(Chir. Universit~tsklinik Zfirich [Prof. Dr. P. Clairmont].)

Experimentelle Untersuchungen fiber die Wirknng des Larostidins (Histidin) beim Magengeschwiir.

Von 0. Schiirch und It. Blangey.

Mit 8 Textabbildungen. (Eingegangen am 29. Mai 1936.)

Versuche, der Ulcusgenese durch Tierexperimente n~herzukommen, liegen in gro~er Zahl vor. Es gelingt auf verschiedene Weise, durch 5rtliche Mal~nahmen oder durch den Organismus schiidigende Einwir- kungen beim Tier Magengeschwiire zu erzeugen, die dem menschlichen Ulcus s sind.

Bis jetzt war es ~ber nicht mSglich, beim Tier eine Ulcuskrankheit, d.h. das mehrmalige Auftreten und in der Itegel spontane Abheilen yon Geschwfiren in gewissen Zeitabst~nden zu erreichen. Bei einem gro~en Teil yon Versuchen, die in dieser Itichtung angestellt wurden, sah der Autor in dem Mechanismus, der in seinen Versuchen Geschwfire ergeben hatte, die LSsung des Problems. Eine weitere Schwierigkeit, die sich tierexperimentellen Untersuchungen entgegenstellt, besteht darin, dab ein grol~er Teil der Magen-ZwSlffingerdarmgeschwiire nach einigen Wochen mit oder ohne Behandlung offenbar spontan abheilt.

In der ietzten Zeit hat eine neue Arbeitshypothese in der Uicusfor- schung gro~e Beachtung gefunden. Eine Anzahl Stral]burger Autoren erkl~rten die UlcuskranlJaeit als ,,Mangelkrankheit". Der dem KSrper mangelnde Stoff soll eine Aminoss sein, das Histidin, das der KSrper selbst nicht aufbauen kann. Die grundlegenden Untersuchungen in dieser Itichtung stammen besonders yon Weiss und Aron und fiihrten in klinischen Versuchen zu ermutigenden Ergebnissen. Auf Grund dieser Untersuchungen hat vor 3 Jahren die Firma Hoffmann-La Itoche das 1-Histidinmonochlorhydrat unter dem Namen ,,Larostidin" in den Handel gebracht, und seither sind yon anderer Seite ~hnliche Pr~parate zur Ulcusbehandlung angegeben worden.

In der kurzen Zeit seiner Verbreitung hat sich fiber das Larostidin ein gro~es Schrifttum gebildet, das sich fast ausschliel~lich auf klinische Beobachtungen stfitzt. Wie schon erwi~hnt, unterliegt die Beurteilung des spezifischen Erfolges jeder konservativen Ulcusbehandlung vielen Einw~tnden; denn es stehen uns als Kriterien ja nur die subjektiven Angaben und die RSntgenkontrollen zur Verffigung. Wie irreleitend

Wirkung des Larostidins (Histidin) beim Magengeschwiir. 591

diese oft sind, weiB der Kliniker, der sich mit Ulcusbehandlung besch~ftigt. Es sei abet betont, daB ein groBer Teil der bis jetzt fiber das Larostidin erschienenen Arbeiten sich fiber seine Wirkung gfinstig aussprechen.

Das Bedfirfnis, der Histidinwirkung mit Tierversuchen n~herzu- kommen, ist durch die Unsicherheit ihrer klinischen Beurteilung gegeben; sie macht sich auch bei jedem Tierversuch geltend und besteht darin, dab man die Ulcuskrankheit selbst nicht kennt. ~ber ausffihrliche Tierver- suche haben bis jetzt nur Aron und Weiss berichtet, und ihre Ergebnisse bildeten die Grundlage ffir die Einffihrung des Histidins in die menschliche Therapie.

Zur Erzeugung der Geschwfire wendeten Weiss und Aron das Ver- fahren yon Mann und Williamson an. Es besteht darin, dab das Duo- denum aus dem Zusammenhang des Darmkanals gelSst und am oralen Ende vern~ht wird. Mit dem distalen Ende wird es in die untersten 10---20 cm des Ileums eingeleitet. Die Kontinuit~t des Verdauungs- kanals wird durch eine Gastrojejunostomie wieder hergestellt. Hunde, die nach dieser Methode operiert sind, gehen einer raschen Kachexie entgegen, an der sie sps nach 5 Wochen sterben. Alle diese Tiere zeigen Geschwfire in der N~he der Gastroenterostomie. Ein Teil der Tiere verblutet aus diesen Geschwiiren, ein anderer Tell stirbt an Ge- schwiirsperforation. Bekommen auf diese Art operierte Tiere Larostidin, so wird die Kachexie nicht vermieden, das Leben der Tiere wird aber etwas verliingert. Wichtig ist, dab die Tiere keine oder viel weniger Geschwfire aufweisen als die unbehandelten.

Zur Kritik dieser Versuche liel]e sich viel sagen. Einige Punkte seien erwahnt: Durch Ausschaltung des Duodenums und der ihm anhangenden grol~en Driisen wird die Verdauung, vor allem die des Dtinndarms, in schwerster Weise gest6rt. Dal3 dabei Darmgeschwiire entstehen, verwundert nicht, wenn man z. B. an die Duodenalgeschwfire bei Dekomposition im Kindesalter denkt.

Durch die Duodenalausschaltung wird nach Ansicht yon Weiss und Aron der Stoffwechsel vor allem derjenigen Aminoss beraubt, die er selbst nicht aufbauen kann, wie z. B. des Histidins. Weiss und Aron nehmen nun an, dab das Nichtauftreten von Geschwfiren bei Histidin- Verabreichung eben auf diesen Stoff zurtickzufiihren sei.

Ffir die menschliche Pathologie ist yon vornherein nicht anzunehmen, dab beim Ulcuskranken die Dfinndarmverdauung so gestSrt ist, wie bei den unter schwersten pathologischen Bedingungen lebenden Ver- suchstieren. Der Nachweis einer mangelnden Histidinverdauung beim Ulcuskranken steht aus. Die Lokalisierung der experimentellen Geschwiire dicht bei der Gastroenterostomie deutet darauf hin, dab sie etwas Besonderes sind und zum mindesten nicht ohnc weiteres mit den spon- tanen Magenulcera zu vergleichen.

592 O. Schfirch und R. Blangey:

Schon diese wenigen Punkte zeigen, wie schwach theoretisch be- grfindet die Angabe von Aron und Weiss ist, dab die Ulcuskrankheit eine Histidinmangelkrankheit sei. Leriche sagt aueh: ,,Die Versuche, bei denen durch Ableitung der normalerweise im Duodenum vorhandenen Siifte Gesehwfire erzielt wurden, tragen in keiner Weise zur Aufkliirung der Entstehungsweise des spontanen Magengeschwiirs bei." Auch Aron betont: ,,Man kann, ohne den Tatsachen Zwang anzutun, noch nicht behaupten, dal~ zwischen den experimentellen und den ehronischen menschlichen Geschwfiren ein ~tiologischer Zusammenhang bestehe. Wir haben trotzdem unsere experimentellen Sehlu6folgerungen zur Grundlage eines Behandlungsversuches der Geschwfire gemacht."

Obwohl die theoretische Grundlage der Histidinbehandlung dem- nach nicht jeder Kritik standhiilt, so ist damit noeh kein Urteil fiber ihre Wirksamkeit beim menschlichen Magengeschwfir gef~llt. Zahlreiche gfinstige Beobaehtungen sprechen daliir, dab bier wahr- seheinlieh doch ein Zusammenhang zwisehen Histidinverabreichung und Heilung der Magengeschwfire besteht. Wir fragten uns daher, ob nicht durch andere als die erwahnten Experimente die Frage etwas mehr geklart werden kSnnte. Es schien uns besonders wiehtig fest- zustellen, ob im Experiment das Histidin ein Magengeschwfir fiberhaupt makroskopisch oder mikroskopisch verandern kann. Um dies beurteilen zu kSnnen, schien uns aber nStig, das Larostidin im Tierversuch bei solchen Magengeschwiiren zu prfifen, bei welchen nicht schon dureh die Geschwfirserzeugung allein der Stoffwechsel des Versuchstieres in delet~trer Weise gestSrt werden mu•. Ferner sollten die experimentell erzeugten Geschwiire keine erhebliehe spontane Heilungstendenz zeigen, wenn sie neben den klinischen Erfahrungen fiberhaupt etwas beweisen wollten.

Auf der Suche nach einem experimentell zu erzeugenden Magen- geschwfir, das unseren Forderungen einigerma~en entspricht, erinnerten wir uns der Beobachtungen, die Schiirch gemeinsam mit Uehlinger bei Untersuchungen fiber Strahlenver~nderungen an abdominalen Organen gemacht haben. Diese Versuche batten ergeben, da~ es dureh Einlage einer gewissen Radiummenge in die Bursa omentalis gelingt, bei der Mehrzahl der verwendeten Kaninchen Magengeschwfire zu erzeugen. Bei der Erzeugung dieser Geschwfire wurde weder der Magen mechanisch verletzt, noch in seiner Gef~6- und Nervenversorgung beeintri~chtigt. Es kam zu einer reinen Strahlensehi~digung, die sich, wie wir zeigen konnten, am starksten an Schleimhaut und Muskelsehieht auswirkte. Ebensowenig wurde der fibrige Darmtrakt in seiner Funktion gestSrt. Auch Sch~digungen der groI~en Verdauungsdrfisen konnten wir nicht nachweisen. Die erhaltenen Geschwfire verhielten sich makroskopiseh

Wirkung des Larostidins (gistidin) beim Magengesehwiir. 593

und mikroskopiseh weitgehend wie das mensehliche Magengesehwiir nur mit dem Untersehied, dab sie praktiseh ausnahmslos keine Heilungs- tendenz zeigten. Dies schien uns fiir eine Untersuchung der Larostidin- wirkung sehr wertvoll. Wit betonen aber sehon bier, dab wir von vorn- herein keine 1]berh/iutung dieser Gesehwiire durch die Larost idinwirkung erwartet haben, da die Strahlengesehwfire aul]erordentlieh torpide sind. Unsere Fragestellung war die: H a t das Larostidin i iberhaupt eine Wir- kung auf diese Geschwiire, ver/~ndert es sie und wenn ja, in welcher Art ?

Zur Kritik der yon uns erzeugten und verwendeten Magen- und Darmgesehwiire ist zu erw/ihnen, dal~ schon zahlreiehe Autoren das Entstehen yon Magengesehwiiren naeh RSntgenbestrahlung des Oberbauches beobachtet haben. Wir verweisen auf die ausfiihrliehe Arbeit yon Engelstad, der seine Beobachtungen zu gleicher Zeit wie Schi~rch und Uehlinger am Internationalen Radiologen-Kongrel~ 1934 vorge- tragen hat. Dr. Engelstad hat uns auch freundlieherweise histologische Pr/~parate seiner Versuche zur Verfiigung gestellt. Wir verweisen auf die Arbeiten yon Engel- stad, von Sch~rch und Uehlinger.

Die Erzeugung der Gesehwiire mit Radium war Iiir unsere Versuehe von vornherein derjenigen dureh RSntgenstrahlenseh/idigung vorzuziehen, da sich ]eiehter genau die gleiehen Versuehsbedingungen schaffen lassen, sowohl in Dosierung als aueh Lokalisierung am Magen. Die Frage, ob und wieweit solehe Strahlengesehwiire spontan abheilen, war eine Frage der Dosierung. Wir konnten bei keinem unserer Versuehe je ein Ge- sehwiir in Abheilung oder eine Geschwiirsnarbe beobaehten.

Der Einwand, dab bei Kaninchen aueh spontane Magengesehwfire gefunden werden, und dab beim Experimentieren sehr leieht Geschwiire entstehen (Kunlin), ist ffir uns bedeutungslos, da diese Spontangesehwiire des Kaninehenmagens am ehesten kleinen h/~morrhagisehen Erosionen gleichen, w/~hrend die yon uns erzeugten Gesehwiire callSser Art sind.

Unsere Technik der Geschwiirserzeugung war folgende: Von einem kleinen Bauchschnitt aus legten wir dem Tier ein Gummidrain durch

das Foramen Winslowi hinter den Magen. Das Drain enthielt an seinem blinden Ende ein R6hrehen mit 13,33 mg Radium. Das andere Ende des Drains leiteten wir in eine kleine Hauttasche, yon wo aus wires nach 48 St., ohne den Bauchsehnitt zu beriihren, leicht entfernen konnten. Wir vermieden auf diese Art sp~tere Sch/~di- gung der Bauchwunde. Die angewandte Strahlenmenge betrug bei allen Tieren gleichm/~Big 4, 8 m. c. d., gefiltert durch 0,5 mm Platin und durch 1 mm Gummi. Mit dieser Technik entstand bei eiGwa 80 % der Tiere ein Magengeschwiir. ~rarum bei unsern Versuchsreihen bei etwa 20% der Tiere kein Geschwiir auftrat, ver- m6gen wir nicht sicher zu entseheiden. Wir glauben aber bestimmt dies nur so erkl~ren zu kSnnen, dab das Drain aus der Bursa omentalis herausfiel; es war also in der Bauehh6hle frei beweglich und konnte auf diese Weise nirgends eine Sch/~di- gung erzeugen. Diese Annahme war um so wahrseheinlieher, da wir, wie erw~hnt, nie Geschwiire in Abheilung oder Gesehwiirsnarben beobaehten konnten.

Unsere Versuche umfassen insgesamt 45 Tiere, 17 Kontrollt iere und 28 mit Larostidin behandelte Tiere.

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1. Die Larostidintiere wurden in 7 Serien behandelt. Ein Tier starb an interkurrenter Krankheit am 44. Tag. Wir haben es ffir unsere weitere Arbeit ausgeschlossen. Das Larostidin verabreichten wir in Kuren zu 21 Injektionen, wie dies ffir den klinisehen Gebraueh verlangt wird. Die Einzeldosis wiihlten wir so, dab sie, bezogen auf das Gewicht der Versuchstiere, dem 2--3fachen der beim Menschen fiblichen entsprach. Wir begannen mit den Larostidinkuren zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Radiumeinlage. 5 Serien von Tieren erhielten je eine Kur, die am 3., 4., 10., 40. und 50. Tag nach der Radiumeinlage begann. Eine Serie erhielt zwei Kuren naeh der Radiumeinlage und eine letzte Serie erhielt je eine Larostidinkur vor und nach Radiumeinlage. Das Larostidin wurde in die Glutaeal- oder Oberschenkelmuskulatur gespritzt and immer gut vertragen. Die Tiere wurden, soweit sie nicht spontan eingingen, in gewissen Zeitabst~nden get5tet, um Vergleiche mit den Kontrolltieren anzustellen. L/~nger als 5 Monate haben wir kein Tier leben lassen, da wir nach den Erfahrungen bei den Kontrollen niehts Besonderes mehr zu erwarten batten.

2. Als Kontrollen standen uns 17 nur mit Radium behandelte Tiere zur Verffigung, fiber die Schiirch und Uehlinger seinerzeit in dieser Zeit- schrift berichtet haben. Die Versuchsbedingungen waren hinsichtlieh der Tiere, ihrer Pflege, Operation usw. genau dieselben.

3. Die Befunde sind zusammengefaBt die folgenden: Von den un. behandelten Tieren zeigten etwa 80% Geschwiire, w~hrend Geschwfirs- narben bei keinem dieser Tiere gefunden wurden. Auffallenderweise starb yon den Tieren, die fiberhaupt ein Magengeschwfir aufwiesen, mehr als die H~lfte der unbehandelten, d.h. nur mit Radium bestrahlten, an direkten Geschwiirsfolgen, Verblutung oder Perforation. Von der grSBern Zahl der Tiere, die Larostidin bekommen hatten, starb nur ein einziger der Geschwfirstr/~ger an seinem Ulcus. Hier trat eine Perforation am 19. Tag nach der Radiumeinlage ein, zu einem Zeitpunkt, wo das Tier 9 Injektionen erhalten hatte. Sp/~tere Ulcustodesfalle haben wir nicht beobachtet, deshalb auch die Beobacbtungszeit nieht fiber 5 Monate ausgedehnt (Tab. 1).

Alle gesehwiirsfreien Tiere zeigten eine deutliche Gewiehtszunahme in der Beobachtungszeit. Von den Geschwfirstriigern wiesen 1/3 eine Ge- wichtsabnahme, 2/3 trotz Geschwfir Gewiehtszunahme auf. Von den 5 Tieren, die kein Ulcus hatten, stammten zwei aus der Serie, welche schon vor der Radiumeinlage mit Larostidin behandelt worden war, w~hrend die drei fibrigen gleichm~Big auf die 5 Serien mit einer Laro- stidinkur verteilt waren. Die 4 Tiere, die nach der Strahlenseh~digung 2 Kuren durchgemacht batten, zeigten alle Geschwiire.

Wirkung des Larostidins (Histidin) beim Magengeschwiir. 595

Tabelle 1. ~ b e r s i c h t der Tierversuche.

Radiumgeschwiire des Magens

Anzahl der Versuchstiere . . . . . . . . . . . Davon zeigten: Magen-Darmgeschwtire . . . .

weder Geschwiire noch Narben. Von den Geschwiirstr~gem starben:

ohne Zusammenhang mit dem Geschwiir . . . in Zusammenhang mit dem Geschwiir . . . .

davon: infolge Verblutung aus dem Geschwtir infolge Geschwiirsperforation . . . .

Nach der Radiumeinlage erfolgte der Tod: an Verblutung aus dem Geschwiir in Tagen . . an Perforationsperitonitis in Tagen . . . . . .

Nach der Radiumeinlage betrug die kiirzeste Versuchsdauer in Tagen . . . . . die langste Versuchsdauer in Tagen . . . . . die mittlere Versuchsdauer in Tagen . . . . .

unbebandelt

17 13 = 76,4% 4 = 23,6%

0 7 = 53,9% 3 = 23,1% 4 : 30,s%

18, 91,114, 18, 57, 64, 239

5 267 100,4

mit Larostidin behtmdelt

27 22 = 81,5% 5 = 18,5%

1 ~ 4,5% 1 = 4,5% 0 1 = 4,5%

19

19 156 77,3

Die Geschwfire fanden sich 18mal in Einzahl ausschlieBlich am Magen, entsprechend der Lage des RadiumrShrchens vorwiegend pr/~- pylorisch an der Hin te rwand , selten an der kleinen Kurva tu r oder an der Vorderwand. Viermal t ra ten Geschwiire in Zweizahl auf und zwar zweimal beide Geschwiire im Magen, je einmal im Duodenum und in einer benachbar ten Jejunumschlinge. Die Geschwiire der unbehandel ten Kontrollt iere zeigten ann/~hernd die gleiche 5rtliche Verteilung wie die der Larostidintiere. (Wit verweisen beztiglich Einzelheiten und Abbil- dungen auf die Arbeit Schiirch-Uehlinger, Dtsch. Z. Chir. 245.)

Die unbehandelten Kontrollgeschwiire stellten in den ersten Tagen einfache h/~morrhagische Erosionen dar, um schon in der d.ritten Woche in kraterfSrmige Geschwfire fiberzugehen, die bis zur Subserosa reichten. Je/s die Geschwfire wurden, um so mehr n/~herten sie sich dem Bilde des chronischen Magengeschwiirs mit steil abfallenden R/~ndern, etwas hSckerigem Grund und leicht wallartig aufgeworfener umgebender Schleimhaut (2 F/ille). Ein richtiges callSses Ulcus wurde nu t einmal festgestellt, 114 Tage nach der Radiumeinlage. Alle fibrigen Kontroll- geschwtire zeigten auch in sp/iteren Stadien das Bild einer gewShnlichen Wandnekrose, eines torpiden Strahlengeschwiirs, wie w i r e s yon andern Organen kennen. Die histologischen Befunde bei den Kontrol len waren dementsprechend. Die ganz jungen Geschwiire erwiesen sich als einfache Schleimhautnekrosen. Die schwersten Ver/~nderungen beobachteten wir in der dr i t ten Woche, wo fast die ganze Magenwand nekrotisch und bis zur Serosa leukocyt/~r infiltriert war. Bei fast allen Geschwiiren

596 O. Schfirch und R. B l a n g e y :

zeigte die Schleimhaut in der N~,he des Ulcus eine auffi~llige Armut an Drfisen bei gleichzeitiger 5dematSser Auflockerung und starker Binde- gewebswucherung. Wo noch Drfisen erhalten, waren sie oft cystisch erweitert, die Epithelien abgeflacht, mit degenerativen Erscheinungen

Abb. 1. Abb. 2. Abb. 1. Geschwiir 33 T. nach Radiumeinlage. Beginn der Larostidinbehandlung 3 T. nach

der Operation. Histologisch beginnende Epithelisierung. Abb. 2. Ulcus 38 T. nach Radiumeinlage. Kurbeginn 3 T. nach Operation. Ulcus an

t I interwand.

an Kern und Plasma. Die Gef~i3e liel3en keine ausgesprochenen Ver- ~nderungen erkennen. Am wichtigsten fiir den Vergleich mit den histi- dinbehandelten Geschwiiren war es aber, daI3 mit Ausnahme des oben erw~hnten, 114 Tage alten Geschwiirs, das fiber dem oralen Ulcusrand ein Vordringen der Mucosa au~wies, kein einziges Anzeichen einer st~rkeren Heilungsbestrebung bot.

Im Gegensatz dazu zeigten die strahlengescMidigten Tiere, die mit Larostidin behandelt wurden, eine auff~,llige Gleic~Srmigkeit der

Wirkung des Larostidins (Histidin) beim Magengeschwiir. 597

Gesckwiire. Wir begannen die Untersuchung der Larostidintiere mit einer Ausnahme nac]l der dritten Woche, da ein friiherer Zeitpunkt uns nach den Erfahrungen bei den Kon~rollen unwicktig schien und da wit Zeit fiir die Kur haben muBten. Von den 21 mehr als 1 Monat alten Ge-

Abb. 3. Abb . 4. Abb . 3. 92 T. n a c h R a d i u m e i n l a g e . L a r o s t i d i n k u r 49 T. n a c h O p e r a t i o n begonnen . S t a r k e

F ib rose a l le r W a n d s c h i c h t e n i m Geschwi i r sbere ich . U l e u s g r u n d e p i t h e l i s i e r u n g . 2~bb. 4. 114 T. n a c h R a d i u m e i n l a g e . L a r o s t i d i n b e g i n n 49 T. n a c h Ope ra t i on . B e g i n n e n d e

E p i t h e l i s i e r u n g des Geschwiiz's y o n se inem R a n d her .

schwiiren, die mit Histidin behandelt waren, zeigten 19 makroskopisch das ausgesprochene Bild des callSsen Magengeschwiirs mit einem sehr breiten Randwall, wghrend die meist l~ngsovalen Geschwiire einen Durchmesser yon 2--14 mm aufwiesen; der Randwall war in vielen Fs breiter als der Gesckwiirsdurchmesser (Abb. 1---4). Eine sekr geringe Randwallbildung zeigte nur ein einziges Tier, das 19 Tage nach Beginn des Versuchs an einem perforierten Magengeschwiir zu- grunde ging.

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Bei Besprechung des milcroslcopischen Bildes I sei von vornherein er- wiihnt, dab aus den Befunden eine Gesetzm~Sigkeit in bezug auf Alter der Geschwiire fiberhaupt und in bezug auf den Zeitpunkt, in dem die Larostidin- behandlung einsetzte oder auf die Menge der Histidineinspritzungen nicht herauszulesen war. Wie sich aber die Gesehwfire der larostidinbehandelten Tiere schon makroskopiseh von denjenigen der Kontrollen als eallSse Geschwfire sehr wesentlich untersehieden, so zeigte auch das histologische Bild auff~llige Unterschiede. Der Geschwfirgrund lag in der Regel in der tiefen Submucosa- oder oberfliichliehen Muscularissehicht. Je einmal lag

Abb. 5. Ulcus rand 53 T. n a c h Rad iume in l age . La ros t id inkur a m 4. T. nach Opera t ion begonnen. Deut l iche Schle imhaut f ibrose als Folge der S t rahlenschhdigung, daneben

erhebliche Dr i i senwueherung besonders in den t ie fen Sch le imhau t seh ieh ten .

er in der Mucosa bzw. in der Subserosa. Die Schleimhaut zeigte eine betri~chtliche Verdickung am Geschwtirsrand, die vor allem durch eine Wucherung drfisiger Elemente de1: tiefen Sehleimhautschichten bedingt war, dann aber auch durch eine regelmi~l~ig zu beobaehtende Fibrose der Schleimhaut, die erhebliche Grade erreichen konnte. Daneben traten 5dematSse Auflockerung und eystische Ausweitung der Driisen als Grundlage der Volumenvermehrung stark zuriick. Zellige I~ i l t ra t ion des Stromas spielte nie eine Rolle (Abb. 5). Was aber bei den behandelten Tieren besonders auffiel, war das Vorwachsen der Schleimhaut fiber ihre untere Begrenzung, die Muscularis mucosae, hinaus bis auf den Gesehwfirs- grund (Abb. 6). Diese Erscheinung, die wir bei den unbehandelten Geschwfiren nur einmal beobachteten, kamen bei 21 behandelten Tieren, deren Gesehwiir nieht perforiert war, l lmal vor (Abb. 7). In 6 yon

1 Herr P.D. Dr. E. Uehlinger, Prosektor des Pathologischen Institutes in Ziirich, war so ffeundlich, uns in der histologisehen Beurteilung der Geschwtire weitgehend zu unterstiitzen.

Wirkung des Larostidins (Histidin) beim Magengeschwiir. 599

diesen F~llen zog sich die Schleimhaut mehr oder weniger weit fiber den flachen Ulcusgrund, diesen fiberh~utend, w~hrend in den 5 verbleibenden

Abb. 6. 57 T. n a c h R a d i u m e i n l a g e . L a r o s t i d i n k u r a m 10. T. begonnen . Geschwi i r s r and : gewa l t ige H y p e r p l a s i e de r S c h l e i m h a u t i m U l c u s r a n d g e b i e t m i t c y s t i s c h erweiterten Driisen. Vorsch ieben des E p i t h e l s a u f d e n Geschwi i r sg rund . S t a r k e Muscula r i s f ib rose im

Geschwi i r sbc re ich .

Abb . 7. 107 T. n a c h B e s t r a h l u n g . 2 L a r o s t i d i n k u r e n . G e s c h w t i r s r a n d yon der kleinen K u r v a t u r . S t a r k e H y p e r p l a s i e de r M a g e n s c h l e i m h a u t , besonders der drt is igen Ante i l e .

V o r d r i n g e n des E p i t h e l s a u f d e n G e s c h w i i r s g r u n d .

F~llen das Epithel nur gerade bis fiber die Muscularis mucosae hinaus gelangt war (Abb. 7). Das Vordringen des Epithels war unverkennbar zeitgebunden; wir beobachteten es mit einer Ausnahme nie frfiher als 11/2 Monate nach der Radiumeinlage.

600 O. Schfirch und R. Blangey:

Das sich vorschiebende Epithel zeigte nichts Besonderes: die H6he der Zellen nahm vonder erhaltenen Schleimhaut bis zum freien Rand am Geschwfirsgrund allmahlich bis zu kubischen und platten Zellen ab. Die Zellen waren oft sehr proto- plasmareich und hatten entsprechend groBe Kerne. Mitosen wurden gelegentlich beobachtet.

Die Submucosa war am pathologischen Gesehehen fast framer dureh Verbreiterung in der Niihe des Geschwfirs mitbeteiligt. Diese beruhte bei jfingeren Geschwfiren vorwiegend auf 6demat6ser Durchtri~nkung,

~/~USCU o

laris muco-

8 a e

Abb. 8. 114 T. nach Radi~uneinlage. Laros t id inkur a m 49. T. begonnen. Ulcus rand eines pri~p$1orischen Geschwiirs. Schle imhaut- , Submucosa- und Muscularisfibrose. Daneben deut l iche r epa ra t i ve Vorgange: Drf isenwucherung in der Sch le imhau t , Vorschieben des Epi thels fiber die Muscularis mucosae auf den Geschwtirsgrund, der berei ts in betrg, ch t l i chem

U m f a n g e v o m Rande her epithelisier~ ist . ]~I~flige entziindliche Inf i l t ra t ion .

wahrend ihr bei den fiber 3 Monate alten Geschwfiren fast immer eine betr~tchtliche Bindegewebsneubildung zugrunde lag. Entzfindliche In- filtration mit neutrophilen und pseudoeosinophi]en Leukocyten sowie Plasmazellen war praktisch immer vorhanden, aber in weehselnder St~rke und ohne Zusammenhang mit dem Alter des Geschwiirs oder sonst erkennbaren Veranderungen. Der Geschwi~rsgrund, der, wie erwi~hnt, meist in der Submucosa oder in der Muscularis liegt, bot nichts Be- sonderes.

Die Reihenfolge der Schichten war dieselbe wie beim menschlichen Ulcus. Nekrose und Kerntrfimmerschicht waren in der Regel nicht breit, die Fibrinschicht sehr wenig ausgepr~gt, die Granulationsschicht yon wechselnder Breite.

Wirkung des Larostidins (Histidin) beim Magengeschwiir. 601

Einige Male war die Muslculatur unter dem Geschwiir fast ganz durch Bindegewebe ersetzt. Die entzfindliche Infiltration des Geschwfirs- grundes und der darunter liegenden Scbiehten bielt sich in mi~Bigen Grenzen. Nur zweimal beobachteten wir eine bis in die Subserosa reicbende Infiltration mit pseudoeosinopbilen Leukocyten und Rund- zellen. Beim Vergleich der Pr~parate mit denen der unbehandelten Tiere fiel das viel geringere AusmaB und die geringere St~rke der ent- zfindlichen Infiltration anf. Gef~Bver~nderungen bekamen wir bei einem einzigen Geschwfir zu Gesieht, und zwar bei einem Tier, das 152 Tage nach der Radiumeinlage get6tet wurde und 2 Larostidinkuren dureh- gemacht hatte.

Es zeigte 5 cm vor dem Pylorus an der Vorderwand ein 5 :7 mm groBes Geschwiir mit deutlichem Randwall, dabei starkes 0dem und erhebliche entziind- liche Infiltration aller Magenwandschichten. Bei diesem Geschwiir fanden wir betr~chtliche Endarteritis und Endophlebitis im Sinne einer produktiven Ent- zfindung, die zum VerschluB der Gef~Be geffihrt hatte.

Die Subserosa war, abgesehen von dem eben erw~hnten Fall, selten starker entzfindlieh ver~ndert. Fast immer zeigte sie fiber dem Geschwiirs- bereich eine m~l~ige bindegewebige Verdiekung. Einmal war sie nach 99 Tagen erheblich verbreitert. Es bestand bier auch eine Verklebung mit dem Quercolon, das ebenfalls ein Geschwfir anfwies.

Der Vergleich der larostidinbehandelten mit den unbehandelten Geschwiirstieren ergab folgendes: 1. Die histidinbehandelten Tiere starben viel seltener an Ulcusperforation als die unbehandelten; eine Verblutung aus dem Geschwiir wurde dort nie beobaehtet. Die Unter- suchung der Geschwfire, die in gleicher H~nfigkeit bei behandelten und unbehandelten Tieren auftraten, ohne d.al~ bier Geschwfirsnarben ent- deckt werden konnten, zeigte bei den behandelten Tieren eine starke Randwallbildung, die sieh bistologiseh vorwiegend als Schleimhaut- hypertropbie darstellte. Beides, l~andwallbildung und Schleimhaut- hypertropbie kam bei den unbehandelten Tieren kaum oder gar nicht zur Beobaehtung. Die Sehleimhauthypertrophie ging bei fiber 50% der behandelten Geschwfire in beginnende Epithelisierung des Geschwfirs fiber, was bei den Kontrollen nut einmal andeutungsweise festgestellt wurde. Am histologischen Bild der larostidinbehandelten Tiere fiel anf, dab die Gesehwfire weitgehen4 dem call6sen Magengeschwfir des Menschen mit starker Fibrose und geringer entzfindlicher Infiltration glichen, w~hrend die Mehrzahl der Kontrollgeschwfire mehr tiefgehenden Substanzdefekten mit starker leukocyti~rer Infiltration entsprachen und nur die ~Itesten Geschwfire eine Andeutung zum Umbau in ein call6ses Geschwfir zeigten.

602 O. Schiirch und R. Blangey.

Z u s a m m e n / a s s u n g .

l. Es wurden Versuche unternommen zur AbkI~rung, ob dem L a r o -

s t i d i n (Histidin) beim experimentellen Magengeschwfir des Kaninchens irgendeine am Geschwfir selbst fes~stellbare Wirkung zukomme. Das bis jetzt fiber diese Frage vorhandene Sehrifttum war mit einer Ausnahme rein klinisch und zum Teil zur objektiven Beurteilung einer Heilwirkung ungeeignet. Die in dieser Frage ausgefiihrten Tierversuche konnten nur bedingt ftir die Beurteilung der Histidinwirkung herangezogen werden.

2. Die Versuche wurden an 27 Kaninchen ausgeffihrt, wovon 22 naeh Radiumbestraklung mit bestimmter Teehnik Gesehwiire an Magen oder Zw61ffingerdarm zeigten.

3. Die so vorbereiteten Tiere erkielten Larostidin in 1--2 Serien von je 21 Injektionen, wobei jede Einspritzung, bezogen auf das Gewieht des Tieres, dem 2--3fachen der beim Mensehen fiblichen Dose entspraeh.

4. Zum Vergleich wurde eine Serie von 17 Tieren, von welchen 13 ein Geschwfir zeigten, das nicht mit Larostidin behandelt war, benfitzt. ~ber diese Vergleichsserie wurde friiher gemeinsam mit U e h l i n g e r beriehtet.

5. Die mit Larostidin behandelten Tiere zeigten gegenfiber den Kontrolltieren folgende Ver~nderungen: a) eine viel geringere Sterb- lichkeit der ,,Larostidintiere" an Perforation und Ulcusblutung als bei den unbehandelten Kontrollen. b) Makroskopiseh und mikroskopisch zeigten Geschwfire der behandelten Tiere gewisse Heilungsbestrebungen (Schleimhauthyperplasie, beginnende Ulcusgrundepithelisierung), was die Kontrolltiere praktisch vermissen liel~en.

6. Die vorliegenden Versuche best~tigten unsere Annahme, dal~ die yon S c h i i r c h und U e h l i n g e r angegebene Methode der Erzeugung kfinst- licher Magengeschwiire ffir Versuche in dieser Richtung brauehbar ist.

7. Aus den vorliegenden Versuchen sollen keine weitgehenden Schliisse gezogen werden, insbesondere nicht ffir die Klinik. Wir m6chten uns darauf beschri~nken, die unter bestimmten Versuchsbedingungen er- hobenen Befunde festzustellen.

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