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Epidemiologia e fattori di rischioEpidemiologia e fattori di rischio
IL CARCINOMA DELLA IL CARCINOMA DELLA MAMMELLAMAMMELLA
IL CARCINOMA MAMMARIO E' UNAIL CARCINOMA MAMMARIO E' UNAMALATTIA DI RILEVANZA SOCIALEMALATTIA DI RILEVANZA SOCIALE
E’ IL TUMORE MALIGNO PIU' FREQUENTENELLA DONNA.
E’ LA PRIMA CAUSA DI MORTE NELLE DONNEDI ETA' < 50 anni.
E’ LA SECONDA CAUSA DI MORTE DOPO LEMALATTIE CARDIOVASCOLARI NELLE DONNEDI ETA' > 50 anni
Dati epidemiologici dei tumori più frequenti Dati epidemiologici dei tumori più frequenti nelle donne, in Italia.nelle donne, in Italia.
27000
13500
8500
5000 4500 4000
0
5.000
10.000
15.000
20.000
25.000
30.000
1
n. casi/anno
Ca mammella
Ca colon-retto
Ca. stomaco
Ca. endometrio
Ca. ovaio
Ca. portio
IL CARCINOMA MAMMARIO E' UNAIL CARCINOMA MAMMARIO E' UNAMALATTIA DI RILEVANZA SOCIALEMALATTIA DI RILEVANZA SOCIALE
(dati epidemiologici in Italia)(dati epidemiologici in Italia)
27.000 NUOVI CASI OGNI ANNO(27% dei tumori femminili)
11.000 DECESSI OGNI ANNO(18% dei decessi per tumore)
PROBABILITA' DI AMMALARSI:1\13 DONNE (6,3%)
TASSI DI INCIDENZATASSI DI INCIDENZAL'INCIDENZA DEL
CARCINOMA DELLA MAMMELLA E'
MAGGIORE NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI.
E’ 10 volte inferiore in AFRICA ed ASIA
rispetto a NORD AMERICA
e EUROPA OCC.
INCIDENZA DEL CARCINOMA DELLA INCIDENZA DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA NELL’UNIONE EUROPEAMAMMELLA NELL’UNIONE EUROPEA
81
72,8
68,1
65,6
60,9
53,7
40,6
0 20 40 60 80 100
Tassi per 100.000 abitanti
Olanda
Svezia
Regno Unito
Germania
U.E.
Italia
Grecia
TASSI DI INCIDENZATASSI DI INCIDENZA
In ITALIA : netto gradiente NORD-SUD
(donne di età > 50 anni)
Genova: 142142 per 100.000 donne/anno
Latina: 7070 per 100.000 donne/anno
Ragusa: 6464 per 100.000 donne/anno
20002000 OLTRE 40.00040.000 NUOVI CASI/ANNO
19901990 OLTRE 30.00030.000 NUOVI CASI/ANNO
19801980 OLTRE 20.00020.000 NUOVI CASI/ANNO
INCIDENZA IN ITALIA
L’INCREMENTO NEL NUMERO DEI NUOVI CASI NON PARE DETERMINATO DA UN AUMENTO DEL RISCHIO NEL CORSO DI QUESTI DECENNI, MA SEMBRA IL RISULTATO
DI COMPLESSI FENOMENI GENERAZIONALI.
SOPRAVVIVENZA RELATIVA IN ITALIASOPRAVVIVENZA RELATIVA IN ITALIA
68 %62 %55 %A 8 anni dalla diagnosiA 8 anni dalla diagnosi
75 %71 %65 %A 5 anni dalla diagnosiA 5 anni dalla diagnosi
84 %81 %77 %A 3 anni dalla diagnosiA 3 anni dalla diagnosi
95 %94 %93 %A 1 anno dalla diagnosiA 1 anno dalla diagnosi
64 %58 %52 %A 10 anni dalla A 10 anni dalla diagnosidiagnosi
1986-891986-891982-851982-851978-811978-81
Età al menarca ed alla menopausaEtà al menarca ed alla menopausa
Menarca precoce e Menopausa tardiva sono da tempo considerati importanti fattori di
rischio del carcinoma mammario.
Rischio relativo
Menarca prima dei 12 anni > 1,5 volte Menarca dopo i 15 anni
Menopausa dopo i 55 anni > 2 volteMenopausa prima dei 45 anni
Etiopatogenesi delEtiopatogenesi delcarcinoma mammariocarcinoma mammario
Fattori di Rischioche predispongano sensibilmente allache predispongano sensibilmente alla
insorgenza di carcinoma mammarioinsorgenza di carcinoma mammario
Ipotetici fattori etiopatogeneticiIpotetici fattori etiopatogeneticidel carcinoma mammariodel carcinoma mammario
Ipotesi virale (Murine Mammary Tumor Virus)
Pesticidi
Fitoestrogeni
Radiazioni ionizzanti
Fattori di Rischio del carcinoma Fattori di Rischio del carcinoma mammariomammario
EtàEtà
FamiliaritàFamiliarità
Età al Menarca ed alla MenopausaEtà al Menarca ed alla Menopausa
Storia riproduttivaStoria riproduttiva
AllattamentoAllattamento
Uso di Contraccettivi oraliUso di Contraccettivi orali
Terapia estrogenica in menopausaTerapia estrogenica in menopausa
Abitudini di vita ed alimentazioneAbitudini di vita ed alimentazione
Rischio assoluto di carcinoma mammario in Rischio assoluto di carcinoma mammario in relazione all’etàrelazione all’età
Età Rischio %
20 – 40 anni20 – 40 anni 0,49%0,49%
35 – 55 anni35 – 55 anni 2,53%2,53%
50 – 70 anni50 – 70 anni 4,76%4,76%
65 – 85 anni65 – 85 anni 5,48%5,48%
FamiliaritàFamiliarità
Rischio Relativo
MADREMADRE 1,81,8
SORELLASORELLA 2,52,5
MADRE + SORELLAMADRE + SORELLA 5,65,6
5%10%
85%
EREDITARIOFAMILIARESPORADICO
Nonostante sia opinione da lungo tempo consolidata che la Nonostante sia opinione da lungo tempo consolidata che la familiaritàfamiliarità rappresenti un importante fattore di rischio, in più rappresenti un importante fattore di rischio, in più del del 90%90% dei casi il carcinoma mammario si presenta dei casi il carcinoma mammario si presenta in in
FORMA SPORADICAFORMA SPORADICA
Maggiore sensibilità dell’epitelio Maggiore sensibilità dell’epitelio ghiandolare mammario verso ghiandolare mammario verso gli stimoli cancerogeni esogeni.gli stimoli cancerogeni esogeni.
Teoria della “finestra estrogenica”
Periodo peri-menarcale e peri-menopausale
Alterazione equilibrio Alterazione equilibrio estroprogestinicoestroprogestinico
I cicli anovulatori sono più frequenti
Presenza di cicli mestruali più brevi
Prolungata esposizione Prolungata esposizione dell’epitelio ghiandolare dell’epitelio ghiandolare
mammario almammario al progesteroneprogesterone
Aumento della proliferazione Aumento della proliferazione ghiandolare.ghiandolare.
Teoria “estroprogestinica”
Età alla prima gravidanzaEtà alla prima gravidanza
La prima gravidanza dopo i 30 anni farebbe La prima gravidanza dopo i 30 anni farebbe aumentare di aumentare di circa 2 voltecirca 2 volte il rischio di insorgenza il rischio di insorgenza di carcinoma della mammella rispetto alle donne di carcinoma della mammella rispetto alle donne
con prima gravidanza prima dei 18 annicon prima gravidanza prima dei 18 anni
McMahon e coll, Bull WHO, 1970
Numero di gravidanzeNumero di gravidanzeLa protezione da gravidanza è comunemente interpretata come
conseguenza del potente stimolo differenziativo ormonale esercitato sull’epitelio mammario, che ridurrebbe il numero di
cellule suscettibili di trasformazione maligna.
Sembra tuttavia che la differenza di rischio tra le donne senza figli e quelle con meno di quattro figli sia in
realtà molto modesta.
N° figliN° figli 00 1-31-3 4-64-6 7-97-9 > 10> 10
R. R.R. R. 11 0,840,84 0,680,68 0,680,68 0,120,12
I.C.I.C. (0,5-1,43)(0,5-1,43) (0,39-1,17)(0,39-1,17) (0,31-1,04)(0,31-1,04) (0,05- 0,28) (0,05- 0,28)
AllattamentoAllattamento
Anche se dalla numerosa quantità degli studi che si Anche se dalla numerosa quantità degli studi che si sono succeduti dagli anni ‘60 – ‘70 ad oggi sono succeduti dagli anni ‘60 – ‘70 ad oggi
emergono opinioni contrastanti, emergono opinioni contrastanti,
l’allattamento può essere considerato come un l’allattamento può essere considerato come un
FATTORE PROTETTIVOFATTORE PROTETTIVO
Contraccettivi oraliContraccettivi orali
Nonostante i contraccettivi orali siano Nonostante i contraccettivi orali siano disponibili da oltre trenta anni e disponibili da oltre trenta anni e
nonostante il gran numero di studi nonostante il gran numero di studi epidemiologici, la loro correlazione epidemiologici, la loro correlazione
col carcinoma della mammella è col carcinoma della mammella è ancora molto incerta.ancora molto incerta.
Contraccettivi oraliContraccettivi orali
Solo a partire dagli anni ‘80 si sono potute Solo a partire dagli anni ‘80 si sono potute considerare esposizioni di lunga durata e solo in considerare esposizioni di lunga durata e solo in donne giovani.donne giovani.
Gli studi finora disponibili riguardano tutti pillole Gli studi finora disponibili riguardano tutti pillole estroprogestiniche a contenuto estrogenico > 50 estroprogestiniche a contenuto estrogenico > 50 mg.mg.
Non sono disponibili studi sui preparati più Non sono disponibili studi sui preparati più recenti a contenuto inferiore di estrogenirecenti a contenuto inferiore di estrogeni.
Contraccettivi oraliContraccettivi orali
Due studi prospettici randomizzati Due studi prospettici randomizzati condotti in Svezia e nel Regno Unito su condotti in Svezia e nel Regno Unito su
donne ammalatesi di carcinoma mammario donne ammalatesi di carcinoma mammario in età < 40 anni hanno evidenziato un in età < 40 anni hanno evidenziato un
significativo aumento del rischio in quelle significativo aumento del rischio in quelle che avevano assunto “estroprogestinici” per che avevano assunto “estroprogestinici” per
periodi prolungati (> 8 anni)periodi prolungati (> 8 anni)
E’ tuttavia verosimile che questo aumento del rischio relativo non influenzi
significativamente le statistiche generali di incidenza del carcinoma mammario
20%20%Età > 45 anniEtà > 45 anni
3-4%3-4%Età 35 – 40 anniEtà 35 – 40 anni
1% 1% Età < 35 anniEtà < 35 anni
Contraccettivi oraliContraccettivi orali
Terapia estrogenica sostitutivaTerapia estrogenica sostitutivain menopausain menopausa
Il rapporto tra terapia estrogenica sostitutiva in menopausa ed insorgenza di carcinoma mammario
non è del tutto chiarito.
Alcuni importanti studi prospettici randomizzati e di tipo caso-controllo sembrano tuttavia
confermare un significativo aumento del R.R. nelle pazienti sottoposte a terapia estrogenica
sostitutiva in menopausa.
Abitudini alimentariAbitudini alimentari
Sin dagli inizi degli anni ‘40, in alcuni studi sperimentali condotti sui ratti si dimostrò che l’insorgenza di carcinoma mammario negli animali da laboratorio era favorita
dalla
DIETA IPERCALORICA
ed in particolare dagli
acidi grassi polinsaturi
Rischio Relativo di carcinoma della mammella in Rischio Relativo di carcinoma della mammella in relazione al peso corporeorelazione al peso corporeo
EtàEtà < 60 Kg< 60 Kg 60 - 69 Kg60 - 69 Kg > 70 Kg> 70 Kg
35- 49 11 0.940.94 1.161.16
50 – 59 11 1.221.22 1.431.43
60 - 69 11 1.611.61 1.811.81
RAPPORTI TRA DISPLASIA ERAPPORTI TRA DISPLASIA ECARCINOMA DELLA MAMMELLACARCINOMA DELLA MAMMELLA
Nonostante la pletora di ricerche e di studi prodotti negli ultimi settant’anni, la definizione di un vero e proprio
”stato precanceroso”
della mammella resta ancora uno degli aspetti più controversi ed indagati in tema di
patologia mammaria
Eradicato l’assunto che la displasia rappresenta un precursore
obbligato del carcinoma non si deve tuttavia cadere nell’eccesso opposto di una sua categorica negazione
RAPPORTI TRA DISPLASIA ERAPPORTI TRA DISPLASIA ECARCINOMA DELLA MAMMELLACARCINOMA DELLA MAMMELLA
Oggi si preferisce parlare di
lesioni “a rischio”:
“MIN”Mammary Intraepitelial Neoplasia
Iperplasia duttale atipicaIperplasia lobulare atipica
RAPPORTI TRA DISPLASIA ERAPPORTI TRA DISPLASIA ECARCINOMA DELLA MAMMELLACARCINOMA DELLA MAMMELLA
Caratteristiche morfologiche delle Caratteristiche morfologiche delle lesioni mammarie “a rischio” lesioni mammarie “a rischio” (border-line)(border-line)
Margini nucleari irregolari
Ipocromia dei nuclei
Alterato rapporto N/C, a favore del nucleo
Discoesività della proliferazione cellulare
Tendenza dei nuclei a sovrapporsi
Presenza di voluminosi nucleoli
Molto difficili da stabilire sono i criteri morfologici sulla base dei quali viene posta
la diagnosi differenziale tra le MIN ed i carcinomi “in situ” sia duttali che lobulari.
Solitamente vengono impiegati criteri di tipo quantitativo, basati sull’estensione delle
lesioni, anche se molto spesso questi stessi criteri sono del tutto soggettivi.
Caratteristiche morfologiche delle Caratteristiche morfologiche delle lesioni mammarie “a rischio” lesioni mammarie “a rischio” (border-line)(border-line)
Rapporti tra displasia e carcinoma Rapporti tra displasia e carcinoma della mammelladella mammella
Rischio relativo di sviluppare Rischio relativo di sviluppare un carcinoma infiltranteun carcinoma infiltrante
DISPLASIA +/- DISPLASIA +/- IPERPLASIA LIEVEIPERPLASIA LIEVE
00
DISPLASIA +/- DISPLASIA +/- IPERPLASIA SEVERAIPERPLASIA SEVERA
1,5 –2 volte1,5 –2 volte
DISPLASIA + DISPLASIA + IPERPLASIA ATIPICAIPERPLASIA ATIPICA
5 volte5 volte
CARCINOMA IN SITUCARCINOMA IN SITU 10 volte10 volte
Neoplasie benigne
Fibroadenoma della mammellaFibroadenoma della mammella
Neoplasie maligne
Carcinoma della mammellaCarcinoma della mammella
Carcinoma significa tumore, che nella mammella può presentare vari gradi di malignità distinti
principalmente dalle definizioni in situ e infiltrante
Carcinoma in situIn situ, significa che il tumore è ancora contenuto dentro gli spazi ghiandolari,
duttali e lobulari, della struttura mammaria e che, quindi, non può
essersi disseminato e aver prodotto metastasi in altre parti del corpo.
Carcinoma infiltranteInfiltrante, talora definito anche invasivo,
significa che il tumore ha superato il confine degli spazi ghiandolari della
struttura mammaria, e potenzialmente può essersi disseminato e aver prodotto
metastasi in altre parti del corpo. In questo caso si deve procedere a valutare gli altri
organi (procedura detta stadiazione ) cominciando dai linfonodi ascellari.
Carcinoma duttale o lobulareLa classificazione istologica dei carcinomi infiltranti dellla mammella elenca 18 diversi tipi di tumore. Duttale e Lobulare definiscono i due tipi più frequenti di carcinoma della mammella (65-70% circa duttali, 10-15% circa lobulari, a volte anche misti duttali-lobulari) sulla base degli aspetti istologici osservati al microscopio dall'anatomopatologo.In generale, questi due tipi di carcinoma infiltrante non comportano significative differenze cliniche, prognostiche e terapeutiche tra loro.
Carcinoma tubulare, mucinoso, cribriforme, papillare
La classificazione istologica dei carcinomi infiltranti della mammella elenca 18 diversi
tipi di tumore. Tubulare, Mucinoso, Cribriforme, Papillare definiscono tipi tumorali non frequenti (2-4% circa ciascuno) ma con una prognosi migliore
dei tipi duttale e lobulare, con cui però talora si associano
Grado istologicocodificato con G, definisce la probabile aggressività del carcinoma che viene valutata al microscopio dall'anatomopatologo e identificata con i gradi 1,2,3 usando criteri standardizzati. Grado 1 significa che il tumore è ben differenziato, cresce lentamente ed ha una migliore prognosi; Grado 2 significa che il tumore ha caratteristiche e prognosi intermedie tra i gradi 1 e 3 Grado 3 significa che il tumore è poco differenziato, cresce più rapidamente ed ha una prognosi peggiore..
Invasione vascolare
Invasione vascolare, talora definita anche come Carcinosi endovasale , significa che le cellule tumorali sono entrate nei vasi ematici o linfatici circostanti il tumore. Questo comporta una maggiore propensione alla disseminazione (metastasi) soprattutto ai linfonodi ascellari, che comunque devono essere asportati in parte (linfonodo sentinella) od in toto (linfoadenectomia) , secondo le indicazioni del medico specialista che riceve questa diagnosi.
Margini
Per evitare le recidive locali è importante che tutto il tumore venga completamente asportato; per cui lo specialista anatomopatologo adotta una procedura particolare per identificare e valutare i margini della resezione chirurgica.
.
La prognosi probabile e la scelta del trattamento oncologico si basano sulla stadiazione che significa misurazione della estensione del tumore nella mammella e negli altri organi sede di possibili metastasi; tra questi all'inizio i più importanti sono i linfonodi ascellari, asportati in parte (linfonodo sentinella) od in toto (linfoadenectomia) secondo le indicazioni del medico specialista.
Stadiazione I°
Stadiazione II°L'anatomopatologo interviene nella stadiazione dopo l'asportazione del tumore e dei linfonodi con procedure standardizzate, contribuendo;a) misura dei diametri del tumore infiltrante e valutazione dei rapporti che contrae con le strutture vicine (codificate nella sigla pT da 1 a 4, maggiore è il numero più grande è il tumore); b) assenza, presenza e misurazione di eventuali metastasi linfonodali e, qualora siano stati asportati più linfonodi, numero dei linfonodi esenti od interessati da metastasi (situazione codificata con la sigla pN da 0 a 3 con sottoclassi specificate con lettere alfabetiche, maggiore è il numero più numerosi sono i linfonodi metastatici).
Stadiazione III°
I valori di pT e pN diagnosticati dall'anatomopatologo forniscono la base per la definizione dello stadio TNM (da 1 a 4 con progressivo peggioramento prognostico) di ciascuna singola paziente, stadio che si ottiene con la diversa combinazione dei vari valori di pT e pN, oltre che con altri elementi in possesso del medico specialista che riceve questa diagnosi, e che potrà anche spiegare come lo stadio influenzi la prognosi.
Recettori per estrogeni e progesterone
La crescita della maggior parte dei carcinomi della mammella è sostenuta dagli ormoni estrogeni e progestinici prodotti dall'ovaio e che agiscono tramite molecole chiamate recettori, presenti nelle cellule tumorali. I recettori vengono dosati per accertare l'indicazione all'uso terapeutico di farmaci che inibiscono l'azione di questi ormoni. Il dosaggio dei recettori viene effettuato dall'anatomopatologo mediante procedure standardizzate ed espresso in percentuale di cellule positive: maggiore è il numero, maggiore è la sensibilità del tumore al trattamento anti-ormonale.
Metodiche accessorieImmunoistochimica
Carcinoma della mammella
La presenza di recettori perLa presenza di recettori perestrogeni e progesterone estrogeni e progesterone
in una neoplasia mammariain una neoplasia mammariadefinisce una tumoredefinisce una tumore
responsivo al trattamentoresponsivo al trattamentoormonaleormonale
Indice proliferativo
Indice proliferativo è una misura della proliferazione cellulare del tumore
effettuata dall'anatomopatologo mediante procedure standardizzate ed espressa in
percentuale di cellule positive: maggiore è il numero, maggiore è la proliferazione
cellulare.
Espressione di HER-2/Neu
Una parte minore dei carcinomi della mammella (circa il 15-20%) presenta una aumentata espressione di una proteina cellulare che è codificata dal gene HER-2/Neu. Il dosaggio viene effettuato dall'anatomopatologo mediante due diverse procedure standardizzate:a) Espressione di HER-2/Neu: dosaggio della proteina stessa espresso con una scala semiquantitativa da 0 a 3: 0 significa assenza, 1+ positività debole ininfluente, 2+ positività moderata da accertare ulteriormente, 3+ significa positività certa;
Espressione di HER-2/Neu
b) Dual Color SISH HER-2/Neu; nei casi di positività uguale a 2+, si procede ad una ulteriore dosaggio diretto del gene stesso, espresso mediante un valore in base al quale si valuta se il gene è presente in eccesso (amplificato).Il medico specialista che riceve questa diagnosi può disporre l'uso di trattamenti specifici basati su questi dosaggi che sono predittivi della risposta a queste terapie.
Metodiche accessorieImmunoistochimica
• Carcinoma della mammella
L’espressione in una neoplasia L’espressione in una neoplasia mammaria dell’oncogene mammaria dell’oncogene
CERBB2-NEU definisce un CERBB2-NEU definisce un tumore aggressivo con alto tumore aggressivo con alto
rischio di metastasi a distanza rischio di metastasi a distanza ed è in genere associato a ed è in genere associato a
recettori ormonali negativirecettori ormonali negativi
Linfonodi ascellari: linfonodo sentinella e linfoadenectomia I°
Per la stadiazione, su cui si basa la previsione prognostica e la successiva scelta della terapia più appropriata, è indispensabile valutare lo stato dei
linfonodi ascellari, poiché a questo livello si producono eventualmente le prime
metastasi.
Linfonodi ascellari: linfonodo sentinella e linfoadenectomia II°Il linfonodo (detto linfonodo sentinella perché è il primo ad essere eventualmente interessato dalle metastasi) od i linfonodi ascellari (linfoadenectomia parziale o totale) asportati dal chirurgo vengono studiati dall'anatomopatologo con una procedura standardizzata e molto accurata che consente di escludere la presenza di metastasi, ma anche di identificare cellule tumorali singole o in piccoli gruppi (cosiddette Cellule tumorali isolate) e le micrometastasi (sino a 2 mm) oltre che le metastasi.Il medico specialista che riceve questa diagnosi dall'anatomopatologo potrà spiegare come lo stato del/i linfonodo/i possa comportare ulteriori provvedimenti e influenzi la prognosi e le indicazioni alla terapia.
Nottingham Prognostic Index
L' Indice Prognostico Nottingham (così chiamato dalla città inglese in cui lavorano i colleghi anatomopatologi che l'hanno messo a punto) è un valore numerico ricavato con una formula matematica che combina la dimensione del tumore, il grado istologico e lo stato dei linfonodi ascellari del singolo caso.
Per convenzione i numeri risultanti vengono raggruppati in tre classi prognostiche: basso rischio, rischio intermedio, alto rischio.