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Epatite virale
Lezione Scuola di Specializzazione in Medicina del Lavoro
Caratteristiche essenziali dell’infezione da virus dell’epatite B
DNA virus
Non direttamente epatotossico Il danno epatocellulare è generato dalla risposta immunitaria
dell’ospite Maggior parte delle infezioni asintomatiche( specie
soggetti giovani) Maggior parte delle infezioni autolimitantesi con sviluppo
di immunità In circa il 5% dei casi si sviluppa un’infezione persistente.
Storia naturale epatite B persistente non trattata
HBsAg per tutta la vita HBeAg tende a scomparire quando compare
anti HBe DNA virale si riduce fortemente con comparsa
anti Hbe, ma non scompare Implicazioni per immunoprofilassi:dopo puntura
con ago contenente sangue di soggetto HBsAg positivo l’immunoprofilassi va fatta indipendentemente dallo status Hbe del soggetto
Carrier HBeAg negativi
Nella gran parte dei casi:a) bassi livelli di DNA virale;b)aminotransferasi normale;c)prognosi favorevole
In Italia, nel 15-20% dei casi questi pazienti hanno alti livelli di DNA virale in circolo e aminotransferasi elevate. In questi pazienti è indicata la terapia antivirale
Epatite B cronica ed epatocarcinoma
Aumento del rischio di 100 volte HBeAg positivi hanno il rischio massimo Screening semestrale con alfa-
fetoproteina e/o ecografia Alfafetoproteina ha un alto valore
predittivo negativo, ma un valore predittivo positivo compreso tra il 9 e il 30%
Infezione persistente da virus B
-Viremia continua (a titolo variabile)-Forme sintomatiche o asintomatiche-ALT e AST normali e biopsia normale:
carriers-Alterazioni della funzione e
dell’istologia: epatite cronica-Cirrosi si sviluppa nel 20% dei casi di
epatite cronica
Strategie per la prevenzione di HBV
Evitare comportamenti ad alto rischio Prevenire l’esposizione a sangue e fluidi
corporei Screening delle gravide al III trimestre Immunizzazione attiva e passiva
Vaccinazione epatite B (1)
L’OMS raccomanda un programma di vaccinazione per tutti i bambini e gli adolescenti
Altri gruppi a rischio: lavoratori della sanità espostial sangue
Disabili ospitati in strutture e lavoratori delle strutture
Vaccinazione epatite B (2)
Emodializzati Soggeti che ricevono trasfusioni fattori
della coagulazione concentrati Conviventi e partner sessuali di soggetti
HBV positivi Adottati provenienti da paesi con endemia
da HBV
Vaccinazione da epatite B (3)
Viaggiatori che trascorrono più di 6 mesi in paesi con endemia da HBV in stretto contatto con popolazioni locali
Viaggiatori che hanno contatto con sangue o rapporti sessuali in paesi con alta o intermedia diffusione di HBV
Soggetti che hanno più di un partner sessuale nell’arco di 6 mesi
Vaccinazione epatite B (4)
Omosessuali
Tossicodipendenti
Ricoverati in strutture psichiatriche
Rischi della vaccinazione
Nessuno
Virus epatite B: immunizazione passiva
Candidati: neonati da madri HBsAg +,soggetti a contatto con sangue o fluidi corporei HBsAg+,partner sessuali di soggetti HBsAg+,bambini di età inferiore ad 1 anno a contatto con soggetti in cui si sia sviluppata un’epatite acuta tipo B.
Immunizzazione passiva: somministrazione
Tempi: neonati entro 24 ore, contatto ago entro 7 giorni, rapporto sessuale entro 14 giorni
Modalità: somministrato assieme alla prima dose di vaccino
Efficacia: neonati 95%, altre categorie 75%
Caratteristiche del virus dell’epatite C
Centosettanta milioni di persone infette (2% popolazioni mediterranee)
Cronicizza nella gran parte dei casi Trasmissione via ago o trasfusioni (in
alcuni casi non identificabile la via di trasmissione)
Trasmissione materno-fetale e sessuale rara
Definizioni
Tempi vaccinazione: 0,1,6 mesi
Responders: 1-2 mesi dopo il ciclo hanno livelli di anti-HBsAg non inferiori a 10 mUI/ml
Non responders: quelli con livelli inferiori a 10 mUI/ml
Follow-up post-vaccinazione
Responders: nulla
Follow-up post-vaccinazione
Non responders HBsAg/anti HBc negativi:quarta dose di vaccino e quindi nuova valutazione 1-2 mesi dopo. Se ancora non responders, quinta e sesta dose di vaccino e nuovo test 1-2 mesi dopo l’ultima dose. Possibili strategie alternative di vaccinazione (nuovi vaccini,tre dosi a dosaggio ridotto ogni 2 settimane,vaccino A e B combinato, vaccinazione standard ad alte dosi, etc…)
Lavoratori con isolata presenza di anti HBc (1)
Testare per IgM antiHBc e HBV DNA Se negativi, praticare la prima dose di
vaccino e testare 30 giorni dopo. Un titolo anti HBsAg non inferiore a 50 mUI/ml è segno di risposta anamnestica e non richiede prosecuzione della vaccinazione. Questi soggetti sono protetti da reinfezione e non necessitano di immunoprofilassi in caso di esposizione
Lavoratori con isolata presenza di anti HBc (2)
Se anti HBsAg inferiore a 50 mUI/ml, completare la vaccinazione con 3 dosi e comportarsi come nei soggetti sierologicamente negativi.
Questi soggetti vanno trattati con immunoprofilassi in caso di esposizione
Gestione dopo esposizione occupazionale
Esposizione percutanea: incoraggiare sanguinamento e lavare con acqua e sapone (eventuale aggiunta di antisettici/disinfettanti).
Contaminazione cutanea: lavare con acqua e sapone (eventuale aggiunta di antisettici/disinfettanti)
Contaminazione oculare: lavaggio con acqua
Valutazione del rischio dopo esposizione
Valutazione dello status HBV e HCV nell’esposto e nel paziente
Conservare un campione di sangue dell’esposto e del paziente
Valutare la potenzialità di trasmissione in base al tipo e al materiale biologico
Se lo status HBV e HCV del paziente rimane ignoto considerarlo infetto.
Status HBV
Anti HBs
HBIg(0.06 ml/kg)
Vaccino HBV
commento
Non vaccinato
>10mUI/ml
<10mUI/ml
Nulla
Schema 0-1 mese
Schema 0-1-2-12 mesi
Vaccino e HBIG simultaneamente
Vaccinazione incompleta o
non sa se ha completato
>10mUI/ml
<10mUI/ml
Nulla
Schema 0 Completare o schema 0-1-2-12 mesi
Come sopra
Non responder
Schema 0-1 mese
Schema 0-1-2-12 mesi
Come sopra
Vaccinato. Risposta ignota
>10mUI/ml
<10mUI/ml
Nulla
Schema 0 Scema 0
Come sopra
Già fatte 4 dosi o 2 cicli
Schema 0-1 mese
Vaccinazione alternativa?
Responder a precedente vaccinazione
no no no
Status HBV Anti HBs Vaccino HBV commento
Non vaccinato Schema standard Valutare risposta 1-2 mesi dopo l’ultima dose
Vaccinazione incompleta o
non sa se ha completato
Completare o ricominciare secondo schema standard
Come sopra
Non responder Schema standard Come sopra
Vaccinato. Risposta ignota
>10mUI/ml
<10mUI/ml
Nulla
1 booster e test a 1-2 mesi. Se ancora <10 schema standard
Come sopra
Già fatte 4 dosi o 2 cicli
Vaccinazione alternativa?
Responder a precedente vaccinazione
no no
Rischio di trasmissione con ago contaminato
HBV: 30%
HCV: 3%
HIV: 0.3%
HBV HCV
DNA virus Cronicizzazione: rara Contagiosità: elevata Trasmissione
perinatale: frequente Contagio
sessuale:frequente Vaccino: si
RNA virus frequente bassa Rara
Raro
no
Genotipi HCV
6 genotipi, denominati in numeri arabi da 1 a 6 Genotipo 1a e 1b: i più comuni in USA ed
Europa Occidentale Genotipo 2 e 3: predittivi di migliore risposta alla
terapia Genotipo 4: comune in Egitto, genotipo 5
comune in Sud-Africa, genotipo 6 comune nel Sud-Est Asiatico
Caratteristiche essenziali del virus C
Non direttamente epatotossico Infezione per lo più asintomatica Cronicizzazione frequentissima (80%), con
epatite cronica Nel 20% degli infetti si sviluppa cirrosi Fattori che accelerano la progressione della
malattia: alcool, coinfezione con HBV,sesso maschile, infezione in età avanzata.
Manifestazioni extraepatiche HCV
Crioglobuline nel 50%. Vasculite (porpora, altralgia, astenia) nel
10-15%. Glomerulonefrite membrano-proliferativa Manifestazioni neurologiche Crioglobulinemia essenziale mista (tipo II)
Tests diagnostici per HCV
Enzyme immunoassay: in popolazioni a basso rischio, i falsi negativi sono meno dell’1%. Rischio di falsi negativi in immunocompromessi, insufficienza reanale, crioglobulinemia essenziale mista. Rischio di falsi positivi in soggetti senza fattori di rischio e senza segni di epatopatia quali donatori e lavoratori dela sanità.
Tests confermativi per HCV
Immunoblot ricombinante: può essere indicato nei positivi a basso rischio
Test qualitativo per HCV-RNA con PCR: indicato nei pazienti con enzyme immunoassay con sospetta epatite acuta, in soggetti con epatite da causa non identificata, e in quelli con cause note di falsa negatività al test anticorpale
Linee guida europee prevenzione epatite B e C in lavoratori sanità
Programmi educazionali e training Protocolli scritti per una rapida
trasmissione dei casi, valutazione, consulenza,trattamento e follow-up in caso di esposizione occupazionale che può porre i lavoratori della sanità a rischio di contrarre l’infezione
Training e programmi educazionali
Informazione Implementazione delle precauzioni
standard Fornitura di mezzi di protezione adeguati Miglioramento delle procedure di
sicurezza Vaccinazione Gestione post-esposizione
Training e programmi educazionali
Formale identificazione di un addetto a cui il lavoratore può fare urgente riferimento in caso di esposizione e che è responsabile del management post-esposizione,della somministrazione della profilassi e del follow-up clinico e sierologico
Training e programmi educazionali
L’accesso a medici che possono provvedere alla cura post-esposizione dovrebbe essere possibile durante tutte le ore lavorative, incluse notti e week-end
I lavoratori dovrebbero essere informati dell’importanza clinica e medico-legale di riportale l’esposizione, come riportarla e a chi riportarla
Vaccinazione
Tutti i lavoratori della sanità dovrebbero essere vaccinati contro l’HBV secondo uno schema standard.
Prima dell’assunzione sul lavoro è fortemente raccomandata la vaccinazione o la dimostrazione di immunizzazione
Lo screening pre-vaccinazione non ha indicazione routinaria
Vaccinazione
Il titolo anticorpare anti HBsAg dovrebbe essere valutato 1-2 mesi dopo il completamento delle tre dosi di vaccino
La vaccinazione combinata A e B è raccomandata in lavoratori suscetibili con HCV o altre epatopatie
Esposizione ad HCVAb+ o non identificabile
Testare il lavoratore esposto per HCVAb (EIA) a 0-3(?)-6 ed ev. 12 mesi. Confermare test positivo con HCV RNA
ALT a tempo 0 e quindi mensilmente per 4 mesi (Se aumenta HCV RNA)
Esposizione ad HCVAb-
Se possibilità di falso negativo, comportarsi come esposizione ad HCVAb
Angina - Carbon monoxide
Sources of incomplete combustion:
Furnaces, boilers
Internal combustion engine
(warehouses, auto plants)
Hazards increased in cold
weather with closed doors and
windows
Carbon monoxide carboxyhemoglobin
Binds to hemoglobin more
avidly than O2 (CO has 200x
oxygen’s affinity)
Shifts oxygen dissociation
curve to “left”: Tissue anoxia the
result
Binds mitochondrial enzymes and
myoglobin
Increases platelet stickiness
Deceases arrhythmia threshold
CO and hemoglobin oxygen-dissociation curve
% S
atu
ratio
n
Partial Pressure Oxygen
NormalCO
0
25
50
75
100
0 20 40 60 80 100
Reduced oxygen-carrying capacity of carboxyhemoglobin at high CO levels
0
4
8
12
16
20
0 20 40 60 80 100
0% COHgb
60%COHgb
Anemia(40% nl)
PO2 (mm Hg)
O2 content (ml/dL)
Angina : Carbon monoxide
CarboxyHgb levels and symptoms:
Cardiac compensatory effects seen at carboxyHgb levels 8 -10%: HA, lightheadedness, some chest pain
EKG disturbances (extrasystoles, PVCs, atrial fibrillation) at higher levels (10-25%)
Dependent on previous cardiac status and susceptibility:
Cigarette smokers chronically at ~5%
Individuals with pre-existing CAD may develop angina with moderate activity at carboxyHgb levels as low as 3 - 5%
Carbon monoxide: Exposure limits
NIOSH REL: 35 ppm for 10-hour TWA
Equivalent to 5% COHgb levelUptake will increase with physical exertion: Exposure
should be correspondingly limited in jobs with high physical demands
OSHA STANDARD: 50 ppm /TWA8
ACGIH: TLV®: 25 ppm/ TWA8
BEI®: 3.5% COHgb More protective of sensitive groups. BEI may be useful in
documentation of significant exposure.
Methylene Chloride CH2Cl2Solvent: degreasing, paint stripping
Absorption through respiratory route or
through skin
Metabolized in bloodstream to CO
Carbon monoxide
May elevate carboxyhemoglobin to 10% or more especially in poorly ventilated space
Probably not significant to healthy person; may become mildly symptomatic
Cigarette smokers, those with angina or current CHD a concern: excess CO may trigger symptoms
Methylene Chloride
Methylene Chloride
OSHA Standard: 25 ppm/ TWA8: STEL 125 ppm
NIOSH: As low as can be achieved (carcinogen)
Because of metabolic conversion to CO, the biological life of COHgb from methylene chloride is longer than that from direct CO exposure
!
Chronic exposure to CO associated with cardiovascular mortality:
NYC bridge and tunnel officers
Carbon monoxide:Long-term exposure effects
SMRs for death from cardiovascular disease of bridge (low-CO-exposure) and tunnel (high) officers in NYC:
Duration of Employment
<10 years >10 years Total
Bridge Officers 0.87 (0.70-1.07) 0.81 (0.56-1.15) 0.85 (0.71-1.02)
Tunnel Officers 1.07 (0.77-1.44) 1.88 (1.36-2.56) 1.35 (1.09-1.68)
Stern FB et al: Heart disease mortality among bridge and tunnel officers exposed to carbon monoxide. Am. J Epidemiol. 1988; 128: 1276-1288
Angina: Nitrates
Noted to have vasodilatory effects in explosives workers
Tolerance to absorbed nitrate symptoms (headaches, tachycardia, diastolic HTN) develops quickly
Nitrator Liquid NTG / EGDN storage and supply
Dynamite Mix House
Gelatin Mix House
Machine Packing (Cartridge-filling)
Houses
Dynamite Hand-Packing House
Gelatin Packing (Cartridge-filling)
Houses
Dynamite Case Houses
Gelatin Case House
Magazine and
Shipping
H2C-O-NO2
H-C-O-NO2
H2C-O-NO2
H2C-O-NO2
H2C-O-NO2
nitroglycerinethylene glycol
dinitrate
Ethylene glycol
Glycerin
HNO3
H2SO4
“Dope”
“Dope”
Dynamite and other explosives manufacture
Acute effects in workers noted in early 1960s:
Sudden death:
24-96 hours after exposure ceased (weekends/holidays)
“Monday Morning Angina”: Relieved by RTW, nitrate meds: coronary spasm in absence of CAD
Three-fold increase in acute deaths in younger men from ischemic CHD
Angina: Nitrates
Mechanism of acute effects not clear: Rebound vasospasm vs. arrhythmias (VF) triggered by re-exposure
CAD risk increased 2-3x after 20 years exposure: persists after removal
Possible HTN after cessation of exposure
Atherogenesis
Carbon disulfide (CS2)
• Cellulose-derived materials • Rayon• Cellophane
• Solvent for rubber, oils• Pesticides• Fumigant for grain, books• Microelectronics industry
Wood Flakes
Raw Cellulose
Cellulose Xanthate
Viscose
Filtering
“Ripening”
SpinningRayon Filaments
Zn++
H2SO4
CS2
CS2Lye
CS2
H + Solution
Viscose process for Rayon manufacture
Cellulose flakes after lye treatment
Viscose emerging from spinneret. CS2 is given off when viscose cross-links to form rayon
OccupationP-Y at risk
Coronary Heart Disease
Other CV Disease
Obs Exp Obs Exp
Operatives
Viscose Making 2221 5 7.2 2 5.0
Viscose Spinning 4585 28* 14.6 15 9.9
Non-process 1997 6 8.0 10 6.1
Staff
Spinning 1502 9** 4.3 1 2.8
Non-process 752 3 2.3 2 1.6
* 2 = 12.2 p<0.001
** 2 = 5.2 p<0.05
Deaths among operatives and staff aged 45-64 with > 10 yr employment in rayon factories
Tiller JR, Schilling RS, Morris JN. Occupational toxic factor in mortality from coronary heart disease. Br Med J 1968; 4:407-11
RR of 2 to 5x for death from CAD
Epidemiologic evidence suggests a direct role in atherogenesis in blood vessels:
Enzyme inhibition by metabolites of CS2
• React with amino acids to form dithiocarbamates: these chelate trace metals and react with enzyme cofactors
• May interfere to increase elastase activity, disrupting blood vessel walls
• May decrease fibrinolytic activity and enhance thrombosis
Carbon Disulfide and Atherogenesis
Japanese CS2 workers:
Retinal microaneurysms
Japanese CS2 workers:
Retinal hemorrhages
Carbon Disulfide
OSHA Standard: 20 ppm TWA8
MAC: 100 ppm/30 minutes
NIOSH REL: 1 ppm TWA10
STEL: 15 ppm/15 minutes
ACGIH BEI®: Urine TTCA: 5mg/g creatinineEnd of workshift urine sample.
Dysrhythmias
Chlorofluorocarbons (Freon® etc)• Refrigeration, air conditioning, propellants• May sensitize myocardium to catechol effects
Other solvents implicated in sudden death:• Trichloroethylene, toluene, benzene
Findings at autopsy usually unremarkable: c/w sudden death from arrhythmias
Cardiomyopathy
Cobalt: used to stabilize beer foam (1960’s: Canada, Belgium)
Cardiomyopathy reported in beer drinkers several months afterward
Cardiomyopathy: Cobalt
Dose-related: seen in heavy drinkersgreatest risk in those drinking >10L/day (!)
22 - 50% mortality in some series
Why this group? CM not seen in cobalt therapy for anemia
Probable synergistic effect with alcohol, poor diet
Hypertension
Associations with several occupational exposures and agents
Mechanisms are varied and depend on action of agent
Hypertension
Lead Probable mechanism is via renal injury May also increase vascular tone and resistance Chelation may improve HTN in acute Pb
intoxication, but will not reverse if longstanding renal damage is present
Cadmium possibly associated with HTN; noted to
occur at levels below nephrotoxic dose
Hypertension
Carbon disulfide Vascular nephropathy and accelerated
atherogenesis appear to be mechanisms
Noise, shiftwork Postulated effects mediated by stress
response (increase sympathetic and hormonal mediator release)
Job Strain and Cardiovascular DiseaseBody of evidence suggests
relationship between job strain and cardiovascular mortality
Main associations are with exposure to high psychological demands and low control over job
Professional drivers (especially urban transport) have the most consistent evidence of increased risk
Social Class and Cardiovascular Disease
Pioneering work of Marmot showed increased CHD mortality related to social status.
Unskilled manual workers (Class V) have considerably increased risk when compared with professionals (Class I)
50
70
90
110
130
150
170
190
I II III IV VS
TA
ND
AR
DIZ
ED
MO
RT
AL
ITY
RA
TIO
Cardiovascular effects on work
Some figures on heart disease in US:
1.5 million MI each year Nearly 200,000 CABG per year Over 80% of workers are generally able to
return to work after initial MI or CABG
Cardiovascular effects: Return-to-Work after MI
Medical FactorsMajor predictors of RTW:
• LV dysfunction• persistent ischemia / angina after treatment
Non-Medical Factors• Coping styles• Perception of work (demands, satisfaction)• Age, gender, education• Benefits/incentives
Cardiovascular effects of work Reinfarction and death NOT more
frequent at work Many workers older (>50) and have
moved into sedentary roles even pre-infarction
Activity level CV Mortality Sudden Death
High 26.9 5.6
Medium 46.3 19.9
Low 49.0 15.7
Longshoremen study: Lowest rates of CAD mortality linked to heaviest jobs:
Assessing work capacity /capabilities
History:Review of prior and current symptoms• CP, dyspnea,
orthopnea, etc
Evidence of improvement with treatment? Descriptions of exertional tolerance (routine activities, work simulations)
Current medicines
Physical:Signs on examination
• arrhythmias• JVD• edema• chest exam
Review previous and current records
Exercise EKG
• May help refine judgement about RTW, in jobs requiring high exertion
• Ability to reach Bruce Stage 4 on treadmill (12 minutes; ~8-9 METs) indicates low risk of subsequent cardiac event
• Most individuals after single uncomplicated MI can generate 8+ METs before fatigue or discomfort
Assessing work capacity /capabilities
Exercise EKG
Better for assessing isotonic exercise/work (walking, running etc)Results in cardiac output, BP remains stable through
peripheral vascular resistance,
Exercise testing may not yield good estimate of capabilities for isometric work (lifting, static exertion)BP elevates without reduction in PVR
Assessing work capacity: Some numbers
3.5 METs : Bartending, frequent walking with 10lb objects (many office jobs)
4 - 5 METs : Painting, masonry work, light carpentry
5 - 6 METs : Lighter digging, shoveling
6 - 7 METs : Heavier or more frequent shoveling
7 - 8 METs : Carrying 50-60 lbs; sawing hardwood
Assessing work capacity /capabilities
Job description:Always requestAssess static vs dynamic workOther stressors (temperature, psych) Other exposures (CO, cigarette smoke)
Simulated work (+/- exercise EKG) may be better in judgment of capabilities than testing in lab setting
Specialist opinion: but beware of conservatism
Work capacity: Some guidance
Average energy demands of job can safely be 40% of peak workload
Peak energy demands of job should be < maximum workload achieved on testing
Thus individual generating 8+ METs can be reasonably asked to work at light-medium physical demand level
Consider in the disabled individual:
Inadequate treatment Depression Whether accommodation or changing non-
essential requirements of job will allow return Socio-economic explanations
Over half of post-CABG patients considered “totally disabled” could have safely performed their normal duties or equivalent work, based on exercise testing results
Lundbom J, et al. Exercise tolerance and work
abilityfollowing aorto-coronary bypass surgery.
Scand J Soc Med 1994;22:303-8.
What about exercise-testing of asymptomatic workers??
Predictive value of positive test is low in younger asymptomatic individuals: High false-positive rate requires additional work-up in many cases
May have better predictive value in > 40yo with other risk factors (smoking, obesity, +FH, hypercholesterolemia, etc)
Fitness-for-Duty Evaluations
Many safety-sensitive jobs (fire, police) have qualification requirements based on exercise testing or physical fitness standards
Principles outlined in last slide apply: predictive value may be low in younger/healthier workers
Be careful not to exclude asymptomatic workers on basis of positive exercise test only
ADA conflicts: May not be limited in performance of job
Other issues in job assessment
Statutory / Regulatory Dept. of Transportation (DOT)
Commercial Driver’s License (CDL) exams
• Exclusionary criteria: “Current” CAD accompanied (or likely to be) by angina, syncope, collapse or congestive heart failure
Federal Aviation Administration (FAA) more stringent
ADA• Accommodations• Direct threat
Attribution and Workers’ Compensation
Heart disease multifactorial: risk from work exposures is superimposed on a high baseline
Firefighters, Police: Often a statutory presumption that CAD arose from work, if worker has required years of service
Acknowledgments
The author would particularly like to thank Glenn Pransky MD MOccH for the prior edition of this module as well as for photographs of rayon manufacture and retinal abnormalities
Other photos courtesy National Archives and Library of Congress
Beer photograph courtesy FreeFoto.com