Estudos Pré-Clínicos:Visões Críticas e Propostas Para a Evolução Visões Críticas e Propostas Para a Evolução

do Setor no Brasil

EvelyneEvelyne Polack, MV, MS, PhD, DACVPPolack, MV, MS, PhD, DACVP

SSão Paulo 24 o Paulo 24 agostoagosto 20102010

1. Vis1. Visão do setor de prestao do setor de prestação de servio de serviçososprépré--clínicos clínicos no Brasilno Brasil

►► Qualquer melhoramento nesse setor: Qualquer melhoramento nesse setor: �� CurtoCurto--prazo fortalecimento e consolidaprazo fortalecimento e consolidação e inovao e inovação da indústria o da indústria farmacêutica nacionalfarmacêutica nacional

�� Eventualmente oportunidade de competir com outros países em Eventualmente oportunidade de competir com outros países em desenvolvimento (China e Índia e países do leste europeu) como desenvolvimento (China e Índia e países do leste europeu) como prestador de serviprestador de serviços ao mercado internacionalos ao mercado internacional

►► PrestaPrestação internacional de servio internacional de serviços: mudanos: mudança radical na demanda e oferta a radical na demanda e oferta de atividades préde atividades pré--clínicas nos últimos anos, sobretudo em conseqüência de clínicas nos últimos anos, sobretudo em conseqüência de de atividades préde atividades pré--clínicas nos últimos anos, sobretudo em conseqüência de clínicas nos últimos anos, sobretudo em conseqüência de crise econômica mundialcrise econômica mundial

►► Economia e atividades de terceirizaEconomia e atividades de terceirização préo pré--clinica sclinica são tradicionalmente o tradicionalmente cíclicas e (embora mais longa do que esperado), eventualmente a crise cíclicas e (embora mais longa do que esperado), eventualmente a crise passará e a economia se recuperará, e com o retorno da demanda, passará e a economia se recuperará, e com o retorno da demanda, também a valorizatambém a valorização da oferta desses servio da oferta desses serviços os

►► Crise internacional na economia e no setor: oportunidade providencial para Crise internacional na economia e no setor: oportunidade providencial para o Brasil investir no desenvolvimento e fortalecimento gradual e sólido da o Brasil investir no desenvolvimento e fortalecimento gradual e sólido da área préárea pré--clínica, em apoio a expansclínica, em apoio a expansão da industria nacional como também o da industria nacional como também em antecipaem antecipação ao retorno da demanda internacionalo ao retorno da demanda internacional

2. Melhorias no setor p2. Melhorias no setor préré--clínico clínico e sua e sua importância para a inovaçimportância para a inovação farmacêutica no paíso farmacêutica no país

OO queque devedeve serser esperadoesperado dede umum prestadorprestadordede serviçosserviços prépré--clínicosclínicos::

►►CapacitaçãoCapacitação científicacientífica►►CapacitaçãoCapacitação científicacientífica►►ConformidadeConformidade regulatóriaregulatória comcom práticaspráticasdede BPLBPL (e(e BPM)BPM)

►►QualidadeQualidade dede gestgestãoo empresarialempresarial►►QualidadeQualidade dasdas relaçõesrelações comcom aa clientelaclientela

2. Melhorias no setor p2. Melhorias no setor préré--clínico clínico e sua e sua importancia para a inovaimportancia para a inovação farmaceutica no paiso farmaceutica no pais

►► Planejamento e estratégia de gestão empresarialPlanejamento e estratégia de gestão empresarial►► Suprimento regular de animais experimentais Suprimento regular de animais experimentais ►► Numero adequado de pessoal qualificadoNumero adequado de pessoal qualificado►► Infraestrutura otimizadaInfraestrutura otimizada►► HarmonizaHarmonização e conformidade com padrões regulatórios e patentários o e conformidade com padrões regulatórios e patentários nacionais e internacionais nacionais e internacionais

►► Qualidade e agilidade de serviQualidade e agilidade de serviçososQualidade a custo competitivoQualidade a custo competitivo►► Qualidade a custo competitivoQualidade a custo competitivo

A estruturaA estruturação gradual e progressiva do setor préo gradual e progressiva do setor pré--clínico brasileiro em clínico brasileiro em conformidade com padrões internacionais favorecerá inicialmente a conformidade com padrões internacionais favorecerá inicialmente a expansexpansão e fortalecimento da indústria farmacêutica interna, abrindo o e fortalecimento da indústria farmacêutica interna, abrindo futuramente inclusive portas à comercializafuturamente inclusive portas à comercialização externao externa

À medida que a economia mundial se restabeleça, crescerão oportunidades de À medida que a economia mundial se restabeleça, crescerão oportunidades de prestaprestação de serviços préão de serviços pré--clínicos a empresas internacionaisclínicos a empresas internacionais

3. Alternativas para Viabilizar Melhorias no Setor3. Alternativas para Viabilizar Melhorias no Setor►► PressPressão para a reduo para a redução de custos não pode comprometer:o de custos não pode comprometer:

�� qualidade que visa assegurar a seguranqualidade que visa assegurar a segurança humanaa humana�� qualidade genética e sanitária, ou o uso racional e o bemqualidade genética e sanitária, ou o uso racional e o bem--estar dos animais experimentaisestar dos animais experimentais

►► Fase de pesquisa, descoberta e exploraFase de pesquisa, descoberta e exploração (o (in silico, in vitro, in silico, in vitro, in vivoin vivo))�� Caracterizar a molécula candidata/detectar evidencia Caracterizar a molécula candidata/detectar evidencia �� Caracterizar a molécula candidata/detectar evidencia Caracterizar a molécula candidata/detectar evidencia preliminar de eficácia e/ou toxicidade, dentro de boas preliminar de eficácia e/ou toxicidade, dentro de boas praticas cientificas, não BPL: universidades, centros de praticas cientificas, não BPL: universidades, centros de pesquisa ou em empresaspesquisa ou em empresas

►► Comprovado o conceito ou principio/sem evidencia de Comprovado o conceito ou principio/sem evidencia de toxicidade limitante durante a fase exploratóriatoxicidade limitante durante a fase exploratória�� TerceirizaTerceirização dos testes préo dos testes pré--clínicos regulatórios com clínicos regulatórios com vistas a apoiar os ensaios clínicos (Fase de vistas a apoiar os ensaios clínicos (Fase de Desenvolvimento) Desenvolvimento)

3a. Alternativas para viabilizar melhorias no setor3a. Alternativas para viabilizar melhorias no setor

►► Investimento massivo em infraestrutura préInvestimento massivo em infraestrutura pré--clínica clínica integral, desde a pesquisa ate a petiintegral, desde a pesquisa ate a petição de registro o de registro e comercializae comercialização (NDA):o (NDA):�� não sustentável pela limitada demanda interna que não sustentável pela limitada demanda interna que embora em expansembora em expansão ainda e insipiente o ainda e insipiente

�� investimento desse porte (publico, privado, atracinvestimento desse porte (publico, privado, atracão de o de �� investimento desse porte (publico, privado, atracinvestimento desse porte (publico, privado, atracão de o de reputada CRO internacional) poderia ser inicialmente reputada CRO internacional) poderia ser inicialmente sustentado por demanda présustentado por demanda pré--clínica internacional, com clínica internacional, com benefício secundário ao mercado internobenefício secundário ao mercado interno

Atualmente alternativa menos viável devido à Atualmente alternativa menos viável devido à desaceleradesaceleração internacional do setor em o internacional do setor em decorrência da crise e da reestruturadecorrência da crise e da reestruturação econômica o econômica global global

3b. Alternativas para viabilizar melhorias no setor3b. Alternativas para viabilizar melhorias no setor►► Cenário alternativo: apoiar a demanda atual e em expansCenário alternativo: apoiar a demanda atual e em expansão o do mercado nacionaldo mercado nacionalInvestimento inicial (publico ou privado) na implementaInvestimento inicial (publico ou privado) na implementação o gradual/progressiva, de maneira solida e estruturada, das diversas gradual/progressiva, de maneira solida e estruturada, das diversas funções integrantes do desenvolvimento préfunções integrantes do desenvolvimento pré--clínico em apoio a clínico em apoio a petipetiçao de registro de Nova Droga Investigativa (IND) com vista à ao de registro de Nova Droga Investigativa (IND) com vista à Fase I em humanosFase I em humanos

�� Química medicinal, genotoxicidade Química medicinal, genotoxicidade in vitro,in vitro, química química analítica/bioanalítica, farmaco/toxicocinética, farmacologia de analítica/bioanalítica, farmaco/toxicocinética, farmacologia de seguransegurança, estudos toxicológicos agudos/subagudosa, estudos toxicológicos agudos/subagudosanalítica/bioanalítica, farmaco/toxicocinética, farmacologia de analítica/bioanalítica, farmaco/toxicocinética, farmacologia de seguransegurança, estudos toxicológicos agudos/subagudosa, estudos toxicológicos agudos/subagudos

Quanto mais próxima de alcanQuanto mais próxima de alcançar a Fase I, as moléculas ar a Fase I, as moléculas candidatas se valorizam e poderiam ser vendidas ou candidatas se valorizam e poderiam ser vendidas ou licenciadas, e os recurso obtidos retrolicenciadas, e os recurso obtidos retro--fomentar o setor e fomentar o setor e financiar a infraestrutura necessária as fases préfinanciar a infraestrutura necessária as fases pré--clínicas clínicas subseqüentes:subseqüentes:�� Estudos subcrônicos/crônicos, reprodutivos, carcinogênese, Estudos subcrônicos/crônicos, reprodutivos, carcinogênese, toxicologia especial, ADME mais avançadatoxicologia especial, ADME mais avançada

�� Benefícios ao setor seriam compartilhados com outros setores como o Benefícios ao setor seriam compartilhados com outros setores como o agroquímico. alimentício, genéricos, e de monitoramento ambientalagroquímico. alimentício, genéricos, e de monitoramento ambiental

MIT, Kendall Square e Charles RiverMIT, Kendall Square e Charles RiverCambridge, Massachusetts, USACambridge, Massachusetts, USA

► ~ 1995: percepção de má qualidade das organizações prestadoras de servico (CROs)

► 1995-2000: Pressão de precos, perspectiva de expiração de patentes forçou a Farma a:– redução de despesas e controle de orçamentos- aumento de produtividade- início da terceirização de serviços de apoio: limpeza, manutenção, refeitório, segurança

Aumento da qualidade dos CROs

► ~2000:aumento de produtividade pela Farma superou os recursos internosaumento da demanda pela BioFarmaterceirização pré-clínica seletiva: moléculas de baixa prioridade, estudos de longa ou curta duraçãoaumento da terceirização pré-clínica e emergência de CROs

► 2000-2003: desaquecimento da economia

Breve análise histórica da atividade global de prestação de serviços

► 2000-2003: desaquecimento da economiainstabilidade de oferta e demanda, impacto no gerenciamento da capacidadeemergência da terceirização como a estratégia mais eficiente de gestão de custos (conceito de

` “reserva de espaço”)

► 2003-2004: rápido crescimento de CROs

► 2004-2008: redução/eliminação dos recursos internos pela Farma, aumento da demanda, explosão e auge da terceirização pré-clínica

► 2008-2010: desaquecimento da economia,- CRO: demissões, redução de custos, mudanças de liderança, redução de preços, vendas e fechamento

temporário ou permanente- Farma: produtos líderes de mercado com expiração de patente em 2011, fusões, demissões, redução da

capacidade pré-clínica (futura oportunidade para CROs?)

► 2011: ???

Modelos de Desenvolvimento PréModelos de Desenvolvimento Pré--ClínicoClínicoINTERNOINTERNO TERCEIRIZACAO TERCEIRIZACAO

PARCIALPARCIALTERCEIRIZACAO TOTAL TERCEIRIZACAO TOTAL

Construção/estruturação Construção/estruturação de instalaçõesde instalações

Terceirizar/contratar Terceirizar/contratar váriosváriosprojetos múltiplos projetos múltiplos provedoresprovedores

Total terceirização de Total terceirização de projetos a um únicoprojetos a um único

provedorprovedor

Recrutamento/retenção de Recrutamento/retenção de pessoal chave (33 pessoal chave (33

Recrutamento/retenção de Recrutamento/retenção de pessoal chave (5 pessoas)pessoal chave (5 pessoas)

Necessidade de Necessidade de contratação substituída por contratação substituída por pessoal chave (33 pessoal chave (33

pessoas)pessoas)pessoal chave (5 pessoas)pessoal chave (5 pessoas) contratação substituída por contratação substituída por

selecao e monitoramento selecao e monitoramento do provedordo provedor

Operação da infraestrutura Operação da infraestrutura Instalações mínimasInstalações mínimas Sem necessidade de Sem necessidade de instalações instalações

Interação com órgãos Interação com órgãos regulatóriosregulatórios

Poucas interações Poucas interações regulatóriasregulatórias

Interações regulatórias Interações regulatórias manejadas pelo provedormanejadas pelo provedor

Coordenação e execução Coordenação e execução de todas as atividades por de todas as atividades por

times internostimes internos

Organizar/gerenciar Organizar/gerenciar múltiplas licitações e múltiplas licitações e

contratoscontratos

Pagamento através de uma Pagamento através de uma única interaçãoúnica interação

Análise de Custos (U$000s)Análise de Custos (U$000s)

INTERNOINTERNO11 PARCIALPARCIAL TOTALTOTAL

SínteseSíntese 495495 245245 270270

Formulação/AnáliseFormulação/Análise 475475 245245 270270

PK/ADMEPK/ADME 770770 480480 525525

ManufaturaManufatura 350350 340340 365365ManufaturaManufatura 350350 340340 365365

ToxicologiaToxicologia 1.1001.100 700700 760760

Material Material clínico/estabilidadeclínico/estabilidade

325325 210210 230230

Preparação de petiçõesPreparação de petições(Pré(Pré--IND e IND)IND e IND)

170170 135135 150150

InfraestruturaInfraestrutura 2.4002.40022 75075033 -- --

TOTALTOTAL 6.0856.085 3.1053.105 2.5702.570

Comparação de Prazos de DesenvolvimentoComparação de Prazos de Desenvolvimento

1º. Ano 2º. Ano 3º. AnoDesenvolvimento internoPreparação inicial

Síntese preliminarFormulação/Análise

PK/ADMEManufatura

ToxicologiaMaterial Cíinico

Preparação p/ INDTerceirização ParcialTerceirização ParcialPreparação Inicial

Síntese preliminarFormulação/Análise

PK/ADMEManufatura

ToxicologiaMaterial Clínico

Preparação p/ INDTerceirização TotalSíntese preliminar

Formulação/AnálisePK/ADME

ManufaturaToxicologia

Material ClínicoPreparação p/ IND

Tempo economizado

Perfil de Países Emergentes como Perfil de Países Emergentes como Prestadores de Serviço PréPrestadores de Serviço Pré--clínicoclínico

Europa Europa Ocidental/U.S.Ocidental/U.S.

ÁsiaÁsia PolôniaPolônia Brasil?Brasil?

% de pessoal de P&D com % de pessoal de P&D com experiencia de educação experiencia de educação internacionalinternacional

100%100% 10%10% 50%50% ??

Custo TI/ano (PhD)Custo TI/ano (PhD) E$120.000E$120.000--U$160.000U$160.000

E$40.000E$40.000--U$50.000U$50.000

E$45.000E$45.000--56.00056.000

??

Custo TI/ano (MSc)Custo TI/ano (MSc) E$100.000E$100.000-- E$30.000E$30.000-- E$40.000E$40.000-- ??Custo TI/ano (MSc)Custo TI/ano (MSc) E$100.000E$100.000--U$125.000U$125.000

E$30.000E$30.000--U$37.000U$37.000

E$40.000E$40.000--U$50.000U$50.000

??

Tempo médio de vôoTempo médio de vôo 00 ~ 7~ 7--24h24h ~ 2~ 2--8h8h ~10 h~10 h

Diferença de FusoDiferença de Fuso 00 77--13 h13 h 11--6 h6 h 11--3 h3 h

InflaçãoInflação 4%4% 10%10% 5%5% 4.2%4.2%

Transparência do sistema legalTransparência do sistema legal BoaBoa DeficienteDeficiente BoaBoa ??

Nível de avaliação de qualidadeNível de avaliação de qualidade AltoAlto VariávelVariável Padrão UEPadrão UE ??

Diferenças culturaisDiferenças culturais MínimasMínimas GrandeGrande MínimaMínima Moderada?Moderada?

50 Cidades Emergentes em Prestação de Serviços 50 Cidades Emergentes em Prestação de Serviços Tholons 2008Tholons 2008

Colocação em Colocação em 20082008

Colocação em Colocação em 20072007

CidadeCidade

88aa 1515aa Sao Paulo*Sao Paulo*

1313aa 1717aa CuritibaCuritiba

2626aa -- Rio de JaneiroRio de Janeiro

* desenvolvimento de produtos, testes, centro de contato multilíngue* desenvolvimento de produtos, testes, centro de contato multilíngue

Otimização da Molécula CandidataOtimização da Molécula CandidataEstudos PreliminaresEstudos Preliminares

Boas práticas cientificas, não BPL (~3 meses)Boas práticas cientificas, não BPL (~3 meses)►►QuímicaQuímica:: aumento/escalonamentoaumento/escalonamento dada síntesesíntese dadamoléculamolécula

►► FarmacologiaFarmacologia:: investigaçãoinvestigação dede receptoresreceptores alvoalvo eemodelosmodelos inin vivovivo

►► FarmacologiaFarmacologia dede SegurancaSeguranca:: investigaçãoinvestigação preliminarpreliminar►► FarmacologiaFarmacologia dede SegurancaSeguranca:: investigaçãoinvestigação preliminarpreliminardede efeitosefeitos cardiovascularescardiovasculares (hERG,(hERG, receptorreceptor nãonão--alvo)alvo)

►►ADMEADME:: exposiçãoexposição (modelos(modelos dede farmacocinéticafarmacocinéticafarmacologica,farmacologica, exposiçãoexposição emem orgãosorgãos--alvo,alvo,estabilidadeestabilidade metabólica,metabólica, permeabilidadepermeabilidade emem CacoCaco--22));;interaçõesinterações medicamentosasmedicamentosas (ligação(ligação aa proteína,proteína,inibiçãoinibição dede PP450450))

►►ToxicologiaToxicologia exploratóriaexploratória:: agudaaguda (roedor),(roedor), 1414 diasdias(roedor(roedor ee nãonão--roedor),roedor), genotoxicidadegenotoxicidade (AMES)(AMES)

Estudos PréEstudos Pré--Fase Clínica I (IND)Fase Clínica I (IND)Estudos Regulatórios, BPLEstudos Regulatórios, BPLIdealmente ~18 mesesIdealmente ~18 meses

►► QuímicaQuímica:: otimizaçãootimização dodo escalonamentoescalonamento ee métodométodo dede síntesesíntese (síntese(síntese eequalificaçãoqualificação dada moléculamolécula candidatacandidata ee metabólitos),metabólitos), desenvolvimentodesenvolvimento dedeformulaçõesformulações

►► FarmacologiaFarmacologia:: testeteste emem modelosmodelos inin vivovivo►► FarmacologiaFarmacologia dede SegurançaSegurança:: receptoresreceptores nãonão--alvo,alvo, cardiovascularcardiovascular (hERG,(hERG,Purkinje,Purkinje, telemetriatelemetria inin vivovivo emem cão),cão), SNC/ComportamentoSNC/Comportamento (Irwin,(Irwin, BateriaBateria dedeObservaçãoObservação FuncionalFuncional emem ratos),ratos), respiratóriarespiratória (rato)(rato)ObservaçãoObservação FuncionalFuncional emem ratos),ratos), respiratóriarespiratória (rato)(rato)

►► BioanáliseBioanálise:: desenvolvimentodesenvolvimento ee validaçãovalidação dede métodosmétodos bioanalíticosbioanalíticos ememcondiçõescondições BPLBPL parapara detecçãodetecção dodo compostocomposto originaloriginal ee metabolitosmetabolitos nasnasespeciesespecies relevantesrelevantes ((33--44),), incluindoincluindo humanoshumanos

►► ADMEADME:: comportamentocomportamento farmacocinéticofarmacocinético (biodisponibilidade(biodisponibilidade comcom ee semsemjejum,jejum, formulação,formulação, exposiçãoexposição emem orgãos,orgãos, perfilperfil dede PKPK emem dosesdoses múltiplas,múltiplas,viasvias dede eliminação,eliminação, permeabilidadepermeabilidade emem CacoCaco--22));; potencialpotencial dede interaçãointeraçãomedicamentosamedicamentosa (ligação(ligação aa proteínaproteína plasmática,plasmática, inibiçãoinibição dede CYPs,,identificaçãoidentificação dede viasvias metabólicas)metabólicas);; metabolismometabolismo (síntese(síntese dede CC1414,,identificaçãoidentificação dede metabolitosmetabolitos inin vitro,vitro, inin vivovivo));; induçãoindução dede enzimasenzimas inin vitrovitro

►► ToxicologiaToxicologia:: estudosestudos dede seleçãoseleção dede dosesdoses ee dede 1414--,, 2828-- ouou 9090--diasdias (em(emroedorroedor ee nãonão--roedor),roedor), genotoxicidadegenotoxicidade (AMES,(AMES, aberraçãoaberração cromossômica,cromossômica,micronúcleomicronúcleo inin vivovivo))

Estudos PreEstudos Pre--Fase Clínica II/III (NDA)Fase Clínica II/III (NDA)Estudos Regulatórios, BPLEstudos Regulatórios, BPL

►►ADMEADME:: comportamentocomportamento farmacocinéticofarmacocinético (transferência(transferênciapelapela placentaplacenta ee leite)leite)

►►ToxicologiaToxicologia:: 9090 dias,dias, 66--99 mesesmeses emem roedorroedor ee nãonão--roedorroedor;; seleçãoseleção dede dosesdoses parapara estudoestudo dederoedorroedor;; seleçãoseleção dede dosesdoses parapara estudoestudo dedecarcinogênesecarcinogênese ((1414--,, 2828--,, ee 9090 diasdias emem camundongo)camundongo);;estudosestudos reprodutivosreprodutivos (Seg(Seg II,II, embriofetal,embriofetal, emem ratorato eecoelhocoelho;; SegSeg I,I, fertilidade,fertilidade, emem ratorato;; SegSeg III,III, prépré-- ee póspós--natal,natal, emem rato)rato);; carcinogênesecarcinogênese (em(em ratorato eecamundongo)camundongo)

►►ToxicologiaToxicologia especialespecial:: imuno,imuno, inalatória/respiratória,inalatória/respiratória,neuro,neuro, gastointestinalgastointestinal

ReferênciasReferências

►► Pawela,Pawela, NN.. PrePre--clinicalclinical outsourcingoutsourcing toto PolandPoland.. BiocentrumBiocentrumWhitepaperWhitepaper.. BiocentrumBiocentrum..comcom..plpl

►► Pieroni,Pieroni, JJ.. LL.. etet alal.. TerceirizaçãoTerceirização dada P&DP&D dede medicamentosmedicamentos::PanoramaPanorama dodo SetorSetor dede TestesTestes Pré-Clínicos nono BrasilBrasil.. BNDESBNDESSetorial,Setorial, RioRio dede Janeiro,Janeiro, nn.. 2929,, 20092009PreclinicalPreclinical ToxicologyToxicology:: PointsPoints toto ConsiderConsider inin ProgramProgram►► PreclinicalPreclinical ToxicologyToxicology:: PointsPoints toto ConsiderConsider inin ProgramProgramDesignDesign.. PacificPacific BioLabsBioLabs.. PacificBioLabsPacificBioLabs..comcom

►► Snyder,Snyder, SS.. PreclinicalPreclinical OutsourcingOutsourcing.. BackBack toto thethe Future?Future? HasHasthethe preclinicalpreclinical CROCRO industryindustry peaked?peaked? MarchMarch 20102010

►► srisri..com/biosciencescom/biosciences►► TholonsTholons andand GlobalGlobal Services,Services, 20082008.. TopTop 5050 emergingemerging globalglobaloutsourcingoutsourcing citiescities