抗菌薬開始のタイミング

2012.12.25

慈恵ICU勉強会

久保友貴子

Lancet Infect Dis 2012; 12:774-80

はじめに

重症患者における抗菌薬投与は、感染が疑われた時点でエンピリック治療として開始されることが多い。

しかし不適切な抗菌薬投与は耐性菌増加につなが

る問題がある。 重症患者の抗菌薬投与は、①感染症診断の確実性、

②治療介入が遅れた場合のリスク、③耐性菌増加のリスク、以上３つのバランスより開始のタイミングを考える必要がある。

２つの抗菌薬開始タイミング

①感染が疑われたら培養を取って、すぐに エンピリック治療開始 問題点： • 耐性菌が増える。 • 不適切な抗菌薬投与

の可能性がある。 • 非感染患者に抗菌薬

を投与する可能性がある。

②感染が疑われたら培養を取って、培養結果が 出てから抗菌薬開始 問題点： • 培養結果が出るまで

治療介入しないため、感染症であった場合、状態によってはSeptic Shockにおちいる危険性がある。

Chest 115.2（Feb 1999）：462-74

不適切な抗菌薬投与：重症患者における死亡率のリスクファクターとなるか

【研究・方法】前向きコホート研究 1施設

【対象】2000人のICU入室患者（medical or surgical）

【結果】655人が感染症。そのうち169人（25.8％）が不適切な抗菌薬にて治療されていた。

院内死亡率：all causes 不適切な抗菌薬投与群 52.1％ 適切な抗菌薬投与群 23.5％ 感染症関連院内死亡率： 不適切な抗菌薬投与群 42.0％ 適切な抗菌薬投与群 17.7％

不適切な抗菌薬投与は院内死亡率を上げる

Intensive Care Med(2007)33:1369-1378

ICU関連感染症の抗菌薬投与：エンピリック治療の継続は結果をよくするか？

【研究・方法】前向きコホート研究 欧米の多施設（８つのSICU）

ICU関連感染症が疑われたら培養施行後、エンピリック治療開始

非感染者エンピリック治療継続群と抗菌薬中止群で死亡率を比較

【対象】ICU関連の感染症が疑われた１９５人の患者（medical or surgical）

【Outcome】28日死亡率

【結果】

１９５人中３９人（２０％）が培養陽性で感染症であり、残り80％が非感染者であった。

28日死亡率：感染症なしの患者で4日間以上エンピリック治療継続されていた人の方が、抗菌薬投与を中止した人より死亡率が高い。

しかし年齢、患者背景、循環作動薬の使用有無、MOFの因子で多変量解析するとエンピリック治療継続は死亡率低下の独立因子ではなかった。

エンピリック治療は非感染者に抗菌薬を投与する可能性が高い。 非感染者へのエンピリック治療の継続は死亡率を高くする可能性あり。

院内死亡率

最初の抗生剤投与

適切群 28.4％

不適切群 61.9％

前向きコホート研究

Washington University School of Medicineの ICU（1施設）

Medical ICU19床+Surgical ICU18床

1997年7月～1999年7月

492人の敗血症患者

（そのうち30.3％がSICU患者）

Chest 2000; 118: 146–55

敗血症患者は適切な抗菌薬投与が 遅れると死亡率が2.2倍上昇する。

エンピリック治療は非感染者に抗菌薬を投与する可能性が高い。また不適切な抗菌薬投与は

死亡率悪化につながる。一方で（敗血症患者では）適切な抗菌薬投与開始が遅れると死亡率が

悪化してしまう・・・

Q.

では培養結果を待ってから適切な抗菌薬治療を

開始すると、死亡率は悪化するのか？

Lancet Infect Dis 2012; 12:774-80

方法

【研究種類】2年間の前向きコホート研究 【施設】University of Verginia(USA) 1施設 【対象】SICU入院の患者。18歳以上。 【除外条件】外科処置を受けていない患者、熱傷の患者 【研究参加者】5人の集中治療医 【期間】 2008年9月1日～2009年8月31日 →aggressive strategy （感染が疑われた時点で培養をとったあとすぐに抗菌薬開始）

2009年9月1日～2010年8月31日 →conservative strategy （培養から感染のデータが出てから抗菌薬開始）

Lancet Infect Dis 2012; 12:774-80

プロトコール

①Aggressive strategy 血培、関連のある培養をとってから12時間以内にエンピリック治療開始 72時間後培養で感染が認められなかったら抗菌薬中止 ②Conservative strategy 培養から感染のデータが出てから抗菌薬投与開始 どちらとも血培を含む各種培養をとる判断は、発熱、

もしくはそのほかのsepsis兆候があった時とする。 感染巣が明らかである創部感染は、プロトコールから

外してすぐに抗生剤投与開始とする。

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【Outcome】

Primary outcome：院内死亡率

Second outcome：

入院期間、抗菌薬治療期間

抗菌薬開始までの時間、抗菌薬治療の適正度

耐性菌感染症の発生頻度

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プロトコール、outcomeの 各種言葉の定義

【培養データの定義】

呼吸器感染症：痰培から100000コロニー以上

腹腔内感染症：排液のGram染色

敗血症：Gram染色

尿路感染症：尿培100000コロニー以上

US centers for disease control and prevention criteria for the definition of infection

Am J Infect Control 1988;16:128-40

【エンピリック治療】

First choice:

ピペラシリン/タゾバクタム+バンコマイシン

段階的に強さをさげていく

カルバペネムは多剤耐性菌に使用

【抗生剤治療の適正度】

培養結果、感受性検査の結果より、初めから適切な抗菌薬が選択されているかどうか

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【耐性菌感染症の定義・対応】

Gram陰性菌：ペニシリン、βラクタマーゼ阻害薬、セファロスポリン、フルオロキノロン、カルバペネム、アミノグリコシド

→いずれか2種類以上に耐性があるもの

Gram陽性菌：MRSA、VRE

上記+Clostridium difficileの患者は接触隔離にて治療を行う

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循環動態不安定な患者について （Septic Shock の患者）

感染が疑わしく、MAP60mmHg以下で

循環作動薬が必要となった患者は、直ちに抗菌薬投与開始とし研究対象の数から除外する。

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結果

SICU入室患者について

• SICU入室数

Aggressive year 762例

Conservative year 721例

• 入室時にAPACHE Ⅱ score確認

• 頭部外傷、血管外科の患者はSICUに入室せず

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SICUのICU関連感染症患者 について

• ICU関連感染症患者数

aggressive 101例

conservative 100例

• 年齢、性別、入院期間、白血球数、既往歴、APACHE Ⅱ score

→aggressiveとconservativeで差なし

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ICU関連感染症の種類

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細菌の種類

【耐性菌】

Gram陰性菌はconservativeの方が多い

Gram陽性菌はaggressiveがconservativeの2倍

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Primary Outcome

院内死亡率

Aggressive 27%（27/101）

Conservative 13％（13/100）P=0.015

Relative risk of death in aggressive period of 2.1（95％ CI1.2-3.8）

Conservativeの方がAggressiveよりも 院内死亡率が低い

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Second Outcome

• 抗生剤治療の適正度

Aggressive 62%

Conservative 74% P=0.0095

• 抗生剤治療期間

Aggressive 17.7日

Conservative 12.5日 P=0.0080

Conservativeの方が、初めから 適切な抗菌薬が選択され、かつ 抗菌薬治療期間が短くなる。

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非感染者への抗菌薬投与率

• Aggressive strategy 151人/661人（23％）

• Conservative strategy 31人/621人（5％）

死亡症例の検討

感染症種類別の死亡率の比較

aggressiveと

conservativeでほぼ差なし

死亡原因は aggressiveと

conservativeで 有意差なし

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死亡関連因子 aggressive vs conservative 有意差あり。

aggressive vs conservativeのオッズ比は2.5と高い。

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Septic Shock の患者について

MAP60mmHg以下は 循環作動薬にて治療。

循環作動薬使用した患者においてConservativeの方が抗菌薬治療開始まで時間がかかっているにも

関わらず、死亡率は低い。

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Aggressive Conservative

考察

Aggressive strategyで outcomeが悪かった原因

①エンピリック治療（ピペラシリン/タゾバクタム、バンコマイシン）ではCandida spp,VREが治療されないため、抗菌薬適正度が下がった可能性あり。 ②適切な抗菌薬を使用していない期間があるため、抗菌薬投与期間が長くなった。 ③発熱ですぐに抗菌薬が投与されるプロトコールのため、感染ではない患者にも抗菌薬が投与されたケースが多くなった。 ④1年目にAggressive strategy、2年目にConservative strategyを行ったので、2年目の方が医師の感染症に関する症状把握や診断能力があがった可能性があるが、これらを評価することは困難。

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Limitation

①randomized controlled trialではない

②１施設研究である

③Conservative strategyの結果で、Gram陰性菌の耐性菌はAggressive strategyよりも

多くなり、よい結果を出すことができていない

④Septicでありエンピリック治療が行われているが培養は陰性の患者に対して、その後の的確な治療方針を示すことが出来ていない

Lancet Infect Dis 2012; 12:774-80

まとめ

SICUの患者において、培養結果で感染症診断が確定するまで抗菌薬投与を延期することは、抗菌薬投与期間の短縮、適切な抗菌薬の選択、院内死亡率の低下につながる可能性が

示唆された。

Lancet Infect Dis 2012; 12:774-80

感想

• SICUの患者で循環動態が落ち着いている患者ではConservative strategyは選択肢の一つとして考えてよい？

しかし患者個別の結果がないためSeptic Shockに移行する患 者のリスク因子の評価が明確ではなく、実際に死亡率は１３％ と低くはない。 今後はSICUにおけるconservative strategyの適応外基準を はっきりさせる必要がある。 • 今回は基本的にSICUの術後患者が対象の検討であり、すべての

Medical ICU患者でこの結果を適応することはできない。 • 患者背景でステロイド使用者、悪性腫瘍の患者が数名いる。 個別の患者ごとに結果を示していないので、免疫不全の可能 性がある患者で抗菌薬投与を待ってもよいのかは明言できない。