7/24/2019 Factori genetici ai carcinogenezei

1/4

FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI

Importanta problemei

In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisapolipoza colica familiala se credea ca neoplaziile ereditare sunt foarte rare.

De atunci au fost descrise forme ereditare sau cu determinism genetic in tot mai multe localizari.

Genomul uman a inceput sa devina cunoscut. Aplicarea in practica a cunostintelor geneticii va duce la reducerea

semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer.

Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familiala cu scopul de a estima riscul individual de cancer si a propune

eventuale masuri preventive Genotip = totalitatea materialului genetic; reprezinta formula ereditara stabilita in momentul fecundatiei

Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip si factorii de mediu

Alelele reprezinta forme alternative ale aceleiasi gene dintrun locus dat; daca ambele alele de la nivelul locusului sunt

identice individul este numit homozigotpentru acel locus; daca alelele sunt diferite! individul este numit heterozigot.

"recventa cancerelor umane cu determinare genetica este apreciata intre # 10$

In cadrul cancerelor determinate genetic se deosebesc forme ereditare si forme cu predispozitie familiala; cancerele ereditare

propriuzise reprezinta doar 1 %$ din totalitatea cancerelor.

&aracteristicile principale ale cancerelor cu determinism genetic sunt' frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii ! aparitia

la varste tinere ! caracterul multifocal sau bilateral

In cadrul cancerelor ereditare deosebim'

( transmiterea directa a procesului malign )retinoblastom! nefroblastom! neuroblastom*

( transmiterea unei gene modificate )+,&A1! +,&A%*( transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicat de malignizare

( transmiterea de neoplazii endocrine multiple

Sunt cunoscute la om peste %00 de mutatii ce predispun la cancer; localizarea cromozomiala exacta si caracteristicile genei

implicate sunt insa cunoscute in putine cazuri

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Caracteritici

Incidenta anormal de mare a cancerului! de regula cu acelasi tip -istopatologic si cu aceeasi localizare primitiva

varsta mica la momentul diagnosticului

frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei stari precanceroase

cancere colonice familiale

melanom multiplu atipic familial

cancer de san ereditar

sindroame familiale de tumori endocrine multiple

cancere familiale pediatrice ' retinoblastomul ereditar ! nefroblastomul ereditar

neurofibromatoza

Cancere colonice !amiliale

,eprezinta aprox #$ din totalul cancerelor colonice

rincipalele sindroame ereditare ce determina risc crescut de cancer colorectal sunt' polipoza adenomatoasa familiala !

cancerul colorectal ereditar nonpolipomatozic )sindrom /nc-* ! polipoza colica familiala uvenila ! sindromul eutz2egers

Melanom m"ltipl" atipic !amilial

Se transmite autosomal dominant

Agregare familiala de melanom malign si nevi displazici In aceleasi familii se observa o incidenta crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice si a neoplaziilor in general

reprezinta # 10$ din totalul melanoamelor

Cancer mamar ere#itar

&ancerul mamar ereditar propriuzis se transmite autosomal dominant si reprezinta # 10$ din adenocarcinoamele mamare

Apare inainte de 3# ani si este bilateral )simultan sau secvential*

$in#roame !amiliale #e neoplazii en#ocrine m"ltiple %MEN&

&aracteristici'

( prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne simultane la acelasi individ

1

7/24/2019 Factori genetici ai carcinogenezei

2/4

( tumorile sunt -ipersecretante

( prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei

( transmitere autosomal dominanta

Cancere !amiliale pe#iatrice

Retinoblatom"l ere#itar

tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene embrionare reziduale

%0 $ din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape toate cele bilaterale

transmiterea este autosomal dominanta

gena responsabila! ,b1! este situata pe cromozomul 145; copiii au risc ulterior de malignitate! in special osteosarcoame si melanoame dar si alte sarcoame! limfoame! leucemii! tumori

cerebrale

Cancere !amiliale pe#iatrice

Ne!roblatom"l ere#itar

inci#enta egala a !ormei ere#itare i a celei pora#ice

!orma ere#itara ete bilaterala i ete aociata c" "n in#rom mal!ormati' partic"lar( in#rom"l )AGR* ne!roblatom

+ aniri#ie + anomalii genito"rinare + retar# mental,

"nt implicate mai m"lte gene it"ate pe cromozom"l --p

copii a" ric crec"t #e aparitie a cel"i #e.al #oilea cancer( in pecial le"cemii a" lim!oame

CANCERE DE GR/0 FAMILIAL

Caracteritici Incidenta mai mare decat in populatia generala a unui tip de cancer in cadrul unui grup familial

riscul ar putea fi transmis autosomal dominant

varsta precoce la momentul diagnosticului

nu se poate elimina cu certitudine expunerea comuna la anumiti carcinogeni exogeni

&ancere colonice ' caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia genetica! dar poate la fel de bine sa fie determinat de

factori exogeni ! riscul relativ fata de normal este % 3

Adenocarcinom mamar

( riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in familie este de % 3

( in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau ovarian )se dubleaza*

Alte adenocarcinoame cu agregare familiala

( adenocarcinoame ovariene! gastrice! uterine

( adenocarcinoame mamare! colice! ovariene si uterine

0REDI$0OZITIE INDI1ID/ALA %ANOMALII CON$TIT/TIONALE $I2$A/ CITOGENETICE&

0REDI$0OZITIE INDI1ID/ALA

Anumite anomalii constitutionale si6sau citogenetice si metabolice se asociaza cu risc crescut de cancer! in special in copilarie

dar si la varsta adulta

7u se asociaza cu cresterea riscului general de cancer ci cu cresterea riscului de aparitie a anumitor cancere

&ele mai multe presupun un factor genetic recesiv de predispozitie la cancer

Anomalii #e embriogeneza

Geno#ermatoze' neurofibromatoza von ,ec8ling-ausen ! boala von 9ippel/indau

Aberatii cromozomiale contit"tionale' :risomia %1 )risc crescut de leucemii* ! Sindromul linefelter )risc crescut de

cancer mamar si de disembrioame mediastinale* $in#roame #e intabilitate cromozomiala' Sindromul +loom ! Anemia "anconi ! Ataxie ( teleangiectazie !

7/24/2019 Factori genetici ai carcinogenezei

3/4

Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de interventia mai

multor oncogene! dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.

Genele implicate intro susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer sunt' >ncogene ! Antioncogene ! Alte sisteme

genice ) sisteme de reparare a leziunilor AD7 ! gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni*

Oncogene

>ncogenele au in general caracter dominant favorizand proliferarea celulara. Sunt forme aberante structural sau functional

ale protooncogenelor.

Au rol nu numai in aparitia celulei canceroase! ci si in evolutia locala si la distanta si concura la aparitia rezistentei la

citostatice. rotooncogenele sunt gene normale care codifica proteine cu rol in cresterea! proliferarea si diferentierea celulara normala.

Sunt necesare mai multe mutatii )? @ evenimente genice* pentru aparitia fenotipului canceros

De cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura mai mute oncogene

rotooncogenele pot deveni oncogene prin'

( =utatie punctiforma )frecvent in familia genelor ras*

( :ranslocatie

( Amplificare genica )mai ales in familia genelor mc*

( ,earanare genica )mai ales in -emopatii maligne* )ex cromozomul -iladelp-ia din leucemia mieloida cronica (

fuziunea oncogenei bcr cu oncogena cabl*

( Insertia virala )inserarea unui virus in apropierea unei protooncogene! activando*

Oncogene ce conc"ra la aparitia "nor cancere

( cabl ( leucemie mieloida cronica( cerb +1 ( cancer epidermoid si glioblastoame

( cerb +% )neu* ( adenocarcinom mamar! ovar! stomac

( cgip ( cancer ovarian si corticosuprarenalian

( cgsp adenom -ipofizar! cancer tiroidian

( cmc ( cancer pulmonar! san! col uterin

( c/mc ( cancer pulmonar

( c7mc ( cancer pulmonar! neuroblastom

( c9aras ( cancer de vezica urinara! melanom

( ciras ( cancer pancreatic! colon! pulmon

( c7ras ( leucemie acuta! cancer tiroidian

( cret cancer tiroidian

( cros glioame

( csam ( cancer gastric

( csis glioame

( csrc ( cancer colonic

( ctr8 cancer tiroidian

Gene "preoare t"morale %antioncogene&

rincipala lor functie este in-ibarea proliferarii celulare

Au in general caracter recesiv

ot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci cand ambele alele sunt inactivate.

Antioncogene

rincipalele cancere sau conditii precursoare la a caror aparitie contribuie genele supresoare'

( cancer pulmonar cu celule mici ( gena p#4( polipoza colica familiala ( gena "A

( neurofibromatoza tip II ( gena 7"%

( tumori endocrine multiple tip I ( gena =7 I

( nefroblastomul ereditar ( gena B:1

( cancer colorectal ( genele =&& )"A* si >&&

( retinoblastom ( gena ,+

( sindrom /i"raumeni ( gena p#4

( cancer mamar ( gena p#4

3

7/24/2019 Factori genetici ai carcinogenezei

4/4

Gena "preoare implicata in retinoblatom R3 -

A fost evidentiata la nivelul cromozomului 14513.

=odificari ale genei ,+1 au fost intalnite in' retinoblastom )30$ se transmite ereditar recesiv* ! osteosarcom ! alte tumori'

sarcoame de tesuturi moi! unele cancere pulmonare cu celule mici! un numar redus de cancere mamare si cancere

genitourinare

Gena p45

,eprezinta paznic"l genom"l"i6

ste situata pe cromozomul 1@p14.

&odifica o proteina care impiedica celulele sa intre in faza S a ciclului! intervine in reglarea transcriptiei dar are si alte functiicontrolul sintezei de AD7 in faza G16S si controlul apoptozei.

"actorii de mediu )virali! fum de tigara! raze C! aflatoxine* produc mutatii ale genei p#4! cu inactivarea ei si aparitia unor

cancere )colorectal! pulmonar! scuamoase! -epatic! de col uterin*.

$iteme #e reparare a lezi"nilor ADN

Deficienta sistemelor de reparare a leziunilor AD7 este la originea unui numar de boli asociate cu risc crescut de cancer

)sindroamele de instabilitate cromozomiala*

Daca sistemele de reparare sunt deficitare anomaliile genetice se vor acumula rapid! crescand probabilitatea activarii unei

protooncogene! care devine oncogena! sau inactivarii unei gene supresoare ( deci probabilitate mai mare de a face cancer

rincipalele sisteme de reparare a leziunilor AD7 sunt'

( sisteme de exciziereparare a leziunilor produse de agenti alc-ilanti

( sisteme de reparare a leziunilor induse de raze