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Hígado Graso No
Alcohólico (HGNA)
Fernando Bessone
Universidad Nacional de Rosario Fernando Botero
Nuevo juguete de los hepatologos
• Década de los 70 Hepatitis B• Década de los 70 Hepatitis B
• Década de los 80 Vacuna contra hepatitis B• Década de los 80 Vacuna contra hepatitis B
• Década de los 90 Hepatitis C• Década de los 90 Hepatitis C
• Año 2000 HGNA y EHNA• Año 2000 HGNA y EHNA
Hígado graso no alcohólico (HGNA)Dimensión del problema
HGNA ~20% de la población
EHNA: ~3%
30 - 40% de las EHNA progresarán a fibrosis
5-10% cirrosis ?
Muertes hepáticas
El sindrome metabólico es una El sindrome metabólico es una
enfermedad multisistémica y laenfermedad multisistémica y la
esteatosis / NASH es su esteatosis / NASH es su
manifestación hepáticamanifestación hepática
El HGNA es el componente hepático del sindrome metabólico
Resistencia a la insulina
Dislipidemia Diabetes
Obesidad central
HTA
HGNA (80 %)
Panel de tratamiento de adultos (ATP III) (Tres o más de los siguientes criterios)
Circunferencia abdominal > a 102 cm hombre y > 88 mujer
Trigliceridos > a 150 mg/dl
Coleterol HDL < a 40 mg/dl hombre y < 50 mg/dl mujer
Tensión arterial > a 130/85
Glicemia > a 110 mg dl
Aumento del diametro abdominal = > riesgo cardiometabólico (RCM)
Que hay de nuevo...viejo...!!
AVANCES CONSEGUIDOS
Clarificación conceptual
Estudios de prevalencia
Hipótesis patogénicas
Criterios diagnósticos
Ensayos terapéuticos
Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)
AVANCES CONSEGUIDOS
Clarificación conceptual
Estudios de prevalencia
Hipótesis patogénicas
Criterios diagnósticos
Ensayos terapéuticos
Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)
La primera sospecha puede ser clínica…
Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)
Como llega el paciente a la consulta?Como llega el paciente a la consulta?
• Hallazgo ecográfico ocasional
• Hallazgo de hepatomegalia
• Consulta por hepatomegalia dolorosa
• Hallazgo de laboratorio hepático alterado
• Derivado por el cirujano (hallazgo intraquirúrgico)
• Derivado por el clínico (Esteatosis en el estudio
de una dislipemia)
CLINICA
45-100% AsintomáticoFatigaHepatomegaliaDolor en hipocondrio derecho Hipertransaminasemia ( ALT / AST )Trastornos del sueño
COMPLICACIONESCOMPLICACIONES 5-10%5-10%
Descartado el alcohol…
LABORATORIO
• Hipertransaminasemia leve a moderada (ALT/AST)
• Fosfatasa alcalina
• GT
• Hipoalbuminemia
• Prolongación del TP
• Hiperbilirrubinemia
• Ferritina (50%)
• % saturación de transferrina (10%)
• Gen HFE (C282Y heterozigota) ?
• Hipertransaminasemia leve a moderada (ALT/AST)
• Fosfatasa alcalina
• GT
• Hipoalbuminemia
• Prolongación del TP
• Hiperbilirrubinemia
• Ferritina (50%)
• % saturación de transferrina (10%)
• Gen HFE (C282Y heterozigota) ?
Investigar HCV en todo cuadro de esteatosis
Frecuente asociación de
insulino - resistencia y virus C
Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)
1. Hui JM et al. Gastroenterology 2003;125:1695-1704. 2. Cesario K, et al. J Hepatol. 2005;42(suppl 2):201-202.
16
40
*BMI ≥ 30.
RI en pacientes HCV+ [1]
Pac
ien
tes
con
est
eato
sis
(%)
Sindrome metabólico, esteatosis y HCV
P = .002
0
1
2
3
HCV+(n = 121)
Controles sanos(n = 137)
Sco
re R
I- H
OM
A
Esteatosis en pacientes HCV+ [2]
P = .02
0
60
100
No-obesos(n = 91)
Obesos*(n = 42)
80
40
20
n=43 n=45 n=25
Insulin Resistance and HCV:Effects on Response to Therapy
% S
VR
in G
eno
typ
e 1
HOMA: HOmeostasis Model of Assessment: an index of insulin resistance calculated as fasting insulin (mIU/L) × fasting glucose (mmol/L) ÷ 22.5.
60.5
40
20
0
20
40
60
80
100
HOMA <2 HOMA 2–4 HOMA >4
PEG-IFN alfa-2b or alfa-2a + RBV 1000–1200 mg
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005;128:636-41.
Expresión histológica de esteatosis en el genotipo 3 y el patrón de respuesta al tratamiento
(1a) Esteatosis hepática en paciente HCV G3 antes de la terapia con IFN (1b) durante la respuesta (1c) en la recidiva
Rubbia-Brandt et al. J Hepatol 2000
Romero-Gómez M, Diago M, Andrade RJ, et al
Metformin with Peginterferon Alfa - 2a and Ribavirin
in the Treatment of Naive Genotype 1 Chronic
Hepatitis C Patients with Insulin
Resistance ( TRIC - 1 ) :
Final Results of a Prospective, Multicenter, Randomized and Double - Blinded placebo control Trial.
AASLD , Hepatology 2008
DiagnósticoDiagnósticode EHNA de EHNA
Biopsia
hepática
Panel combinado de
fibrosis
Exámes séricossimples
(ALT, AST, HOMA)
OELF:edad, ac.hialurónico, propeptido colágeno tipo III
Test simple:Edad, hiperglicemia,BMI, plaquetasalbumina y AST/ALT
Biomarcadoresséricos de
fibrosis
(APRI, Fibrotest))
Técnincas
genómicas y
proteómicas
(Expresión genéticade biomarcadores yperfiles proteómicos)Exámenes
radiológicos(Ecografía, TC, RMI, Fibroscan)
DiagnósticoDiagnósticode EHNA de EHNA
Biopsia
hepática
Exámes séricossimples
(ALT, AST, HOMA)
Exámenes
radiológicos(Ecografía, TC, RMI, Fibroscan)
porque no hablamos de lo que tenemos?
Los tests positivos para resistencia Los tests positivos para resistencia
insulínica no son sinónimo de EHNA insulínica no son sinónimo de EHNA
sino de sino de sindrome metabólicosindrome metabólico
Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)
HOMA score = Insulinemia (U/ml) x glicemia (mmol/l)
22.5
HOMA score = Insulinemia (U/ml) x glicemia (mmol/l)
22.5
HOMA score = > 1,64HOMA score = > 1,64
Resistencia insulínica
Evaluación de la resistencia insulínica
DiagnósticoDiagnósticode EHNA de EHNA
Biopsia
hepática
Exámes séricossimples
(ALT, AST, HOMA)
Exámenes
radiológicos(Ecografía, TC, RMI, Fibroscan)
porque no hablamos de lo que tenemos?
Hasta donde los métodos por imágenespueden ayudar a diagnosticar la enfermedad?No reemplazan a la histología pero pueden evaluar el
grado de fibrosis y cuantificar la grasa hepática
Prevalencia de esteatosis en estudios ecográficos de la población general
20
25
29
21
0
5
10
15
20
25
30
35
Dionysos, ALTnormal
Dionysos, ALTaumentada
Saitama-ken Shangai
%
2005, Italia 2005 2005 Japón China
DIAGNOSTICO POR IMAGENES
UltrasonografíaUltrasonografía
Sensibilidad 89%Especificidad 93%Sensibilidad 89%Especificidad 93%
HIGADO
RIÑON
No es suficientementesensible para detectaresteatosis leve
No es suficientementesensible para detectaresteatosis leve
(<33%) (33-66%) (>66%)
Higado normal Higado esteatósico
Schwenzer N. J Hepatol 2009
DIAGNOSTICO POR IMAGENES
UltrasonografíaUltrasonografía
Sensibilidad 89%Especificidad 93%Sensibilidad 89%Especificidad 93%
HIGADO
RIÑON
Sensibilidad 93%Especificidad 93%
Con realce de contraste
Sensibilidad 93%Especificidad 93%
Con realce de contraste
Tomografía computadaTomografía computada
Hígado hiperdenso con respecto a los vasos hepáticos
Diferencia de atenuación con respecto al bazo
Schwenzer N. J Hepatol 2009
Tomografía computada
Pulso mecánico de una onda elástica a través del higado
FibroScan
Ventajas y desventajas de la elastografía
• No necesita ayuno
• Duración del exámen : 5 minutos
• Predice recurrencia postransplante
• Se correlaciona con la HVPG, varices esogágicas
• Aumenta con el MELD y el Child-Pugh score
• Puede confundir si el paciente tiene: - Marcada esteatosis
- Colestasis
- Adiposidad visceral
Ideal para el diagnóstico de hígado sano o cirrótico
No diferencia claramente los estadios intermedios
Los mejores candidatos al fibroscan…
• Contraindicación de técnicas invasivas
• Enfermedad leve
• Sospecha de cirrósis
• Renuente a relizarse la biopsia
• Renuente a realizar tratamiento
Unidades Centinelas
Reticulaciones hiperintensas y nódulos hipointensos
Magnetic resonance imaging of hepatic fibrosis:Emerging clinical aplications
Talwalkar et al. Hepatology 2008Resonancia magnética con contraste
Elastografía por resonancia magnética
Espectroscopía por resonancia
Talwalkar et al. Hepatology 2008Elastografía por resonancia magnética
Mide promedio de rigidez del tejido
Talwalkar et al. Hepatology 2008Elastografía por resonancia magnética
11.3 2.8 kPa.
3.2 0.8 kPa.
Unidades Centinelas
Reticulaciones hiperintensas y nódulos hipointensos
Magnetic resonance imaging of hepatic fibrosis:Emerging clinical aplications
Talwalkar et al. Hepatology 2008Resonancia magnética con contraste
Elastografía por resonancia magnética
Espectroscopía por resonancia
La espectroscopía por RMN analiza el
contenido de triglicéridos en hígado y lo
expresa en forma cuantitativa
• HGNA en 31% de 2287 individuos en una
población estudiada en Dallas
Browning et al, Hepatology 2004
Schwenzer N. J Hepatol 2009
Proton espectroscopia por RMI
Schwenzer N. J Hepatol 2009
Proton espectroscopia por RMI
DiagnósticoDiagnósticode EHNA de EHNA
Biopsia
hepática
Exámes séricossimples
(ALT, AST, HOMA)
Exámenes
radiológicos(Ecografía, TC, RMI, Fibroscan)
porque no hablamos de lo que tenemos?
Además estadificaAdemás estadificala enfermedadla enfermedad
La histología es el “gold standard” del diagnóstico
Esteatosis simple (ES) Esteatohepatitis (EHNA)
Cirrósis
Estadios de la enfermedad
Hígado Graso No Alcohólico (HGNA)La clasificación del higado graso no alcohólico es exclusivamente anatomopatológica
Clasificación del Hígado Graso No Alcohólico
(de acuerdo a los hallazgos histológicos)
• Tipo 1: esteatosis
• Tipo 2: esteatosis + inflamación lobular
• Tipo 3: esteatosis + balonización
• Tipo 4: esteatosis + balonización + hialina de Mallory o fibrosis perisinusoidal
Clasificación del Hígado Graso No Alcohólico
(de acuerdo a los hallazgos histológicos)
• Tipo 1: esteatosis
• Tipo 2: esteatosis + inflamación lobular
• Tipo 3: esteatosis + balonización
• Tipo 4: esteatosis + balonización + hialina de Mallory o fibrosis perisinusoidal
Clasificación del Hígado Graso No Alcohólico
(de acuerdo a los hallazgos histológicos)
• Tipo 1: esteatosis
• Tipo 2: esteatosis + inflamación lobular
• Tipo 3: esteatosis + balonización
• Tipo 4: esteatosis + balonización + hialina de Mallory o fibrosis perisinusoidal
Clasificación del Hígado Graso No Alcohólico
(de acuerdo a los hallazgos histológicos)
• Tipo 1: esteatosis
• Tipo 2: esteatosis + inflamación lobular
• Tipo 3: esteatosis + balonización
• Tipo 4: esteatosis + balonización + hialina de Mallory o fibrosis perisinusoidal
HGNAHGNABIOPSIA HEPÁTICA EN LA ENFERMEDAD BIOPSIA HEPÁTICA EN LA ENFERMEDAD
POR HÍGADO GRASO: ¿SI O NO? POR HÍGADO GRASO: ¿SI O NO?
Argumentos a favor:Argumentos a favor:
Distinción entre ES y EHNADistinción entre ES y EHNA
Gradación y estadificaciónGradación y estadificación
Reconocer otras causas de Reconocer otras causas de
hígado graso hígado graso
Argumentos en contra:Argumentos en contra:
Frecuente Error de muestreoFrecuente Error de muestreo
Riesgos y costoRiesgos y costo
Igual tratamiento en las ES y Igual tratamiento en las ES y
EHNA de causa metabólicaEHNA de causa metabólica
Bedossa P, et al. Hepatology. 2003;38:1449-1457
Potencial error de muestreo de la biopsia hepática
Primer biopsia Segunda biopsia
Manejo de la esteatosis hepáticaManejo de la esteatosis hepática
Cuando realizamos la biopsia Cuando realizamos la biopsia
hepática?hepática?
Sospecha clínica o radiológica de HGNA
Enzimas hepáticas
Normales Elevación persistente
Repetir AST/ALT en 6 mFactores de riesgo
(obesidad, DBT)
Enzimas normales → control
No
Biopsia hepática
Si
Tratar alteraciones MTBy reevaluar enzimas
Enzimas ↑
Siempre tenemos que respetar este algorritmo?
AVANCES CONSEGUIDOS
Clarificación conceptual
Estudios de prevalencia
Hipótesis patogénicas
Criterios diagnósticos
Ensayos terapéuticos
Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)
Consideraciones en la elección del tratamiento de la EHNA
Sólo un subgrupo de pacientes requerirá una terapia farmacológica
Donde basar la indicación terapeutica?
Eficacia probadaSeguridad
A quienes debemos tratar ?
1- Enfermedad subyacente: Sindrome metabólico
2- Terapias hepáticas especificas: Prevenir la progresión de la esteatohepatitis
3- Enfermedad hepática avanzada: Sreening de complicaciones tratables
Grupos de pacientes a los cuales debemos dirigir la indicación de tratamiento
Cambios en el estilo de vida
Composición calórica
Actividad física
Terapia farmacológica
Cirugía
Pasos a seguir en el enfoque terapéutico
La estrategia debe ser confeccionada individulamente
El tratamiento debe ser considerado de acuerdo al mecanismo de acción implicado en la injuria
Mejorando la resistencia insulínica Disminuyendo
los lípidosplasmáticos
Antioxidantes y hepatoprotectores
Mejorando la obesidad
Agentesmisceláneos