Evaluation non invasive de la fibrose hepatiqueau cours des co-infections VIH et VHC et/ou VHB

Noninvasive evaluation of liver fibrosis in patients coinfectedwith HIV and HCV and/or HBV

N. Dib, A. Sawadogo, J. Boursier, P. Cales

Resume : La fibrose hepatique doit etre evaluee au momentdu diagnostic et au cours du suivi des patients ayant unehepatite chronique. Cette evaluation repose sur l’analysehistologique d’une biopsie hepatique, mais depuis quelquesannees des moyens non invasifs d’evaluation de la fibrosehepatique ont ete developpes, notamment les tests sanguinset le Fibroscan®.

Les tests sanguins issus de la combinaison de plusieursmarqueurs ont une bonne performance diagnostique pourla fibrose hepatique. Le score APRI et le Fibrotest® semblentavoir des performances similaires dans l’hepatite chroniquevirale C monoinfectee. Le Fibrometre®, le Fibrotest® etHepascore ont des AUROC similaires et superieures a APRIau cours des co-infections VIH/VHC ou VHB.

L’elastometrie impulsionnelle (Fibroscan®) est tres per-formante pour le diagnostic de cirrhose ; elle presente unesimplicite d’utilisation mais le cout du materiel est important.

Mots cles : Fibrose hepatique – Cirrhose – Infections VIH

Abstract: Liver fibrosis must be evaluated during thediagnosis and follow-up of patients with chronic hepatitis.This evaluation is usually based on the histologicalanalysis of liver biopsies, but in recent years, noninvasivemethods have been developed to assess liver fibrosis,including various blood tests and FibroScan®.

Blood tests use a combination of biological markers andare effective to diagnose liver fibrosis. APRI and FibroTest®

have both demonstrated accuracy in HIV/HCV coinfectedpatients similar to that in monoinfected HCV patients.FibroMetre®, FibroTest® and Hepascore have similarAUROCmeasurements, which are higher than those producedby APRI in HIV/HCV coinfected and HBV patients.

Measuring liver stiffness (FibroScan®) is an accuratemethod for the diagnosis of cirrhosis. It is simple toperform but costly.

Keywords: Liver fibrosis – Cirrhosis – HIV infections

Introduction

L’evaluation de la fibrose hepatique au cours des co-infections VIH/VHC ou VHB doit suivre les memesprincipes qu’au cours des hepatopathies chroniques [1].Nous decrivons ici les moyens de mesurer la fibrosehepatique en developpant les tests sanguins et le Fibroscanqui sont apparus depuis peu dans la pratique clinique.

Mesure de la fibrose hepatique

Pourquoi mesurer la fibrose du foie ?

Il est necessaire d’evaluer la presence de la fibrose du foie carc’est la principale consequence lesionnelle de toute agressionchronique du foie en termes de gravite ou de pronostic. Onmesure egalement depuis peu les aspects quantitatifs de cettefibrose. Cela permet d’evaluer le degre de severite de lafibrose et de le comparer, par exemple, en fonction du tempschez un meme patient ou entre 2 groupes de patients aucours d’un essai therapeutique.

Comment mesurer la fibrose du foie ?

On distingue plusieurs moyens evaluant :

– les troubles de l’architecture du foie : grace a unexamen anatomo-pathologique apres ponction biopsiehepatique (PBH) permettant d’evaluer :

� le score anatomo-pathologique type Metavir F ;

� la dimension fractale ;

– la quantite de fibrose par un :

� examen anatomo-pathologique : aire de fibrose(en %) ;

N. Dib (�), A. Sawadogo (�), J. Boursier (�), P. Cales (�)

Service d’Hepato-gastroenterologie,

Laboratoire HIFIH, UPRES EA 3859, IFR 132,

CHU & Universite d’Angers, F-49933 Angers Cedex 09, FranceE-mail : Nidib@chu-angers.fr (N.Dib) ; drsawadogo@yahoo.fr (A. Sawadogo) ;

JeBoursier@chu-angers.fr (J. Boursier) ; Paul.Cales@univ-angers.fr (P. Cales)

J Afr Hepato Gastroenterol (2007) Numero 1: 54–58

© Springer 2007

DOI 10.1007/s12157-007-0012-y

� examen non-invasif a partir d’une mesure :

< physique : IRM, elastometrie impulsionnelle(Fibrosan®) ;

< biologique : tests sanguins ;

Les examens physiques evaluent le degre lesionnel de lafibrose et les tests sanguins evaluent l’activite fonctionnellede la fibrose.

Quand mesurer la fibrose du foie ?

Des lors que l’on suspecte le diagnostic de maladiechronique du foie, on doit evaluer la presence et, sipossible, le degre de la fibrose hepatique par l’une destechniques precedentes.

On doit egalement evaluer la fibrose hepatique au coursde l’evolution naturelle pour apprecier la progression quiest tres variable d’un patient a l’autre et peut varier aucours du temps chez un meme individu. On peut evalueregalement l’effet d’un traitement. Le rythme depend de latechnique utilisee et de la cause. Par exemple, au cours del’hepatite chronique C, la conference de consensus arecommande un intervalle de 3 ans entre 2 PBH mais desdonnees plus recentes suggerent que cet intervalle nedevrait pas etre inferieur a 5 ans. Pour les methodes non-invasives, comme les tests sanguins ou l’elastometrieimpulsionnelle, il n’y a pas de recommandation officiellemais en pratique on constate que l’intervalle est de 1 an.

Les tests sanguins de fibrose hepatique

Nous nous limitons ici aux marqueurs de fibrose hepatiqueutilisables en pratique clinique. Pour le clinicien, il s’agitde marqueur du degre de fibrose observe a l’examenanatomopathologique (fibrose porto-septale principale-ment). De plus, le clinicien distingue ces indicateurs enmarqueurs directs lorsqu’ils sont issus d’une des moleculesimpliquees dans la matrice extracellulaire et en marqueursindirects en tant que reflets, mais non partie integrante, decette fibrose visible. Ces marqueurs sont utilises soit seuls– marqueur individuel – soit combines entre eux sousforme de score ou test.

Marqueurs individuels

Marqueurs directs : De nombreux marqueurs sanguinsdirects, derives de la matrice extracellulaire, ont eteproposes comme marqueurs de fibrose. Seul un petitnombre de ces marqueurs possede un interet en pratiqueclinique. En revanche, l’avantage de ces composants de lamatrice extracellulaire serait de refleter certaines lesionshistopathologiques telles que la necrose et l’inflammationpour le propeptide N-terminal du procollagene de type III(PIIINP), la fibrose perisinusoıdale pour le collagene IV, lalaminine et le hyaluronate, ou la fibrose septale avec lecollagene de type I.

Tableau I. Principaux tests sanguins de fibrose hepatique cliniquementsignificative au cours des hepatites chroniques virales

1er auteur An Nom Marqueurs Performancea

Oberti1 1997 – TP, AH, A2M 0,78b

Imbert-Bismut2

2001 Fibrotest A2M, apoA1, GGT,bilirubine,Haptoglobine

0,836-0,870

Forn3 2002 – Age, GGT,cholesterol,plaquettes

0,86-0,81

Wai4 2003 APRI AST/Plaquettes 0,80-0,88Rosenberg5 2004 ELFG Age, AH, PIIIP,

TIMP10,77

Patel6 2004 Fibrospect TIMP1, AH, A2M 0,83-0,82Sud7 2004 – AST, age, HOMA,

alcool, cholesterol0,84-0,77

Leroy8 2004 – PIIIP, MMP1 0,82Cales9 2005 FibroMetre TP, AH, A2M, AST,

uree, plaquettes, age0,883-0,907

Adams10 2005 Hepascore AH, A2M, bilirubine,GGT, age, sexe

0,80

a Index AUROC cote de 0 a 1 ; le 2e chiffre correspond a la validation.b Performance diagnostique dans les hepatopathies virales et alcooliques.TP = taux de prothrombine ; AH = acide hyaluronique ; A2M = alpha-2’macroglobuline ; ApoA1 = Apoliproteine A1 ; GGT = Gamma GlutamylTransferase ; AST = Aspartate Amino-Transferase.

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Tableau II. Comparaison de 4 tests sanguins pour le diagnostic de lafibrose cliniquement significative au cours des hepatites chroniquesvirales C (donnees francaises multicentriques chez 825 patients)

� F2 � F3 F4

FibroMetre 0,831 � 0,014 0,887 � 0,014 0,923 � 0,013Fibrotest 0,803 � 0,016 0,853 � 0,016 0,892 � 0,015APRI 0,784 � 0,017 0,836 � 0,017 0,874 � 0,019Hepascore 0,775 � 0,017 0,834 � 0,017 0,886 � 0,019

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Les principaux marqueurs directs sont :

– l’acide hyaluronique (ou hyaluronate) ;

– la laminine ;

– le collagene de type IV ou son fragment 7S ;

– le PIIINP ;

– les marqueurs de fibrolyse : TIMP-1, MMP-1 & 2.

Marqueurs indirects : Parmi les marqueurs sanguinsindirects, les principaux sont :

– l’ALAT ou l’ASAT ;

– le taux de prothrombine (TP) ;

– les plaquettes ;

– l’alpha2 macroglobuline.

Tests de fibrose au cours des hepatites virales ou alcooliques

La combinaison de plusieurs marqueurs augmente laperformance diagnostique et probablement la specificite.Nous avons publie en 1997 le premier score (TP, a2macroglobuline, hyaluronate) permettant de determiner lestade de fibrose cliniquement significative (stade Metavir� 2) avec une performance diagnostique d’environ 83 %dans les hepatites virales et 87 % dans les hepatopathiesalcooliques [2]. Imbert-Bismut et al [3] ont publie qu’il etaitpossible, a l’aide de 5 tests seriques usuels (a2 macro-globuline, apolipoproteine A1, gGT, bilirubine totale ethaptoglobine) de determiner F � 2 dans une populationd’hepatite chronique virale C. Ce score est commercialisesous le nom de Fibrotest®. Nous avons developpe des testsde 2e generation permettant de mesurer le stade et l’aire dela fibrose sous le nom de Fibrometre® adapte a la cause de

Tableau III. Performance des differents scores pour le diagnostic de fibrose cliniquement significative et de cirrhose chez les co-infectes VIH-VHC

Fibrose cliniquement significative Cirrhose

Score 1er auteur Annee Methodologie n (%FCS) AUROC (IC 95%) n (%F4) AUROC (IC 95%)

Fibrotest Myers11 2003 Retrospectif 130 (45) 0,86 (0,82-0,90)Cacoub12 2006 Prospectif 272 (75) 0,64 (0,58-0,70) 272 (10) 0,81 (0,76-0,85)

APRI Kelleher13 2005 Retrospectif 95 (27) 0,71Al-Mohri14 2005 Retrospectif 46 (72) 0,85 (0,79-0,91)Nunes15 2005 Prospectif 40 (48) 0,76 (0,60-0,91) 40 (33) 0,86 (0,72-0,99)de Ledinghen16 2006 Prospectif 72 (24) 0,76 (0,59-0,92) 72 (24) 0,76 (0,59-0,92)Macias17 2006 Retrospectif 357 (55) 0,80 (0,73-0,88) 357 (13) 0,80 (0,74-0,88)Cacoub12 2006 Prospectif 272 (75) 0,65 (0,59-0,71) 272 (10) 0,70 (0,64-0,75)

Forns Nunes15 2005 Prospectif 40 (48) 0,73 (0,55-0,91) 40 (33) 0,81 (0,65-0,97)Macias17 2006 Retrospectif 357 (55) 0,76 (0,70-0,85) 357 (13) 0,73 (0,66-0,80)Cacoub12 2006 Prospectif 272 (75) 0,59 (0,53-0,65) 272 (10) 0,79 (0,74-0,84)

FIB 4 Sterling18 2006 Retrospectif 277 (62) 0,69de Ledinghen16 2006 Prospectif 72 (24) 0,73 (0,57-0,89)Cacoub12 2006 Prospectif 272 (75) 0,65 (0,59-0,71) 272 (10) 0,72 (0,67-0,78)

ASAT/ALAT de Ledinghen16 2006 Prospectif 72 (24) 0,45 (0,20-0,70)Macias17 2006 Retrospectif 357 (13) 0,80 (0,73-0,87)

SHASTA Kelleher13 2005 Retrospectif 95 (27) 0,88Cacoub12 2006 Prospectif 272 (75) 0,64 (0,58-0,70) 272 (10) 0,72 (0,67-0,78)

Hepascore Cacoub12 2006 Prospectif 272 (75) 0,69 (0,63-0,74) 272 (10) 0,83 (0,78-0,88)

Fibrometre Cacoub12 2006 Prospectif 272 (75) 0,70 (0,64-0,76) 272 (10) 0,84 (0,78-0,88)Fouchard-Hubert19 2007 Prospectif 82 (68,3) 0,780 82 (15,9) 0,814

n (%FCS) = nombre de patients inclus (pourcentage de patients ayant une fibrose cliniquement significative).n (%F4) = nombre de patients inclus (pourcentage de patients ayant une cirrhose).

11 Myers RP, Benhamou Y, Imbert-Bismut F, et al. (2003) Serumbiochemical markers accurately predict liver fibrosis in HIV and hepatitis

C virus co-infected patients. Aids 17(5): 721-5.12 Cacoub P, Carrat F, Bedossa P, et al. (2006) Independent assessment

and cost-performance analysis of noninvasive liver fibrosis biomarkers inHIV-HCV coinfected patients: the fibrovic study – ANRS HC02.

Hepatology 2006.13 Kelleher TB, Mehta SH, Bhaskar R, et al. (2005) Prediction of hepatic

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HCV coinfection. Hepatology 43(6): 1317-25.19 Fouchard-Hubert I, Batisse D, Perre P, et al. (2007) Tests sanguins defibrose hepatique chez les patients co-infectes VIH et VHC et/ou VHB.

Gastroenterol Clin Biol 31: A35

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l’hepatopathie et incluant 6 marqueurs (acide hyaluro-nique, a2-macroglobuline, TP, plaquettes, ASAT, uree)pour le virus et 3 marqueurs pour l’alcool (acidehyaluronique, a2-macroglobuline et TP) [4]. D’autres testsont ete decrits ; leur performance au cours des hepatiteschroniques virales est rapportee dans le tableau I etcomparee entre elles dans le tableau II [5].

Un nouveau marqueur non invasif de fibrose appeleFibroIndex dont la formule est la suivante : 1,738-0,064(plaquettes [�10 000/mm3]) + 0,005(ASAT[IU/L]) + 0,463(gamma globulin [g/dl]) a ete recemment compare avecles tests de Forns et APRI pour le diagnostic de la fibroseau cours de l’infection chronique par le VHC. Ce testsemble plus performant pour le diagnostic de la fibrosecliniquement significative et la fibrose severe par rapportaux deux autres [6].

Score APRI

Le meilleur score accessible est le score APRI. Sa formuleest la suivante : [ASAT (LSN)/plaquettes (G/l)] � 100.Toutefois, ses performances ne sont interessantes qu’al’exterieur de bornes variables selon la cible diagnostique(Tableau II). A l’interieur de ces bornes, c’est la zone grised’incertitude. Sa performance diagnostique est valideedans les hepatites chroniques virales mais elle paraıtinsuffisante dans les hepatopathies alcooliques et metabo-liques (NASH).

Le score APRI a ete recemment etudie retrospective-ment dans une population noire africaine ayant unehepatopathie virale B et/ou C [7]. L’AUROC etaitlegerement inferieure a celle observee dans l’etudeprinceps (0,74 pour le diagnostic de F � 2 et de 0,79pour le diagnostic de cirrhose). Les meilleures performan-ces du score APRI permettaient d’affirmer une F � 2 (seuila 1,5, VPP : 95 %) ou une cirrhose (seuil a 2, VPP : 94 %).

Tests de fibrose au cours des co-infections VIH/hepatites virales(Tableau III)

Les differents scores de fibrose ont ete etudies au cours desco-infections VIH-VHC. Le score APRI est le score le pluslargement etudie et a des performances similaires a cellesretrouvees au cours des hepatites virales chroniques Cmonoinfectes ; les performances du score APRI rapporteesdans 2 etudes sont presentees dans le tableau IV. LeFibrotest® semble avoir egalement des performancessimilaires au cours des co-infections VIH-VHC que dansl’hepatite chronique virale C monoinfecte [8], neanmoins,il existe un risque de faux-positifs en cas d’hemolyse,d’inflammation aigue, d’hepatite aigue, de cholestaseextra-hepatique et de prise d’inhibiteurs de la protease[9]. Une etude recente publiee sous forme de resume [10] acompare les differents scores de fibrose : le Fibrometre®,le Fibrotest® et Hepascore avaient des AUROC similaireset superieures a APRI, Forns, Shasta et Fib-4 pour le

diagnostic de F � 2, F � 3 et de cirrhose au cours des co-infections VIH-VHC avec une AUROC legerement superi-eure pour le Fibrometre®. Hepascore avait le meilleur ratiocout-performance.

Dans nos donnees personnelles [11] le Fibrometre®, leFibrotest® et Hepascore ont des AUROC similaires etsuperieures a APRI au cours des co-infections VIH/VHCou VHB, cependant Hepascore avait un taux de patientsavec fibrose significative mal classes significativementsuperieur a celui du Fibrometre® avec une exportabilitepenalisee par une forte variabilite du seuil de decision dutest. La performance des tests sanguins etait legerementmoindre chez les co-infectes par rapport aux mono-infectes sauf pour la fibrose severe en partie en raisond’une distribution differente des stades de fibrose.

Le score FIB-4 a recemment ete reevalue [12] et saperformance diagnostique apparaıt similaire a l’etudeprinceps pour le diagnostic de la fibrose severe F3-F4chez les co-infectes VIH-VHC [13].

Tableau IV. Valeurs predictives du score APRI rapportees dans 2 etudesau cours des hepatites chroniques virales C mono-infectes

Fibrose cliniquement significative

< 0,5 � 1,5

VPN (%) Pts (%) VPP (%) Pts (%)

Wai4 86 29 88 22Lackner20 80 28 87 24

Cirrhose

< 1 � 2

VPN (%) Pts (%) VPP (%) Pts (%)

Wai4 98 66 57 15Lackner20 98 59 57,5 15

Tableau V. Comparaison des caracteristiques des tests sanguins versusFibroscan

Test sanguin Fibroscan

Budget de l’investissement 0 %%Budget du fonctionnement + +Temps homme + ++Rapidite du resultat � 2 jours ImmediatPerformance +++ ++Reproductibilite + a ++ ++Disponibilite +++ +Caracteristique de la fibrose evaluee Fonctionnel Lesionnel

4 Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, et al. (2003) A simple noninvasiveindex can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with

chronic hepatitis C. Hepatology 38(2): 518-26.20 Lackner C, Struber G, Liegl B, et al. (2005) Comparison and validation

of simple noninvasive tests for prediction of fibrosis in chronic hepatitisC. Hepatology 41(6): 1376-82.

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Elastometrie impulsionnelle

C’est une methode physique qui, grace a une petiteimpulsion, mesure l’elasticite du foie qui est proportion-nelle au degre de la fibrose hepatique [14]. Cet examen esttres performant pour le diagnostic de cirrhose. Lesavantages respectifs du Fibroscan et des tests sanguinssont compares dans le tableau V. L’utilisation pratique deces tests va faire l’objet d’une recommandation de la HASfrancaise (Haute Autorite de la Sante).

Conclusion

Le diagnostic non invasif de la fibrose hepatique par lestests sanguins et/ou l’elastometrie impulsionnelle est unerevolution en hepatologie. Il permet d’etendre le diagnosticdes hepatopathies severes a un plus grand nombre, a unstade precoce (depistage) et d’en faciliter le suivi. Ce sontdes examens qui n’ont donc pas majoritairement les memesindications que la PBH. Ils permettront de decrire beaucoupplus precisement l’histoire naturelle des hepatopathies. Lescore APRI parait bien adapte aux pays africains puisqu’ilest facilement accessible et que sa performance diagnos-tique est satisfaisante dans les hepatites chroniques viralesen dehors d’une zone grise d’incertitude.

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