóstico sospecha clínica:üTos de nueva aparición üEmpeoramiento de la tos habitualüDisnea (nueva o empeoramiento)

Tiempo de aparición:üEn torno a las 11 semanas

de comenzar el nivolumab. üSe ha descrito hasta 5 meses

después de la última dosis de nivolumab

Diagnóstico ante la sospecha clínica:vRx torax:

v Fundamental contar con una Rx toráx al inicio del nivolumab (comparar)v > 30% puede ser normal, lo mas frecuentes infiltrado alveolointersticial bilateral

vEAB arterial: hipoxemia con hipercapniavTACAR: Opacidad micronodular en vidrio deslustradovFBC con toma de muestras para infecciones fúngicas y oportunistas

Cualquier G 3%G 3-4 1%G 5 2 muertes/tto.

Tratamientodelaneumonitis

Grado 1Cambios

radiológicosasintomaticos

Seguimiento periodicoSuspener Nivoopciponal

Si nomejora,tratarcomoungrado2

Grado2 Sintomas levesomoderados

Suspender NIVOMTP a1mg/k/dia

Simejora,retiradagradual decorticoidesa

lolargode1mesReanudarNivo

Sinomejoratratarcomoungrado3-4

Grado3-4 Sintomas gravesIngreso hospitalario

SuspenderNIVOMTPa2-4mg/k/dia.

Antibioterapiadeamplioespectro,descartar

oportunistas(FBC/TC)

Simejora,retiradagradual decorticoidesalolargode1mes.Sinomejoravalorar

otrosIMS

ENDOCRINASignos y síntomas como:• Fatiga• Cefalea• Cambios mentales• Dolor abdominal• Cambios ritmo intestinal• Hipotensión• Alteraciones bioquímicas y hormonales

Toxicidadendocrina

IDENTIFICARLASENDOCRINOPATIASinmunorrelacionadas

HIPOFISITIS

HIPER/HIPOTIROIDISMO

NEFRITISINSUFICIENCIASUPRARRENAL

TIROIDITIS

Cualquier grado: 6% Grado 3/4: 1%

Síntomatología no específica

Diagnóstico:üSospecha clínica.üLaboratorio.üTec de imagen según proceda:

Eco/TC/RMN

Tratamiento:üEsteroideo iv inicial.üHormonal sustitutivo si procede üDe soporteüReanudar la inmunoterapia una vez controlada la función endocrina

17-18 sem de nivo

Hipotiroidismo/hipertiroidismo

Diagnostico:ØSospecha clínicaØLaboratorio:

Hipotiroidismo/hipertiroidismo

Hipotiroidismo

↑T3↑T4

↓TSH

Hipertiroidismo

↓T4T3normal

↑TSH

Control de rutina: TSHSi ↑ó↓TSH en dos determinaciones determinación de T4

TiroiditisPresentación: brusca o subaguda.

Clínica:üDolor de garganta, irradiado a oídosüGlándula tiroidea aumentada de

tamaño, generalmente asimétrica ehipersensible.

üDistermia üComplicaciones potenciales:

• Absceso retrofaringeo• Sepsis grave• Obstrucción traqueal• Mediastinitis• Trombosis venosa yugular

Diagnostico: qSospecha clínica.qLaboratorio: (3 fases)

1º Fase tirotóxica (hipertiroidismo inicial)2ª Fase hipotiroidea3º normalización de la función tiroidea

qTécnicas de imagen: qDescartar complicaciones.

Ecografía cervical/TC cuello

Recuperación: Normalización de la función tiroidea

entre las 6-8 semanas de instaurado el tto específico

HipofisitisLesiones inflamatorias que afectan a la glándula hipofisaria y al tallo hipofisario. ØLocalizacion:

Según se afecte hipofisis anterior, tallo infundibular o lóbulo posterior de la hipofisis será la clinica y el defecto hormonal.

Puede afectar a toda la hipófisis (panhipofisitis). ØClinica:

Ø Clínicamente puede manifestarse con síntomas compresivos (cefaleas, alteraciones visuales bilaterales) hipopituitarismo, diabetes insípida o hiperprolactinemia, , hipoglucemias, hipotension.

ØDiagnóstico: Ø Laboratorio: Diversos déficit hipofisarios, especialmente de ACTH y

prolactina . Ø La RMN es la técnica de imagen de elección para valorar la región sellar.

Ø Tratamiento: El tratamiento incluye la sustitución del déficit funcional hipofisario y el empleo de corticoides, en general a dosis elevadas.TTO QUIRÚRGICO: Excepcionalmente por compresión

Insuficienciasuprarrenal• Amenudoasintomática.• Crisissuprarrenaldesencadenadaantesituacionesdeestrés

• Sepsisgrave• Déficitdehormonashipofisarias

• Clínicamentesecaracterizanpor:– Deshidratacióngrave,– hipotensión,hipovolemia(signosdehipoperfusióngeneralizada)– shockdesproporcionadorespectoalaenfermedadactual

• Laboratorio:Hiponatremia,hiperpotasemia,nivelesdecortisolbasal,estimulacióndeACTH.

• Tratamiento:

Nefritistubulointersticial aguda• Nohayningúnsíntomaaisladocaracterísticodenefritisintersticialaguda.

• Confrecuenciavariablepuedenaparecer:– dolorlumbarsordo,oliguria,edema,HTA,artralgias

– erupcióncutáneamaculopapularsinunalocalizaciónespecífica,

– hematuria,albuminuria,– fiebreconfrecuenciarecurrente.

• Clinica>frec:dolorenlaregiónlumbar,oliguria,fiebrey erupcióncutánea.

Monitorización delpacienteentratamientoconINMUNOTERAPIA

• Controlbisemanal durantelasprimeras16semanas– Revisarconelpacientelasposiblestoxicidades– Instruiralpacientedelaimportanciadeinformarsobrecualquiersíntomaparauntratamientoprecoz

• Entrevistaclínica• InicialaltratamientoconINMUNOTERAPIAesrecomendable:– Rxtoraxbasal– LaboratoriogeneralqueincluyaTSHbasal,T3,

Interaccionesconcorticoides• Sedebeevitarlau�lizacióndecorticosteroidessistémicosyotrosinmunosupresoresantesdecomenzartratamientoconnivolumab,debidoasupotencialinterferenciaconlaac4vidadfarmacodinámica.

• Sinembargo,sepuedenusarcor�costeroidessistémicosyotrosinmunosupresoresdespuésdecomenzareltratamientoconnivolumabparatratarlasreaccionesadversasinmunorelacionadas

Reaccionestransfusionalesalainfusióndelainmunoterapia• Manifestacionesclínicas:

– Fiebre,escalofríos,calambres,dolordecabeza,– rash,prurito,– atralgias,– hipotensión,hipertensión,– Broncoespasmos

• Tratamiento:– Metilprednisolona100mgmasdifenhidramina50mgmasttodesíntomas.

• Prevención:– Premedicarcondifenhidramina50mg(oequivalente)y/oparacetamol500-1000mgalmenos30minantes.

Tabladeequivalenciadecorticoides

CASOSCLÍNICOS

CasoClínico1• Paciente de 43 años de edad

– Antecedentes de Psoriasis

– Diagnosticada en Junio de 2015 de melanoma de extensión superficial con Breslow de 3.5 mm. La biopsia de ganglio centinela demostró macrometastasis de melanoma por lo que se realizo disección inguinal con 4 de 11 adenopatías afectas

• Se propuso participar en ensayo randomizado de Ipilimumab vs Nivolumab (Doble ciego) aceptando la paciente

• En Agosto de 2015 recibe la primera dosis de inmunoterapia

• Tras la segunda administración de tratamiento la paciente refiere– Lesiones maculopapulares centradas en los folículos

fuertemente pruriginosas con impetiginizacion secundaria, localizadas en tronco y cara flexora de extremidades (25% de SC)

– Incremento de la descamación y prurito en lesiones preexistentes de psoriasis.

• La analítica de sangre fue normal• Se inicio tratamiento con antihistamínico y crema tópica de corticoides

asociando estrecha vigilancia

• La existencia de patologías autoinmunes se ha considerado criterio de exclusión para la inmunoterapia si bien la psoriasis controlada se ha permitido en la mayoría de ensayos, si bien es de esperar un deterioro clínico de esta patología autoinmune de base.

CasoClínico1

• Tras cuatro días de tratamiento la enferma no refiere ningún alivio de la sintomatología

• Se decidió iniciar corticoterapia sistémica con prednisona a dosis de 1 mg/kg repartido en dos tomas

• A la semana de tratamiento la paciente presento mejoría muy significativa de las lesiones cutáneas por lo que se reinicio el tratamiento previsto.

• A la semana volvió a consultar por agravamiento de las lesiones cutáneas reconociendo haber interrumpido el tratamiento oral por tratarse de un inmunosupresor

CasoClínico1

• Se pauto tratamiento de nuevo durante un mes con reducción progresiva de los corticoides y se continuo la inmunoterapia sin nuevas complicaciones cutáneas

• Tras la administración de la medicación correspondiente a la semana 9 la paciente comenzó con un incremento del numero de deposiciones hasta 7 al día alguna acompañada de sangre.

• Se inicio dieta, difenoxilato y prednisona oral con muy rápida mejoría de la clínica diarreica y cese de las deposiciones a los 5 días de inicio de tratamiento. Se continuo el tratamiento inmunoterapico en la fecha prevista y se suspendieron corticoides a lo largo de un mes .

• La paciente continua recibiendo tratamiento sin evidencia de recidiva del melanoma y sin desarrollo de toxicidades adicionales

CasoClínico1

cASO CLINICO1

• Latoxicidadcutáneasueleserlaprimeraenaparecerymuchasveceslaúnica.

• Lacolitispuedepresentarcomplicacionesqueamenacenlavidadelpacientecomolaperforaciónporloqueesfundamentaleltratamientoprecozparaevitarestacomplicación.

• Unavezsetomaladecisióndeiniciarinmunoterapiaporun

CONCLUSIONES

• Paciente mujer de 53 años remitida a nuestro centro por melanoma metastatico en agosto de 2013

• Refiere antecedentes de melanoma de extensión superficial en espalda, Breslow 3 mm ganglio centinela negativo en Noviembre 2012, que en la actualidad presenta múltiples lesiones subcutáneas de predominio en calota e incontables metástasis pulmonares de pequeño tamaño

• Se propone participar en ensayo CA-209-066 de nivolumab frente a DTIC correspondiendo rama de nivolumab

• La paciente inicia tratamiento con nivolumab a dosis de 3 mg/kg en Septiembre de 2013

CasoClínico2

• En Marzo de 2014 la paciente refiere astenia muy intensa, edema de miembros inferiores y ronquera persistente

– Analíticamente destaca TSH 69 y Hb de 10.9• Se diagnostica de hipotiroidismo asociado a tratamiento con nivolumab e

inicia tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea.

• En agosto 2014 la TSH es de 5 y la paciente se encuentra completamente asintomática

• Radiológicamente se objetiva estabilización de la enfermedad

CasoClínico2

• En septiembre de 2014 la paciente refiere de nuevo astenia muy intensa.

• Se solicita nueva TSH que es de 25 por lo que se incrementa la dosis de levotiroxina

• A los 15 días del aumento la paciente no refiere ninguna mejoría de la astenia y se asocian vómitos

• Se realiza una determinación de cortisol basal que es de 0. ACTH es normal así como la IRM cerebral

• Se diagnostica de insuficiencia suprarrenal y se inicia tratamiento sustitutivo con hidrocortisona con resolución completa de la sintomatología

• La paciente mejoro significativamente de las toxicidades presentadas y continua tratamiento con nivolumab sin nuevas complicaciones

CasoClínico2

cASO CLINICO2

• Latoxicidadendocrinanorequiereinterrupcióndelainmunoterapiaexceptoconcomplicacionesseverascomohipofisitisocrisisadrenal.Enelrestodecasossepuedecontinuarlainmunoterapiamastratamientosustitutivo.

• Lainsuficienciasuprarrenalesdifícildediagnosticarporclínicainespecificaynoserecomiendandeterminacionesperiódicasdenivelhormonalporbajaincidencia.

CONCLUSIONES

Casoclinico 3

Tras la 2ª dosis de nivolumab

Neumonitis grado III-IV

Lleva10 ciclos de paclitaxel

Casoclinico 4

Dic 2015-febrero 20166 dosis de nivolumab

PROGRESION HEPATICAInicia taxol semanal

Mayo 2016: Aparicion de lesionesCutaneas

BP: ERITEMA EXUDATIVO MULTIFORME3 meses despues de fin de nivolumab

TTO según pauta con esteroides

No se ha vuelto a repetir y lleva 8 ciclos de taxol

Casoclinico 4

Colitis grado II

conclusiones• Lainmunoterapiaengeneralesbientolerada.• Lamayoríadelosefectosadversosrelacionadosconeltratamientosondebajogradoymanejablesdeacuerdoaloestablecidoporlasguíasdetratamiento

• Losefectossecundariospotencialmentegravessonpocofrecuentes.

• Esfundamentallamonitorizaciónyvigilanciaparadetectardeformaprecozesosefectossecundariosinmunorrelacionados,parauntratamientoalavezprecozyeficaz.