1.1. A gyógyszertan tárgya és ágai

A gyógyszertan (farmakológia) az élő szervezetek és az élő szervezetek működését befolyásoló

anyagok (farmaconok) között fellépő kölcsönhatásokat tanulmányozó tudományág. Legfontosabb

ága az orvosi gyógyszertan, amelynek tárgya az ember, és a betegségek megelőzésére (prevenció),

felismerésére (diagnosztizálás), gyógyítására (szanálás), használt anyagokkal foglalkozik. A

pharmacon (gör.) gyógyszert, mérget, kábítószert egyaránt jelent, ezért használata nem azonos a

magyar gyógyszer szóval.

A gyógyszertan szerteágazó tudomány, magában foglalja az alábbi ágakat:

o Farmakodinámia: a gyógyszerek hatásait, hatásmechanizmusait elemzi, vagyis azokat a

folyamatokat, amelyeket a gyógyszer indít meg a szervezetben.

o Farmakokinetika: Követi a gyógyszerek sorsát az emberi szervezeten belül.

o Kísérletes gyógyszertan: a laboratóriumi körülmények között végzett kísérletek összességét

öleli fel.

o Klinikai farmakológia: a gyógyszertani ismeretek emberre való alkalmazásával foglalkozik.

o Toxikológia (méregtan): a farmakonok által az emberi szervezetre gyakorolt káros hatásokkal

foglalkozik. Az orvosi toxikológia feladata a gyógyszerek káros mellékhatásainak a

tanulmányozása.

o A gyógyszerészet (farmácia) a gyógyszertantól (farmakológia) eltérően, nem a gyógyszerek és

az élő szervezet kölcsönhatásaival, hanem a gyógyszerek anyagi (fizikai, kémiai) tulajdonságaival

foglalkozó tudomány. .

1.2. A gyógyszer fogalma, farmakográfia

A gyógyszer olyan anyag, amelyet betegségek megelőzésére, gyógyítására vagy

diagnosztizálására használhatunk. A gyógyszerek lehetnek mesterségesen előállított vegyi anyagok

vagy természetes eredetű (általában növényi) anyagok.

A gyógyszerek előírásának módszereit a farmakográfia foglalja magában. Gyógyszerelésnek a

gyógyszer szedésének előírását nevezzük. A legtöbb gyógyszer kizárólag orvosi rendelvény (recept,

vény) alapján szedhető. Az előírt szer lehet gyári vagy magisztrális készítmény. A magisztrális

gyógyszer felírása az orvos feladata. A magisztrális recept megírásakor meg kell adni a hatóanyag

és a vivőszer megnevezését, ezek adagjait, az adagolás módját és időtartamát. A gyári gyógyszerek

törzskönyvezett, ipari mennyiségben, ellenőrzött körülmények között gyártott készítmények.

A gyógyhatású szerek osztályozása

A gyógyszereket számos szempont figyelembevételével különböző csoportokba sorolhatjuk, így

figyelembe vehetjük az előfordulást, eredetet, a hatásmechanizmus helyét, a hatás irányát,

intenzitását, idejét és célpontját.

1.1 Táblázat: A gyógyszerek osztályozása

Szempont Csoport Megjegyzések, példák Előfordulás szerint

a. fiziológiás

b. xenobiotikus anyagok

A szervezetben is termelődnek (kortizol, inzulin, adrenalin) A szervezetben nem termelődnek (penicillin)

Eredet szerint a. természetes b. szemiszintetikus c. szintetikus

pld. Extractum Belladonnae siccum pld. penicillinum pld. ranitidin

Hatásmechanizmus helye a. helyi hatású b. szisztemás hatású

pld. kenőcsök, szemcseppek pld. fájdalomcsillapítók

Hatásmechanizmus módja a. direkt b. indirekt

pld. adrenalin pld. guanethidin

A hatás iránya a. serkentő (stimuláló) b. gátló (deprimáló)

pld. Acetilkolin pld. atropin

A hatás intenzitása a. erős b. közepe c. gyenge

pld. noradrenalin pld. efedrin pld. fenilefrin

A hatás ideje a. azonnali hatás b. késői hatás

pld. nitroglycerin pld. pentaerythril tetranitrat

c. irreverzibilis hatás pld. phenoxybenzamin

Gyógyszer-hatás a. főhatás b. mellékhatás

pld. a vérnyomáscsökkentő szer ritmuszavart okoz

A hatás célpontja a. organotrop b. parazitotrop

Az emberi szervezetre ható Az emberi szervezet valamely élősködőjére hat

A magisztrális és gyári készítményeket gyógyszerformák szerint is osztályozhatjuk:

I. Szilárd készítmények:

1) Osztatlan porok: kanállal adagolhatóak, erős hatású szert nem tartalmazhatnak. Léteznek

külsőleges és belsőleges alkalmazású készítmények.

2) Osztott porok: pontos adagolásuk lehetséges.

3) Granulátum: nagyobb porszemcsét jelent. Általában kanállal adagolják, de létezik tasakban

kiszerelt formában is.

4) Pellet: szabályos gömb alakú szemcsékből álló készítmény.

5) Tabletta: a porok préselése során nyert készítmények. A tabletták léteznek orális, sublinguális,

vaginális vagy implantációs bejuttatási formákban.

6) Drazsé: bevont felületű tabletta. A bevonat általában cukor tartalmú, íz javító szereppel

rendelkezik, de a modern készítmények esetében a felszívódás szabályozásában, késleltetésében is

szerepe van.

7) Pilula: galenikai laborokban előállítható gyógyszerforma.

8) Kapszulák: gyógyszertokban található (általában rossz ízű) porok, granulák vagy folyadékok.

II. Félszilárd készítmények

9) Kúpok: végbélkúp és hüvelygolyó formájában léteznek. Vivőanyaguk testhőmérsékleten olvad

(általában kakaóvaj vagy Adeps solidus).

10) Kenőcsök, krémek: bőrfelületek vagy nyálkahártyák kezelésére használhatóak. A krém vízzel

lemosható, olaj/víz típusú, míg a kenőcs zsírosabb, víz/olaj típusú. A szemkenőcsöket aszeptikus

körülmények között készítik.

III. Folyékony készítmények

11) Oldatok: alapkövetelmény, hogy a hatóanyagoknak tökéletesen kell oldódniuk, és állás

közben sem válhatnak ki. Ha ennek a feltételnek nem felelnek meg, segédanyag hozzáadással

szuszpenzió vagy emulzió készíthető. Ilyenkor figyelni kell, hogy alkalmazás előtt fel kell rázni. Az

oldatok közül a cseppek jelentik a legpontosabb adagolást. Létezik szemcsepp, fülcsepp és

orrcsepp.

IV. Gázhalmazállapotú készítmények

12) Aerosolok: porlasztó segítségével belélegezhető porok vagy folyadékok.

V. Egyéb

13) Injekció: steril por vagy folyadék állagú ampullába/fiolába zárt anyag. Pontos adagolást,

gyors hatás elérését biztosítja. Fontos az aszepszis-antiszepszis szabályainak a betartása.

14) Gyógyszerterápiás rendszerek: programozott hatóanyag-leadást biztosítanak. Lehetnek

szisztémás vagy helyi hatású szerek. Léteznek transzdermális tapaszok (TTS), infúziós rendszerek

és per os rendszerek.

15) További készítmények a főzet (decoctum), forrázat (infusum), tinktúra (alkoholos növényi

kivonat), toroköblögetők (gargarismata), mosások (lotiones), öblögetések (irrigationes).

Az egyes gyógyszerformák különböző utakon juttathatók be a szervezetbe (1.2 Táblázat).

1.2 Táblázat: A gyógyszerbejuttatás lehetőségei

Alkalmazás helye Alkalmazás módja Gyógyszerforma Példák 1.Nem invazív Emésztőrendszer nyálkahártya

per os oldat (solutio) szirup

opiumoldat Ambroxol szirup

per lingualis sublingualis rectalis

keverék tabletta kapszula tabletta tabletta kúp

Maalox, Panadol Aspirin Ampicilin Fenosept Nitroglycerin Indometacin

Egyéb nyálkahártya orr

hörgők, tüdő

kötőhártya (szem) hüvely

húgycső

spray csepp spray csepp inhalációs por csepp kenőcs kúp golyó oldat

Bixtonim xylo Rinofug Ventolin BromhexinIntal chloramphenicol Aciclovir Ketoconazol Poligynax Clotrimazol

Bőr felület

pálca, oldatkenőcs krémrázókeverék

AlprostadilFluocinolon Fenilbutazon Mixtura agitanda

2.Invazív Közvetlenül a vérpályába: intravénás, intraarteriális, intracardiális A vérpályán kívül: subcutan, intramuscularis, intratecalis, intraperitonealis, intraarticularis, intrapleuralis Implantációs: bőr alatti kötőszövet

Az intrakután injekció:

- A bőr rétegei közé adjuk

- Célja: bőrpróbák (tuberkulin, gyógyszerallergia)

- Tuberkulin fecskendő, vékony tű, kis mennyiségű anyag

- A fecskendőt kis szögben szúrjuk be (10-20o)

- Helyei: alkar hajlító oldal, hát, has

A szubkután injekció:

- Kis mennyiségű gyógyszer bőr alá juttatása (pl. inzulin,

heparin)

- Vékony tűt alkalmazunk

- Fertőtlenítés után a bőrt hüvelyk- és mutatóujjunkkal

összenyomva megemeljük, és a bőr alatti kötőszövetbe

szúrunk, a tűt 45-60o-os szögben tartva

- Helyei: a felkar külső-felső harmada, a comb külsőközépső

része, a hasfal és a mellkas bőre alá

- Előnyei: gyors (vizes); egyenletes felszivódás. (inzulin, heparin),

minimális képzettség szükséges a beadáshoz

- Hátránya: fájdalom, kis mennyiségek, szöveti irritáció,

- Beadás helyén a felszívódás sebessége, mértéke módositható

- Hialuronidáz hozzáadása gyorsitja a felszivódást,

- Érszűkítők hozzáadása elnyújtja a felszivódást

- Pl: mikrokristályos injekció alkalmazása, implantációs tabletta

Alkalmazása

Az intramuszkuláris injekció:

- Nagyobb mennyiségű (5ml) oldat beadására (olajos oldat is!)

- Fertőtlenítés után a tűt derékszögben, gyors mozdulattal

szúrjuk be, a szúrás helyét masszírozzuk

- Helyei: glutealis izomzat, comb lateralis oldala

- CAVE: antikoaguláltak! Ellenőrizzük, nem jutott-e a tű érbe!

- Kismolekulák felszivódása venulákba történik

- Makromolekulák a nyirokerekbe, majd a vénákba kerülnek

- Adható: olajos, mikrokristályos, szuszpenziós injekciók is: retard hatás

érhető el.

- Előnye: gyors felszabadulás, minimális képzettség

- Hátránya: fájdalom, változó hasznosulás

- A felszívódás lassítható:

Érszűkítők (lokális)

Csapadékképzés

Mikrokristályos szuszpenzió

Nehezen oldódó só, vagy észter

Olajos injekciók

Az intravénás injekció:

- Gyors hatású

- Csak vizes oldatok beadására alkalmas!

- A vénától centrálisan lévő részt leszorítjuk, fertőtlenítés után

a tűt a véna lefutásának megfelelően, hegyével felfelé,

30-45o-os szögben beszúrjuk. Ha visszaszíváskor vér jön

a fecskendőbe, a gyógyszert lassan beadjuk

- Helyei: v. mediana cubiti, v. cephalica, kéz, lábhát vénái

- Nem adható: olajos, mikrokristályos, viszkózus

- Előny: gyors hatás, pontos dózisbevitel, jól titrálható.

- Hátrány: fájdalom, szakképzettség, toxicitás

- pl. morfin, terbutalin, oxitocin

Intraateriás injekció

- Ach – értágítás

- citosztatikumok

- kontrasztanyagok

- szakértelem szükséges!

Intracardialis injekció

- 200-300 μg adrenalin – szívmegállás esetén.

Intraperitonealis injekció

- veszélyes, fájdalmas, nagy fertőzésveszély

- Rit ka

- radioterápia

Intrathecalis injekció

- általában helyi érzéstelenítők, kemoterápia,

- morfin

- szakértelem!

Intraarticularis injekció

- ízületi gyulladások

- hosszú hatású szteroidok (pl. metilprednizolon-acetát)

- nem-szteroid gyulladásgátlók

2. Farmakokinetika

Farmakokinetika a gyógyszertannak azon ága, amely leírja a gyógyszerek sorsát a szervezetben,

azaz a szervezet hatását a gyógyszerre. A gyógyszermolekula mozgásának törvényszerűségeit írja

le, szervezeti feltételek között. A farmakokinetika foglalkozik tehát a gyógyszerek felszívódásával,

eloszlásával, anyagcseréjével és kiürülésével. (2.1 ábra)

2.1. A gyógyszerek felszívódása

Ahhoz, hogy a gyógyszerek kifejthessék a szervezeten belül a kívánt hatást, el kell jutniuk a

célszervhez. Az alkalmazás helyéről a vérbe jutás folyamatát nevezzük felszívódásnak, a vérből a

hatás helyére, azaz a szövetekbe jutást pedig eloszlásnak. A felszívódás és az eloszlás (később pedig

az elimináció) során a gyógyszermolekuláknak át kell jutniuk a biológiai membránokon. A

biológiai membránok mozaikfelépítésű, inkább folyékony, mintsem szilárd szerkezetek, amelyek

bimolekuláris lipoidrétegből állnak. Szerkezetüknél fogva megengedik a vízoldékony és a

zsíroldékony anyagok átjutását is. A sejtmembránok lipidszerkezetüknél fogva nem jelentenek

akadályt a zsíroldékony molekulák számára, a vízoldékonyak közül a kisebbek a pórusokon, a

nagyobb molekulák pedig a csatornákon keresztül jutnak át. Ugyanakkor a membránok vázat is

képeznek, amelyben receptormolekulák és enzimek helyezkednek el.

A felszívódást befolyásoló tényezők

A gyógyszerek felszívódását tekintve a legfontosabb befolyásoló tényező a lipoid-víz közötti

megoszlási hányados. Ez azt jelenti, hogy a molekula milyen mértékben oszlik meg a szerves és a

vizes fázis között: a vizes fázis ebben az esetben a puffer hatású plazmát, az organikus fázis pedig a

membránt jelenti.A gyógyszermolekulák transzportjának a törvényszerűségei. A gyógyszerhatás

kiváltásának előfeltétele, hogy a gyógyszer az alkalmazás helyéről bejusson a szisztémás keringésbe

(kivéve intravaszkuláris adagolás). A gyógyszernek csak az a része hasznosul, amelyik bejut a

keringésbe. A gyógyszermolekulák szállításában a következő folyamatok vesznek részt:

1. Passzív diffúzió: a gyógyszermolekulák koncentrációgrádiens irányába történő vándorlása. A

folyamat addig tart, ameddig a membrán két oldalán a koncentráció kiegyenlítődik. Ez a

gyógyszerek membránokon való átjutásának leggyakoribb és legfontosabb útja.

2. Filtráció: függ a membrán két oldalán levő nyomástól, a gyógyszermolekula nagyságától

valamint a membrán pórusainak a nagyságától. A filtrációs nyomás a vérnyomásból adódik.

3. Tömeges szállítás (bulk flow) a vérárammal: ebben az esetben a szállítást a molekula mérete,

zsír- vagy vízoldékonysága egyáltalán nem befolyásolja. A vérkeringés rövid idő alatt a szervezet

bármely pontjára eljuttatja az anyagokat, és a kapillárisfalon való átjutás gyorsabb, mint a

penetráció bármilyen más membránon. A tömeges szállítást kizárólag a keringés és a perctérfogat

befolyásolja.

4. Aktív transzport: ebben az esetben a molekulák a koncentrációgrádiens ellenében vándorolnak,

és ehhez a folyamathoz energia szükséges. A transzporthoz elengedhetetlenül szükséges egy

hordozó molekula, az ún. carrier-fehérje vagy pumpa jelenléte, amellyel a gyógyszer komplexet

képez. Az aktív transzport szelektív folyamat, a hordozófehérjék anyagspecifikusak. Ezenkívül

jellemző rá, hogy a folyamat telíthető és hőmérsékletfüggő. Az aktív transzport ismerete kettős

jelentőséggel bír: egyrészt néhány gyógyszer felszívódását, eliminációját biztosítja, másrészt

számos gyógyszer éppen azáltal hat, hogy gátolja a szervezetben valamely endogén molekula aktív

felszívódását (pld. a triciklikus antidepresszánsok).

A gyógyszerek felszívódása a szájüregből

A gyógyszereket leggyakrabban szájon keresztül adagoljuk, ez a per os adagolás. A szájüreg

alkalmas a gyógyszerek felszívódására, mert bő a vérellátása és vékony a nyálkahártyája

(epithelium). Kedvezőtlen a kis felszívófelület, de ezt kompenzálja az előbb említett két jellemző. A

pH közel semleges (pH 6). Ilyen körülmények között a molekulák nagy része disszociálatlan, így

lipoid-víz megoszlási hányadosuk alapján jól felszívódhatnak. A nikotin például gyenge bázis (pH

8,5) a szájüregből négyszer gyorsabban szívódik fel, mint a gyomor-bélhuzamból, éppen amiatt,

hogy a szájüregben a molekulák nagyrésze nem ionizált. Ezt használják ki a nikotinos rágótabletták

előállításánál. A szilárd gyógyszerformák viszonylag rövid ideig tartózkodnak a szájüregben, ezért

innen aránylag kis mennyiségben szívódnak fel. De például sublinguális adagolás esetén (pld.

nitroglicerin) a felszívódás teljessé tehető. A szájüregből felszívódó, direkt a szisztémás

vérkeringésbe jutó szerek ugyanis elkerülik az ún. first pass effektust, azaz nem metabolizálódnak a

májban idő előtt.

A gyógyszerek felszívódása a gyomorból

A gyomorból a felszívódást elősegíti a gyomor nagy felszíne és a bő vérellátás. A gyomornedv

alacsony pH-ja (pH 1-2) miatt a bázikus gyógyszerek ionizálódnak (a gyógyszerek zöme bázikus),

és nem szívódnak fel. A bázikus gyógyszereknek el kell jutniuk a bélhuzamba, ahhoz, hogy

felszívódhassanak. A gyomor ürülési sebessége határozza meg, hogy a bázikus gyógyszerek mennyi

idő múlva szívódnak fel.

A savas jellegű gyógyszerek jól felszívódnak a gyomorból. A gyomor motilitását

(összehúzódások, ürülés) több tényező befolyásolja. Ezek közül meg kell említeni a következőket: a

fogyasztott táplálék mennyisége, viszkozitása, a testhelyzet, a pszichés állapot. A gyomor

legintenzívebb összehúzódásai éhség alatt vannak. A motilitást csökkenti a jóllakottság, a fekvő

helyzet és az antikolinerg szerek. Egyáltalán nem mindegy, hogy az egyes gyógyszereket evés előtt

vagy étkezés után adagoljuk. Figyelembe kell venni, hogy éhesen a gyomorsav töményebb, mint

amikor a gyomor telt. Ezért a savra érzékeny gyógyszereket, valamint azokat, amelyek a gyomor

falát károsíthatják, étkezés után ajánlatos bevenni. A gyomor az egyetlen szerv az emberi

szervezetben, ahol a gyomor lumene (ürege) – pH 1 és a gyomor falát ellátó vérpálya – pH 7,4

között a biológia membrán ilyen pH különbséget határol el egymástól. Ennek a tényezőnek a

következménye az, hogy a vérből a nem ionizált, zsíroldékonymolekulák bejutnak a gyomor

lumenébe, ahol ionizálódnak, és így számukra a membrán átjárhatatlanná válik. És ez a folyamat

addig tart, ameddig a membrán két oldalán azonos koncentráció alakul ki. Érdekes, hogy azok a

szerek, amelyeket intravénásan adagolunk, de így a gyomorba jutnak, a belekből úgy szívódnak fel,

mintha szájon keresztül adagoltuk volna. A savas jellegű vegyületek disszociációja visszaszorul a

gyomor lumenében, ezért ezek átjutnak a biológiai membránon, és bekerülnek a keringésbe. Mivel a

vér pH-ja 7,4 ezek a molekulák ionizálódnak és a folyamat mindaddig tart, ameddig a gyógyszer

teljes mennyisége felszívódik.

A gyógyszerek felszívódása a belekből

A vékonybélből – duodenum, ileum, jejunum való felszívódást elősegíti a speciális felszívó

hengerhám, a nagyon nagy felszívó felület (a nyálkahártya felületét a bélbolyhok

megsokszorozzák), a bőséges vér- és nyirokkeringés és a pH amely 5-6 között van. A gyógyszerek

felszívódása általában befejeződik a jejunum felső szakaszán. Felszívódási mechanizmusokat

tekintve, a belek szintjén valamennyi előfordul, így a passzív diffúzió, facilitált diffúzió, aktív

transzport, endocitózis, filtráció. A belekből való felszívódást befolyásolja az áthaladás sebessége: a

lassú áthaladás elősegíti, a gyors áthaladás – hasmenéses állapot – csökkenti a felszívódás mértékét.

A vastagbélnek (colon) főként a gyors perisztaltikával járó állapotok esetében van szerepe a

felszívódásban, mert különben a felszívódás már korábban befejeződik. A végbél (rectum)

különösen fontos adagolási lehetőség minden olyan esetben, amikor a beteg nem működik együtt:

kisgyerek, eszméletlen beteg, illetve, ha a gyógyszer súlyos gyomornyálkahártya-izgalmat okoz

(hányingert, hányást). A végbélből felszívódó szerek szintén elkerülik a first pass effektust vagyis a

porta rendszert kikerulve a gyogyszernek intenziv hatasa van mert direkt a v. cava inferiorba jutnak.

A gyomor-béltraktusból való felszívódást befolyásoló egyéb tényezők A korábbiakban már

felsorolt befolyásoló tényezők mellett fontos néhány, a gyomor-bélrendszerre specifikus tényezőt is

megemlíteni, így például a gyomor ürülési sebességét, a belek motilitását is. A gyomor ürülési

sebességét bizonyos tényezők fokozzák (folyadékok bevitele, duodenumfekély, hasnyálmirigy-

gyulladás, kolinerg-vegyületek), míg mások csökkentik (szilárd táplálékok, zsírok, savak, hasi

trauma, fájdalom, szülés, diabetes mellitus, fájdalomcsillapítók) azt. A belek motilitását tekintve

tudni kell, hogy a keverőmozgások előnyösen befolyásolják a felszívódást, míg a hasmenés

csökkenti.

A gyógyszerek felszívódása a tüdőből

A tüdőből való felszívódást elősegíti a nagy alveoláris felület (50-100 m2), a vékony membrán,

a jó vérellátás, hiszen a tüdő az egyetlen szerv, amelyen a perctérfogat 100%-a áthalad. A vér és a

levegő közötti megoszlási hányados szintén jelentősen befolyásolja a tüdőből való felszívódást. A

tüdő különböző területei a levegő-átáramlásuk függvényében különbözőképpen vesznek részt a

felszívódásban. A tüdő szintjén számos vegyület alkalmazható, így gázok, voletábilis

anesztetikumok, aerosolok. adagolhatók itt. A felszívódási lehetőségek közül kiemelkedő

jelentőségű a passzív és facilitált diffúzió valamint a fagocitózis. Legjobbak az 1 és 5 mikron

közötti átmérővel rendelkező részecskék. Az ennél nagyobb átmérőjüek elakadnak a felső

légutakban, míg az ennél kissebek legtöbbje pedig hatás nélkül, azonnal távozik a kilélegzett

levegővel.

A gyógyszerek felszívódása a bőr felületéről

A bőr felületéről való felszívódást elősegíti a nagy felszín, a jó vér- és nyirokellátás, ugyanakkor

gátolja az elszarusodó laphám. A krémek és kenőcsök általában nem szívódnak fel, hanem helyi

hatást idéznek elő. A nagy lipoid-víz megoszlási hányadosú molekulák felszívódása jelentős lehet a

bőrön keresztül. A felszívódást fokozni lehet dörzsöléssel (helyi vérbőség), párolgásgátló anyagok

alkalmazásával, mint pld. zárótapasz felhasználásával. Zárótapasz hatására akár 50%-al megnőhet a

hámsejtek víztartalma, a duzzadás a sejtek fellazulását eredményezi. A bőrfelszívódás a tapaszok

megjelenésével vált terápiás értékűvé A tapaszok előnyei közé tartózik, hogy nem együttműködő

betegek esetében is lehet használni, kényelmesen alkalmazható, a felszívódás jól szabályozható,

túladagolásnál a tapaszt el lehet távolítani. Léteznek programozott kioldású gyógyszerek – ez úgy

érhető el, ha a hatóanyagot gyantához, abszorbenshez kötik. A tapaszok alkalmazásával elkerülhető

a változó vérkoncentráció. A bőrön keresztül liposzómákhoz kötött gyógyszereket is be lehet

juttatni. Ebben az esetben a szer gyorsan felszívódik, és a bőrben képez raktárakat. Hátránya, hogy

túladagolás esetén nem lehet megszüntetni a további beáramlást.

A gyógyszerek parenterális felszívódása

Leggyakoribb az izomba (im.) és a bőr alatti kötőszövetbe (sc.) történő adagolás.Mindkét esetben

gyors felszívódás tapasztalható, de intramuscularisan gyorsabb. A felszívódást befolyásolja a helyi

vérellátás és a kötőszövet denzitása. Érszűkítő-, értágító szerek párhuzamos adagolása jelentősen

befolyásolja az adagolást, főleg a helyi érzéstelenítőket szokás érszűkítőkkel együtt adni. Léteznek

olyan parenterális készítmények, amelyek raktárt (depót) képeznek a beadás helyén, és napokig,

hetekig megfelelő vérszintet biztosítanak. Intravénás (iv.) adagolás esetén nem beszélhetünk

felszívódásról, mert a szer közvetlenül a vérbe jut, fő veszélye a túladagolás. Előnye, hogy nagy

mennyiség is bevihető (perfúzió, infúzió), és lehet kevésbé semleges pH-jú is.

A felszívódás lassítása

A felszívódás lassítása bizonyos esetekben előnyös lehet. Ezáltal megvalósítható a tartós és

egyenletes általános hatás biztosítása, ritkább bevitel mellett; a helyi hatás megnyújtása, valamint az

általános mérgező hatások csökkentése. A lassú felszívódású, retard készítmények bevihetők

intramuscularisan, amikor oldat helyett szuszpenziót fecskendeznek be, és így először oldódnia kell

az anyagnak. Ilyen készítmények pl. a Moldamin, egyes észterek, makromolekuláris vivőanyagok.

De bejuttathatók bőrön keresztül, transzdermális terápiás szisztémák (TTS) segítségével vagy steril

tabletták bőr alá való ültetésével, pl. a disulfiram, egyes hormonok. Ugyanakkor retard

készítmények adagolhatók a tápcsatornán keresztül is: például a drazsék bevonásával úgy, hogy a

hatóanyagok két rétegben helyezkednek el, a külsőt könnyebben oldódó, a belsőt ellenállóbb

védőréteg borítja. Programozott gyógyszerleadású készítmények használatosak a szemészetben is.

Miert? –meghosszabbitani a hatast

- a helyi hatas meghosszabbitasa

- a szisztemas hatas csokkentese miatt

Modszerei? – muvi erszukulet

- bor alatti implantum

- specialis fejlesztes

2.2. A gyógyszerek eloszlása

A gyógyszerek eloszlása (disztribúció) az a folyamat, amelynek során a gyógyszer a szisztémás

keringésből a szövetekbe jut (2.5 ábra) Az eloszlást befolyásoló tényezők:

a kapillárisok permeabilitása

a szövetek vérellátása, a perfúzió sebessége

a gyógyszerek plazma- és szöveti-fehérje kötődése

a helyi pH eltérések

a transzportmechanizmusok fajtái

a különböző szöveti membránok permeabilitása

Az eloszlásra jellemző, hogy a kapillárisokból a sejtközötti térbe jutás gyors folyamat, mivel a

kapillárisfal membránja, az endotélium laza szerkezetű, kivéve a központi idegrendszer szintjén. A

gyógyszermolekulák az endoteliális fenesztrációkon keresztül a vérnyomás erejével filtrálódnak az

interstitialis térbe, különösen a máj- és a vesekapillárisok áteresztőképessége nagy. A

véráramlásnak köszönhetően a szervezet valamennyi szövetéhez egyszerre jut a gyógyszerkínálat,

ezek után pedig az, hogy egy bizonyos szerv mennyit vesz fel a gyógyszerből, a bizonyos szerv

szöveti tulajdonságaitól függ. A gyógyszerek az eloszlás során a szervezet vízterébe (kompartment)

jutnak. A víztér több részből áll össze (2.6 ábra)

A szervezet vízterei:

a. összvíztér: a testtömeg mintegy 60%-a (70 kg-s egyén esetén kb. 42 l) – nők esetében kisebb

b. vér: az összvíztér kb. 12%-a (42 l esetén kb. 5 l)

c. intersticiális tér: az összvíztér kb. 25%-a (42 l esetén kb. 10 l)

d. intracelluláris tér: az összvíztér kb. 50%-a (42 l esetén kb. 20 l)

e. zsírszövet: mennyisége nagyon változó, általában a fennmaradó mennyiség nagy részét teszi ki

(az összvíztér kb. 12%-a)

f. transzcelluláris tér: a megmaradt kb 1%. A cerebrospinális, a peritoneális, a pleurális, a

synoviális folyadék, a szem csarnokvize valamint az emésztőnedvek tartóznak ebbe a kategóriába.

Látszólagos eloszlási térfogat (Vd)

Az a térfogat, amelyben ha a beadott gyógyszermennyiség eloszlana, koncentrációja

megegyezne a mérési időpontban tapasztalt koncentrációval. Úgy számítható ki, ha az iv.-n beadott

gyógyszer mennyiségét elosszuk a plazmaszinttel egy olyan időpontban, amikor az eloszlási

egyensúly beállt.

Vd = Q/ Co ahol: Vd a látszólagos eloszlási térfogat (liter), Q az adag (mg), Co a koncentráció (mg/l)) Virtuális, nem reális jellemző, kiszámításánál az feltételezzük, hogy a beadott szer nem

metabolizálódik, nem ürül, és a koncentráció meghatározásának pillanatában beállt az egyensúly. A

feltételeknek úgy lehet a legjobban megfelelni, ha a szert iv. bolusban adjuk be és a koncentrációt a

beadást követő néhány másodpercen belül határozzuk meg. A Vd értékéből különböző

következtetéseket lehet levonni. Így például, ha az érték kisebb, mint 5 l, a szer csak a vérben

oszlott el, aminek oka valószínűleg az erős kötődés a vér fehérjemolekuláihoz, ha az érték 12 l, a

szer bejutott az extracelluláris térbe is, ha nagyobb, mint 12 l, akkor az intracelluláris térbe is

bejutott. Amikor a Vd nagyobb, mint a szervezet összvíztere, ez arra utal, hogy a szer valahol (pl. a

zsírszövetben) felgyülemlett.

A gyógyszerek szelektív akkumulációja

A gyógyszerek nem egyenletesen oszlanak el a szervezetben, hanem az egyes szövetekben

szelektív felhalmozódás tapasztalható. A szelektív felhalmozódás függ attól, hogy a szív

perctérfogatának hány százaléka áramlik át a szöveten, függ a liter/perc vérátáramlástól, függ a

szövet nagyságától (a szervezet össztömegének hány százalékát teszi ki) és függ a szövet perfúziós

állandójától, vagyis, hogy 100 g szöveten 1 perc alatt hány ml vér áramlik át. A vese a perctérfogat

kb. 25%-t kapja és perfúziós aránya 350, ami azt jelenti, hogy a vesében a gyógyszer felhalmozódás

jelentős. Ez a kiválasztásnak egyik fontos tényezője. A szívből jövő vér teljes mennyisége átáramlik

a tüdőn, ez az egyetlen szerv, amelyen a perctérfogat 100%-a átáramlik, és perfúziós aránya is

magas (400), sőt felülete alkalmas a gyógyszerek megkötésére, emiatt a gyógyszerek

felhalmozódása (főleg a bázikus jellegű vegyületek esetében) a tüdőben jelentős, például az

amfetamin a vérszintnek akár 200-szorosát is elérheti a tüdőben. A zsírszövet mindössze a

perctérfogat 10%-t kapja és perfúziós aránya 5. De a nagy lipoid-víz megoszlású molekulák

fokozott affinitással kötődnek a zsírszövetben, például az intravénás altatóként használt

thiopentálnak 70%-a a beadást követő 2-3 órán belül a zsírszövetben halmozódik fel. Léteznek

olyan szerek, amelyek esetében kihasználják a zsírszövetben való felhalmozódást, és azt, hogy

onnan hosszú ideig hatékony adagban szabadulnak fel. Az éhezés csökkenti a zsírszövet

mennyiségét, ilyenkor onnan nagy mennyiségű gyógyszer szabadulhat fel. A csontszövet

viszonylag kisebb jelentőségű a gyógyszerfelhalmozódás szempontjából, mégis vannak bizonyos

szerek, amelyek fokozottabban halmozódhatnak fel a csontokban, és gyermekekben csontképződési

zavarokat okozhatnak.

Biológiai barrierek a szervezetben

A szervezetbe jutott gyógyszerek bizonyos szervekbe nehezebben jutnak be. Az idegrendszer, a

méhlepény és a herék szintjén ez bizonyos módosult szerkezetű endothel részeknek köszönhető. A

központi idegrendszer szintjén az endothelium tömöttebb, visszatartó funkcióval rendelkezik. Ezt

nevezzük vér-agy gátnak. A vér-agy gátnak köszönhetően, a vízoldékony vegyületek sokkal

nehezebben jutnak be a KIR-be, mint más szövetekbe. Itt a gyógyszerek nem filtrálódhatnak a

pórusokon, hanem az endothel-membránon kell átdiffundálniuk ahhoz, hogy bejussanak az

idegszövetbe. Gyulladás- vagy bakteriális fertőzés következtében gyengülhet a vér-agy gát

visszatartó funkciója, emiatt olyan gyógyszerek is átjuthatnak, amelyeket az egészséges barrier

visszatart. A placenta vérátáramlása jelentős, így a magzatban magas gyógyszer koncentráció jöhet

létre. Az alkohol és a drogok könnyen átjutnak a barrieren, és a dohányzó anyák vérének

karboxihemoglobin-tartalma a magzat oxigenizációját is rontja. Férfiak esetében a here-vér barriert

kell megemlíteni, amelynek szelektivitása hasonló a placentáéhoz, és célja a hímivarsejtek védelme.

A gyógyszerek fehérjekötődése

A gyógyszerek az érpályában reverzibilisen kötődnek a vér makromolekuláihoz, legfőképpen az

albuminhoz, de kapcsolódhatnak globulinokhoz, transzferrinhez, cöruloplazminhoz, a gliko- és a

lipoproteinekhez is. A kötődés befolyásolja az eloszlást, a metabolizációt és a kiürülést. A kötött

molekulák nem vesznek részt a farmakológiai hatásban. A kötött és a nem-kötött (plazmában oldott)

molekulák között dinamikus egyensúly van. A kötődési kapacitás telíthető, ennek egyik

következménye, hogy a fehérjekötődés elnyújthatja a gyógyszerhatást. A gyógyszeradag

növelésével a telítési dózis elérése után a hatás ugrásszerű növekedése figyelhető meg. A

kötőhelyek nem teljesen specifikusak, emiatt bizonyos esetekben több szer együttes adása esetén

kompetició figyelhető meg. A redisztribució az a folyamat, amelynek során egy szer az elsődleges

felhalmozódás helyéről a másodlagos eloszlási helyre jut. A másodlagos raktározási hely a hatás

kialakulásának szempontjából tekintve semleges. Például a narkotikumok elsődlegesen a KIR-ben

halmozódnak fel (a jó vérellátás következményeként), majd a bőr alatti zsírszövetbe jutnak.

2.3. A gyógyszerek metabolizmusa

A gyógyszerek metabolizmusa (biotranszformáció) a vegyület kémiai szerkezetét és

fizikokémiai tulajdonságai megváltoztató folyamat. A gyógyszerek (többségükben) a szervezet

számára testidegen anyagok, nem épülnek be a szerkezeti elemekbe és nem hasznosíthatóak

energiaforrásként. Testidegen jellegűknél fogva a gyógyszereknek ki kell ürülniük a szervezetből. A

metabolizmus az a folyamat amely inaktiválhatja a gyógyszert, de van, amikor a metabolit

hatékonyabb, mint az eredeti molekula, ilyenkor az eredeti gyógyszer a prodrug, a termék pedig az

aktív metabolit. A metabolizmus azonban minden esetben fokozza a szer polaritását, és ezáltal

elősegíti annak kiürülését. A gyógyszerhatás megszűnésért tehát a kiürülés mellett a metabolizmus

is felelős. A gyógyszerek metabolikus átalakulását is enzimrendszerek váltják ki.

A májsejtek különösen gazdagok gyógyszer-metabolizáló-enzimekben. Emiatt és a szerv nagy

tömege miatt ez a gyógyszer-metabolizáció alapszerve. Másodlagos szereppel rendelkező szervek a

gyógyszer metabolizmusban a tüdő, a vese, a placenta, a bélnyálkahártya és a bőr. Az anyagcserét

befolyásoló tényezők között meg kell említeni a következőket: kor, nem, genetikai- és

endokrinológiai háttér. Az emberi szervezetben a metabolizáció két fázisban megy végbe. Az első

fázis reakciók néha hatékonyabb, toxikusabb, adott esetekben karcinogén termékeket

eredményezhetnek.A második fázis alatt a konjugációs reakciók mennek végbe. A folyamat végén

általában inaktív, vízoldékony metabolitok keletkeznek. Egyes konjugált termékek bekerülhetnek az

enterohepatikus körforgásba, és így ismételten felszívódhatnak. Létezik egy preszisztémás

metabolizmus, amely csökkenti a per os adott gyógyszerek biohasznosulását („first pass effect‖). Az

első és a második fázisba tartozó átalakulási utakat az alábbi táblázatban foglaltuk össze (2.1

táblázat).

2.1 Táblázat: A gyógyszermetabolizáció fázisai:

I. fázis reakciók

Típus Altípusok, enzimek

1. Microsomális – P450-függő oxidáció - ez a leggyakoribb - az endoplazmatikus retikulumban megy végbe - enzimei kevéssé specifikusak - gyakori a monooxigenáz enzim elnevezés, ami arra utal, h egy oxigénatom kapcsolódik a szubsztráthoz - a monooxigenáz műkődésének feltétele az O2 és a NADPH (nikotinadenin dinukleotid-foszfát) jelenléte

Aromás oxidáció Alifás oxidáció Alkoholoxidáció Dezaminálás Dehalogénezés Epoxidképzés

2. Nem microsomális oxidáció Aldehid- és amin-oxidáz Alkohol-dehidrogenáz Aromatáz

3. Redukció Azo-, nitro-, epoxidredukció

4. Hidrolízis Amid-, észterhidrolízis 5. Hidratáció 6. Izomerizáció 7. Vegyes reakciók Gyűrűzárás/-nyitás,

Transzaminálás Dekarboxilezés

II. fázis reakciók (konjugációs reakciók)

1. Glukuronidkonjugáció - a legfontosabb és leggyakoribb a konjugációs reakciók közül

UDP-glukuronil-transzferáz

2. Szulfonálás Szulfotranszferáz 3. Metilezés Metil-transzferáz 4. Acetilezés Acetil-transzferáz 5. Aminosav-konjugáció 6. Glutation-konjugáció Glutation-transzferáz 7. Zsírsav-konjugáció 8. Kondenzáció

2.4. A gyógyszerek kiürülése

A gyógyszerek kiürülése (elimináció) az a folyamat, amelynek során a gyógyszerek teljes

mértékben távoznak a szervezetből, és ezáltal hatásuk véglegesen megszűnik. A kiürülés során a

gyógyszernek ugyanúgy biológiai membránokon kell áthaladniuk, mint a felszívódás során, de itt a

legfontosabb az aktív transzport folyamata. A gyógyszerek eliminációja különböző szerveken

keresztül valósul meg. A vese a legjelentősebb szerv a gyógyszerkiválasztás szempontjából. A

vesén való ürülést három tényező határozza meg.

A glomerulusfiltráció (GFR) során a glomeruluskapillárisok a vizet és a benne oldott kis

molekulákat a vesetubulusokba filtrálják. A glomerulusfolyadékban a gyógyszerek koncentrációja

megegyezik a plazma gyógyszer-szintjével. A polaritás gátolja a filtrációt, főleg a fix negatív

töltéssel rendelkező anionok filtrálódnak nehezebben. Mivel percenként 130 ml plazmafolyadék

filtrálódik a vesén keresztül, ez a nagy mennyiségű ultrafiltrátum lehetőséget teremt a szabad

gyógyszermolekulák kiválasztására.

Az aktív tubuláris szekréció számos gyógyszer számára biztosítja a kiválasztást. Az aktív

szekréció ATP-függő. Jellemző, hogy a szubsztrátok vetélkednek egymással a kiürülés során, emiatt

gátolják egymás aktív szekrécióját. Együttes adagolás esetén fontos ismerni ezen kompetició

jellemzőit, mert függvényében kell változtatni a gyógyszerek adagját. Az aktív szekréció nagy

intenzitásánál fogva nullára csökkenti a vér szabad-gyógyszerszintjét.

A passzív reabszorbció vagy passzív tubuláris redisztribució során a lipoidoldékony, nem ionizált

gyógyszerek a passzív diffuzió szabályai szerint a vérbe visszadiffundálhatnak. Az aktív tubuláris

reabszorbció a kiválasztást befolyásoló negyedik tényezőnek is tekinthető, de ritkábban fordul elő.

Főként az endogén anyagok (cukrok, aminosavak, húgysav, ionok) visszaszívására jellemző (2.7

ábra). A vesén kívül a gyógyszerek ürülhetnek az epén, a tápcsatornán keresztül is. Naponta kb. 1

liter epe ürül a patkóbélbe. Mivel az epe ürülése a májsejtekből aktív folyamat és lokálisan

ozmotikus szívóhatást fejt ki, elősegíti más anyagok beáramlását is. A gyógyszerek nagy része a

vena portae rendszeren keresztül bejut a májba, majd carrier-mediált transzport illetve passzív

diffúzió révén bejutnak a májsejtekbe, ahol metabolizálódnak. A májsejtekből az 1000 daltonnál

kisebb molekulák az epével együtt a duodénumba juthatnak. A duodénum tartalma végighalad a

tápcsatornában. Eközben néhány, a szervezet számára fontos anyag (epesavak, D3-, B12-vitamin,

folsav, szteroidok) visszaszívódik, az egyéb vegyületek pedig a széklettel ürülnek. Olyan

gyógyszerek, amelyek serkentik az epe ürülését (Spironolacton, Fenobarbital), gyorsítják a

gyógyszerek ürülését is. A tüdőn keresztül is végbemehet a gyógyszerek, főként a gázok és más

illékony anyagok, valamint az alkohol kiválasztódása. A tüdőben nem érvényesülnek fajlagos

transzportmechanizmusok, mindössze az alveoláris levegőben levő parciális nyomás határozza meg,

hogy egy anyag a levegőből a vérbe vagy a vérből a levegőbe jut. Tehát a folyamat a passzív

diffúzió szabályait követve megy végbe. A tüdőn keresztüli elimináció sajátosságai közé tartózik,

hogy a gázok változatlan állapotban ürülnek, az elimináció arányos a légzési frekvenciával és a

tüdőkeringés erősségével. Ha egy gáz rosszul oldódik a vérben (pld: nitrogénoxidul), a tüdőn

keresztül átfolyó vér teljesen megtisztul tőle. Ha egy anyag jól oldódik a vérben, a tüdőn keresztül

való ürülése lassú és elhúzódó, mint pl. az alkohol esetében. Egyes gyógyszerek vagy

metabolitjaik kiválasztódhatnak az izzadtság és a nyálmirigyek exkrétumai által. A kiválasztódás

módja passzív diffúzió. A kiválasztás szempontjából fontos a vér és az exkrétum közötti pH

különbség. A nyálmirigyeken keresztül kiválasztódó anyagok nem minden esetben ürülnek ki, mert

a nyálat a beteg lenyeli. De kiválasztódásuk során a gyógyszerekre jellemző ízérzetet idézhetik elő.

Az izzadságmirigyeken keresztül kiválasztódó gyógyszerek mennyisége elhanyagolható.

Jelentőségük olyan szempontból van, hogy amennyiben toxikusak (pl. brómsók), a mirigyek

környékén allergiás reakciót válthatnak ki. Egy másik, igen fontos kiválasztódási út az anyatej,

ugyanis ebben megjelennek az anya szervezetében jelenlevő egyes gyógyszerek. A lipoidoldékony,

nem ionizált szerek passzív diffúziója a tejbe nagyon intenzív. Ebből következik, hogy a

mezőgazdaságban használt szerek egy része a tehéntejjel bejuthat az emberi szervezetbe is. A

gyógyszerek gyakran használják ugyanazon kiválasztási mechanizmusokat (pl. a vesében). Ilyenkor

versengés alakul ki, és a „vesztes‖ gyógyszer hatása meghosszabbodik.

2.5. Farmakokinetikai paraméterek

A farmakokinetika tárgya a gyógyszerek felszívódásának, eloszlásának, metabolizációjának és

kiürülésének számszerű leírása azzal a céllal, hogy az így nyert matematikai modellek

felhasználhatóak legyenek a gyógyszeres terápia optimizálására. A cél érdekében megvalósul

gyógyszerhatás erősségét és időtartamát meghatározó összefüggések feltárása, a racionális

gyógyszeradagolás ismertetése, valamint az adagok és az adagok közötti időtartamok

hozzáigazítása a páciens életkorához, neméhez, esetleg módosult máj- és vesefunkciójához.

A gyógyszerek farmakokinetikai viselkedésének leírására több módszer alkalmazható. A

kompartment-analízis sebességi állandókkal és feltételezett eloszlási terek segítségével írja le a

gyógyszertranszport törvényszerűségeit. Alapját képezi az összes többi modellnek, és meghatározza

az alkalmazott terminológiát. A statisztikus farmakokinetika alapja, hogy a módszer az átlagos

tartózkodási időn (MRT) alapul. Az MRT azt a hipotetikus időtartamot jelenti, amennyit egy

gyógyszer átlagosan egy kompartmentben eltölt. Hátránya, hogy bizonyos klinikailag fontos

jellemzőkről nem ad felvilágosítást. A populációs farmakokinetika azon alapul, hogy nem

egyénenként vizsgálja minden egyén plazmaszint-görbéjét, hanem az összes adatra illeszt modellt.

Előnyei között meg kell említeni, hogy figyelembe veszi az egyéni különbségeket, tartalmazza a

veseclearence és a kiürülés közötti összefüggéseket, valamint a kor és az eloszlási térfogat közötti

összefüggéseket. Ugyanakkor rávilágít az egyes paraméterek átlaga közötti összefüggésekre, és

alkalmas rutin klinikai adatok elemzésére. Integráns részét képezi a törzskönyvezésre benyújtott

adatoknak és a humán fázis III vagy IV részének tekinthető. A fiziológiás farmakokinetika az egyes

gyógyszerek viselkedését a szervek és szövetek szintjén jellemzi, míg a klinikai farmakokinetika

egyszerű gyakorlati szabályokat ad a racionális gyógyszeradagoláshoz. A farmakokinetikai analízis

szükségessé teszi bizonyos fogalmak használatát.

1.Látszólagos eloszlási térfogat (Vd) az adag/plazmaszint összefüggést fejezi ki (ásd előbb). Ez egy

virtuális paraméter; azon szerek esetében, amelyek erősen kötődnek a plazmafehérjékhez vagy erősen

bekoncentrálódnak a szövetekben, a Vd nagyon nagy lehet. A plazmaszintet célszerű olyan kezdeti

időpontban meghatározni, amikor a gyógyszer még nem metabolizálódott és még nem ürült.(ez nem

kell)

Vd = adag/plazmaszint 2. Eliminációs felezési idő (t1/2): az időtartam, amely alatt a maximális plazmaszint a felére

csökken. A gyógyszerkiürülés jellemzésére a legmegfelelőbb paraméter. Amennyiben újabb adagot

nem juttatunk be, a felezési idő négyszerese allatt a kiürülés 93%-os, míg hétszerese allatt 99%-os

lesz (2.8 ábra). A felezési idő egyenesen arányos az eloszlási térfogattal és fordítottan arányos a

clearence-szel. Az elimináció esetében is beszélhetünk 0 rendű és 1 rendű kinetikáról. A 0 rendű

kinetika esetén (pl. etilalkohol) a felezési idő adagfüggő, míg az 1 rendű kinetikával rendelkező

gyógyszereknél (a farmakonok nagy többsége) adagtól független, koncentrációfüggő. Léteznek

speciális esetek is, például az aszpirin esetében a terápiás adagok 1 rendű, míg a toxikus adagok (a

lebontó rendszerek telítődése miatt) már 0 rendű kinetikával ürülnek.

3.Teljes test clearence (Cl) a gyógyszer eliminációs sebességét jellemző konstans. A kiürülési

sebesség a legtöbb gyógyszer esetében egyenesen arányos a plazmaszinttel.

Két jelentős kivétel az etanol és a fenilhydantoin – amikor a kiürülés nem a plazmaszinttől, hanem

az időtől függ. Az alkohol ugyanis (a szerek nagy többségével ellentétben) nem 1 rendű, hanem 0

rendű kinetika alapján ürül (vagyis időegység allatt nem a bevitt mennyiség egy bizonyos százaléka,

hanem egy meghatározott adag távozik). Ez teszi lehetővé az alkoholfogyasztás mennyiségének a

meghatározását, ha ismerjük egy adott időpontban a vér alkoholszintjét és az alkoholfogyasztás

hozzávetőleges időpontját.

Cl = Vd x log(2) / t1/2

4.Biológiai értékesíthetőség vagy biodiszponibilitás (F) a beadott anyagnak az a hányada, amely

parenterális

adagolás esetén bejut a keringésbe(hany szazalek jut be a verbe). Kiszámításához szükséges adatok:

Cl, Vd,

t1/2.

A farmakokinetika egyik célja a gyógyszeradagok helyes megválasztásának a biztosítása.

Ennek érdekében használatos néhány, az adagokra vonatkozó alapfogalom. A maximális

plazmaszint (Cmax) a plazmaszint-időgörbe legmagasabb pontján mért érték. A mellékhatások

mértéke ilyenkor a legnagyobb. Ezért a maximális terápiás adag nem haladhatja meg ezt a szintet.

Míg a minimális plazmaszint (Cmin) ismételt adagolás esetén közvetlenül a következő adagolás

előtt mért plazmaszint. Amikor a plazmaszint ennél alacsonyabb, a terápia hatástalan. Az

egyensúlyi plazmaszint (Steady State - Css) infúziós adagolás esetén az infúzió sebességétől függő

állandó, ismételt adagolás esetén az átlagos gyógyszerszintnek kell megfelelnie.

Orális adagolás során a vérszintgörbe jellegzetes, egy növekvő és egy csökkenő szakaszból áll.

Általában a felszívódás gyorsabb, mint az elimináció, ezért a görbe felszálló ága meredekebb, mint

a leszálló ág. A koncentrációgörbe tehát annak is a függvénye, hogy a gyógyszert hogyan juttattuk

be a szervezetbe.

Mivel a farmakoterápiában általában többszöri gyógyszerbevitelre van szükség fontos a

megfelelő dózisok megválasztása és az adagok közötti időtartamok meghatározása. A Css általában

öt felezési idő után áll beKura: Ezt lehet gyorsítani kezdeti, ún. támadó adagok alkalmazásával.

Támadó adagot addig szoktunk adni, míg beáll a steady state állapot, ugyanis a támadó adagok

összesége adja a telítő adagot. Ezt követően (a megfelelő plazmaszint fenntartására) már csak napi

fenntartó adagokat viszünk be, ennek mennyisége egyenlő a naponta kiürülő

gyógyszermennyiséggel. A terápiás sáv a fenntartó gyógyszeradagolás célja, vagyis, hogy a

plazmaszint nagyobb legyen, mint a Cmin de ne legyen magasabb, mint a Cmax.

A Css állapot általában a felezési idő négyszerese alatt áll be. A plató magassága egyenesen

arányos az adagok nagyságával és a biodiszponibilitással, és fordítottan arányos a clearence-el és az

adagok közötti távolsággal. A fluktuációk nagysága az adagokkal és a köztük levő távolsággal áll

egyenes, míg a felezési idővel fordított arányban. A gyakorlatban persze a minél kisebb fluktuációk

a jók. A krónikus adagolás a gyógyszerek szervezetben történő felhalmozódásához vezethet. Ezért

fontos a dózis és az adagolási gyakoriság helyes, farmakokinetikán alapuló megválasztása.

3. Farmakodinámia

Farmakodinámia a gyógyszertannak azon ága, amely azt tanulmányozza, hogy a gyógyszer milyen

hatásokat fejt ki szervezetre. Értelemszerűen tehát a fő- és a mellékhatások is a farmakodinámia

tárgyát képezik. A szervezet szintjén számos vegyület válthat ki bizonyos reakciókat. De

farmakológiai hatásról akkor beszélünk, ha a ligandum és a szervezet közötti kölcsönhatás kémiai

kapcsolatot jelent, és a létrejött kölcsönhatás a szerkezeti-energetikai-kémiai megfelelés eredménye,

amely egyedi, megismételhető biológiai válaszreakció. A biológiai válaszhoz a ligandum-kötőhely

kölcsönhatás a hatás helyén alakul ki. A hatás helye pedig lehet receptor, enzim, fehérje,

sejtmembrán-alkotó stb.

3.1. ReceptorokA receptorok fajlagos szerkezetű fehérje-makromolekulák, amelyek a sejtmembránban vagy ritkán

a citoszolban vagy a sejtmagban helyezkednek el. Szerepüket tekintve elsődleges jelátvivők, a

kémiai típusú kommunikáció makromolekuláris szerkezetű átkapcsolóhelyei. A receptorok

működésére jellemző, hogy felismerik a specifikus egyedi térszerkezettel rendelkező ligandumot,

majd ezt követően a ligandum-receptor kapcsolat megismételhető, jellegzetes reakciót eredményez.

A folyamat során a receptor nem változtatja meg a ligandum szerkezetét, de a ligandum

megváltoztatja a receptor tulajdonságait és ezen keresztül a sejt életfolyamatait. A reakció

eredményeképpen a receptor extracelluláris információt fordít intracelluláris folyamatokra.

Ugyanakkor képes felerősíteni a külvilágból származó jeleket az ún. kaszkádfolyamat által. A

ligand és a receptor között tehát kémiai kapcsolat jön létre. Ebben öt féle kémiai kötéstípus játszhat

szerepet (3.1 Táblázat).

3.1 Táblázat: Farmakológiai kötéstípusok:

A kötés típusa A kötés jellemzői Kovalens Nagy energiatartalmú, nehezen felbontható, irreverzibilis kapcsolat. Egy

biológiai funkció teljes mértékű aktiválása vagy gátlása általában nem választandó megoldás. Ezért a farmakoterápiában a kovalens kötést kialakító farmakonok csak ritkán használatosak.

Ionos Kevésbé nagy energiát hordoz, mint a kovalens kötés, de a reverzibilis és erős kötések közé tartózik.

Hidrogén-híd Gyenge kapcsolat, ha egyetlen ionpárról van szó, de a kapcsolatok számának a növekedése a kapcsolat erősségét is fokozza.

Van der Waals A szomszédos elektronpályák torzulásából származik, kis energiájú kötés. Hidrofób A hidrofil vízmolekulák segítik a hidrofób molekulák közötti kölcsönhatás

létrejöttét. A vízmolekulák mintegy ketrecbe (clathrat) zárják a hidrofób anyagot. Fontos a farmakológiai hatás létrejöttében, mert meghatározza egy vegyület vízoldékonyságát, membránpermeabilitását, megoszlását és esetleges feldúsulását.

A receptorok osztályozása

A receptorok osztályozása igen bonyolult feladat, mivel számuk rohamosan nő. Farmakológiai

szempontból a receptorokat nagycsaládokra (superfamily), családokra, majd ezen belül típusokra és

altípusokra osztjuk. (3.1 ábra)

a: ionotrop,

b: G-proteinhez kapcsolt,

c: enzimkapcsolt,

d: sejtmagreceptorok

A receptorok elhelyezkedési helye lehet:

a) membránon: -felszínén

-benne

-transzmembránon

b)citoplazma: - citoplazmában hat

-sejtmagben hat

A receptorokon kívül a hatás helyét képezhetik bizonyos enzimek is. Az enzimek olyan

katalitikus fehérjék, amelyek a szervezetben lezajló kémiai reakciókat befolyásolják. Általában

fajlagosan hatnak, és az enzimhatásra a ligandban szerkezeti változás következik be. Az enzim

szerepe tehát a hozzá kapcsolódó vegyület átalakítása. Az enzimek szintjén legfőképpen a gátló

funkciók fontosak gyógyszertani szempontból. Azonban az enzimek aktivitása nem feltétlenül

jelent működés specifikus információt egy biológiai rendszer számára. Számos gyógyszer hat

enzimgátlás révén, és ezáltal az élettani anyagok szintézise, elbomlása módosul vagy az ionok aktív

transzportja változik. A hatáshelyet képező enzim eredet szerint lehet emberi vagy parazitotrop. Az

antibiotikumok például egyes esetekben a bakteriális enzimre fejtik kihatásukat, vagy fordítva, a

bakteriális enzim hat a gyógyszerre. Az ACE, a COX, a karboanhidráz, a kolinészteráz, a MAO

csak néhány a farmakológiában kiemelt fontossággal bíró enzimek közül.

Az ioncsatornáknak is szerepe van a gyógyszertani hatás létrejöttében, hiszen a

farmakodinámiás hatás kialakulásában szerepet játszó makromolekuláris struktúrák, a membránban

lévő fehérjék, melyen keresztül ionáramlás történik, miáltal nagymértékben befolyásolják a

membránpotenciált. Az ioncsatornák osztályozásakor megkülönböztetünk két nagycsaládot a

ligandfüggő és a feszültségfüggő csatorna-nagycsaládokat. A ligandfüggő ioncsatornák az ionotrop

receptorokhoz kapcsolódnak. Jellemzőjük a gyors jeltovábbítás. Elsősorban a neuronok és a

harántcsíkolt izmok szintjén helyezkednek el. Amikor a receptor által alkotott ioncsatorna

kötőhelyéhez agonista típusú ligand kapcsolódik, ez a csatorna aktiválódását, vagyis

konformációváltozást eredményez. A feszültségfüggő ioncsatornák jellemző képviselői a nátrium-

és a kálciumcsatornák, de ide tartóznak a feszültségfüggő káliumcsatornák is.

3.2. Másodlagos hírvívők

A cAMP számos receptor működésében játszik szerepet, hatására proteinkinázok aktiválódnak. A

cAMP képződésében az adenilát cikláznak, lebomlásában pedig a foszfodiészteráznak van szerepe.

A képződött proteinkinázok hatására különböző fehérjék foszforilálódnak, így megváltozik a

működésük. A receptorok hatása cAMP-n keresztül létrejöhet azáltal, hogy nő vagy csökken a

messenger szintje.

3.3. Adag-hatás összefüggések

A dózis-hatás összefüggés szerint a tömeghatás törvénye alapján az egyensúlyra vezető

reakciók esetén a kiindulási anyagbók képződő végtermékek kialakulása és a végtermékek

visszaalakulásának sebessége időben állandó. A gyógyszerek dózis-hatás összefüggésére általában

jellemző, hogy az adag növelésével arányosan növekszik a vegyület terápiás hatása. A maximális

hatás elérése után azonban az adagot hiába emeljük, mert a terápiás hatás nem fokozható csak,

esetleg a mellékhatások. A dózis-hatás összefüggés matematikailag leggyakrabban hiperbolikus

görbével írható le. Fontos, hogy a hatás mérhető, vagy számmértékben kifejezhető legyen. Egy

gyógyszer hatását két mutató jellemzi, ezek a hatáserősség (potencia, potency) és a hatékonyság

(effektivitás, efficacy).

A hatáserősség megadja, hogy a gyógyszer az adott biológiai hatást milyen adagban vagy

koncentrációban képes létrehozni.

A hatékonyság kifejezi, hogy az anyag milyen mértékben képes létrehozni egy biológiai választ.

A hatékonyság részben a ligandum affinitásától részben az aktivitástól függ. Két gyógyszer közül az

a hatékonyabb, amely ugyanazt a hatást kisebb adagban fejti ki. Ha a hatékonyságot a receptorra

kifejtett hatásra vonatkoztatjuk, az intrinszik hatékonyságról beszélünk A farmakodinámiai elemzés

során szükség van bizonyos alapfogalmak ismeretére. A hatóanyagok a szervezetben biológiai

választ eredményeznek, ez az effektus. Az effektus függ a szer adagjától és a beadás után eltelt

időtől. A biológiai válasz lehet kvantális (minden vagy semmi alapon, pl. epilepszia ellenes szerek)

vagy fokozatosan növekvő, gradált (ide tartózik a gyógyszerek nagy többsége). Abban az esetben,

ha a válasz kvantális, nem egy számmal, hanem egy kritériumszerűen választott eseménnyel

jellemezhető. A fokozatosan növekvő vagy paramétere válasz esetében azt egy mérőszámmal

jellemezhetjük, és meghatározható az a lehetséges maximum, ameddig a hatás fokozható. Az adag-

hatás összefüggések alapján meghatározható néhány klasszikus gyógyszeradag és a közöttük

létrejövő összefüggések (3.3 Táblázat).

3.3 Táblázat: Klasszikus adagok és azok hatásai:

Adag Hatás Dosis efficacs maximalis (DE99) a legtöbb egyedre hat Dosis efficacs minimalis (DE1) néhány egyedre hat Dosis efficacs media (DE5o) az átlagpopulációra hat Dosis letalis maximalis (DL99) a legtöbb egyed esetében halálos Dosis letalis minimalis (DL1) néhány egyed esetében halálos Mutató Jellemző Terápiás zóna a DL1 és a DE1 közötti zóna Terápiás index a DL5o és a DE5o aránya. Ha alacsony, a

gyógyszer veszélyes, könnyen okozhat mérgezést.

Biztonsági zóna a DL1 és a DE99 aránya

Ahhoz, hogy egy adott gyógyszer hatást hozzon létre a szervezetben először is kapcsolódnia kell a

célpont makromolekulához. Ez a kötődés létrejöhet a célpont primer vagy az alloszterikus

kötőhelyén.

A lineáris görbe matematikailag a legegyszerűbb, a hatás erőssége mindig arányosan változik az

adag-változással (a gyakorlatban ez nem nagyon fordul elő). A logaritmusos görbe esetében a kis

adagtartományokban kismértékű változás nagy effektus-változást eredményez, viszont a nagyobb

adagtartományban a nagyfokú emelés is csak kismértékű hatásváltozást okoz (a görbe

plafonálódik). A szigmoid görbe esetében a kis- és nagy adagtartományokban komolyabb

adagváltoztatás is csak kismértékű effektusválasszal jár. De a középső adagtartomány igen

érzékeny: kis adagemelés nagyfokú választ okoz (ennek előnye, hogy a középső, a legtöbb páciens

számára ún. terápiás zónát jelentő adagtartományban könnyen tudjuk változtatni a hatást). A

célmolekulához való kötődés és a biológiai hatás között számos összefüggés tanulmányozható. A

receptor primer kötőhelyéhez kapcsolódó ligand három reakciót eredményezhet, melyek

függvényében a ligandot osztályozni lehet. Az agonista a receptorra jellemző jeltovábbítási láncot

indukálja. Annak alapján, hogy ez a reakció teljes vagy átmeneti konformert eredményez, a ligand

lehet teljes („full‖) vagy részleges (parciális) agonista. A neutrális antagonista (tiszta, kompetitív

antagonista) a primer kötőhelyhez kapcsolódik, de konformációváltozást nem eredményez, így

jeltovábbítási láncot sem indukál. Az inverz agonisták az agonista hatásával ellenkező hatást

eredményeznek, megakadályozva a receptor spontán aktivációját.

Az aktivitás (potency) a számbeli kifejezése annak, hogy különböző agonisták eltérő választ

váltanak ki ugyanazon a receptoron. A ligand-receptor kölcsönhatás tanulmányozásában külön kell

választani a receptorhoz való kötődést és a hatás kialakulását, ugyanis a kapcsolódás még nem

jelent biológiai 38

hatást is. A hatékonyság és az aktivitás egyaránt a ligand-receptor kötést jellemzi, de a hatékonyság

a hatás koncentráció függőségét, az aktivitás pedig a maximális hatás nagyságát mutatja meg. A

hatóanyagok farmakológiai kölcsönhatásai Az egyes hatóanyagok farmakológia kölcsönhatásait

tanulmányozhatjuk annak függvényében, hogy a receptorhoz kötődve milyen választ

eredményeznek, de annak függvényében is, hogy együttes adagolás esetén egymás hatását hogyan

befolyásolják. Az agonista-antagonista hatás annak függvényében jön létre, hogy a ligand hogyan

hat a receptorra. Az agonista a receptorra jellemző választ hozza létre, kisebb, hasonló vagy

nagyobb erősséggel. Lehet részleges agy teljes agonista. Az antagonista csökkenti vagy gátolja az

endogén ligandum hatását a receptoron, az antagonizmus lehet kompetitív reverzibilis, irreverzibilis

vagy nem kompetitív típusú. Az agonista a receptorral szemben intrinszik aktivitással és affinitással

is rendelkezik, míg az antagonistának nincs intrinszik aktivitást kiváltó képessége (de van

affinitása).

*görbe lásd a jegyzetekben.

Az antagonizmus formái

Az antagonizmus lehet farmakológiai, farmakokinetikai, vegyi vagy biológiai. A farmakológiai

antagonizmusnak szintén több formája létezik. Tiszta farmakológiai antagonista az a vegyület,

amely ugyanahhoz a receptorhoz kötődik, mint az endogén ligand és csökkenti vagy gátolja annak

hatását. A farmakológiai antagonizmus továbbá lehet kompetitív és irreverzibilis.

A kompetitív reverzibilis antagonizmus azt jelenti, hogy az endogén ligand és az antagonista

ugyanahhoz a receptorhoz kötődik, de egymással ellentétes hatást hoz létre. Ebben az esetben a két

vegyület egymással versenyez ugyanazért a kötőhelyért. A két anyag közül az fog a receptorhoz

kötődni, amelyiknek nagyobb az affinitása. Jellemző, hogy a kapcsolódás reverzibilis, tehát a kisebb

affinitású anyag koncentrációját többszörösére növelve ez leszorítja a nagyobb affinitásút a

receptorról. Kompetitív, reverzibilis antagonisták alkalmazásával lehetséges a maximális hatást

kifejtése, de ehhez sokkal nagyobb adagra van szükség. Grafikusan ábrázolva a jobbra tolt görbe

képét kapjuk.

Az irreverzibilis antagonista erős kémiai kötéssel kapcsolódik olyan erősen, hogy az agonisták

töménységének a növelésével sem szorítható le. Az antagonista hatása csak akkor szűnik meg, ha a

receptor-ligand komplex a sejtben lebomlik. A farmakológiában az irreverzibilisen kötődő

vegyületeket csak ritka esetekben alkalmazzuk.

A nem kompetitív antagonizmus esetén az antagonista nem az agonista kötődési helyéhez

kapcsolódik, hanem a receptor vagy a másodlagos hírvivő rendszerek egy bizonyos részéhez, és

ezáltal a normális működést teljesen vagy részlegesen gátolják. A terápiában gyakran alkalmazott

mechanizmus, annak ellenére, hogy agonista adagolással vagy töménységének a fokozásával nem

mindig állítható vissza a működés. A farmakokinetikai antagonizmus szintén gyakori jelenség, és

azt jelenti, hogy egyik vegyület a másik hatását a farmakokinetikai folyamatok befolyása által

csökkenti, azaz csökkenhet egyik gyógyszer felszívódása, versengés van a transzportfehárjékért,

vagy fokozódhat egyik gyógyszer metabolizmusa vagy eliminációja.

A vegyi antagonizmus oka az eltérő kémiai jelleg. Számos vegyület esetében találkozhatunk

ezzel a jelenséggel.

A biológiai antagonizmus egy álantagonizmus, mivel a két, egymással ellentétes hatást létrehozó

vegyület más-más mechanizmust használ (pl. egy neurotróp érszűkítő és egy muszkulotróp

értágító).

Receptor-körforgás (turnover) azt jelenti, hogy a receptorok folytonos megújuláson esnek át, így

a ligandumok rendelkezésére álló receptorszám nem mindig állandó. Ha a ligandum folyamatosan

nagy töménységben jelen van, következésképpen a receptorok száma csökken (down regulation),

ezáltal védekezik a szervezet a túlműkődés ellen. Ha a ligandum az általában jellemző szintnél

kisebb mértékben van jelen, a receptorok száma megnő (up regulation). A receptor-körforgással

magyarázható, hogy egy exogén antagonista hosszú távú adagolásakor általában megnő az endogén

agonista receptorok száma, ezért e gyógyszer hirtelen elhagyásakor az agonista hatás fokozottan

érvényesül.

Az agonista és antagonista hatás mellett több gyógyszer együttes adagolása során olétrejöhetnek

az úgynevezett potencírozó gyógyszerhatások (szinergizmusok) is. A szinergizmusoknak több

formája ismeretes. Az addíció összeadódó szinergizmust jelent, azaz két vagy több vegyület

együttes adásakor ezek hatása matematikailag összeadódik. A szupraadditív szinergizmus során két

vagy több szer hatása nem egyszerűen összegződik, hanem a kialakuló hatás nagyobb a

matematikailag várhatónál. Speciális formája, amikor az anyag egy olyan hatást potencíroz, amivel

önmaga nem rendelkezik.

3.4. A gyógyszerek nemkívánatos hatásai

A farmakodinámia tárgyát nem csak a gyógyszerek kívánt, főhatásai képezik, hanem a

mellékhatások is. A nem kívánt hatások összegyűjtésével, feldolgozásával és közléséval a

gyógyszerbiztonsági rendszer (farmakovigilencia) foglalkozik, ami az utóbbi években önnálló

tudoményággá fejlődött. A gyógyszermellékhatások a kívánt terápiás hatás mellett fellépő nem

kívánt hatások (3.5 Táblázat).

3.5 Táblázat: A gyógyszerek nemkívánatos hatásai:

Toxikus mellékhatások általában adagfüggők a farmako-toxikológia tárgyát képezik

Teratogén és mutagén hatások a sejtek genetikai állományát károsítják Idioszinkrázia és intolerancia egyes gyógyszerekkel szembeni fokozott érzékenység genetikai

háttérrel vagy anélkül Allergiás reakciók előzetes szenzibilizálást követően fellépő immunreakciók

Gyógyszer tolerancia, tahifilaxia

a gyógyszerérzékenység csökkenése

Gyógyszer dependencia a gyógyszerrel szembeni függőség

A mellékhatások felléptének magyarázata az, hogy a receptorok, amelyekre hatnak a szervezet több

szövetében megtalálhatóak. Ha a gyógyszer receptorspecificitása nem nagy, hatást fejthet ki más

receptorokon is. Ugyanakkor lehet a receptortól független, pld. sejtkárosító hatása is.

a.) Toxikus mellékhatások

Paracelsus még a XVI. században megállapította, hogy „minden anyag méreg… csak az adag az,

amely nem teszi mérgezővé‖. A gyógyszerekre jellemző, hogy bizonyos adagban terápiás hatást

fejtenek ki, ennél nagyobb adagok esetében azonban toxikusak is lehetnek. Egy szer alkalmazása

esetén meghatározható a veszélyesség és a biztonságosság. Ezek három tényezőtől függnek: a

toxicitás mértékétől, az expozíció mértékétől és az ellenanyag elérhetőségétől. Gyógyszerek

esetében a veszélyesség és a biztonságosság a terápiás és a toxikus adagok viszonyától függ, és a

biztonsági indexszel (BI) fejezhető ki, amely a minimális toxikus (TD1) vagy letális (LD1) és a

maximális terápiás (ED99) dózis hányadosa.

b.) Teratogén hatások

A gyógyszer mellékhatásoknak egy speciális formája a teratogenitás, vagyis a magzatkárosító

hatás. A veleszületett fejlődési rendellenességek egy részét sajnos a gyógyszerek okozzák. A

Contergan-katasztrófa a hatvanas évek elején a thalidomid hatóanyagú nyugtató és

hányingercsillapító bevezetésével vette kezdetét. A szer terhes nőkön való alkalmazását több mint

8000 végtaghiányos gyermek születése követte. Ennek következtében kezdődtek el a humán

farmakológiában a teratogenitási (―teratos‖ görögül szörnyet jelent) vizsgálatok. Szintén a

thalidomid kapcsán derült fény a teratogén tulajdonságok fajspecificitására is, mivel a thalidomid

patkányban és egérben nem okozott semmiféle rendellenességet, ugyanakkor erre ellenpéldaként az

aszpirin és a kortikoszteroidok kísérleti állatokban teratogének, emberben viszont nem.

Áldott állapotban levő nőknek a gyógyszerelés során éppen ezért speciális szempontokat kell

figyelembe venni.

Terhesség alatt gyógyszert csak abszolút indokolt esetben alkalmazzunk, mivel egyetlen

gyógyszerről sem lehet biztosan állítani, hogy bizonyos körülmények között nem okozhat magzati

károsodást. Bizonyítottan teratogén gyógyszerek alkalmazása termékeny korban csak

fogamzásgátlás mellett javallt. A gyógyszer hatása a magzatra nem feltétlenül ugyanaz, mint az

anyára, és a gyógyszer metabolizmus terhességben lassúbb, ezt mindenképpen figyelembe kell

venni az adagoláskor. Új gyógyszerek és összetett készítmények alkalmazása terhességben

ellenjavallt, és minden esetben mérlegelni kell a kezelendő betegség súlyosságát és annak

potenciális veszélyét a magzatra. Statisztikák szerint az egészséges magzatot világra hozó anyáknak

csak mintegy 7,8%-a nem kapott gyógyszereket a viselős időszaka alatt.

Áldott állapotban a farmakoterápia különösen nagy figyelmet igényel, mivel egyes gyógyszerek

károsíthatják az erre fogékony ébrényt, magzatot, majd újszülöttet. Az egyes gyógyszerek hatása és

teratogenitása eltérést mutat a terhesség különböző szakaszaiban (3.6 Táblázat).

3.6 Táblázat: Teratogén szerek

Humán teratogén gyógyszerek és lehetséges hatásuk az első trimeszterben Készítmény, hatóanyag Hatás 1.Thalidomid végtagredukció, fül- és hallási rendellenességek,

faciális hemangioma, vese- és szív rendellenességek

2.Androgének a leánymagzat maszkulinizációja 3.Cytostatikumok (alkilező mitosisgátlók) multiplex rendellenességek, intrauterin retardáció,

szívérremdszeri rendellenességek 4.Folsavantagonista cytostaticumok intrauterin retardáció, microcephalus,

hydrocephalus, meningochele A methotrexat használt a méhen kívüli terhességek konzervatív kezelésére, de az esetleg szimultán létrejött intrauterin terhességre nincs hatással Antiepileptikumok Hydantoin-származékok

Trimethadion származékok Valproátok

-hydantoin-tünetegyüttes: mentális retardáció, microcephália, faciális diszmorfizmus

-jellegzetes faciális diszmorfizmus -faciális diszmorfizmus, velőcsőzáródási rendellenességek

Szintetikus ösztrogének vaginális adenocarcinoma, leánymagzat masculinizációja (folsavval társítva kisebb a veszély).

Orális antikoagulánsok orr-, szem-, kéz-, nyak-anomália, cerebrális hypoplázia, hydrocephalus

Lithium szív- és nagyérfejlődési rendellenességek, de a beállított alacsony szérumszintek minimális kockázatot jelentenek

A-vitamin – Isoretinoin (nagy adagban) szív- és nagyér fejlődési rendellenességek, KIR rendellenességek

Kábítószerek KIR rendellenességek, koraszülés, vetélés, halvaszülés

Az 1-4 csoportba sorolt gyógyszerek tertogenitása 25-100% Az 5-10 csoportba sorolt gyógyszerek tertaogenitása 10-25% Humán teratogén gyógyszerek és lehetséges hatásuk a második és a harmadik trimeszterben Kumarinszármazékok magzati hemorrhágia Nem-szteroid gyulladásgátlók (szalicilátok, vérzések, a ductus Botalli korai záródása,

indomethacin) pulmonális hypertensio Sulfonamidok hyperbilirubinémiaTetracyclinek a fogazat elszíneződése, a csontképződés zavara Aminoglycosidok süketség, egyensúlyzavarok Béta-receptor-blokkolók intrauterin retardáció, hypoglycaemia,

bradycardia Lithium hypotonia, hyporeflexia Narkotikumok légzésdepresszió, megvonási tünetek Benzodiazepinek a thermoreguláció zavara Jódszármazékok hypothyreosis

A terhesség első hónapjában az anyák láltalában még nem tudnak erről, így nyugodtan

fogyasztanak gyógyszereket. Az ekkor kialakuló zygoopáthia vagy blastopáthia legtöbbször a

minden vagy semmi törvényét követi: teljes gyógyulás vagy vetélés. A következő két hónap

tekinthető a legkritikusabb időszaknak a gyögyszerteratogenitás szempontjából. A negyedik

hónaptól embriópáthiáról beszélünk, ilyenkor főleg az idegrendszer kialakulását és fejlődését

befolyásoló gyógyszerek lehetnek veszélyesek.

A gyógyszerek a teratogén/diszmorfogén hatás alapján öt kategóriába sorolhatók be:

1./ X-kategória: ebbe a csoportba azok a gyógyszerek tartóznak, amelyek humán

megfigyelések alapján bizonyítottan teratogén/diszmorfogén hatással rendelkeznek (I. trimeszter),

vagyis a terhességgel összeférhetetlenek. Ilyenek például bizonyos rák ellenes készítmények).

2./ D-kategória: ezek a gyógyszerek állat-tanulmányokban teratogénnek bizonyultak, a

humán alkalmazást illetően azonban hiányoznak a kiterjedt tanulmányok. Terápiás hasznuk

bizonyos esetekben meghaladja a kockázatot, mint például bizonyos antiepileptikumok esetében.

3./ C-kategória: ez a kategória tartalmazza a legtöbb gyógyszert. Jellemzőjük, hogy a

teratogén hatás alátámasztására nem áll elegendő adat a rendelkezésünkre, viszont feltételezhető,

hogy a kockázat meghaladja a terápiás hasznot.

4./ B-kategória: azok a szerek tartóznak ebbe a csoportba, amelyeknek a teratogén hatását

vagy annak hiányát sem bizonyították, de a gyakori alkalmazás nem mutatott ki ilyen jellegű

hatásokat. Ide tartóznak például a penicillinek.

5./ A-kategória: nagy betegszámú humán vizsgálatok bizonyítják, hogy ebbe a csoportba

olyan gyógyszerek tartóznak, amelyek nem rendelkeznek teratogén hatással. Ilyenek például a

prenatális vitaminok, a folsav.

A drogabúzus és a terhesség a modern kor egy igen fontos problémáját képezi. A erhesség alatti

hypertónia, akut tüdőödéma, hirtelen halál, vetélés és koraszülés gyakori szövődmények, de az

egyes szerek jellegzetes szövődményeket is okozhatnak. Az opiátok használata magzati toxikus

hatásokban, faciális dysmorphismusban nyilvánul meg. Születés utáni elvonási tünetek

jelentkezhetnek, míg csecsemőkorban gyakran tapasztalható halláskárosodás, irritabilitás,

csecsmőhalál-szindróma. A heroin 50%-ban súlyos mentális retardációt és a születést követően

elvonási tüneteket (tremor, sírás, hasmenés, hányás, etetési nehézség, láz) okoz. A methadon

szedése következtében megvonási tünetek jelentkeznek születés után, leggyakrabban görcsrohamok

lépnek fel. A kokain retardációt, fejlődési rendellenességeket okoz, de a megvonási tünetek

jelentkezése ritka. A nikotin hatására kialakuló tünetek az intrauterin növekedési- és mentális

retardáció és a hasmenés, míg az alkohol összetett, minden szervet érintő rendellenességeket

okozhat.

c.) Allergiás reakciók

Az allergiás reakciók egyes gyógyszerek ismételt adagolása esetén jöhetnek létre. Azonban

előfordulhat allergiás reakció az első adagolásnál is, ilyenkor a szervezet hasonló jellegű allergénnel

már találkozott, és keresztezett allergia alakult ki. Az allergia oka az, hogy a szervezet antitesteket

termel a gyógyszerrel, vagy a plazmafehérjéhez kötött gyógyszerrel szemben. Fontos

megkülönböztetni, hogy a szenzibilizáló hatás főleg a bőrrel való érintkezés, a légutakba jutás

kapcsán vagy a szisztémás keringésbe kerülve érvényesül. A gyógyszerek okozta allergiás reakciók

is négy típusba sorolhatók (3.7 Táblázat).

3.7 Táblázat: Allergiás reakciók

Reakció típusa A reakció jellemzői

I. Anafilaxiás - IgE ellenanyaggal valósulnak meg - Hisztamin, leukotrién, prosztaglandin felszabadulást eredményez

-Az allergén eltávolításával a reakció gyorsan megszűnik - Tünetei az értágulat, ödéma, gyulladásos reakciók

II. Citolitikus - IgG és IgM ellenanyaggal valósulnak meg - A komplement-rendszer aktiválódik - Általában a vérsejteket károsítják - Az allergén eltávolításával a reakció nem szűnik meg

III. Arthus - IgG ellenanyaggal valósulnak meg - Antitest-antigén komplex keletkezik - A komplexek az érfalban lerakódva a szérumbetegséget eredményezik - A tünetek urtikária, láz, ízületi fájdalom - Az allergén eltávolításával a reakció gyorsan megszűnik

IV. Késői - A T-limfociták és a makrofágok közvetítik - A szenzibilizált sejtek az allergénnel találkozva gyulladásos reakciót okoznak

Allergiás tünetek megjelenésekor antihisztaminikumokat vagy súlyosabb esetben

kortikoszteroidokat alkalmazhatunk.

d.) Tolerancia

Bizonyos gyógyszerekkel szemben hosszabb ideig történő adagolást követően tolerancia alakul ki,

ez azt jelenti, hogy a gyógyszer hatása időben csökken, ugyanazt a hatást egyre nagyobb adagokkal

lehet csak elérni. Lehet farmakokinetikai (pl. enzimindukció), farmakodinámiai (pl. receptor up- és

down regulation) vagy fiziológiai (minden értágító a vérnyomáscsökkenés miatt reflexes tahikardiát

vát ki). A deszenzitizáció (tachyphylaxia) a toleranciának egy speciális esete, amikor a gyógyszer

hatékonysága percek alatt csökken, azaz rögtön kialakuló toleranciáról van szó. Ugyancsak

speciális forma a baktériumok antibiótikumokkal szembeni, legtöbbször fokozatosan kialakuló

rezisztenciája.

f.) Dependencia

A dependencia valamely, a szervezetbe bejuttatott anyaggal szemben kialakuló függőséget jelent. A

dependencia kialakulására különböző fokozatok jellemzőek, illetve bizonyos gyógyszerek csak

egyes stádiumok létrejöttét eredményezhetik.

A gyógyszermegszokás (habituáció) egyik klasszikus példája a hashajtók szedése. A páciens a

gyógyszernek hiányát érzi, de ez nem okoz megvonási tüneteket.

Az addikció gyógyszerhozzászokást jelent, amikor a beteg leküzdhetetlen kényszert érez a

gyógyszer bevételére. Ez a pszichés dependencia. Később a szer megvonása (vagy antagonista

beadása) esetén súlyos elvonási tünetek jelentkeznek, vagyis megnyilvánul a fizikai dependencia. A

krónikus mérgezés állapotában az illető már társadalmi veszélyt jelent. Az eufománia a

leggyakoribb oka a narkomániának, a kábítószerek abúzusának. E veszélyes folyamatnak része a

kábítószer, a (gyakran prediszponált) egyén és ennek társadalmi környezete is. Az EVSZ (WHO)

szerint dependenciát okozó szerek:

Morfinszármazékok (opiátok)

Kokain

Amfetamin

Hallucinogének: szintetikusak (lizergsavamid: LSD), természetesek (Cannabis Sativa – indiai

kender kivonatai: hasis, marihuana)

Alkohol

Egyes altatószerek (barbiturátok, benzodiazepinek)

Szerves oldószerek

Fontos megállapítani, hogy az úgynevezett enyhe kábítószerek (a hallucinogének) is majdnem

akkora gyógyszertani, toxikológiai és társadalmi veszélyt jelentenek, mint az un. kemény drogok,

ezért használatuk szigorúan tiltandó. A placebohatás a hatóanyagot nem tartalmazó tablettára adott

válaszreakció, amely a bizonyos feltételezett hatóanyag hatására jellemző. A placebohatás

kialakulásának hátterében elsősorban pszichikai folyamatok állnak, de a pontos hatásmechanizmus

nem teljesen ismert (e témában sok az erdekes, nehezen megmagyarázható eredmény).

A gyógyszerek együttes adagolása a farmakológia egy külön tárgykörét képezi, hiszen ebben az

esetben nagyon gyakran gyógyszer interakciók jelentkezhetnek. Az interakciók két vagy több

gyógyszer együttes adásakor fellépő előre nem kiszámítható hatások. Bizonyos szerek egymás

farmakokinetikáját megváltoztatva fokozhatják vagy csökkenthetik egymás hatását. Sokszor

elegendő egyetlen gyógyszer is, ha a szervezetben olyan metabolikus folyamatokat indít be,

amelyek bizonyos feltételek mellett veszélyesek lehetnek. Léteznek olyan állapotok – veleszületett

vagy szerzett -, amikor egyes enzimek hiányoznak vagy elégtelenül műkődnek. Például azoknál,

akiknél az alkohol-dehidrogenáz hiányzik, már egészen kis mennyiségű alkohol fogyasztása után

súlyos részegség vagy mérgezési tünetek jelennek meg.

3.5. A gyógyszerhatást befolyásoló tényezők

A gyógyszerek terápiás alkalmazása során számos egyéni különbség tapasztalható a kiváltott

hatások terén. Éppen ezért egyre nagyobb jelentősége van az egyénre szabott, individualizált

gyógyszeradagolásnak. A gyógyszerek szervezetre kifejtett hatását számos külső és belső tényező

befolyásolja, ezek közül a legfontosabbakat mutatjuk be (3.8 Táblázat).

3.8 Táblázat: A gyógyszerhatást befolyásoló tényezők

Belső tényezők Külső tényezők

1. életkor (újszülött, csecsemő, gyermek,

felnőtt, idős)

2. nem (férfi, nő)

3. testsúly

4. speciális élettani állapotok (pl. terhesség)

5. rassz, genetikai polimorfizmus

6. betegségek

7. idioszinkrázia, gyógyszerallergia (l. előbb)

8. tolerancia (l. előbb)

9. placebo-hatás (l. előbb)

1. környezeti (foglalkozás, táplálkozás,

dohányzás, alkoholfogyasztás)

2. gyógyszeres interakciók (l. előbb)

3. compliance

Az életkorbeli eltérések főként arra vonatkoznak, hogy a gyógyszerek adagja és terápiás

bevizsgálása általában középkorú felnőttekre (20-60 év közöttiek) vonatkozik. Ehhez képest a

fiatalabb és idősebb páciensek esetében farmakokinetikai és farmakodinámiás eltérések figyelhetők

meg. Újszülött-, csecsemő- és gyermekkorban (leginkább az első kettőben) farmakokinetikai

eltéréseket figyelhetünk meg, úgy a felszívódásra, mint az eloszlásra, a metabolizmusra és a

kiválasztásra vonatkozóan. A felszívódást az befolyásolja, hogy gyerekeknél a felszívóhámok még

kevésbé fejlettek, mint felnőtteknél. Az eloszlásbeli különbségek abból adódnak, hogy egyrészt az

albumin koncentrációja kisebb, másrészt pedig a vízterek megoszlása sem azonos.

A metabolizáció sem azonos a felnőttben végbemenő lebontó folyamatokkal, hiszen a máj és a

szüksége enzimkészlet is egyaránt fejletlenebb, ugyanez jellemző a kiválasztásra is. A 65 év feletti

populáció gyógyszerelése (gerontófarmakológia) azért jelent különösen fontos kérdéskört, mivel ők

azok, akik a legnagyobb mennyiségű gyógyszert fogyasztják. Az időskori farmakokinetikát az

jellemzi, hogy minden fázisában lassúbb és kevésbé hatékony, mint felnőttkorban, és nő a

zsirszövet mennyisége is. Ezért főként a toxicitás, a túladagolás jelentenek komoly veszélyt ebben a

korosztályban.

A gyógyszerválasztás és –dozírozás speciális szempontjai gyerekkorban A gyógyszerhatás

kialakulását az élet során a növekedés, fejlődés és öregedés befolyásolja, különösen gyerek- és

időskorban, amikor a testösszetevők és a funkcionális műkődés minőségi- és mennyiségi

változásokon megy keresztül.

Az élet időbeni lefolyását tekintve az alábbi szakaszokra osztható:

1.) három hónapos intrauterin korig

2.) perinatális időszak

3.) újszülött (2 hónapos korig)

4.) csecsemő (2 hónap – 1 év)

5.) gyermek (1 – 12 év)

6.) serdülő (12 – 18 év)

7.) felnőtt

8.) idős (65 év felett)

Neonatális és csecsemő farmakokinetika

A gyógyszerek használati előírása gyakran gyermekgyógyászati ajánlás nélkül jelenik meg, mert

nincsen a biztonságos adagoláshoz elegendő adat.

a. Felszívódás. A gyomor-bélhuzamból a felszívódást számos tényező befolyásolja. Ezek közül

néhány eltérést mutat a felnőttkorhoz viszonyítva. Így például a gyomor pH-ja, amely az újszülött

esetében semleges vegyhatású, csak a 3-4. hónapra éri el a felnőtthöz hasonló értéket. A

kisgyermekkori perisztaltika gyakran irreguláris a megnövekedett perisztaltika (hasmenés esetén)

csökkenti a felszívódó gyógyszer mennyiségét, míg a lelassult perisztaltika miatt bekövetkező

lelassult gyomorürülés következtében a felszívódó gyógyszer mennyisége megjósolhatatlan,

esetenként intoxikációt okozhat. A gastrointestinális enzimek aktivitása újszülöttben gyengébb. A

tüdőből való felszívódás is eltéréseket mutat a felnőttkorhoz képest. A gázhalmazállapotú szerek

felszívódása gyorsabb, mint felnőttekben, a magasabb szívfrekvenciának köszönhetően

b. Eloszlás A gyógyszer-megoszlás függ a teljes test víztartalmától, a zsírszövet mennyiségétől, a

szérumban jelenlevő gyógyszerkötő fehérjék mennyiségétől, a vérátáramlástól, a test méreteitől és a

membránpermeabilitástól. De míg a felnőtt testsúlyának 50%-a a teljes víztartalom, újszülött

esetében ez 70-75%-t tesz ki, és a felnőtt extracelluláris víztere a testsúly 20%-a, míg ehhez képest

újszülöttnél 40%. Ugyanakkor a fehérjékhez való kötődés a plazmában újszülöttek esetében kisebb,

ennek következében a szabad gyógyszerszint megnő, és toxikus hatás alakulhat ki. Ez igazolható

pld. xilin, diazepam, ampicillin esetében is.

c. Metabolizmus Itt a legfontosabb szerepe a májnak van, de emellett meg kell említeni a tüdő, a

bőr és a vese szerepét is. Az enzimműködés újszülöttkorban elégtelen, ezért az egyes gyógyszerek

felezési ideje jelentősen megnyúlik.

d. Kiválasztás (elimináció): A gyógyszerek főként az epével és a vesén keresztül választódnak ki,

de a vesén keresztül történő kiválasztást jelentősen befolyásolja, hogy a vese működése 12 hónapos

korra éri el a felnőttkori értéket, ez méginkább megnyújthatja újszülöttben a gyógyszer hatásának az

idejét. Megállapítható tehát, hogy helytelen a gyógyszerelés során a gyermekeket miniatürizált

felnőttként kezelni, mert nem csak mennyiségi, hanem jelentős minőségi különbség is van köztük és

a felnőttek között. Éppen ezért a gyógyszeres kezelés során a gyógyszeradagokat individualizálni

kell.

Gyermekek esetében a szükséges terápiás adagok a következő egyenletek segítségével számíthatók

ki (3.9 Táblázat).

Young-képlet (az életkort veszi alapul) gyermekadag = felnőtt adag x év / év + 12

A testtömeg alapján gyermekadag = felnőtt adag x kg / 70

Lénárt-képlet (kóros helyzetekben alkalmazandó)

gyermekadag = 2 x életkor + testsúly / 100 x felnőtt adag

A nemi különbségek fiatal felnőttkorban jelentkeznek, és jellemző, hogy nők esetében lassúbb a

gasztrointesztinalis felszívódás és az elimináció is. Ennek következtében lassúbb például az

alkohol, a -blokkolók, a szalicilátok valamint az ösztrogének lebontása, mint férfiak esetében. A

menstruáció időszaka is befolyásolhat gyégyszerhatásokat. Nők esetében egy speciális esetet jelent

a terhességi gyógyszerelés.

A testsúly főként azáltal befolyásolja a gyógyszerek hatásait, hogy például túlsúlyos és sovány

egyének esetében a vízterek más-más arányban fordulnak elő. Ez fontos lehet egyes zsíroldékony

vegyületek (pld. narkotikumok) esetében, mivel ezek felhalmozódnak a zsírszövetben. A

testfelszínre számítva esetenként pontosabb adagolás biztosítható, mint kilogrammra vonatkoztatva,

főként gyermekkorban, amikor a relatív testfelszín a testtömeghez viszonyítva nagyobb.

Az egyes betegségek többféleképpen befolyásolhatják a gyógyszerek hatását. A paracetamol pl. a

kórosan magas testhőmérséletet (lázat) csökkenti, de (terápiás adagban) a normális

testhőmérsékletet nem. A máj akut vagy krónikus betegségei sok gyógyszer metabolizmusát

befolyásolhatják. Így például az alkoholos hepatitisz, a cirrózis, az akut virális vagy gyógyszer-

indukálta hepatitis esetén a hepatikus gyógyszermetabolizáló enzimek, főleg a mikroszomális

oxidázok funkciója károsodik; csökken a gyógyszerek eliminációs sebessége, féléletidejük megnő.

Következésképpen a szokásos adagok mellett túladagolási tünetek jelentkezhetnek. Ha a máj

vérátáramlása romlik (egyes szívérrendszeri betegségekben), következetesen csökken egyes

vegyületek hepatikus eliminációja. A gyomor-bélrendszer betegségei is befolyásolhatják a

gyógyszerek kinetikáját. A gyomorsav hiánya gátolja a savas jellegű szerek felszívódását, az

intrinszik faktor hiányában pedig a B12 vitamin nem tud felszívódni. Bélcsonkító műtétek után

károsodik a felszívódás. Amikor a vese eliminációs képessége csökken, a vizelettel kiválasztódó

gyógyszerek toxikus szintet érhetnek el a plazmában, ezért vesebetegségben sok gyógyszerek

adagját csökkenteni kell. Az endokrin szervek közül a pajzsmirigy befolyásolja leginkább a

gyógyszerek kinetikáját, a metabolizmusra kifejtett serkentő vagy gátló hatása révén. Egyes fertőző

betegségek is befolyással lehetnek a farmakokinetikai tényezőkre. A gyógyszerek plazmaszintjének

monitorozása jelenti a legjobb megoldást arra, hogy megelőzzük a toxikus gyógyszer-koncentrációk

miatt létrejövő súlyos mellékhatásokat.

A külső tényezők közül a táplálkozás több szempontból is befolyásolja a gyógyszerek hatásának a

létrejöttét. Egyrészt a gyomor telítettsége, másrészt az elfogyasztott étel kémiai jellege hat

különbözőképpen az egyes szerek felszívódására. A gyomor telítettségének különös jelentősége a

gyomorfekélyt okozó szerek esetében van..

5.1. A vegetatív idegrendszer élettana és neurokémiája A vegetatív vagy autonóm idegrendszer anatómiai szempontból szimpatikus és paraszimpatikus

részre osztható, funkcionálisan fontos szervi működéseket befolyásol, úgy morfológiai, mint

farmakológiai szempontból aránylag jól meghatározható mechanizmusok által. A vegetatív

idegrendszer az ún. transzmitterek vagy mediátorok által fejti ki hatásait. A szimpatikus és

paraszimpatikus részt alapvetően a mediátorok típusa különbözteti meg. A VIR jellegzetessége,

hogy a paraszimpatikus idegrendszer esetében, a perifériás ganglionok különböző szervekben

helyezkednek el. Emiatt a posztganglionáris rost nagyon rövid. A szimpatikus rendszer esetében a

ganglionok a gerincoszloppal párhuzamosan helyezkednek el, tehát a posztganglionáris rostok igen

hosszúak. Újabban a bél kolinerg rendszerét enterális idegrendszer néven is szokás említeni. A

vegetatív integráció legfelső szintjét a limbikus rendszer képezi.

5.2. A vegetatív idegrendszer transzmitterei 1901-ben Langley kivonta a mellékvese velőállományából az adrenalint és rávilágított arra, hogy

az adrenalin által kiváltott hatás nagyon hasonlít ahhoz a hatáshoz, amit a szimpatikus idegek

ingerlése vált ki. Ezt követően, 1905-ben egy cambridge-i orvostanhallgató, Elliot írta le azt a

gondolatot, hogy az adrenalin egy olyan anyag, amely a szimpatikus idegek ingerlése során

szabadul fel. A szimpatikus posztganglionáris rostokból noradrenalin szabadul fel és ez közvetíti az

ingerületet az α (alfa) és β (béta) receptorok által, a szimpatikus preganglionáris rostokból viszont

acetilkolin szabadul fel és NN (nikotin-nodulus) típusú receptorokat ingerel. A paraszimpatikus pre-

és posztganglionáris rostokban az acetilkolin az ingerületátvivő transzmitter, preganglionárisan NN

típusú, posztganglionárisan pedig M (muszkarin) típusú receptorokat ingerelve.

Úgy a szimpatikus, mint a paraszimpatikus vegetatív ganglionokban az acetilkolin az

ingerületátvivő transzmitter, beleértve a mellékvese velőállományát is, amely tulajdonképpen egy

modifikálódott ganglion és a NN receptorok acetilkolin általi ingerlése révén adrenalint és

noradrenalint szabadít fel. A harántcsíkolt izmok motoros véglemezén a NM (nikotin-musculus)

receptorok érzékelik az acetilkolin által közvetített ingereket.

A szimpatikus és paraszimpatikus hatás eltérő változásokat eredményez a különböző szervek és

szövetek szintjén (5.1 táblázat).

5.1 Táblázat: A vegetatív idegrendszer hatásai egyes szervek szintjén.

Szerv Paraszimpatikus Szimpatikus pupilla szűkület (miosis) tágulat (mydriasis) csökken növekszik

hörgő szűkület, szekréció-fokozódás

tágulat, szekréció gátlás

véredények tágulat** szűkület*

* A noradrenalinnal ellentétben az adrenalin kis koncentrációban tágítja az artériákat. A

szimpatikus aktiváció a coronariák és a vázizomerek esetében vazodilatációt okoz.

**A hatások részben endotélközvetítéssel valósulnak meg

5.3. A kolinerg ingerületátvitel és a paraszimpatikus idegrendszer

gyógyszertana A kolinerg ingerületátvitel szintjén két fontos receptortípus található: a muszkarin és a nikotin. A

muszkarin receptorok nevüket az Amanita Muscaria (légyölő galóca) gomba muszkarin nevű

toxikus alkaloidájáról kapta, amely stimulálja a M receptorokat, paraszimpatikus vegetatív tüneteket

okozva, viszont nem hat a N receptorokra. A N receptor a Nicotiana tabacum (dohány) nikotin nevű

alkaloidájáról kapta a nevét (5.2 ábra). A paraszimpatikus idegrendszer szintjén mindkét

receptortípusnak közös a mediátora: az acetilkolin. Az acetilkolin szintézise az u.n. kolinerg

neuronok idegvégződéseiben zajlik, acetilkolintranszferáz hatására, amelynek során az ecetsav és

kolin között észterkötés alakul ki. Az így létrejött acetilkolin vezikulákban tárolódik

preszinaptikusan. A posztszinaptikus depolarizációt az acetilkolin szinaptikus résbe való kiáramlása

okozza. A kiáramlott acetilkolin hamar elbomlik egy specifikus kolinészteráz enzim hatására.

A Muszkarin receptorok 4 típusát különbüztetjük meg:

– M1 típusú receptor található a gyomorban és a központi idegrendszerben – stimuláló jellegű

– M2 a pre- és posztszinaptikus véglemezen, a szívben – gátló jellegű

– M3 egyes viszcerális simaizmokban (pl. bél, húgyhólyag, uréter, trachea), exokrin

mirigyekben –stimuláló jellegű, az endotheliumban tónuscsökkentő

– M4 a csíkolt testben (KIR), a tüdő, méh simaizomzatában – gátló jellegű

(bronchusösszehúzó)

* AChE –acetilkolinészteráz, ACh –acetilkolin

Nikotin típusú receptorok találhatók mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus vegetatív

ganglionokban, a mellékvese velőállományában, a neuromuszkuláris véglemezen, a glomus

caroticumban és a központi idegrendszerben. A N receptorok (úgy a NN mint a NM) endogén

ligandja szintén az acetilkolin, de léteznek olyan vegyületek amelyek külön-külön képesek

stimulálni a két N receptor típust.

A muszkarinnal ellentétben a nikotin receptor tulajdonképpen egy Na+ csatorna. A KIR-ben

leírtak preszinaptikus N receptorokat és Ca2+ csatornát képező N receptorokat is, tehát léteznek

még a két klasszikus NN és NM receptoron kívül más típusúak is. Két acetilkolin molekula

egyidejű kötődése a N receptorhoz megnyitja az ioncsatornát és Na+ beáramlást hoz létre, ami

depolarizációt vált ki az illető sejtmembránon. A Na+ beáramlás magas intenzitású, aminek

következtében posztszinaptikus akciós potenciál jön létre és ha elég magas számú Na+ csatorna

nyílik meg, az akciós potenciál tovaterjed. Mindez a szinaptikus résbe felszabadult acetilkolin

mennyiségnek és a N receptor sűrűségnek függvénye. A paraszimpatikus idegrendszerre ható

gyógyszereket felosztjuk stimuláló (paraszimpatomimetikus) és gátló (paraszimpatolitikus)

vegyületekre. Ezen szerek a M receptorokkal függnek össze. Külön tárgyaljuk a ganglionokra és a

motoros véglemezre ható, N receptorokat befolyásoló szereket.

A paraszimpatikus idegrendszer fő feladatai:

az egyensúly helyreállítása,

az energiával való takarékosság,

a szervek működésének minimális terhelésre való beállítása,

emésztés, pihenés, regeneráció

5.4. A kolinerg idegrendszer gyógyszees befolyásolása1. PARASZIMPATOMIMETIKUMOK (M receptor izgatók és kolinészteráz bénítók)

2. PARASZIMPATOLITIKUMOK (M receptor gátlók)

3. GANGLIONÁRIS SZEREK (NN receptor izgatók és bénítók)

4. KURARIZÁLÓK (NM receptor gátlók)

5.4.1. Paraszimpatomimetikumok Azok a vegyületek tartoznak ide, amelyek szelektíven serkenteni képesek az ingerületátvitelt a

paraszimpatikus végkészüléken. A paraszimpatomimetikumok tehát acetilkolin agonisták a

muszkarin receptorokon, vagy a szinaptikus résben gátolják a fiziológiásan felszabaduló acetilkolin

lebomlását. A különböző szervek szintjén kifejtett hatások :

Exokrin mirigyek: fokozzák a váladéktermelést: nyál- és a gyomornedv termelést, könny-,

verejték- és légutak mirigyeinek a tevékenységét. (stimulálják)

Simaizmok: összehúzódnak, fokozódik a perisztaltika a gyomor-bélrendszerben, a

húgyutakban, csökken a szfinkterek tónusa, az iris körkörös izmai összehúzódnak, ezáltal miózist,

valamint akkomodációs szpazmust (az illető személy nem lát távolra) okoznak, a Schlemm

csatornák kitágulnak, ezáltal a csarnokvíz elfolyása fokozódik, csökken a szemnyomás. A

bronchusok szűkülnek. (összehuzodást okoz)

Szívizom: csökken az összehúzódás ereje (- inotrop), csökken a frekvencia (- chronotrop),

csökken az ingerületvezetés (- dromotrop), a szívstopp diasztoléban következik be. (gátló hatás)

Erek: értágulatot eredményeznek, az ERDF-n (endothelium derived releasing factor, a NO)

keresztül. A szívműködés gátlásával együtt mindez vérnyomáseséshez vezet. (tágitja)

Központi idegrendszer: remegés, hányinger, hányás, pszichés zavarok.

A paraszimpatomimetikus hatást direkt és indirekt módon lehet kiváltani. Direkt módon hatnak az

acetilkolin és a kolinszerű anyagok, mint amilyenek a kolinészterek és egyes természetben

előforduló alkaloidák (muszkarin, pilokarpin, arecolin). Ezek az anyagok az acetilkolinhoz

hasonlóan izgatják a muszkarin receptorokat. Indirekt mechanizmus által hatnak azok az anyagok,

amelyek az acetilkolin bontását katalizáló enzimet, a kolinészterázt bénítják, és ezáltal a mediátor

koncentrációját növelik, és hatását időben meghosszabítják.

Készítmények, természetes hatóanyagok:

1. Direkt hatású paraszimpatomimetikumok:

Ma már nagyon keveset használnak közülük a mindennapi terápiában. A

paraszimpatomimetikumok javallatai közé tartoznak a glaucoma, gastrointestinális

motilitászavarok, paralitikus ileus, ellenjavallatok közül pedig az asthma bronchiale, a

fekélybetegség, a mechanikus ileus és a szívelégtelenség a legfontosabbak Az acetilkolin mint

gyógyszer nem alkalmazható, mivel egyrészt nehezen hatol át a biológiai membránokon poláros

szerkezete miatt, másrészt könnyen elbomlik a keringő pszeudokolinészteráz, valamint a

szinaptikus résben található kolinészteráz hatására.

A carbacholt és a metacolint ma már alig használják.

A pilokarpin a Pilocarpus nevű Dél Amerikai cserje alkaloidája, ahol az őslakosság régóta

ismerte és használta a leveleit nyálelválasztás-fokozás céljából. Csekély nikotinszerű hatással

rendelkezik, főleg a mirigyekre hat, a szekréció fokozását váltja ki és jelentős hatása van a szem

szintjén. Glaucoma kezelésére használják 2-4 %-os szemcsepp formájában (Pilocarpinum

hidrochloridum). Ilyen formában alkalmazva a felszívódás elenyésző, tehát nem okoz

mellékhatásokat sem. Szisztémásan alkalmazható atropin mérgezésben is.

A muszkarin toxikológiai és történeti szempontból fontos. A szelektivitásából adódóan fedezték

fel a kolinerg receptorok muszkarin altípusát, innen a neve is. Az Amanita Muscaria (Légyölő

galóca) gombában található kis mennyiségben. A gomba toxicitása szempontjából a muszkarinnak

csekély a jelentősége, mivel jóval kisebb mennyiségben található benne mint a jóval toxikusabb

muscimol vagy iboténsav, amelyek a KIR –re kifejtett hatásuk révén, hallucinációt és delíriumot

okoznak. Ezt a hatást nem mindenki tekinti toxikusnak, a gombából készített főzetet hallucinogén

hatása miatt kábítószerként is fogyasztják. Az Amanita phalloides (Gyilkos galóca), amely a

környékünkön megtalálható egyik legmérgezőbb gombafajta, csak nagyon kis mennyiségben

tartalmaz muszkarint, a sokszor halálos kimenetelű mérgezést a benne nagyobb mennyiségben

található amatoxinok váltják ki, sejthalált okozva a gyomor-béltraktus, a máj és a vese szintjén.

Léteznek viszont olyan gombák (Inocybe, Clitocybe), amelyek toxikus mennyiségben tartalmaznak

muszkarint. Az általuk kiváltott mérgezés jellemző paraszimpatikus izgalmi tünetekkel jár –

nyáladzás, könnyezés, hányinger, hányás (ez utóbbi szerencsés esemény gombamérgezés esetén,

ugyanis a méreg nagyrészét kiüríti még mielőtt felszívódhatna, de a legmérgezőbb gombák sajnos

nem okoznak hányást), látászavar, hasi görcsök, hasmenés, bronchospasmus, bradicardia,

vérnyomásesés, shock. Mindezek a tünetek hatékonyan gátolhatók atropinnal, mivel a muszkarin

receptorokon keresztül jönnek létre.

2. Indirekt hatású paraszimpatomimetikumok:

A kolinészteráz enzim gátlása révén az acetilkolin felhalmozódik és hatása több ideig

fennmarad a szinaptikus résben. Ez a hatás minden olyan szinapszisban érvényesül, ahol acetilkolin

a mediátor. Hatásuk azokon a szöveteken lesz erősebb, ahol a kolinerg tónus fokozott –

legfontosabbak a harántcsíkolt izmok (N receptorok révén), simaizmok (gyomor-béltraktus,

húgyhólyag). Hatástani szempontból két fontos csoportot különböztetünk meg: a reverzibilis

valamint az irreverzibilis kolinészteráz bénítókat. Az irreverzibilis csoportba tartozó vegyületek

toxicitása jóval magasabb mint a többié.

Reverzibilis hatású kolinészteráz bénítók:

A physostigmin (Ezerin) reverzibilis kolinészteráz bénító, liposzolubilis, tehát bejut a központi

idegrendszerbe. Számos mellékhatással rendelkezik ezért nem használják szisztémás kezelés

formájában. 20-50 mg-os adag már letális. Ma már inkább a glaucoma kezelésére használják 0,25-

0,5%-os szemcsepp formájában.

A neostigmin (Miostin) a legkevésbé toxikus kolinészteráz bénító, physostigminhez hasonló

reverzibilis hatású szintetikus vegyület, amely nem jut be a központi idegrendszerbe. Javallatok:

myasthenia gravis, bél- és hólyaghűdés (parézis), paralitikus ileus, glaucoma. A myasthenia gravis

kezelésében a neostigmin nélkülözhetetlen gyógyszer. Hosszabb alkalmazás esetén mellékhatásként

megjelenhet a hasmenés (fokozza a bélmozgásokat), a gyomorfekély (fokozza a savtermelést),

bronchospasmus, bradikardia, atrio-ventrikuláris vezetési zavarok. Ezért asthmában, A-V blokkban

és mechanikus ileusban ellenjavallt.

Az edrophonium (Tensilon): a myasthenia gravis diagnosztikájában használt szer, ezen kívül a

szupraventrikuláris paroxizmális tahikardia kezelésében is használható társkezelésként. Az

irreverzibilis hatású kolinészteráz bénítókat szerves foszforvegyületeknek is nevezik és főleg

toxikológiai szempontból jelentősek.

A fluostigmint néha a glaucoma kezelésére használják, szemcsepp formájában, heti egyszeri

adagban. A szerves foszforvegyülettel történő mérgezés esetén kolinerg krízis következik be, amely

jellegzetes tünetekkel társul: miózis, izzadás, könny- és nyálfolyás, bradikardia, alacsony

vérnyomás, hasmenés, széklet- és vizeletvisszatartási zavarok. Ugyanakkor jelentős az izomrángás,

görcsös izomösszehúzódások amelyet paralízis követhet. Kezelése: intravénás atropin (1-2 mg 5-

10 percenként), ezen kívül léteznek kolinészteráz reaktiválók mint pl. az obidoxim (Toxogonin)

vagy pralidoxim, amelyek csak korai alkalmazás (első pár óra) esetén hatékonyak iv. bevitelben.

Vegyifegyverek közül a legfontosabb az ideggáz amely mérgezést okozva kollinerg krizist hoz

lérte. Következményei: miózis, izzadás, könny és nyálfolyás, bradikardia, csökkent vérnyomás,

hasmenés, vizelet visszatartási zavarok, izomrángás, görcsös izomösszehúzodások, paralizis.

Ellebszerek: Obidoxim(Toxogomin) vagy pralidoxim.

5.4.2. Paraszimpatolitikumok Azok a természetes, félszintetikus vagy szintetikusan előállított vegyületek tartoznak ide,

amelyek a muszkarin receptorokon szelektíven gátolják az acetilkolin hatását. A muszkarin

receptorok gyógyszeres blokkolása alapjában véve a szervezet paraszimpatikus tónusának

megszűnésével egyenértékű. Hatékonyságuk annál nagyobb minél erősebb a paraszimpatikus

(kolinerg) tónus a szervezetben. Ezek alapján pl. a fiatal felnőttek esetén a hatás erősebb mint a

gyerekeknél vagy időseknél. A szervek és szövetek szintjén pedig a gyógyszerhatás annál magasabb

lesz, minél erősebb az illető szervben a paraszimpatikus tónus, pl. az erek szintjén a

paraszimpatolitikumok nem okoznak érszűkületet, mivel nincs kolinerg beidegzésük, sőt, nagy

adagban értágulatot váltanak ki a bőrerek szintjén.

Hatásaik:

Szem: erős pupillatágulatot, ugyanakkor akkomodációs paralízist okoznak, a szem nem képes

alkalmazkodni a közellátáshoz, gátolják a csarnokvíz elfolyását, fokozva ezáltal a nyomást,

glaucomás rohamot válthatnak ki,

Központi idegrendszer: a légzőközpont izgatása, pszichomotoros nyugtalanság

Simaizmok: csökkentik a tónust, csökkentik a fokozott perisztaltikát

Szív-érrendszer: megszűntetik a vagushatást, és ezáltal szimpatikus túlsúlyt hoznak létre,

tahikardiát okozva. Közvetlen toxikus hatást fejtenek ki a szívre és az erekre, a bőrerekben nagy

adagok tágulatot eredményeznek.

Gyomor-bélrendszer: csökkentik a szekréciót, perisztaltikát, csökkentik a hányingert, hányást.

Az epehólyagot elernyesztik, az epekólikát oldják.

Természetes vegyületek:

1. Atropin (Atropinum sulphuricum)

A maszlagos nadragulya (Atropa belladonna), a beléndek (Hyosciamus niger), a maszlagos

redőszirom (Datura stramonium) természetes alkaloidája, Meinl izolálta először 1831-ben.

Szelektív hatású a muszkarin receptorok szintjén, terápiás adagban csak a paraszimpatikus

végkészüléken gátolja az acetilkolin hatását, és nem befolyásolja a vegetatív ganglionokat valamint

a motoros véglemezt, ugyanis itt az acetilkolin nikotin-receptorokon keresztül hat. Az egyes szervek

és szövetek szintjén adagfüggő hatást eredményez:

Szem: erős és tartós pupillatágulatot okoz. Rontja az akkomodációt, a közellátáshoz való

alkalmazkodás megszűnését eredményezve, fotofóbiát okoz, és mivel megnehezíti a csarnokvíz

elfolyását, glaucomás rohamot válthat ki. Az alkalmazkodás bénulása 3-5 nap múlva szűnik meg

teljesen.

A központi idegrendszer szintjén erős hatást fejt ki, ugyanis az atropin nem poláros,

liposzolubilis molekula, amely könnyen átjut a biológiai membránokon. Nyugtalanságot, fokozott

motoros izgalmat okoz. Az extrapiramidális rendszerre gátló módon hat, ezért mérsékeli vagy

megszűnteti a

Parkinson-kór tüneteit. Használják Parkinson-kór tüneti kezelésére, valamint egyes

neuroleptikumok által kiváltott extrapiramidális tünetek kezelésére is. Gátolja a kolinészteráz-

bénítók toxikus hatásainak a muszkarinerg részét.

Szív-érrendszer: a domináns vagushatást megszűnteti, relatív szimpatikus túlsúlyt hoz létre.

Ha a szíven szimpatikus hatás érvényesül, az atropin nem fejt ki hatást.

Légutak: a hörgők simaizmai elernyednek, csökken a szekréció

Gyomor-bélrendszer: csökkenti a vagotóniát, a szekréciót és a perisztaltikát, oldja a

pilorusgörcsöt, csökkenti a hányingert és a hányást. Elernyeszti az epehólyagot és oldja az

epevezeték görcsét.

Húgy-ivarszervek: oldja a húgyutak és a húgyhólyag görcsét, enyhíti a hólyagtenezmust,

ezeken kívül oldja a méhgörcsöt is.

Külső elválasztású mirigyek: csökkenti a nyál-, a bélnedv-, a gyomor-, a hasnyálmirigy-, a

könny- és a verejtékszekréciót. Csökkenti a tejelválasztást.

Javallatok: Az atropint ma már a legtöbb klinikai területen helyettesítette egy félszintetikus vagy

szintetikus származéka, amelyek célzottan hatnak bizonyos szerven vagy szervrendszeren,

megelőzve az atropin számos mellékhatását. Egy idős asthmás beteg esetében például, akinek

koszorúérszűkülete is van, az atropin tágítja a hörgőket, de ugyanakkor erős tahikardiát is okoz, ami

szívinfarktushoz vezethet.

Az atropin legfontosabb gyakorlati felhasználási területei a következők:

műtéti előkészítés: csökkenti a szekréciót és megelőzi a vagális eredetű szívstoppot,

olyan beavatkozások során mint pl. a pleura punctio, endoszkópos beavatkozások vagy

kontrasztanyag iv.-ás befecskendezése,

bradikardia, vagy atrio-ventrikuláris blokk kezelésében, legfőképpen digitálisz

túladagolás esetén,

szemészet: ma már diagnosztika céljából (midriátikum) nem használják, ugyanis

napokon belül múlik csak el teljesen a hatása. Helyettesítették a rövid hatású szintetikus

származékok. Használják viszont gyulladásos szembetegségek társkezelésére, ugyanis a tartós

midriázis megelőzi a pupilla lenövéseit és a fertőzés átterjedését a szem hátsó régióiba,

asthma bronchiale: ma már nem használják, egy félszintetikus származékkal

helyettesítették,

gyomorfekély: a sok mellékhatás miatt ma már nem használják,

Parkinson-kór: gyakorlatilag helyettesítették a félszintetikus és szintetikus

származékok,

szerves foszforvegyületekkel, vagy muszkarint tartalmazó gombákkal történt

mérgezésben fontos ellenszer.

Ellenjavallatok: glaucoma, paralitikus ileus, prostata adenoma, hipertireózis, tahikardia, akut

miocardiális infarktus

Mellékhatások: torokszárazság, nyelési zavar, szomjúságérzet, midriázis, látászavar, székrekedés.

Adag: 0,25-1mg, max. 4 mg/nap. Letális adag: 100-150 mg. Szemcsepp formájában 1%-os oldatát

alkalmazzák. Fontos megjegyezni, hogy a szemészetben tízszer koncentráltabb oldatot használnak

mint a szisztémás terápiában, ezért az előbbi súlyos akut mérgezést vált ki szisztémás alkalmazás

esetén.

Mérgezés: már 5-10 mg atropin afóniát, szájszárazságot, tudatzavart, hallucinációt okoz. Ezen kívül

a betegnek magas láza van a termolízis csökkenése következtében, erős bőrpír az értágulat

következtében (gyakran összetévesztik bőrkiütéssel járó fertőző betegséggel), tahikardia, látászavar

lép fel fotofóbiával. Kezelésként valamilyen KIR-be jól behatoló paraszimpatomimetikumot

(pilocarpint vagy phisostigmint) adnak, esetenként benzodiazepinnel társítva.

2. Scopolamin (Scopolaminum hydrobromicum)

Szintén természetes alkaloida, az atropintól csak a központi idegrendszeri hatások szempontjából

különbözik, ugyanis elsősorban bódító hatást fejt ki, és megszűnteti a motoros nyugtalanságot.

Kevesebb perifériás és több központi hatással rendelkezik.

Javallat: tengeribetegség, Parkinson-kór, hányás, hányinger, prenarkózis.

Adag: 0,2-0,4 mg, max. 1,5 mg/ nap.

Félszintetikus és szintetikus paraszimpatolitikumok:

3. butil-scopolaminum (Scobutil)

Egy quaterner ammónium szerkezetű poláros molekula, amely nehezen hatol át a biológiai

membránokon. Főleg görcsoldóként alkalmazzák, 10 mg-os egyszeri adagban, injekció formájában.

Perorális adagolás esetén a felszívódás elhanyagolható, de alkalmazzák ebben a formában is a

gyomor-béltraktus görcseinek kezelésére.

4. homatropin (Humapent)

Rövidebb hatású midriátikum mint az atropin. Szemészeti diagnosztikában, szemfenék vizsgálat

során alkalmazzák.

5. trihexifenidil és benztropin

A Parkinson-kór tüneti kezelésében használt származékok, jobban behatolnak a KIR-be mint az

atropin. Ezen kívül a neuroleptikumok legfontosabb mellékhatásának, az extrapiramidális

zavaroknak a kezelésére is használják őket.

6. ipratropium bromid (Atrovent)

Hörgőtágító hatása mellett jelentős szekréció csökkenés is észlelhető. Elsősorban olyan aszthmás

rohamok oldásában eredményes, melyek kiváltásában a paraszimpatikus aktivitás fokozódása fontos

szerepet játszik (pszichés exacerbáció, ―irritáns‖ receptorstimulálók -pl hideg). Adagolás: 1-4%-os

aerosol formájában.

7. propantelin (Probanthin) és az oxifenonium (Antrenil) régebben a gyomor- és

patkóbélfekély kezelésére alkalmazott nem szelektív szerek voltak, az utóbbit néha görcsoldóként is

alkalmazzák. Mivel a tápcsatornából nem szívódnak fel, nem okoztak szisztémás mellékhatásokat,

de lokálisan nagyon sok kellemetlenséggel kell számolni (pl. a motilitás és szekréció csökkenés,

székrekedés, a gyomor kiürülésének késleltetése és gastrooesofageális reflux).

8. pirenzepin (Gastrozepin)

Szelektíven gátolja a gyomorban lévő M1 típusú receptorokat, hatékonyan csökkentve ezáltal a

gyomorsav termelést. Terápiás adagban az atropinra jellemző mellékhatások gyakorlatilag nem

jelentkeznek. A fekélybetegség kezelésére használják.

5.4.3. Ganglionáris hatású szerek Azok a vegyületek tartoznak ide, amelyek a vegetatív ganglionokban a posztszinaptikus nikotin

(NN) típusú receptorokon keresztül serkentik vagy gátolják az acetilkolin által közvetített ingerület

áttevődését a preganglionáris neuronról a posztganglionárisra. A ganglionokat befolyásoló

vegyületek egyaránt hatnak a szimpatikus és a paraszimpatikus ganglionokon is. Ezen hatásuk

általában adagfüggő, például a nikotin kis adagban átmeneti izgató, míg nagyobb adagban tartós

gátlást eredményez. A szimpatikus ganglionok befolyásolása főként a szív-érrendszerben

eredményez változásokat. A szimpatikus ganglionbénítás hatására a kompenzáló keringési reflexek

megszűnnek, a vérnyomás erősen csökken és collapsus léphet fel. A paraszimpatikus ganglionok

gátlása főleg a simaizmok erős tónuscsökkenésében ( gyomor-béltraktus) és a szekréció

csökkenésében nyilvánul meg. A fentiek eredményeképpen lassul a bélműködés, székrekedés léphet

fel, és vizeletürítési nehézségek állhatnak elő. A ganglionbénítók szájszárazságot és a bőr túlzott

szárazságát eredményezik.

A) GANGLIONIZGATÓK

Serkentik a ganglionáris nikotinreceptorokon az ingerületáttevődést, nincs terápiás jelentőségük,

inkább toxikológiai szempontból fontosak.

Ebbe a csoportba tartozik a nikotin, amely inhalációval vagy bőrön keresztül jut be az emberi

szervezetbe. A nikotin előbb izgatja, majd bénítja a ganglionokat, nagyon erős, gyorsan ható méreg.

A halálos adag (DL) 20-60 mg, ha hevenyen szívódik fel. Két közönséges cigaretta tartalmazza már

a halálos adagot, de két cigaretta után azért nem alakulnak ki a heveny mérgezés tünetei, mivel a

nikotin egy része elég, egy másik része távozik a kifújt füsttel és a bejutó mennyiség is csak

fokozatosan, kis részletekben kerül a szervezetbe. Ezen kívül a nikotinnal szemben tolerancia alakul

ki, ezzel magyarázható, hogy a dohányosokban nem, vagy csak nagyon ritkán alakulnak ki a heveny

mérgezés tünetei.

A nikotin hatásai: kis adagban serkenti úgy a szimpatikus mint a paraszimpatikus ganglionokat.

Nagyobb adagban a serkentést gátlás váltja fel. A tulajdonképpeni hatás attól függ, hogy az illető

szerven vagy szervrendszeren a paraszimpatikus vagy a szimpatikus tónus van túlsúlyban. A

dominánsan szimpatikus VIR által beidegzett szerveken szimpatomimetikus hatás lelentkezik, míg

a döntően paraszimpatikus beidegzésű szerveken paraszimpatomimetikus hatás. Ezek alapján a

szívérrenszer szintjén, amely túlnyomóan szimpatikus beidegzésű, tahikardiát, érszűkületet,

sápadtságot és vérnyomásemelkedést vált ki, nagy adagban pedig vérnyomásesést, szédülést és

ájulást is okozhat. A gyomor-béltraktus szintjén, amelynek beidegzése főleg paraszimpatikus, a

nikotin szekréció- és perisztaltikafokozódást vált ki, hányingerrel, hányással hasmenéssel és hasi

görcsökkel. A verejtékmirigyekre serkentőleg hat. A bronchusok szintjén szűkület és

szekréciófokozódás jön létre, amelyet a dohányfüst is okozhat. A harántcsíkolt izmok szintjén levő

nikotin receptorok stimulálása révén végtag-remegés léphet fel. A mellékvese velőállományából a

nikotin katekolaminokat szabadít fel.

A nikotin okozta heveny mérgezésnél sokkal jelentősebb a krónikus mérgezés (elég magas

dependenciát kiváltó potenciállal rendelkezik). A dohányzás igen elterjedt a világon, általában a

lakosság 25-30%-a dohányzik, nem számítva ide a passzív dohányosok számát. A dohányzás által

okozott, leginkább mediatizált betegség a tüdőrák, de ezen kívül az isémiás cardiopathia,

vasculopathiák és a gyomor-béltraktus betegségeinek gyakori előfordulása és súlyosbodása is

jelentős. A dohányzás által okozott betegségekért nemcsak a nikotin, hanem a cigarettafüstben levő

számos káros anyag (pl. kátrány) is felelős. Kimutatták, hogy az ún. ’’light’’ cigaretták

ugyanolyan mértékben károsak mint a közönségesek. A dohányzás elhagyása, akárcsak egyéb

függőséget okozó szer abbahagyása igen nehéz és általában csak akkor történik meg ha az illető

egyénen valamilyen, a dohányzáshoz kapcsolódó patológia alakul ki. Társadalmi szinten az utóbbi

években a legtöbb országban igyekeztek betiltani a dohányzást közterületeken és ez jelentősen

csökkentette a napi elfogyasztott cigaretták számát. A cigaretta árának növelése nem bizonyult elég

hatékonynak. Orvosi szempontból a nikotin tapaszok számítottak a leghatékonyabbnak, amelyek a

bőrre ragasztva egy állandó nikotinmennyiséget juttatnak a szervezetbe. Különböző

tanulmányokban kimutatták, hogy ennek a módszernek is csak 40%-os hatékonysága volt. Ezen

kívül, ha az a személy akinek nikotin-tapasza van elszív egy szál cigarettát, érthető módon a

mérgezés veszélye sokkal magasabb mint egyébként.

B.) GANGLIONBÉNÍTÓK

Ebbe a csoportba olyan anyagok tartoznak, amelyek úgy a paraszimpatikus, mint a szimpatikus

ganglionok szintjén gátolják az ingerületáttevődést.

Hatásaik:

szem: pupillatágulat,

gastrointestinális traktus: csökkent motilitás,

szív: tahikardia, a szív teljesítőképességének a csökkenése,

erek: tónuscsökkenés, ortosztatikus hipotenzió. A fekvőből álló testtartásba való átmenetkor a

gravitáció hatására keletkező vérnyomásesést vegetatív ganglionok által közvetített szimpatikus

reflex próbálja ellensúlyozni. Ha ezeket a ganglionokat gátoljuk, érthető módon megszűnik ez a

reflex és ún. ortosztatikus hipotenzió áll elő,

mirigyek: csökkent szekréció.

Javallatok: Régebben több ilyen szert (pentolinium, hexamethonium, mecamylamin) használtak a

magasvérnyomás-krízis kezelésére, de a nagyszámú mellékhatás kiszorította őket. Ma csak a

trimetaphant alkalmazzák néha a disszekáló aortaaneurizma kezelésére és bizonyos

pajzsmirigyműtétek alatti kontrollált hipotónia fenntartására. Az iv.-ás adagolás során 2-4 perc

múlva alakul ki a hatása és gyakorlatilag megszűnik a perfúzió abbahagyásával egyidőben.

5.4.4. Kurarizáló szerek Ebbe a csoportba azok a vegyületek tartoznak, amelyek a neuromusculáris junkció

posztszinaptikus ún. motoros véglemezén, a NM típusú receptorok blokkolása révén gátolni

képesek az ingerület áttevődését, tehát perifériás izomellazítóknak tekinthetők. Léteznek

preszinaptikusan ható, izomösszehúzódást gátló szerek is, de az ilyen mechanizmus szerint ható

vegyületek között terápiásan alkalmazható gyógyszer nincsen (kivéve a botulinus toxint, amelyet

lokálisan alkalmaznak izomszpazmus oldására, lásd előbb). A posztszinaptikusan ható szerek két

csoportra oszthatók hatásmechanizmusuk szerint: nem depolarizálók és depolarizálók. A két

csoport között jelentős különbségek vannak úgy hatásmechanizmus, mint hatás és szerkezet

szempontjából.

A. NEM DEPOLARIZÁLÓ IZOMRELAXÁNSOK

Kis adagban az acetilkolin kompetitív antagonistái, a motoros véglemez NM típusú receptoraihoz

kötődve gátolják a nátriumcsatornák megnyílását és az acetilkolin molekulák kötődését. Más szóval

van affinitásuk a receptor iránt de nincs intrinsic aktivitásuk (lásd általános farmakológia). Ennek

megfelelően, hatásuk a versengő acetilkolin molekulák számának növelésével felfüggeszthető. Így a

kolineszteráz bénítók (erre célra főleg a neostigmint és pyridostigmint használják, ugyanis ezek

nem jutnak be a KIR-be) jó ellenszerek a nem depolarizáló típusú kurarizáló túladagolása esetén. A

vegyületek felosztása:

hosszú hatástartamúak (80-120 perc): d-tubocurarin, pancuronium, alcuronium,

pipecuronium, doxacurium, gallamin (Flaxedil) – utóbbi átmenetet képez a következő csoporthoz

viszonyítva,

közepes hatástartamúak (30-45 perc): vecuronium (Norcuron), rocuronium, atracurium

rövid hatástartamúak: mivacurium.

A tubocurarin 10 - 15 mg dózisban, iv.-an embernek adva elernyeszti a hasizmokat, de 25 - 30

mg- os adagtól már megszűnik a rekeszizom-működés, bénul tehát a légzés (a pontos adagot

testsúlykilogrammra szokták számítani, a szerek közül a doxacuriumé a legkisebb, míg a

legnagyobb adagot a gallaminból adják). Az öntudat és fájdalomérzés kuráre beadása után normális

marad. Jellemző, hogy a légzésbénulást kiváltó adag egyénenként változik, ezért a tubocurarin

használata csak mesterséges lélegeztető készülék jelenlétében történhet. Ez többnyire nem jelent

gondot, mivel a tubocurarint általában műtétek során, általános érzéstelenítés mellett adják, amikor

a beteg intubálva van. A kuráre okozta izombénulás először az arc és a fej izmain észlelhető

(fejleesés, szemhéjzárás), majd a nyakra terjed, onnan a végtagokra, hasizomra, és csak azután

bénulnak a bordaközti izmok és utolsóként a rekeszizom (ez a sorend jellemző a nem depolarizáló

szerekre, de nem észlelhető a depolarizálók esetében). A hatás elmúltával az aktivitás

visszatérésének sorrendje fordított: Először a légzőizmok tónusa áll helyre, utána a has-, majd

végtagizmok és végül a nyak, illetve a fej izmaié. A hatás fenntartása kisebb adagok ismételt

adagolásával megoldható.

Mellékhatások: A tubocurarin a masztocitákból hisztamint szabadít fel, ezért használata asthma

bronchiale és más allergiás állapotok esetén ellenjavallt. A hisztamin okozta laringospasmus az

intubációt is megnehezíti. A tubocurarin - különösen nagyobb adagokban - a ganglionokat is bénítja

és ez a hisztamin felszabadítással együtt veszélyes vérnyomássüllyedést okozhat. A többi szer

ezeket a mellékhatásokat nem, vagy csak igen kevéssé mutatja, ezért a d-tubocurarin használata

visszaszorult.

Javallatok: aneszteziológiában gyakran használják olyan általános érzéstelenítőkkel társítva

amelyek nem okoznak elégséges izomellazulást. Ebben az esetben a hosszabb vagy közepes

hatásidejű származékokat választják. A rövidebb hatásúak intubálás során a gégeizmok ellazítása

céljából, elektrosokk terápia során, a konvulziók megelőzése céljából, vagy tetánusz kezelésében

használhatók.

Gyógyszer-együtthatások: fontos az ismeretük, ugyanis a kurarizálók hatásának fokozása súlyos,

életveszélyes állapothoz, légzésbénuláshoz vezethet.

A modern inhalációs narkotikumok, így a methoxyfluran, az enfluran, az isofluran és a

halothan önmagukban is gátolják a neuromuszkuláris ingerületátvitelt és ez a hatás hozzáadódik a

nem depolarizáló izomrelaxánsok hatásához.

Több antibiotikum (streptomycin, neomycin, polymyxin, valamint a colistin, kanamycin,

viomycin) acetilkolin antagonistaként viselkedik a motoros véglemezen, egy részük - a

streptomycin, neomycin és polymyxin - az acetilkolin felszabadulást is gátolja. Jelenlétükben a nem

depolarizáló izomrelaxánsok hatása nő.

A helyi érzéstelenítők és antiaritmiás szerek nagy adagban a motoros véglemez acetilkolin

receptoraihoz kapcsolódó Na-csatornákat is gátolják, és ezzel fokozhatják úgy a nem depolarizáló,

mint a depolarizáló izomrelaxánsok hatását.

B. DEPOLARIZÁLÓ IZOMRELAXÁNSOK

Ide tartoznak azok a vegyületek, amelyek a motoros véglemezt az acetilkolinhoz hasonlóan, de

tartósan depolarizálják. Más szóval van affinitásuk a receptor iránt és van intrinsic aktivitásuk is. A

képviselők közül ma már csak a suxamethonium (succinilcolin) használatos mint izomrelaxáns.

Szerkezetileg két 10 szénatomból álló lánccal egymáshoz kapcsolódó acetilkolin molekulából áll.

Emberen a suxamethonium beadását átmeneti fascicularis izomrángások követik, főleg az

arcizomzatban és hasizmokban, tehát az antidepolarizálóknál észlelt ellazulási sorrend nem

jellemző. A bénulás a végtagizmokon és nyakizmokon kezdődik, ezt követi a légzőizmok bénulása

és végül az arcizmok és a garat izmai bénulnak. A bénulás a beadás után 1 percen belül alakul ki és

5 - 10 perc alatt lezajlik

5.5. A szimpatikus idegredszer gyógyszertana A szimpatikus idegrendszer aktiválása a nyúltvelő preszinaptikus sejtjeiből ered. A

preszinaptikus neuronok a gerincvelő preganglionáris szimpatikus idegsejtjeit idegzik be, majd ezek

a szimpatikus ganglionokba vezetnek. A ganglionok szintjén NN receptorok ingerlése által,

acetilkolin mediátor közvetítésével történik meg az ingerületátvitel. A ganglionban található

pericarionból indulnak ki a posztganglionáris rostok, amelyek a szimpatikus véglemez

varikozitásain végződnek (szimpatikus idegvégződés). Az idegvégződések hólyagocskáiban

(vezikulum) található a fő transzmitter, a noradrenalin (NA) és a kotranszmitterek, az ATP (a

legfontosabb), a kromogranin és a neuropeptid Y (NPY). A szimpatikus idegrendszer transzmitterei

a katekolaminok, ezek közül is legfontosabb a noradrenalin.

A szimpatikus posztganglionáris rost ingerlése során felszabaduló szimpatin 9:1 arányban

tartalmaz noradrenalint illetve adrenalint.

A katekolaminok bioszintézise: A központi idegrendszer több neuroncsoportjában a szintézis

megáll a dopamin szintjén. Ezeknek az idegsejteknek a transzmittere a dopamin. A szimpatikus

idegekben a szintézis továbbhalad és kialakul a noradrenalin, amely a szimpatikus idegrendszer

legfontosabb transzmittere. A mellékvesevelőben - amely tulajdonképpen egy módosult ganglion - a

szintézis tovább folytatódik, és kialakul az adrenalin. A mellékvesevelő 4:1 arányban tartalmaz

adrenalint és noradrenalint.

A katekolaminok metabolizmusa: az akciós potenciál hatására megemelkedik az

intracelluláris kálciumszint és a noradrenalint tároló vezikulumok membránja összeolvad a

plazmamembránnal. Így a noradrenalin exocitózissal a szinaptikus résbe jut, ahonnan az ún.

rekaptációs (újrafelvevő) mechanizmusok révén tűnik el. A legnagyobb rész (kb. a felszabadult

noradrenalin négyötöde), aktív transzporttal visszavevődik a preszinaptikus idegvégződésbe, ezt

nevezzük „uptake1” mechanizmusnak. Az idegvégződésbe került noradrenalin nagy része visszajut

a vezikulumba, szintén aktív transzporttal és a következő akciós potenciál hatására ismét

felszabadulhat. A fennmaradó rész az idegvégződés citoplazmájában található monoamino-oxidáz

(MAO) hatására elbomlik. Az uptake1 mechanizmus nagy szelektivitást és affinitást mutat az

adrenalin és főleg a noradrenalin és kevésbé az egyéb katekolaminok, mint pl. az izoprenalin iránt.

A fennmaradó rész a szinaptikus résből a vérbe diffundál és keringés útján az endotélsejtekbe,

simaizomsejtekbe vagy szívizomsejtekbe jut. Ezt a folyamatot „uptake2” mechanizmusnak is

nevezik, fő jellemzői, hogy nem mutat specificitást a noradrenalin iránt és az affinitása is kicsi.

Nem annyira a katekolaminok szinaptikus résből való eltávolítása szempontjából fontos, sokkal inkább

a keringő (pl. mellékvese által kiválasztott, vagy a gyógyszer formában bejuttatott) katekolaminok

eltávolítása szempontjából.

A szimpatikus idegrendszer receptorai:

A szimpatikus idegekből illetve a mellékvesékből felszabadult noradrenalin és adrenalin

adrenoreceptorok aktiválásával fejti ki hatását. A szimpatikus idegrendszerben alfa és beta

receptorok találhatók, és mindkettő több altípussal rendelkezik

5.2 Táblázat: A szimpatikus receptorok eloszlása és funkciói, valamint az adrenoreceptok által

közvetített hatások:

Receptor

Elhelyezkedés Receptoraktivitás következménye (nem kell)

alfa1 Erek Bronchus Hólyagszfinkter Méh Prostata Gyomor-bélrendszer Lép Szem

→ összehúzódás – vérnyomás emelkedés (legfontosabb hatás)→ szekréciócsökkenés → összehúzódás → motilitás fokozódás,összehúzódás → simaizom összehúzódás → összehúzódás a szfinkterek szintjén, motilitás csökkenés

→ lépösszehúzódás → midriázis (az irisz sugárizmainak összehúzódása révén)

Alfa2 Preszinaptikusan

Gyomor-bélrendszer Pancreas

→ gátolja a katekolamin felszabadulást a szinaptikus résbe (legfontosabb hatás), negatív feedback → bélizmok elernyedése

→ inzulinszekréció gátlása Beta1 Szív

Vese Gyomor-bélrendszer Zsírszövet

→ + ino-, + chrono-, + dromotrop, nő az excitabilitás (legfontosabb hatás) → reninelválasztás fokozása → elernyedés

→ lipolízis fokozása Beta2 Erek

Légutak Húgyhólyag izmok

→ elernyedés (coronariák és vázizmok szintjén) → elernyedés → elernyedés

Méh Máj Pancreas Vázizmok

→ elernyedés → glikogenolízis és glukoneogenézis fokozása → inzulinfelszabadulás fokozása → tremor (periférás eredetű)

5.6. A szimpatikus idegrendszer gyógyszeres befolyásolása A szövet szimpatikus válaszát az adrenoreceptorok aktiváltsági foka határozza meg. Az

adrenoreceptorokat általában fiziológiás transzmitterek, a noradrenalin és az adrenalin aktiválják. A

szövetek szimpatikus válaszát megváltoztathatják mindazok a gyógyszerek, amelyek a szinaptikus

résbe jutott transzmittert valamilyen módon befolyásolják (5.7 ábra).

A katekolaminok szinaptikus résbe való felszabadulását az efedrin vagy az amfetaminok

serkentik és a guanethidin gátolja. Ezeken kívül a preszinaptikus alfa2 receptorokra ható vegyületek

is befolyásolják a felszabadulást, így az őket szelektíven stimuláló clonidin gátolja a katekolaminok

szinaptikus résbe történő felszabadulását. Egyes vegyületek a szinaptikus résből az idegvégződésbe

történő rekaptációt (uptake1) gátolják, mint pl. a kokain vagy a triciklikus antidepresszív szerek,

szintén növelve ezáltal a katekolaminok mennyiségét a szinaptikus résben. Hasonló hatást hoznak

létre a katekolaminok metabolizációját gátló vegyületek is, mint pl. a monoaminooxidáz (MAO)

gátló antidepresszív szerek. Egy másik lehetőség annak a folyamatnak a gátlása, amely során a

katekolaminok az adrenerg idegvégződés citoplazmájából visszakerülnek a raktározó

vezikulumokba. Ilyen anyag a rezerpin.

Végül az adrenerg receptorokat közvetlenül befolyásoló, agonista illetve antagonista (receptor

blokkoló) szerek csoportját említjük. Exogén agonisták az adrenoreceptorok közvetlen serkentése

révén váltanak ki szimpatikus választ, az exogén antagonisták pedig, megelőzve az endogén

transzmitterek hatását, gátolják a szimpatikus válasz kialakulását.

Azokat a vegyületeket, amelyek serkentik az adrenerg ingerületátvitelt, és kiváltják a szövetek

szimpatikus válaszát, szimpatomimetikumoknak, míg azokat, amelyek gátolják az ingerületátvitelt

és csökkentik a szövetek szimpatikus tónusát, szimpatolitikumoknak nevezzük.

5.6.1. Szimpatomimetikumok Azok az anyagok, amelyek a szövetek szintjén fokozott szimpatikotóniát váltanak ki. Az

adrenoreceptor agonisták a szövetek adrenoreceptorait közvetlenül aktiválva váltanak ki

szimpatikus választ. Az - és a -receptorok fiziológiás ligandjai a noradrenalin és az adrenalin.

Mindkét vegyület képes a receptorokat és azok altípusait ingerelni, bár eltérő affinitással.

Intravénásan bejuttatott adrenalin vagy noradrenalin a szervezetben található összes adrenerg

receptort befolyásolja.

Hatásaik:

Szív: +inotrop, +chronotrop, +dromotrop, +batmotrop, +tonotrop,

Erek: az alfa1-receptorok révén érszűkítő hatást fejtenek ki a belekben, a lépben, a

veseerekben és a bőrerek szintjén, míg beta2receptorok révén értágulatot okoznak az agyban,

szívben, májban és a működő izmokban (ezt nevezik a keringés centralizációjának, amely

tulajdonképpen túlélési, védekező mechanizmus). Erős izommunka esetén (vész- illetve

stresszhelyzet) növelik a keringő vér mennyiségét, fokozzák a vér beömlését a szívbe, serkentik a

glikogénmobilizációt, nő a vér cukor- és zsírtartalma. Vese eredetű hipertóniában nagyobb a

szervezet adrenalin érzékenysége,

Központi idegrendszer: szorongást, fokozott izgatottságot eredményeznek. Nő a

reflextónus. Csökken az ACTH termelés,

Gyomor-bélrendszer: csökken a tevékenység és a szekréció, fokozódik a nyálelválasztás

(nagy mennyiségű, mucinban gazdag, enzimekben szegény váladék),

Anyagcsere: fokozódik a hőtermelés az izmokban, a májban serkentik a glikogenolízist,

hiperglikémiát okoznak, gátolják az inzulin hatását, fokozódik az oxigén felhasználás és a

tejsavtermelés. Hiperkalémiát erdményeznek,

Méh: hatása függ a fajtól, a menstruációs ciklustól és a dózistól is. Kis dózisban adott

adrenalin emberben a terhes méhet elernyeszti, nagyobb dózis méhösszehúzódást vált ki.

E hatások miatt a legtöbb ilyen szer a versenysportokban doppingszernek minősül.

Hatásmechanizmus szerint feloszthatók közvetlen (direkt) vagy közvetett (indirekt) hatású szerekre.

A közvetlen hatásmechanizmus szerint a receptor agonisták a szövetek adrenoreceptorait

közvetlenül aktiválva váltanak ki szimpatikus választ.

Közvetett hatásmechanizmus szerint hatnak a felszabadulást, illetve vezikuláris

katekolamintárolást befolyásoló szerek. Sajátosságuk, hogy csekély az affinitásuk a receptorok

iránt, de serkentik a noradrenalin beáramlását a szinaptikus résbe.

I. Nem szelektív adrenoreceptor-agonisták:alfa és beta-receptor izgatók:

1. adrenalin (epinephrin, Tonogen)

A mellékvese velőállományában termelődő homon, amely az ergotróp (küzdelmi, adaptácós)

reakciók megvalósításában játszik szerepet. Az adrenalin a szervezet összes adrenoreceptorára hat

(). Hatása a különböző szövetek szintjén függ az egyes receptor típusok

sűrűségétől. A bőr, vese és splanchnikus területen, ahol az erek falában az alfa receptorok vannak

túlsúlyban érszűkületet okoz, következésképpen emelkedik a vérnyomás. A vázizmok, coronariák

és agyi erek szintjén viszont, ahol a beta2 receptorok vannak túlsúlyban, értágulatot okoz. Ez

tulajdonképpen egy adaptációs, küzdelmi mechanizmus része, ami által egy élőlény képes legyőzni

az ellenfelet, vagy elmenekülni egy adott vészhelyzet elől. Ehhez járul még a hörgőtágulat és

decongestio – ezáltal növekszik a ventilláció-, hiperglikémia és enyhe excitabilitás növekedés jön

létre a KIR szintjén. A szívműködés szempontjából az adrenalin hosszabb távon és főleg beteg

szíven káros hatású. Ennek oka, hogy bár erősen fokozza a szív munkáját, ez nagyon rossz

hatásfokú. Az adrenalin által tartósan korbácsolt szív energiatartaléka gyorsan kimerül. Rendkívül

erősen fokozódik ugyanis az oxigénfogyasztás, az energiatermelés jóval nagyobb mértékben nő,

mint a munkateljesítmény. Ugyanakkor a coronariák tágulása nem elegendő arra, hogy fedezze a

megnőtt oxigénigényt, így relatív oxigénhiány alakul ki, ami a szívizom állapotát rontja. A

rendkívül szapora szívműködés (beta1-receptor hatás) egyébként is nagyon káros, mert a kamrának

nincs ideje kellően telítődni a diastole alatt, így haszontalanná válik az a nagy erejű összehúzódás,

amelyet a szívizom az adrenalin hatására végez. Mindez akár szívinfarktushoz vagy átmeneti

isémiához vezethet, főleg sclerotikus coronariák esetében. Az adrenalin poláros molekula, ezért

kevésbé hatol be a KIR-be. A gyomor-béltraktusból nem szívódik fel, ezért szájon keresztül nem

adható. Az injekció formájában bevitt adrenalin gyorsan inaktiválódik a rekaptációs folyamatok,

majd ezt követően a COMT és a MAO általi elbontás által. A subcutan bevitt adrenalin hatása

valamivel hosszabb mivel a saját felszívódását késlelteti a helyi érszűkület által.

Javallatok:

anafilaxiás shock - enyhíti a heveny tüneteket, csökkenti az urtikáriát, az angioneurotikus

ödémát,

bármely erős értágulattal járó sokkos állapot, gégeödéma, asthmás krízis (subcutan

injekció),

Adam-Stokes-szindrómában iv.-an, lassan adva,

szívstopp esetén, reszuszcitáció során, intrakardiális injekció formájában,

adjuváns szer helyi érzéstelenítésben (mivel gátolja a vele együtt beadott anyagok – helyi

érzéstelenítők - felszívódását, meghosszabbítva azok hatását),

helyileg mint vérzéscsillapító,

Ellenjavallat: szívelégtelenség, ateroszklerózis, hipertónia, isémiás cardiopathia.

Számos súlyos mellékhatása lehet az adrenalinnak: miocardiális infarktus, vagy egy már meglévő

isémiás cardiopathia súlyosbodása, agyi isémia a vérnyomásemelkedés miatt, súlyos gangrénás

érszűkület a periférián (injekció formájában bejuttatott adrenalin hatására), sápadtság, tremor,

szorongás, pszichomotoros izgatottság.

2. noradrenalin (norepinephrin) Az adrenalintól eltérően a noradrenalin elsősorban az

alfa receptorokat izgatja, alig a receptorokat és egyáltalán nem hat a beta2 receptorokra. A

domináns hatás tehát a vasoconstrictio, amely minden területre kiterjed, és e hatás annál erősebb, minél

több alfa receptor található az illető szövetben. A coronariák szintjén enyhe tágulat keletkezik. A

szívhatások elenyészőek, ugyanis a kismértékű beta1 stimuláló hatást ellensúlyozza a gátló típusú

vagushatás, amely a vasoconstrictio során keletkező vérnyomásemelkedés miatt reflexesen jön létre.

Ennek eredményeképpen a szíven gátló hatás érvényesül amely bradikardiához vezet. Érthető, hogy

mivel a beta2 receptorokra nem hat, a hörgőket nem tágítja.

Javallat: akut vérnyomáseséssel járó sokkos állapotok.

Mellékhatások: szívritmuszavar, helyi nekrózis

Adag: 4mg, szintén parenterálisan.

3. dopamin A központi idegrendszer dopaminerg neuronjainak alapvető szerepe van az

extrapiramidális rendszer működésében, egyes hormonok szekréciójának a szabályozásában. A

gyógyszerként bejuttatott dopamin nem jut át a vér-agy gáton, így a perifériás hatásai kerülnek előtérbe,

pontosabban a dopamineg receptorok aktiválása nyomán keletkező értágulat. A dopamin hatása a

kardiovaszkuláris területre koncentrálódik tehát és adagfüggő. Kis adagban (< 5-10 g/tskg/perc) a

receptorok révén stimulálja a szívet és a D1 receptorok révén tágítja a vese- illetve a splanchnikus

ereket. Nagyobb adagban (>20 g/tskg/perc) az stimuláló hatás érvényesül, általános érszűkületet

és vérnyomás emelkedést okozva, ugyanakkor erősödik a szívstimuláció is a receptorok révén.

Javallat: cardiogen shock, veselégtelenséggel járó shock.

Mellékhatás: hányinger, hányás, vérellátási zavarok az akrális területen

Adag: 5 g/tskg/perc kezdetben, 20-50 g/tskg/perc -ig emelve (iv. perfuzió).

4. dobutamin (Dobutrex)

Az előbbi modernebb származéka, elsősorban szívhatásokkal rendelkezik, szelektívebb a beta

receptorokra. Perfúzióban adják, precíz adagolású készülék segítségével, gyakran dopaminnal

párhuzamosan.

Hatás: +inotrop hatás a beta1 receptorok izgatása révén

Javallat: akut szívelégtelenség, cardiogen shock. .

II. Szelektív adrenoreceptor-agonisták

A. Alfa - receptor agonisták

A nem szelektív alfa- receptor agonisták elsősorban orrcseppek és szemcseppek összetevői,

ugyanis összehúzzák az orrnyálkahártya valamint kötőhártya ereit, csökkentve az orrnyálkahártya

duzzanatát. Ilyen szer az oxymetazolin és a xylometazolin (Byxtonim).

A szelektív alfa- receptor izgatók csoportjába a phenilephrin (Vibrocil) tartozik. Az

orrnyálkahártya ereit összehúzza, ezért allergiás rhinitisben alkalmazható. Hátránya, hogy gyakori

használata orrnyálkahártya-atrófiát okozhat. Hasonló szer a metoxamin.

A szelektív alfa2- receptor izgatók legfontosabb képviselője a clonidin. Clonidin mellett

számos más találhato pl: Xylazin, Guanfacin, Guanbenz, stb. A túlnyomórészt preszinaptikusan

található alfa2 receptorok izgatása révén fejti ki hatását. A KIR-ben nagyszámban találhatók ilyen

receptorok, szerepük a szervezet szimpatikus tónusának szabályozása. A clonidin az alfa2

(centrális és perifériás) receptorok stimulálása által csökkenti a transzmitter felszabadulását az

adrenerg idegvégződésekből, vagyis klinikai szempontból szimpatolitikum. Intravénás adagolás

esetén kezdetben egy rövid ideig tartó vérnyomásemelkedés alakul ki, amelyet hosszan tartó

vérnyomásesés követ. Szájon keresztül kezdettől fogva hatékonyan csökkenti a vérnyomást.

Javallatai közé tartoznak a magasvérnyomás (lásd ott), a migrén és a kábítószerelvonási

tünetcsoport. Mellékhatásai közül a szájszárazság, aluszékonyság, ortosztatikus hipotenzió és az

esetleges testhőmérséklet csökkenés említendők.

Adagja kezdetben 0,15 mg napi 2 részletben, amely fokozatosan emelhető napi 0,3-0,4 mg-ig.

B. A beta receptor izgatók

Az izoprenalin nem szelektív beta receptor izgató, a simaizmokat elernyeszti, a

diasztolés vérnyomást csökkenti, erős +ino-, +dromo-, +chronotrop szívhatást fejt ki, erős

hörgőtágító. Az adrenalinnál 3-5-szor erősebb. Per os nem hatékony és akárcsak az adrenalin,

azáltal hogy növeli a szívfrekvenciát, rontja a szívmunka gazdaságosságát.

Javallatai (a sürgősségi medicina gyógyszere) közé tartozik az akut szívelégtelenség, az Adam-

Stokes-szindróma és a súlyos asthmás roham.

Ellenjavallt isémiás cardiopathiában és tahiaritmiában. .

Az orciprenalint (Astmopent) ritkán használják asthma bronchiale kezelésében (mert

csekély a beta2 szelektivitása) inhalációs készítmény formájában.

A szelektív beta1- receptor izgatók csoportjában a legfontosabb szer a dobutamin amelyet

a dopaminnal együtt tárgyalunk, a logikai egység megtartása érdekében.

A szelektív beta2- receptor izgatók fenil-etanolamin szerkezetű vegyületek, a beta2-

receptorok aktiválása által ellazítják a hörgők simaizomzatát, fokozzák a légutakban a mukociliáris

transzportot és gátolják az allergiás mediátorok felszabadulását a masztocitákból.

Mellékhatások: főleg szisztémás adagolás esetén lépnek fel: szívfrekvencia növekedés, palpitáció,

fejfájás, tremor.

Javallatok: asthma bronchiale, krónikus obstruktív tüdőbetegség, vetélés vagy koraszülés

megelőzése. Ellenjavallatok: isémiás cardiopathia, aritmiák.

Készítmények:

1. salbutamol (Ventolin). Inhalációs vagy 4 mg.-os tabletta formájában van forgalomban,

2. fenoterol (Berotec) inhalációs formában,

3. terbutalin (Bricanyl) inhalációs vagy tabletta formában.

5.6.2. SzimpatolitikumokA szimpatikotóniát gátló hatás több mechanizmus révén is létrejöhet:

Közvetlen (direkt) hatásmechanizmussal ható szereknek van affinitásuk a receptorok

iránt de nincs intrinszik aktivitásuk. A receptorokhoz kapcsolódva blokkolják ezeket,

megakadályozva ezáltal a természetes mediátorok és az indirekt szimpatomimetikumok hatását. A

blokkolás létrejöhet egy vagy több receptoron egyszerre.

Közvetett (indirekt) hatásmechanizmussal hatnak az ú.n. neuroszimpatolitikumok,

amelyek a transzmitter mennyiségét csökkentik a felszabadulás (guanethidin), vagy a vezikuláris

katekolamintárolás (rezerpin) gátlása által.

I. INDIREKT HATÁSÚ SZIMPATOLITIKUMOK

A guanethidint régen a magasvérnyomás-betegség kezelésére használták, napjainkban (nagyszámú

mellékhatása miatt) jelentőségét vesztette. A rezerpin a hipertónia kezelésében régebben

alkalmazott szer. Könnyen bejut a központi idegrendszerbe, ahol kiüríti a noradrenalin, dopamin és

szerotonin-raktárakat, ezzel magyarázható az általa okozott depresszió és Parkinson-szindróma.

Ugyanakkor (nagyobb adagban) szedatív és neuroleptikus hatása is van, de a nagyszámú

mellékhatás miatt a pszichiátria területén sem vált be. A magasvérnyomás kezelésében önmagában

(ma már) nem használják, kombinációkban viszont igen

II. DIREKT HATÁSÚ SZIMPATOLITIKUMOK

a) Nem szelektív alfa-blokkolók

A tolazolin egy perifériás értágító hatású imidazolin-származék, rövid ideig kompetitív módon

gátolja a noradrenalin hatásait. Számos enzimet gátol.

Mellékhatásai közé tartozik a reflexes tahikardia, fejfájás, hányás, hasmenés, hevülés.

Adagja napi 25-50 mg tabletta formájában.

A phentolamin (Regitin) szintén imidazolin-származék, specifikusabb és erősebb a tolazolinnál. A

pheochromocytoma diagnózisára alkalmazzák, ugyanis olyan specifikus -szimpatolitikus hatású, hogy

a hirtelen erős vérnyomás-emelkedéssel járó rohamban 5-30 mg iv.-an adott Regitin hatására 2 percen

belül lezuhan a vérnyomás. Ez a bizonyítéka annak, hogy a roham a mellékvese velőállományának

tumora által hirtelen kilökött nagy adrenalin-noradrenalin mennyiség következménye. A

phenoxibenzaminnál ismertetett mellékhatások mellett még fejfájás, hányás, hasmenés, hevülés léphet

fel.

Ergot-alkaloidák (anyarozs alkaloidák): Az anyarozs egy tömlősgomba, amelynek a rozson

termő, orsó alakú, többnyire feketés-lilás színű telepcsomói több indolvázas alkaloidát

tartalmaznak. Ezeket nevezzük ergot alkaloidáknak. Az alkaloidák mind a lizergsav származékai.

Közülük a vízben jól oldódó ergometrin, metisergid és lisergid (LSD) egyszerű aminszármazékok

és nincs alfa-blokkoló hatásuk, míg a többi (ergotamin, ergokornin, ergokrisztin, ergokriptin)

polipeptid szerkezetű, vízben gyakorlatilag nem oldódó, alfa-szimpatolitikus hatású alkaloidák. A

szimpatolitikus hatás a molekula hidratálásával fokozható, ezért a gyógyászatban főként a dihidro-

származékokat, leggyakrabban a dihidro-ergotoxint használják mint értágítót (az ergotoxin az

ergokornin, ergokrisztin, és ergokriptin keveréke). A hidratált ergotalkaloidák vérnyomáscsökkentő

hatásában a szimpatikus bénítás mellett az is szerepet játszik, hogy közvetlenül csökkentik a

vazomotorközpont tónusát. A vagusközpontot izgatják, ezzel pulzusgyérülést és diastoleban

tökéletesebb kamratelődést eredményeznek. Értágító hatásuk miatt hipertónia kezelésében és

érszűkülettel járó megbetegedésekben egyaránt számításba jöhetnek. Ugyanakkor a legtöbb

anyarozs alkaloida direkt érszűkítő hatású. Egyes ergotalkaloid-származékok a

dopaminreceptorokat is izgatják. Különösen erős hatású a 2-bróm-alfa-ergokriptin (bromocriptin),

melyet a prolaktinszekréció gátlására, valamint antiparkinson-szerként használnak (lásd ott). A

természetes ergotalkaloidák krónikus alkalmazása toxikus következményekkel jár. A tartós, erős

érszűkület, főleg a testvégeken, trombusképződéshez, majd a vérkeringés teljes

megakadályozásához vezet, és végül száraz gangraena fejlődik ki. A középkorban az anyarozzsal

fertőzött gabona lisztje gyakran hozott létre ergotismus gangraenosust. A krónikus mérgezés egyes

esetekben görcsökkel jár (ergotismus convulsivans). Korunkban is előfordulhat ergottal fertőzött

liszt fogyasztása miatt ergotismus epidémia (pl. legutóbb Írországban 1929-ben, Franciaországban

1953-ban).

Hatásaik:

Az ergotalkaloidák fokozzák a méhösszehúzódásokat, és emberen is tartós méhkontrakciókat

váltanak ki. Erre a célra a szülés placentáris szakában nálunk az ergometrin maleatot és a

metilergometrint használják injekció, illetve csepp formában.

Direkt módon szűkítik az ereket, ennek megfelelően emelik a vérnyomást és ez egyes

szereknél elfedi szimpatikus bénító tulajdonságukat.

Csökkentik az artériák pulzálását, ezért migrénes rohamban, amely az a. temporalis és

egyéb intracraniális artériák erős pulzációjának következménye, jó terápiás hatásúak.

A polipeptid szerkezetű alkaloidák izgatják a vagusközpontot, ezért pulzusgyérülést okoznak,

emellett közvetlenül a szívizomra hatva negatív hatást fejtenek ki. Csökkentik a szív érzékenységét

az aritmiát kiváltó faktorokkal szemben (pl. adrenalin, izoprenalin, coronariakeringési zavarok).

Paraszimpatikus tónusfokozódást váltanak ki a gyomor-béltraktuson, ezzel fokozzák a

perisztaltikát.

A nyúltagyi központok izgatásával hányást válthatnak ki. Csökkentik a légzőközpont CO2

érzékenységét. Csökken a vazomotorközpont izgalma.

Nagy adagok nyugtató, sőt altató hatást fejtenek ki.

Készítmények:

1. ergotamin: erős érszűkítő hatása van, főleg a carotis területén. Koffeinnel társítják migrén

kezelésében, ugyanis a koffein, amellett, hogy növeli az ergotamin felszívódását a bélből, az agyi

ödémát is csökkenti és saját érszűkítő hatása is van. Ilyen készítmény a Cofedol. Hosszas

alkalmazás során ennél is perifériás keringési zavar jelentkezhet.

2. dihidroergotoxin: dihidro-ergokornin, dihidro-ergokrisztin és dihidro- ergokriptin keveréke, már

alig rendelkezik direkt érösszehúzó hatással, ugyanakkor erősebb szimpatikus bénító mint a

természetes alkaloidák. 0,25-1 mg-os dózisban értágító hatású, így hipertónia, perifériás

vasculospastikus kórképek és agyi isémia kezelésében egyaránt számításba jöhet.

b) Szelektív alfa1-receptor blokkolók

A nem szelektív alfa2-receptor antagonisták a centrális alfa2 receptorok gátlása révén növelték

a szervezet szimpatikotoniáját, ezen kívül az általuk okozott vérnyomásesés is reflexes tahikardiát

váltott ki. Mivel a magasvérnyomás betegséghez gyakran társul isémiás eredetű szívbetegség,

bármely oxigénfogyasztást fokozó szívfrekvencia növekedés súlyos következményekkel járhat (pl.

szívinfarktus). A nem szelektív alfa- antagonisták éppen ezért nem terjedtek el a magasvérnyomás

kezelésében. A szelektív alfa -receptor blokkolók kifejlesztésével az erős tahikardia elkerülhetővé

vált megfelelő adagok alkalmazása esetén. Az alfa -receptorok szelektív blokkolásával létrejön az

értágulat, de a preszinaptikus alfa2-receptorok szabadon maradnak. Ezen kívül prostata

adenomában is hatékonynak bizonyultak.

A prazosin igen jó vérnyomáscsökkentő szer, reflexes tahikardiát csak kis mértékben vált

ki. Mivel könnyen okoz ortosztatikus hipotenziót, a kezelést kis adagokkal kezdik (0,5-1 mg), majd

a beteg egyéni reaktivitásától függően növelik 10-20 mg –ig.

A terazosin (Hytrin) és a doxazosin (Cardura): az előbbi származékai, hasonló hatásokkal

rendelkeznek, de hosszabb a felezési idejük. A tamsulosin (Tamsol, Omnic) egy alfa1A-receptor

szelektív quinazolin származék. Benignus prostatahyperplasia kezelésére használják, mivel a

prostata stromájában a szimpatikus idegekből felszabaduló noradrenalin az alfa1A-altípusú

receptorokon hatva hypertrophiát okoz. Hasonló mechanizmus szerint ható származék az alfuzosin.

c) beta- receptor antagonisták

1958-ban Power és Slater írta le az első beta-blokkolót a diclorisoproterenolt, majd a klinikumban is

használható propranololt. Ezt követően jelentős lépés volt a szelektív beta-blokkolók kifejlesztése.

A beta-receptoroknak két altípusát különböztetjük meg: a beta1-receptorok főleg a szívben, míg a

beta2 receptorok főleg a bronchus, erek és uterus simaizmainak felszínén helyezkednek el.

5.3 Táblázat: A beta-receptorok farmakológiai hatásai

Szövet Receptor Agonista Antagonista Szív Miocardium Sinuscsomó AV-csomó Pitvar

Beta1 Beta1-beta2 Beta1-beta2 Beta2

+inotrop +chronotrop +dromotrop +chronotrop

–inotrop –chronotrop –dromotrop –chronotrop

Erek Arteriolák Beta2 értágulat érszűkület Tüdő Nagy hörgők Kis hörgők

Beta1Beta2

tágulat tágulat

szűkület szűkület

Vese Arteriola Renin-kiáramlás

Beta2Beta1

Tágulatfokozott

szűkület gátolt

Gyomor-bélrendszer

Beta1 csökkent szekréció csökkent tónus

fokozott szekréció fokozott izomtónus

Zsíranyagcsere Beta1 fokozott lipolízis csökkent koleszterin és trigliceridszint

gátolt lipolízis emelkedett koleszetrin és trigliceridszint

Máj Beta2 fokozott glikogenolízis gátolt glikogenolízis Szem Beta1 normál csarnokvíztermelés csökkent

csarnokvíztermelés Méh Beta2 ellazulás kontraktilitás fokozódás Pancreas Beta2 Normál inzulinkiáramlás gátolt inzulinkiáramlás

Farmakokinetika: mivel általában hosszú időtartamú kezelésre használjuk ezeket a szereket, nagyon

fontos, hogy optimális farmakokinetikai paraméterekkel rendelkezzenek, azaz per os adagolás

esetén jól felszívódjanak, lehetőleg elegendő legyen napi egyszeri adagolás és akár egyszeri, akár

többszöri adagolás esetén a felezési idő elég hosszú legyen ahhoz, hogy a gyógyszerhatás 24 órás

lefedést biztosítson.

a. Felszívódás és metabolizmus:

- a beta-blokkolók általában jól felszívódnak,

- a felszívódást az ételek fogyasztása nem befolyásolja,

- a vízoldékony készítményeket (atenolol, bopindolol, bisoprolol) kivéve átesnek a first pass

metabolizáción,

- az aktív metabolitok növelik a hatásidőt (bopindolol)

b. Zsíroldékonyság, vízoldékonyság:

- a nagy zsíroldékonyságú szerek (propranolol, oxprenolol) felezési ideje rövid,

- a vízoldékony szerek (atenolol, bopindolol, sotalol) nehezebben metabolizálódnak, de

hatásidejük hosszú, az agyszövetbe nehezen jutnak be, így kevesebb a központi mellékhatásuk.

c. Kiürülés:

- a vízoldékonyak a vesén keresztül választódnak ki,

- a bisoprolol, metoprolol és a pindolol a vesén és a májon keresztül 50-50%-ban

választódnak ki,

- a zsíroldékonyak a májban metabolizálódnak, ezért fokozott figyelmet igényelnek

májbetegek esetében.

d. Adag-hatás időtartam:

- a nagy vízoldékonyság jelentősen megnyújtja a hatástartamot,

- az aktív metabolit képződése is hosszabb hatástartamot eredményez,

- speciális ―slow release‖ kapszula alkalmazása is hosszabb hatástartamot biztosít,

- az esmolol ultrarövid hatású szer, hatása 1-5 perc múlva kialakul és 10-20 percen belül

megszűnik. Ez a jellemzője kihasználható a supraventrikuláris tahikardia, szívizom infarktus és

általános érzéstelenítés alatt fellépő frekvencia- és vérnyomás-emelkedés esetén.

Általános mellékhatások:

A nem szelektív beta-adrenerg-receptor-blokkolók egyik legkellemetlenebb mellékhatása az

izomgyengeség és a fáradékonyság, amely valószínűleg a csökkent perctérfogat, a csökkent

izomperfúzió valamint a szénhidrátanyagcserére és az inzulinkiválasztásra gyakorolt hatás

eredménye. Ugyanakkor a hörgők szűkületének asthmában és a méhösszehúzódások fokozódásának

terhességben súlyos következményei lehetnek.

Egyéb mellékhatások:

– Álmatlanság, bizarr álmok: főleg a lipidoldékony szerek esetében (ritkán),

– Légzési nehézség: nem szelektív szereknél,

– Gastrointestinális panaszok: hasi görcs, hasmenés viszonylag gyakoriak és a gyomorbél-traktus

receptorainak a gátlása miatt jelentkeznek,

– Hideg végtag jelenség: a perifériás érszűkület eredménye,

– Lipidanyagcsere: nő a koleszterin és a trigliceridek szintje a vérben,

– Diabetes mellitus: néhány esetben propranolol adagolása során súlyos hypoglykaemiát is

észleltek. Ez a hatás valószínűleg az adrenalin glikogenolitikus hatásának gátlásán keresztül jön

létre. A beállított diabéteszes terápiát felboríthatják. Ha a beteg inzulint vagy oralis

antidiabetikumot kap, fokozzák az inzulin hypoglykaemiás hatását, mivel kikapcsolják a

szimpatikus ellenregulációt, és így elfedik a hipoglikémiát jelző tahikardiát és verejtékezést. Mivel

a hipoglikémiás hatások főleg 2-receptor mediáltak, szelektív 1-receptor antagonisták ritkábban

produkálják ezt a mellékhatást,

– Hirtelen elvonás: rebound jelenséget okoz hyperthyreosisban és isémiás szívbetegségben,

– Impotencia, libidócsökkenés.

Gyógyszer kölcsönhatások:

A Digoxin hatását fokozzák.

A szívre ható Ca2+ csatorna blokkolók – Diltiazem, Verapamil - nem kombinálhatók -

blokkolóval ugyanis a két csoport szívgátló hatása összeadódik és súlyos keringési elégtelenséghez

vezető bradikardia alakulhat ki.

Kerülni kell a szívgátló hatású helyi és általános érzéstelenítőket.

Beta blokkolok javallatai:

-ritmuszavarok

-angina pectoris

-hipertónia

-krónikus szivelégtelenség

-hiperkinetikus szindróma

-pheochromocytoma

-glaukoma

-hipertireozis

-hipertireózis

Beta blokkolok ellenjavallatai:

a) nem szelektiv:

-súlyos cardiális decompensatio

-nagyfokú bradikardia

-sick sinus szindróma

-atrioventriculáris blokk

-hipotónia

-asthma bronchiale

-perifériás arteriopathia

-labilis diabetesz

b) szelektiv:

-alacsony vérnyomásban

I. Generáció:

- nem kardioszelektiv

II. Generáció

- kardioszelektiv

- metaprolol

- etanolol

III. Generáció

- értágulatot okoznak

- alfa és beta R blokkolok:

- carvediol

- labetalol

- gucindold

- beta adrenerg R antagonisták + közvetlen értágító: celiprolol

IV. Generáció

- értágító

- Carveditol

- Timold

- Esmold

6. A szív-érrendszer működésének gyógyszeres szabályozása A szív és az érrendszer (cardiovascularis szisztéma, keringési rendszer) – alapvető jellemzői a

vérnyomás (tenzió), amely a szív perctérfogatának és az össz-perifériás ellenállásnak a terméke

valamint a perctérfogat, amely a szív frekvenciájától és a verőtérfogattól függ. A szívérrendszer

szabályozása összetett, szerepe van ebben az autonóm szimpatikus és paraszimpatikus

idegrendszernek, a helyileg felszabaduló vazoaktív anyagoknak, mint amilyen a NO (nitrogén-oxid)

és az adenozin és az arteriális baroreceptoroknak. A szabályozó folyamatokban résztvevő

neurotranszmitterek közül meg kell említeni az adrenalint, angiotenzin II-t, az opioidokat, az ANP-t

(atriális natriuretikis peptid).

6.1. A hipertónia gyógyszeres kezelése A hipertónia a szisztémás artériás vérnyomás megemelkedése. A vérnyomás emelkedése kóros

elváltozásokat okoz az érrendszerben. Kialakulhat, mint bizonyos betegségek kísérő tünete, illetve

az esszenciális hipertóniában a betegség lényege maga a megemelkedett vérnyomás. Nagyon

gyakran balkamra-hipertrófiához, infarktushoz és hirtelen szívhalálhoz, szívelégtelenséghez,

agyvérzéshez, veseelégtelenséghez és disszekáló aortaaneurizmához vezet. A magasvérnyomás-

betegség kezelése hosszútávú (leggyakrabban egész életen át tartó), a beteg együttműködése

alapvető fontosságú. A kezelés összetett, nem-farmakológiai és farmakológiai komponensből áll. A

nem-farmakológiai kezelés magában foglalja a sószegény diétát, a testmozgást, a dohányzás

abbahagyását, az alkoholfogyasztás kerülését, a telített zsírsavak fogyasztásának csökkentését

valamint a stresszmentes életmódot. A gyógyszeres kezelés beállítására számos készítmény áll

rendelkezésünkre. A terápia célja az optimális vérnyomásszint megtartása, a szervi szövődmények

megjelenésének a kivédése illetve kezelése.

Antihipertenzív gyógyszerek

1. Diuretikumok (vízhajtók)

2. A szimpatikus idegrendszert gátló szerek

3. Kalciumantagonisták

4. A renin-angitenzin rendszerre ható szerek

5. Értágítók

6.1.1. Diuretikumok A hipertónia kezelésében az egyik elsődleges lehetőség a só és a víz ürítése, amely magával

vonja az extracelluláris folyadékvesztést, ami a vénás nyomás csökkenéséhez és ezáltal a

perctérfogat csökkenéséhez vezet. A diuretikumok több támadásponton keresztül fejthetik ki só- és

vízürítő hatásukat. Beavatkozhatnak a Na+ tubuláris folyadékból a tubuláris epithelsejtbe történő

transzportjába vagy a a víz és az oldott anyagok transzportfolyamataiba az egyes nefron

szakaszokban. A Na+ transzportja a tubuláris folyadékból a tubuláris epithelsejtbe több folyamat

révén valósulhat meg. A víz és az oldott anyagok transzportfolyamatai az egyes nefron

szakaszokban különbözőképpen mennek végbe. A glomerulusokban az ultrafiltrátum képződik, a

glomerulusfolyadék összetétele a kis molekulatömegű anyagok és az elektrolitok szempontjából

azonos a plazma vizes fázisával de fehérjementes. A proximális tubulusban a glomerulusfolyadék

70-80%-a reabszorbeálódik, és a Na+ más anyagokkal együtt szívódik vissza, így a HCO3

reabszorbeálódás során Na+ szívódik vissza Na/H cserefolyamat által, miáltal Na+ és HCO3- jut az

extracelluláris térbe. A víz az ozmotikus nyomásnak megfelelően arányosan szívódik vissza, és a

K+ teljesen reabszorbeálódik. A glukóz és aminosavak a glomerulusokban filtrálódnak és a

proximális tubulusban visszaszívódnak, normál körülmények között a vizeletben nem jelennek meg.

A gyógyszermetabolitok ürítése ugyanakkor a proximális tubulusokhoz kötött. A Henle kacs

vékony leszálló szárában vízreabszorbció zajlik, de a nem visszaszívódó oldott anyagok gátolják a

víz visszaszívódását, emiatt több víz jut tovább (ez történik ozmotikus diurézisben). A vastag

felszálló szárban aktív Na+, Ca++ és a Cl- vándorlás zajlik, minek következtében a nátrium és a

klór szintje a tubuláris folyadékban folyamatosan csökken. A disztális tubulusban folytatódik a

nátrium és a klór reabszorbciója. A paratireoid hormon pedig itt fokozza a kalcium aktív

visszaszívódását. A víz számára a membrán ezen a szakaszon átjárhatatlan és ADH iránt érzéketlen.

A gyűjtőcsatornákban tovább folytatódik a nátrium és a klór reabszorbció, és az aldoszteron-

érzékeny kálium szekréció ezen a szakaszon valósul meg, ugyanis aldoszteron hatására kálium,

hidrogén és nátrium szívódik vissza. A gyűjtőcsatornák későbbi szakaszán megnő az ADH iránti

érzékenység, és a membrán vízzel szembeni permeabilitása is megnő. Renin-angiotensin-aldosteron

rendszer (RAAS) A vastag felszálló szakasz végződésénél található macula densa. A tubulus ezen a

ponton érintkezik a glomerulussal. Így alakul ki a juxtaglomeruláris apparátus, amely a

reninszekrécióért felel. A renin felszabadulást kiválthatja a vese perfúziós nyomásának a

csökkenése, a megemelkedett klór szint és a szimpatikus hatások. A felszabadult renin

meghatározza az angiotenzin plazmaszintjét. Angiotenzin hatására fokozódik az aldosteron-

elválasztás, amely hipervolémiát és erőteljes nátrium reabszorbciót eredményez.

6.1.1.1. Tiazidok és tiazidszerű diuretikumok A csoport első képviselője a chlorothiazid volt, ma vérnyomáscsökkentőként a leggyakrabban

alkalmazott húgyhajtók. Kémiai szerkezetüket tekintve a benzotiazidok szulfonamidok.

Hatásmechanizmusukra jellemző, hogy a disztális kanyarulatos csatornában hatnak, kevésbé a

proximálisban. A nátrium-klór transzportot gátolják, és jelentős kálium-vesztést eredményeznek.

Továbbá fokozzák az aldoszteron elválasztást, és krónikus alkalmazás során hiperurikémiát

eredményeznek. Csökkentik a kalcium kiválasztást, és fokozzák a magnézium ürítését. Per os jól

felszívódnak, hatásuk 1-2 óra alatt alakul ki, majd a vesében filtrálódnak és tubuláris szekrécióval

ürülnek. Javalltak kardiális dekompenzáció, krónikus vese- és májbetegségek által okozott ödémák,

acidózis és hipertónia kezelésére. Osteoporosisban is jótékonyak, mivel hiperkalcémiát okoznak.

Mellékhatásaik közül a legfontosabb a hipokalémia, aminek következtében aritmia, izomgörcsök

jelentkezhetnek.

6.1.1.2. Karboanhidráz-bénító diuretikumok A csoport képviselői húgyhajtóként ma már csak viszonylag ritkábban kerülnek felhasználásra.

Az acetazolamid (Huma-Zolamid) a karboanhidráz-bénítók közül a legismertebb. A karboanhidráz

egy cink tartalmú enzim, amely előfordul a vese proximális tubulusaiban, a gasztro-intesztinalis

rendszerben, a vörösvértestekben, és gátlása bárhol megvalósítható. Hatására csökken a hidrogénion

ürítés, a vizelet pH-ja alkalikus lesz, és emelkedik a vizeletben a HCO3- koncentráció. A Na+-H+

ioncsere gátlás következtében a visszamaradt Na+ fokozott diurézist eredményez.. Per os jól

felszívódik, hatása 1 óra múlva alakul ki és 6-8 órát tart. Kiválasztása a vesén keresztül valósul

meg. Legjellemzőbb mellékhatása, hogy metabolikus hyperchloremiás acidózist, és jelentős kálium-

vesztést eredményez. Javallt kardiális ödéma, ciklikus (premenstruális) ödéma, glaucoma, Méniére

szindróma esetén. Ellenjavallt súlyos vese- és májbetegségekben.

6.1.1.3. Csúcshatású kacsdiuretikumok A csoportba tartozó húgyhajtó gyors és rövid ideig tartó diuretikus hatást fejtenek ki. Gátolják a

Henle kacsban a nátrium visszaszívást és fokozzák a kálium kiválasztást. Fokozzák a vese

vérátáramlását, a renin-termelést és a vénás rendszer kapacitását, ugyanakkor csökkentik a

tüdőödémát és a bal kamrai nyomást. Per os jól felszívódnak, hatásuk 30 perc alatt kialakul, (iv.

adagolás esetén 5 perc alatt), hatástartamuk 6-8 óra. Erősen kötődnek a plazmafehérjékhez és a

vesén meg a májon keresztül választódnak ki. A mellékhatások leggyakrabban az extracelluláris

folyadéktérfogat csökkenése és az elektrolit-egyensúly megváltozása következtében jelentkeznek.

Ezek a hipokalémia, hiponatrémia és hipomagnezémia, hiperurikémia, émelygés, hányinger.

Süketséget és halláskárosodást is okozhatnak, ez a hatás fokozódik más halláskárosító

gyógyszerekkel (aminoglokozid antibiotikumok) történő együttadás során.

A leggyakrabban alkalmazott készítmény ebből a csoportból a furosemid, amely per os és

parenterálisan is adható.

6.1.1.4. K+ megtartó diuretikumok A kálium visszatartása só és víz ürítése mellett az epiteliális nátrium-csatorna gátlása és az

aldoszteron hatásának az antagonizálása révén valósul meg.

Az epiteliális Na+-csatorna gátlói

Gátolják a nátrium bejutását, a késői disztális tubulus és gyűjtőcsatorna luminális membránjának

Na+-csatornáján keresztül. Ezáltal potenciálkülönbséget hoznak létre, ami segíti a kálium

transzportot, és a késői disztális szakaszon elősegíti a nátrium ürítését. Az idetartozó vegyületek per

os jól felszívódnak, felezési idejük 2-4 óra.

Mellékhatásaik közül kiemelkedő fontosságú a hiperkalémia. Továbbá még hányingert, fejfájást,

szédülést is okozhatnak. Klinikai javallataik hipertóniában és ödémák kiürítésében van.

Aldoszteronantagonisták

A mineralokortikoidok kompetitív antagonistái, hatásuk az aldoszteron-ürítéstől függ, a

spironolacton az aldoszteron receptoron kívül a többi szteroid (progeszteron, androgén,

glukokortikoid) receptorra is hat. Nagy koncentrációban módosítja a szteroidok bioszintézisét is.

Per os jól felszívódnak, szinte kizárólag a májban metabolizálódnak. Mellékhatásként hasmenés,

gastritis, ulcus, gyomorvérzés, letargia, zavartság jelentkezhet, de gynecomastiát is okozhatnak.

Legfontosabb javallatuk a tiazidokkal, vagy csúcshatású diuretikumokkal való kombináció

ödémákban és hipertóniában. A spironolakton diuretikumként különösen jó hatású refrakter

ödemákban, májcirrozisban, nefrosisban és a primer hiperaldoszteronizmus minden formájában.

Ozmotikus diuretikumok

Ozmotikus diuretikumok azok az anyagok, amelyek szabadon filtrálódnak a glomerulusban,

nem vagy csak kismértékben reabszorbeálódnak a tubulusban. Számos elektrolitnak van ozmotikus

húgyhajtó hatása, a terápiában leggyakrabban a nem elektrolit, hanem a cukor természetű anyagokat

(mannitol, glycerin, isosorbitol, karbamid) használják. Általában ezeket az anyagokat megfelelő

nagy adagban kell alkalmazni ahhoz, hogy a plazma és a tubuláris folyadék ozmolaritása megnőjön.

Hatásukra a Henle kacsban csökken a nátrium és a víz visszaszívódása, a proximális tubulusban

ozmotikusan megkötik a vizet, csökken a vér viszkozitását, nő a vese vérátáramlása. Mellékhatásaik

abból származnak, hogy expandálódik az extracelluláris víztér, minek következtében hányinger,

hányás, fejfájás jön létre.

Legfontosabb klinikai javallatuk a fenyegető veseelégtelenség, nem generalizált ödéma,

intracranialis nyomásfokozódás esetén is adhatók. A készítmények közül terápiás szempontból

fontos a mannitol, ami intravénás infúzióban alkalmazható. Hatására a vizelet mennyisége 30-50

ml/óra lesz, alkalmazásakor centrális vénás nyomás mérése szükséges. Nem szívódik fel a gyomor-

bél csatornából.

A diuretikumok klinikai alkalmazása

Ödémás állapotokban a vízhajtás célja az ödéma felszámolása, azáltal, hogy az extracelluláris

folyadék közelítse meg a normál szintet. Szívelégtelenségben a cél a myocardium kontraktilitásának

a fokozása és a pulmonális pangás csökkentése. Cirrhosis hepatisban a diuretikus kezelés oka az

ascites-folyadék kiürítése a plazma onkotikus nyomásának a növelésével és a hidrosztatikus nyomás

csökkentése által. Hipertóniában a húgyhajtók jótékony hatása összetett: a perifériás ellenállás

csökkentése és a plazmatérfogat csökkentése. A diuretikus kezelésnek speciális szempontját képezi

a terhesség, ugyanis egészséges terhes nőben helytelen adni, és terhességi toxémia megelőzésére

nem javallt, de alkalmazható terhességi generalizált ödémában. Más gyógyszerekkel való együttes

adagolás esetén figyelni kell, mert az antihisztaminok, antikolinerg szerek, a fenotiazin, a triciklikus

antidepresszánsokkal társítva fokozott szomjúságérzés jelentkezik, míg acetilkolin, barbiturátok,

morfin hatására fokozott aldoszteron elválasztás figyelhető meg.

6.1.2. A szimpatikus rendszert gátló szerekA szimpatikus idegrendszeren keresztül ható szerek (l. VIR) több támadásponton keresztül fejthetik

ki hatásukat (6.2 ábra).

6.1.3. A renin-angiotenzin rendszer (RAS) aktivitásának gátlói A renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) rendszer résztvesz az endokrin és az autokrin (helyi)

szabályozásban. A renin egy proteolitikus enzim, amely főként a vese juxtaglomeruláris

apparátusában mutatható ki, de előfordul más szervekben, szövetekben (szív, agy, nyálmirigyek,

anyaméh) is.

A reninfelszabadulást serkenti a vese vérátáramlásának a csökkenése, isémia, a hipotenzió, a

sóhiány illetve ürítés valamint a beta-receptorok aktivitásának a fokozódása. Az angiotenzin-

konvertáló enzim (ACE) kimutatható a vese ereiben és a tubuláris kefeszegély sejtjeiben, a gyomor-

béltraktus, a here és az idegrendszer ereiben és parenchimájában. Az egyes ACE-k szerv- és

szövetspecifikusak. A RAA rendszerben kifejtett fontos hatásuk mellett meg kell említeni, hogy

lebontják a szervezet aktív értágító anyagát a bradykinint. Az angiotenzin II (AT-II) legnagyobb

része angiotenzin I-ből keletkezik ACE hatására, de létezik egy ACE-től független mechanizmus is.

Az AT-II hatását specifikus receptorokon fejti ki, amelyek közül klinikailag jelentős az AT-1 és az

AT-2 receptor. Az AT-1 receptor specifikus antagonistáit a klinikumban már alkalmazzák (ARB-

szerek). Az AT-2 receptor funkcionális szerepe még nem teljesen tisztázott, embrionális receptorok,

izgalmuk gátolja a sejtproliferációt és értágulatot is közvetíthet. Az angiotenzin II (AT-II) a

szervezetben termelődő egyik legerősebb vérnyomásemelő anyag, de hatása több szerven, szöveten

is megnyilvánul.

6.5 Táblázat: Az AT-II hatásai

Szerv/szövet Mechanizmus Eredmény

Érrendszer - direkt érszűkület - a perifériás

noradrenerg transzmisszió

serkentése - megnövekedett

szimpatikus tónus - fokozott

katekolamin felszabadulás

Gyors presszor válasz

Veseműködés - fokozott Na+-reabszorbció a

proximális tubulusban - fokozott

aldoszteronfelszabadulás

Lassú

A renin-angiotenzin rendszer bizonyítottan szerepet játszik a különböző szívérrendszeri

betegségek kialakulásában és evolúciójában. Legfontosabb szerepe ezekben a folyamatokban az

angiotenzin II-nek van. Az AT-II hatását illetve vérszintjét több mechanizmus útján lehet

csökkenteni.

6.1.3.1. Angitenzinkonvertáló enzim gátlók (ACEI) A konvertáló enzim gátlói szelektíven hatnak a karboxipeptidáz-A-ra, kompetitíven kötődnek az

enzimhez, és azzal komplexet képeznek. A képződött komplex jellemzői határozzák meg a szer

hatékonyságát, hatástartamát.

Az ACEI hatásai összetettek, több szerv és szövet szintjén megnyilvánulnak. A szív-

érrendszerben hatásukra csökken a perifériás ellenállás, és ezáltal csökken a vérnyomás és a

szívmunka. Ha a szív károsodott, ACEI alkalmazására javulhat a pulzustérfogat és a pertérfogat. A

szívfrekvenciát általában nem módosítják, mert nem okoznak szimpatikus tónusfokozódást, sőt

gátolják a centrális szimpatikus tónust és vagusizgalmat váltanak ki. Csökkentik a hipertóniában

kialakuló bal-kamra hipertrófiát, anélkül, hogy károsítanák a szív munkavégzését, ugyanakkor

javítják a szív diasztolés funkcióját, ami kedvező hatás a koszorúserekre nézve. Gátolják a

bradikinin lebontását. A bradikinin fokozza a coronaria-áramlást, a szívizom glükózfelvételét, a

prosztaciklin termelődést, a plasminogén aktivátor (tPA) termelődését és a NO (EDRF)

felszabadulását. Az ACEI továbbá fokozzák a nagy- és a kis erek tágulékonyságát, csökkentik az

AT-II szintjét és az érszűkítő hatású endothelin képződését, az aldosteronszintézist, valamint a

noradrenalin felszabadulást, és ezáltal a szimpatikus izgalmat. A vese szintjén javítják a károsodott

vese vérátáramlását, és csökkentik a veseerek ellenállását. Hatásukra csökken a glomeruláris

filtráció, emiatt arteria renalis stenosis esetén romolhat a vese filtrációs hatékonysága és azotémia

keletkezhet. Az agy és a KIR szintjén jelentős, hogy nem csökken az agyi vérátáramlás, és javul az

autoreguláció. Nem okoznak ortosztatikus hipotenziót és visszaállítják az agyi keringést alacsony

vérnyomásban is, ezért adásuk idős korban javallt. Pangásos szívelégtelenségben a keringés

javításával párhuzamosan javítják az agyi keringést.

Mellékhatásaikat tekintve az ACEI általában jól tolerált szerek, más antihipertenzív szerekkel

való együttadás esetén hipotenzió, nagy adag esetén exsiccosis, dehidratáció jelentkezhet. A

bradikinin lebomlás gátlása miatt száraz köhögést okozhatnak. Ritkán angioneurotikus ödéma jön

létre, de ez általában az első adag bevétele utáni 48 órán belül kialakul. Szintén ritka mellékhatás a

rejtett anémia manifesztálódása.

Viszonylag kevés ellenjavallattal rendelkeznek, ezek közül legfontosabbak a kétoldali veseartéria-

sztenózis, az alacsony vérnyomás és a terhesség.

A captopril bizonyítottan teratogén hatású, magzati elhalást okoz, a többi ACEI is ellenjavallt

terhességben, mivel hosszas adagolás során fejlődési rendellenességeket okoznak.

Kedvező hatású rheumatoid arthritis és scleroderma kapcsán kialakuló vesekrízisben is. Per os

mintegy 75%-ban szívódik fel szublinguálisan és lenyelve is. A felszívódás gyors, a vérben már 15

perc múlva kimutatható, felezési ideje 2 óra, majd a vesén keresztül választódik ki, ezért

vesebetegségben az adagot csökkenteni kell. A vér-agy gáton nem hatol át, de a placentán átjut, míg

az anyatejjel csak kismértékben választódik ki. Idősekben, gyerekekben óvatos alkalmazás,

csökkentett adag szükséges.

A lisinopril az egyetlen hosszú hatású ACEI, amely nem pro-drug és vízoldékony. Felszívódása

lassú, táplálkozás nem befolyásolja. Nem metabolizálódik, hanem változatlan formában ürül, teljes

mértékben a vesén választódik ki.

6.1.4. Kalciumcsatorna-gátlók (CaChB) A kalciumcsatorna-gátlók azok a vegyületek, amelyek szelektíven gátolják a kalcium sejtbe való

beáramlását, befolyásolva a membrán kalcium-csatornáinak a működését. A kalcium-antagonisták

hatása emberben függ a molekuláris hatásmechanizmustól, a speciális szövetszelektivitástól és a

specifikus hemodinamikai hatástól. A kalcium ionoknak a simaizmok és a szívizmok működésében

kulcsfontosságú szerepe van. A Ca-csatornák alapvető szerepet játszanak a szív ingerképző és

ingerületvezető sejtjeinek és a simaizom ingerképző folyamataiban. Szerepük van a szív

munkaizomzatának a depolarizációs mechanizmusaiban is. A kalciumáram befele irányuló, idő- és

feszültségfüggő áram, mint a nátriumáram, de annál kisebb az amplitúdója, lassabban aktiválódik és

inaktiválódik.

A kalcium-antagonisták hatása függ a csatorna aktuális állapotától és a receptor-gyógyszer

kapcsolattól. A csoport legfontosabb képviselői hatásukat az L típusú kalcium-csatornák gátlásával

fejtik ki.

A kalcium-csatorna gátlók jelentős farmakológiai jellemzője, hogy kiemelten szövet specifikusak.

Ez a mellékhatások csökkenését is jelenti. Azonban a szövetszelektivitás tekintetében eltérés van az

egyes szerek között: a dihidropiridinek például szelektíven hatnak az erekre. Az érhatások közül

jelentős az artériás tágítás, amelyeket ezek a szerek kifejtenek. A vénás rendszerre kisebb

mértékben hatnak, így a vérnyomáscsökkenés elsősorban az artériás rezisztenciaerek tágulatának a

következménye. Szintén egy jellegzetesség, hogy a nifedipin in vivo és in vitro hatásai eltérnek

egymástól: míg in vitro negatív inotrop hatása elhanyagolható, in vivo alkalmazáskor

szívfrekvencia- és kontrakciófokozódást eredményez.

Általában elmondható, hogy per os jól felszívódnak, de biohasznosíthatóságuk csekély a first

pass effektusnak köszönhetően. A metabolizáció a májban történik, majd a legtöbb vegyület a vesén

keresztül ürül.

Vérnyomáscsökkentőként leggyakrabban a DHP-ket alkalmazzák. Ezek az értágító hatás

következményeként arcpirulást, szédülést, fejfájást, bokatáji ödémát, fáradtság-érzetet, gyengeséget,

zsibbadást okozhatnak. Továbbá jelentkezhet gingiva hiperplázia, ízérzészavar, hepatitis, katarakta.

Ritkán cerebrális isémia, látásromlás, parotitisz, féloldali gynecomastia alakul ki. Terhesség első

harmadában kerülendők, mert méhellazító, tokolitikus hatást fejtenek ki. Az alkoholfogyasztás az

értágulatot fokozza. Egyes vizsgálatok a hosszútávú terápia karcinogén hatására, és a

szívérrendszeri elhalálozások gyakoriságának a növekedésére hívják fel a figyelmet. A verapamil és

a diltiazem emellett még székrekedést és hányingert is okozhatnak.

A CaChB számos kórképben javalltak, terápiás felhasználásuk igen széleskörű:

1. Hipertónia

2. Isémiás szívbetegség

3. Ritmuszavarok

4. Perifériás érszűkületek

5. Arterioszklerózis stb.

6.12 Táblázat: Az egyes CaChB farmakokinetikai jellemzői, javallatai és speciális tulajdonságai

Név t1/2 Adag Javallat Speciális tulajdonság(óra) (mg) /nap

Fenilalkilaminok és diltiazem

Rövid hatástartamú DHP

Nifedipin 6 2-4x10-20 hipertónia isémia

érszűkület

- szublinguálisan adható hipertóniás

krízisben, hirtelen megszüntetésnél

rebound hatás lép fel

Nicardipin 4 3x 20-40 hipertónia isémia - nagy coronaria-szelektivitással

rendelkező, vízoldékony szer

Nimodipin 5 6x60 mg 1

mg/óra iv.

agyvérzés

- cerebrovaszkuláris szelektivitás

Közepes hatástartamú DHP

Isradipin 8 2-3x5-7 hipertónia isémia

ateroszklerózis - interakció antikoagulánsokkal

Felodipin 8 2-3x5-10 hipertónia isémia

- a digoxin szintjét növeli

Nisoldipin 8-11 1-2x 5-10 hipertónia isémia

- nagy érszelektivitás

Nitredipin 7-8 1-2x10-20

mg

hipertónia isémia

- a digoxin szintjét növeli

Hosszú hatástartamú DHP

Amlodipin 35-

50

2,5-10 hipertónia isémia

- hatása 24 óráig tarthat

Lacidipin 7-8 4-6 mg hipertónia isémia

ateroszklerózis - hatása lassan, fokozatosan alakul ki,

sokáig tart

6.1.5. Direkt ható értágítók a hipertónia kezelésében A hipertónia patomechanizmusából következik, hogy egy terápiásan kihasználható lehetőség az

erek falának a tágítása. A direkt értágító hatást kiváltó gyógyszerek több hatásmechanizmus által

(6.5 ábra) fejthetik ki hatásukat.

a.) Ftalazinszármazékok

A csoport képviselői a hydralazin és a dihydralazin. Hatásukat főként az arteriolák simaizmára

fejtik ki, a vénás rendszerre nem vagy alig hatnak. Hatásukra csökken a perifériás ellenállás, ez a

diasztolés értékek csökkenésében nyilvánul meg. Mivel a perifériás ellenállás csökkenése gyorsan

bekövetkezik, intenzív kompenzációs mechanizmusok lépnek fel: a szívfrekvencia és kontraktilitás

fokozódik, a szívizom oxigénigénye nő, a plazmarenin-aktivitás nő és folyadékretenció jön létre.

Per os jól felszívódnak, de jelentős „first pass metabolizmuson esnek át. Hipertóniás krízisben

intramuszkuláris és intravénás injekcióban is adhatók.. Amennyiben tolerancia alakul ki, az adagot

akár ötszörösére is meg lehet emelni. Javalltak közepes és súlyos hipertóniákban, különösen

eklampsziában, de hipertóniával járó szívhipertrófiában, mitrális regurgitáció és szinus-bradikardia

esetében is hatékonyan alkalmazhatóak. Ellenjavallatot képez a 40 év feletti életkor, a disszekáló

aortaaneurizma, az isémiás szívbetegség valamint a stroke utáni állapot. Számos mellékhatással

rendelkeznek - fejfájás, könnyezés, nyálkahártya-duzzadás, tahikardia, hányás, allergiás reakciók,

ritkábban reumatoid artritisz-szerű állapot és disszeminált lupus erythematosus -, ezekkel szemben

krónikus kezelés során gyakran tolerancia alakul ki.

b.) Kálium-csatorna serkentők

A Ca-csatornákhoz hasonlóan a K+-csatornák is jelentős szerepet játszanak a sejtműködésben.

Többféle K-csatorna létezik (feszültségfüggő, intracelluláris ATP-függő), amelyek szerepe a sejtek

integritásának a biztosítása, az egyenlőtlen ionmegoszlás meghatározása, valamint az 118

ingerlékenységi folyamat befolyásolása. A szív- és izomroston a K+-csatornák aktiválása

hiperpolarizációt eredményez, mely a Ca2+-csatornák gátlásához és elernyedéshez vezet. A K-

csatornákon keresztül fejti ki hatását a diazoxid és a minoxidil.

A diazoxid szerkezetileg a tiazidokhoz hasonlít, viszont nem rendelkezik diuretikus hatással.

Hatását az ATP-függő K-csatornák serkentése által fejti ki, aminek következtében elsősorban az

arteriolákra hat, a vénákra nincs hatással. Az értágulat gyorsan létrejön az intravénás adagolást

követően, és a hatás 3-14 órán keresztül fennmarad az erős plazmafehérje-kötődésnek

köszönhetően. Legfontosabb javallata a hipertóniás krízis, de ma már ilyenkor is ritkán

alkalmazzák. Számos mellékhatása van: só- és vízretenciót, gasztroenterális panaszokat,

nyálfolyást, íz- és szagérzési zavarokat okoz, növeli a vércukor- és a húgysavszintet tahikardizál, a

méhet ellazítja, hatására a szülés leállhat. Ritka mellékhatása, hogy a szőrzet növekedését fokozza.

Ellenjavallt hipertóniás encephalopathiában, disszekáló aneurizmában és agyvérzésben.

A minoxidil egy pro drug, amely a májban alakul át aktív metabolittá. Hatását szintén az ATP-

függő K-csatornák serkentése által fejti ki, kizárólag az arteriolákra hat. Per orálisan adagolható,

felezési ideje 4 óra, de a szövetekben jelentősen kötődik, ezért hatása hosszabb ideig, 1-3 napig

fennmarad. Elsősorban más szerekre nem reagáló, különösen vesebetegséghez kapcsolódó súlyos

magas vérnyomás kezelésére javallt. Számos mellékhatása van. Reflexes tahikardiát, isémiát okoz,

növeli a szív perctérfogatát és az oxigénigényt. Pericarditist eredményezhet, és az értágulat ellenére

rontja a vese vérátáramlását. Ezek a mellékhatások kompenzálhatók béta-blokkolóval és

diuretikummal történő együttadás esetén. Szőrzetnövekedést-fokozó hatása gyakoribb.

c.) Nitroprusszid-nátrium

A nitroprusszid-nátrium mind az artériák, mind a vénák simaizomzatát elernyeszti, a

vérnyomást gyorsan csökkenti, hatása már 30 másodperc alatt kialakul. Hatástartama rövid,

mindössze 3 perc, de vele szemben nem alakul ki tolerancia.ami arra utal, hogy az NO keletkezési

mechanizmusa eltér a nitroglicerinétől. Nem okoz reflexes tahikardiát és nem növeli a szív

oxigénigényét. Intravénás infúzióban adagolható, 0,5-10 μg/min, amely 10 percenként növelhető 75

μg/min adagra. Javallt hipertóniás krízisben, különösen, ha ez disszekáló aneurizmával vagy

hipertóniás encephalopathiával jár együtt. Bal kamrai elégtelenséghez vezető infarktus, súlyos,

krónikus dekompenzáció, regurgitáló billentyűzavarral, coronaria bypass-műtétet követő reaktív

hipertónia képezik a további indikációs területeket. Alkalmazása ellenjavallt minden típusú

hipotónia és súlyos obstruktív szívbillentyű-betegség esetén. Mellékhatásként megemlítendő a

kezelés abbahagyásakor fellépő rebound hipertónia, illetve hosszú (2 nap) alkalmazás során fellépő

fáradtság, hányás, dezorientációs zavar.

6.2.. Nitritek és nitrátok Az isémiás szívbetegség kezelésében a leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek. Ezen szerek

esetében a hatást a molekuláról lehasadó NO fejti ki Farmakokinetikai szempontból a nitritek és

nitrátok igen eltérőek. Általában per orálisan alkalmazva is jól felszívódnak, de az egyes

készítményeket különböző bejutatási módokon is adagolhatjuk.

A nitrátszármazékok legnagyobb része a májban illetve kisebb százalékban a simaizmokban

metabolizálódik. Ezalól kivételt képeznek az izoszorbid-mononitrát készítmények, amelyek

változatlanul vagy glukuroniddal konjugált formában ürülnek.

Farmakodinamikájukat tekintve a nitritek és a nitrátok közvetlen citoprotektív hatással is

rendelkező, szelektív, erős hatású értágítók. Értágító hatásuk megnyilvánul a koszorúserek, a

venulák és a 100 mikrométernél nagyobb arteriolák esetében is (6.8 ábra).

a.) Koszorúsér-tágító hatás

Ép koronára-rendszerben egyaránt fejtenek ki dilatatív hatást a nagy epikardiális és a kis

intramurális erek szintjén is. Patológiás körülmények között viszont fokozzák a kollaterális

keringést, és javítják a szubendokardiális terület vérellátását.

b.) Venula-tágító hatás

Terápiás adagokban jobban tágítják a vénás rendszer ereit, mint az osztóereket. Ennek

következtében csökken a jobb pitvari nyomás, a pulmonális vénás a bal kamrai diasztolés nyomás.

Mindezen hatások a szubendokardiális régióban javítják a vérellátást, csökkentik a szívmunkát és a

szív oxigén-igényét.

c.) Arteriola-tágító hatás

Az arteriolákat a nitrátok csak nagyobb dózisokban tágítják, ennek következményeként csökken a

perifériás ellenállás, és ezáltal az utóterhelés, ami a szív oxigén-igényének a csökkenéséhez vezet.

Az adag emelésével további hatások figyelhetők meg, így a vérnyomás csökkenése, reflexes

tahikardia, a méh, a hörgők és a tápcsatorna simaizmainak az ellazulása, sápadtság és gyengeség

jelentkezik. A nitritek és nitrátok mellékhatásai gyakoriak, de az adagok mérséklésével általában

megszüntethetők. Meg kell említeni a fejfájást, szédülést, arckipirulást, hányingert, sőt esetenként a

vérnyomáscsökkenés ájuláshoz, reflexes ritmuszavarhoz vezethet. Speciális mellékhatás a

nitráttolerancia kialakulása.

Nitráttolerancia

A nitrátok alkalmazásának legjelentősebb korlátja a tartós és/vagy nagy dózisú nitrát kezelés

során a gyógyszerhatás csökkenése, illetve megszűnése. A nitráttolerancia leggyakrabban az

anginás rohamok megelőzésére használt, tartós vérszintet biztosító orális és transzdermális

készítmények alkalmazásakor figyelhető meg. A nitráttolerancia kivédése ma elsősorban az

adagolási séma megváltoztatásával, illetve az adagolási szünetekben egyéb antianginás szer

alkalmazásával valósul meg. A tolerancia kialakulásának mechanizmusa nem ismert pontosan.

Továbbá megfigyelhető a reaktív oxigén intermedierek fokozott képződése a kardiovaszkuláris

rendszerben. Ez utóbbi fontosságát bizonyítja, hogy antioxidáns kezeléssel humán vizsgálatokban

sikerült a nitrát toleranciát megszüntetni.

A nitritek és nitrátok terápiás javallatát elsősorban a különböző típusú anginás rohamok

megelőzése és kezelése képezi. Alkalmazhatók továbbá a posztinfarktusos anginás rohamok és a bal

szívfél elégtelenség kivédésére is. Nagyszámú betegen végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták ki,

hogy krónikus kezelés során a nitrátok nem csökkentették a szívérrendszeri-elhalálozások

számarányát, és ennek oka elsősorban a nitráttolerancia kialakulása. A nitrátkezelés ellenjavallt

hipertrófiás obstruktív kardiomiopátia, kardiogén shock, akut hipotóniás állapotok, pericarditis,

agyvérzés esetén. Fokozott óvatosság szükséges cor pulmonale, glaukóma, mitrális sztenozis,

migrén esetén.

Készítmények

A nitroglycerin régóta alkalmazott szer. Először. Az anginás roham kezelésére, illetve az újabb

adagolási formák annak megelőzésére is használhatók. Hatásai a coronariakeringés fokozása,

csökkenti az artériás nyomást és a koszorúerek-ellenállását, csökkenti az oxigén-fogyasztást, és

megnyitja a kollaterálisokat, ezáltal biztosítva az isémiás terület vérellátását. Különböző beviteli

utakon keresztül alkalmazható, így adható tabletta, kapszula, aeroszol, spray, kenőcs, tapasz és

injekció formájában. Jól felszívódik a száj nyálkahártyájáról, a gyomorból és a bőrről. A májban

metabolizálódik, és az inaktív metabolitok a vesén keresztül ürülnek. Aeroszol, spray

szájnyálkahártyára alkalmazva, illetve szublinguális tabletta 2-3 percen belül kifejti erős, ½-1 órán

át tartó értágító hatását. Kapszula, tabletta esetében a hatása később kezdődik és kb. 3-5 óráig tart.

Kenőcs formájában alkalmazva a hatás lassan alakul ki és kb. 7 óráig tart. Tapaszok esetében a

hatás szintén lassan fejlődik ki, de 2-24 óráig tartó egyenletes vérszint alakul ki, mely tartós hatást

biztosít.

6.3. A szívelégtelenség kezelése A szívelégtelenség egy olyan perctérfogat csökkenéssel járó állapot, amikor a keringési

paraméterek változása miatt a szövetek oxigénellátása elégtelenné válik. Létezik magas

perctérfogattal járó szívelégtelenség is, amely ritkán fordul elő, olyan betegségekben mint pl. a

hipertireózis, beriberi és más súlyos anémiák, vagy arteriovenózus söntök. Ezekben a

betegségekben a keringés iránti igény annyira magassá válik, hogy azt még az emelkedett

perctérfogat sem képes kielégíteni. Az emelkedett perctérfogatra, hosszas fennállás esetén, a szív

tágulással és/vagy hipertrófiával válaszol, amely gyakran súlyos, visszafordíthatatlan állapot.

Terápia szempontjából a perctérfogatot négy fontos tényező határozza meg: szívfrekvencia,

előterhelés (preload), utóterhelés (afterload) és a szívizom kontraktilitása.

A frekvencia növelés a leggyorsabb módja a perctérfogat emelésének, hatékonysága viszont

rendkívül rossz, ugyanis a frekvencia növekedés oxigén fogyasztás fokozódással jár, ami jelentősen

csökkenti a szívizom összehúzódóképességét, főleg elégtelen koszorúér-keringés esetén. A

frekvencia emelő gyógyszereket a szívelégtelenség kezelésére nem használják, sőt azokat a

vegyületeket is kerülik amelyek fokozzák ugyan az összehúzódóképességet, de párhuzamosan a

szívfrekvenciát is növelik.

Az előterhelés a diasztolés telődés során kialakuló kamrai terhelés, amely a kamrafal

merevségétől (tágulékonyságától), a keringő vérmennyiségtől és a vénás tónustól függ. Ezek közül

a két utóbbi gyógyszeresen is befolyásolható, mégpedig vénás értágítókkal és/vagy

diuretikumokkal.

Az utóterhelés az az ellenállás, amelyet a kamrának le kell győznie szisztolé során. Az erek

ellenállásától (beleértve az aortát is), a vér viszkozitásától és a kamrafallal összefüggő tényezőktől

függ. Az értágítók hatása alpjában véve az erek ellenállásának csökkentése révén valósul meg.

A szívizom kontraktilitására ható szerek a tulajdonképpeni pozitív inotrop szerek, vagy

kardiotonikumok. Növelik a szívizom összehúzódásának erejét és egyáltalán nem, vagy csak

kismértékben fokozzák a szívfrekvenciát. A leggyakrabban előforduló szivelégtelenség az alacsony

perctérfogattal járó típus. Érintheti a jobb, a bal kamrát, vagy mindkettőt egyszerre. Fontos

elkülöníteni a primer szisztolés elégtelenséget, amely során a kamra nem képes kellő erőt biztosítani

a vér megfelelő kilökéséhez és ez valójában a perctérfogat csökkenéséhez vezet, valamint a primer

diasztolés kamrai elégtelenséget, amely a kamrafal elégtelen tágulékonyságán alapszik. A legtöbb

diasztolés típusú szívelégtelenség gyógyszeresen nem kezelhető, sőt kamrai hipertrófia estén a

pozitív inotrop szerek jelentősen rontják a perctérfogatot.

A szívelégtelenség klinikai megnyilvánulásai részben a csökkent perctérfogat miatt alakulnak ki

(csökkent munkavégzőképesség, izomgyengeség), részben pedig a szív eredetű és extrakardiális

kompenzatorikus mechanizmusok révén. Ide soroljuk a tahikardiát, szívtágulatot, hipertrófiát, a

perifériás redisztribuciót, vízvisszatartást. Mindez egyes neuro-humorális renszerek aktiválása

alapján valósul meg, ezek közül a legfontosabbak a szimpatikus tónus növekedése és a renin –

angiotenzin – aldosteron (RAA) rendszer serkentése. A szimpatikotónia érszűkületet (artériás és

vénás) okoz, fokozva ezáltal a szív elő és utóterhelését, tahikardiát vált ki, fokozva az

oxigénfogyasztást. A RAA rendszer fokozott működése során nő a só és vízvisszatartás

(aldoszteron által), fokozva ezáltal a keringő vérmennyiséget, az angiotenzin hatására pedig

fokozódik az érszűkület, a fibrózis és a kamrafal remodeling (az elnevezés a szívizom kontraktilis

és rugalmas szöveteinek fibrózus, rugalmatlan szövetekké történő átalakulására utal). Ezek alapján

érthetővé válik, hogy a kompenzatorikus mechanizmusok kezdetben hatékonyak, aztán nemcsak a

hatékonyságuk szűnik meg, hanem önmaguk is hozzájárulnak a betegség súlyosbodásához. Éppen

ezért a kezelés szempontjából legalább annyira fontos a szív kontraktilitásának növelése, mint a

szívfrekvencia csökkentése, az értágítás, a keringő volumen csökkentése és a remodeling gátlása.

A szívelégtelenség kezelésében alkalmazott gyógyszerek két nagy csoportját különböztetjük

meg: a pozitív inotrop hatású ún. kardiotonikumokat (szívglikozidok, ß1- agonisták,

foszfodieszteráz gátlók, kalcium érzékenyítők=sensitizerek), és a mind szélesebb körben használt

nem-pozitív inotrop hatású szereket (ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók, diuretikumok,

vazodilatátorok, ß- blokkolók).

6.3.1. Pozitív inotrop hatású szerek

6.3.1.1. Szívglikozidok vagy digitálisz származékok Kémiai szerkezet szempontjából minden szívglikozid egy szteroid magból áll, amely a 17-es C

atom szintjén hozzá kapcsolódó telítetlen laktongyűrűvel együtt az ún. genin vagy aglikon

elnevezést kapta. A hatás szempontjából eszenciális geninrész 3-as helyéhez kapcsolódik a

cukorrész, mely általában a hatást erősíti. A digoxin a legfontosabb és leggyakrabban alkalmazott

szívglikozid.

A digitálisz-szívglikozidok –ha szabad ezt mondanom- nem gyógyszerek, hanem szervezetünk

egy hiányzó anyagának helyettesítői, amelyeknek fő szerepük van a legfontosabb élettani

szabályozások egyikében‖.

A szívglikozidok alapvető farmakológiai hatása a szívizom-összehúzódás erejének fokozása,

valamint a szívfrekvencia csökkentése. Hatásuk egyedülálló, mivel a többi pozitív inotrop hatású

szer általában tahikardizál. Ezért váltak a szívglikozidok a krónikus szívelégtelenség

alapgyógyszereivé.

Pozitív inotrop hatás.

A digitálisz a dózistól függően növeli a szívizom kontraktilitását úgy a pitvari, mint a kamrai

rostokon, de leginkább a kamrain ahol jóval több izomrost található. Egészséges szívizmon is

kialakul a pozitív inotrop hatás. Izolált szívkészítményen, izometriás körülmények között vizsgálva,

a digitáliszok növelik a sistole erejét és ezáltal tökéletesebbé válik a diastole. A pozitív inotrop

hatás eredményeként nő a perctérfogat, javul a perifériás keringés és oxigénellátás, nő a diurézis és

csökken a szimpatikus tónus, tágulnak az erek. Mindez hozzájárul a keringés javulásához és az

ödémák csökkenéséhez. A megnövekedett inotropizmus káros is lehet.

Negativ chronotrop és dromotrop hatás.

A szívglikozidok fokozzák a paraszimpatikus tónust. Ez egyrészt a vagusközpont izgatásának,

másrészt a szívizom acetilkolin iránti érzékenység növelésének, illetve a szimpatikus tónus

csökkentésének, vagyis direkt hatásának következménye. A fokozott vagustónus eredménye a

negatív chronotrop hatás (bradikardia), az atrioventricularis ingervezetés gátlása, a pitvari refrakter

szak rövidülése, mely utóbbi a pitvarlebegés pitvarfibrillációvá való átalakulását eredményezi. A

szívglikozidok az ingervezetést, közvetlenül is gátolják (negatív dromotrop hatás.

Aritmogén hatás (pozitív bathmotropizmus).

A szívglikozidok fokozzák az ecopiás ingerképzést, az ectopiás gócok ingerlékenységét növelik,

ami aritmiához vezethet. A toxikus hatások közé tartoznak az atrioventriculáris átvezetés zavarai,

másod-, harmadfokú AV-blokk, idő előtti kamrai válasz, bigeminizmus, kamrai tahikardia és

fibrilláció, tehát csaknem az összes formája az aritmiáknak . Az EKG-n bradikardia, S-T szegmens

subdeniveláció, a T-hullám ellaposodása, illetve inverziója, a P-R távolság megnyúlása, a Q-T

tartam rövidülése figyelhető meg.

Extrakardiális hatások.

A szívglikozidok csökkentik a vesében a reninfelszabadulást a vese Na+-pumpa gátlása révén.

A szem szintjén, ugyancsak a Na/K ATP-áz gátlásának következményeként színlátászavar

jelentkezik (discromatopsia). Ugyanez az alapja a K+ -szint csökkenésének a harántcsíkolt izmok

szintjén, amely izomfájdalommal jár. A szívglikozidok a gyomor-bél rendszeren hatva émelygést,

hányást, hasmenést válthatnak ki.

6.3.1.2. Szimpatomimetikumok és cAMP-szintet növelő pozitív inotrop

szerek A digitálisz jelentős toxicitása, kis terápiás szélessége egyéb, nem-glikozid típusú pozitív

inotrop gyógyszer kifejlesztését is szükségessé tette. A szívglikozidokhoz hasonlóan, ezen szerek

döntő többsége is végső soron az intracelluláris szabad Ca2+ -koncentráció növelése révén fokozza

a szívizom kontraktilitását.

β1- receptor izgatók

A szimpatomimetikumok egy része viszonylag szelektíven képes aktiválni a szívizom β1-

receptorait, s ezáltal úgy idéz elő kontraktilitás növekedést, hogy nem, vagy alig fejt ki olyan

hatásokat amelyek a nem szelektív szimpatomimetikus szerekre jellemzőek és a szív

pumpafunkciójának elégtelensége esetén különösen károsak (α1-receptor izgalom okozta jelentős

érszűkületet, ill. utóterhelés fokozódást). A két leggyakrabban használt β1- agonista a dobutamin

és dopamin, amelyek alkalmazása azonban gyakorlatilag csak a rövid távú, sürgősségi, intravénás

pozitív inotrop terápiára korlátozódik. Kedvező, sokszor életmentő hatásuk mellett ezen szerek

alkalmazása sem veszélytelen: megnövelik a szív oxigénigényét és akár tahiaritmiát is okozhatnak.

Foszfodiészteráz gátlók

A foszfodiészteráz enzim gyógyszeres hata’sa a szívizomban pozitív inotrop hatáshoz, az

erekben dilatációhoz vezet. Ez a kettős hatás szívelégtelenségben hemodinamikailag nagyon

kedvező lehet.

A β1-adrenerg izgató szerekhez hasonlóan, a foszfodiészteráz gátlók is a szívelégtelenség akut

kezelésében váltak be, krónikus alkalmazásuk során terápiás hatásuk gyengének bizonyult,

mellékhatásaik (a szív oxigénigényének növekedése, veszélyes tahiaritmiák fellépése) használatukat

jelentősen korlátozzák.

Metilxantinok

Komplex farmakológiai hatásaik között (értágító, vizelethajtó, hörgőtágító) a foszfodiészteráz

gátlása is szerepel. Ennek következtében régebben, a jelentős pozitív inotrop hatású

metilxantinokat, mint a theophyllin és az aminophyllin, gyakran használták akut szívelégtelenség,

ill. tüdőödéma kezelésére. Az ilyenkor észlelhető kedvező hatásban értágító sajátosságuk nagy

szerepet játszik. Krónikus szívelégtelenségben hatásuk nem kielégítő. E két hatóanyagot főleg

tüdőbetegségek kezelésére használják, ezért a megfelelő fejezetben részletesen tárgyaljuk majd.

Bipiridinek

Az amrinon és a milrinon jelentős cAMP-specifikus foszfodiészteráz (III. típus) gátló bipiridin-

származék, pozitív inotrop és értágító hatással. Az akut szívelégtelenség kezelésére, intravénás

perfúzió formájában használatos szerek, növelik a perctérfogatot, csökkentik a megnövekedett jobb

pitvari telítőnyomást és a perifériás érellenállást.

Amrinon: A bipiridinszármazékok közül először ezt a alkalmazták szívelégtelenségben.

Mellékhatásai jelentősek: tahiaritmia, hipoxiás szívizomkárosodás, thrombocytopenia, májfunkciós

zavarok. Tartós kezelésre nem alkalmas.

Milrinon :Nemcsak kémiai szerkezete, hanem szívelégtelenségben kifejtett akut hatásai is

hasonlóak az amrinonéhoz. Kedvezőbb sajátossága, hogy nem okoz thrombocytopeniát. Főként

egyéb szerek iránt rezisztens szívelégtelenség rövid távú kezelésére használják, de kedvező a

hemodinamikai hatása szívműtétet követően is. Mintegy hússzor hatékonyabb, mint az amrinon.

Krónikus kezelésre nem alkalmazzák, mivel terápiás hatása nem bizonyult tartósnak, ugyanakkor

súlyos aritmiákat okozott és növelte a mortalitást.

Kálciumérzékenyítők

Újabban olyan ígéretes, új típusú pozitív inotrop szerek előállítására is sor került, amelyek a

szívben, terápiás koncentrációban elsődlegesen a miofibrillumok kálciumérzékenységét fokozzák,

ily módon a miocardium kontraktilitását az intracelluláris Ca2+-szint növelése nélkül képesek

fokozni. Az intracelluláris szabad Ca2+-szint növelése útján ható pozitív inotrop szerek (digitálisz,

β1-receptor izgatók, foszfodiészterázgátlók) a szívizomsejtek kalciummal történő túlterhelésének

következtében mind aritmogének. Részben emiatt, részben azért, mert főként az isémiás eredetű

szívelégtelenségben csökken a kontraktilis szívizomfehérjék kalciumérzékenysége, kiterjedt és ma

már sikeresnek tekinthető kutatómunka indult meg olyan szerek kifejlesztése érdekében, amelyek az

intracelluláris Ca2+-koncentráció emelése nélkül, a miofibrillumok kalciumérzékenységének

fokozásával képesek a szívizom kontrakciós erejét fokozni, ill. a szívelégtelenségben csökkent

miofibrilláris kálciumérzékenységet helyreállítani. A kálciumérzékenység fokozásától emellett

nemcsak aritmia nélküli, hanem energiakímélő, tahikardiával nem társuló pozitív inotrop hatást

lehetett remélni, szemben a Ca2+-szint növelésével kiváltott energiaigényes pozitív inotrop

hatással.

Az ún. ―tiszta'' kalciumérzékenyítők hátránya lehet, hogy csökkenthetik a szívizomrelaxáció

sebességét, azaz tovább nyújthatják a szívelégtelenségben többnyire amúgy is elhúzódó diasztolé

időtartamát.

6.3.2. Nem pozitív inotrop hatású szerek Széleskörű klinikai vizsgálatok igazolták, hogy számos pozitív inotrop hatás nélküli,

extrakardiális támadáspontú szer ill. szercsoport alkalmazása szívelégtelenségben jelentősen javítja

az életminőséget és növeli a túlélést. Ezen gyógyszerek használatának indítéka az, hogy bővülő

ismereteink szerint a szívelégtelenségben fellépő kompenzatorikus mechanizmusok révén olyan

kóros eltérésekkel kell számolni, amelyek tovább csökkentik a szív teljesítőképességét. A nem-

pozitív inotrop szerek igen elterjedtek a szívelégtelenség kezelésében, hatékonyan csökkentve a

mortalitást, ezért különleges figyelmet igényelnek. A gyógyszerek részletes leírása a hipertónia

kezelésénél megtalálható, ezért az alábbiakban csak felsoroljuk őket:

- Az ACE-gátlók krónikus szívelégtelenségben létrejövő kedvező, a morbiditást és mortalitást

is csökkentő hatásai a következők: a perifériás érellenállás és ezáltal az utóterhelés csökkentése, az

aldoszteron-szekréció gátlása folytán a só- és vízvisszatartás, ennek következtében az előterhelés

mérséklése, a kötőszöveti proliferáció ill. a szív és az erek szöveti átszerveződésének

(„remodeling‖) gátlása, a noradrenalin-felszabadulást elősegítő szöveti angiotenzin szintjének

csökkentése révén a szimpatikus aktivitás fékezése.

- Angiotenzin II (AT1)-receptor blokkolók,

- Diuretikumok,

- A vazodilatátorok közül a hidralazin (arteriola tágító) és az izoszorbid dinitrát

(venodilatátor) kombinált adagolása nagyon hatékonynak bizonyult krónikus, de főleg akut

szívelégtelenségben.

- β-blokkolók közül a vazodilatátor sajátsággal is rendelkező carvedilol és bisoprolol, továbbá

a kardioszelektív (β1-receptor blokkoló) metoprolol tartós adagolása krónikus szívelégtelenségben

137

csökkentette a mortalitást.

6.4. A ritmuszavarok gyógyszeres kezelése Az ipari államokban ma a vezető halálok az ún. hirtelen szívhalál. Magyarországon a legújabb

statisztikák szerint minden 30. percben meghal valaki kamrai ritmuszavar következtében, ami a

hirtelen szívhalál leggyakoribb oka. Az A.E.Á.-ban évente félmillió ember hal meg szívritmuszavar

következtében (kb. ugyanennyi volt a II. világháborús embervesztessége is). A szívritmuszavar

(aritmia) az ingerképzés és az ingerületvezetés zavarain alapuló kóros szívműködést jelenti. Az

ingerképzés illetve a szívfrekvencia-módosulása bekövetkezhet a szív nomotrop (sinuscsomó) vagy

heterotrop (AV csomó, Purkinje-rostok) ingerképző helyeinek túlzott aktivitása eredményeképpen,

ez a normális automácia megváltozását jelenti. Aritmia kiindulhat azonban kóros, részlegesen

túlfeszített vagy depolarizált rostokból is, ez a kóros automácia. A kóros ingerképzés sajátos

formája a triggerelt aktivitás, ami azt jelenti, hogy egy kiváltó (triggerelő) akciós potenciál

szükséges az automácia kiváltásához.

6.4.1. Az aritmiák keletkezésének mechanizmusai A triggerelt aktivitásnak két formáját lehet elkülöníteni:

a.) Korai utódepolarizáció

Oka a túlzottan hosszú repolarizáció, amely lehet veleszületett vagy szerzett. Nagyfokú bradikardia,

bizonyos gyógyszerek, hipokalémia okozhat hosszú repolarizációt.

. b.) Késői utódepolarizáció

Oka, hogy az aritmogén depolarizációs hullám az előző akciós potenciál lezajlása után keletkezik.

6.4.2. Farmakológiai vonatkozások a ritmuszavarok kezelésében Az aritmiák gyógyszeres kezelése bonyolult mechanizmusokon alapszik. Az antiaritmiás

gyógyszerek hatása függ a szívfrekvenciától:

o a szív működését alapvetően a Na+ - csatornák határozzák meg. Ezek lehetnek nyugalmi,

aktív és inaktív állapotban. A gyógyszerek affinitása a csatorna pillanatnyi állapotától függ. Aktív

és inaktív állapotban az affinitás nagy, míg nyugalmi állapotban csekély.

o fordított use-dependencia: a K+ - csatorna-gátló szerek jobban nyújtják a repolarizációt

alacsony szívfrekvenciánál.

6.4.3. Az antiaritmiás gyógyszerek

6.4.4. I. Osztály – Depolarizációgátlók

6.4.4.1. I/A csoport: 1.Chinidinum sulfuricum (Kinidin)

A kinin optikai izomérje (a kinint a malária kezelésére használják).

Hatásmechanizmusa összetett:

lassú típusú leválási kinetikával gátolja a Na+- csatornák működését

fiziológiás szívfrekvenciánál is jelentősen csökkenti a depolarizáció sebességét és az

ingerületvezetést

a pitvari és a kamrai munkaizomrostokon is megnyújtja az effektív refrakter periódust (effektív

refrakter periódus: az a minimális idő, amelynek el kell telnie mielőtt újabb akciós potenciál jön

létre)

csökkenti a szinus- és az AV-csomó valamint a Purkinje-rostok automáciáját

közvetlen módon csökkenti a szívizom erejét (negatív inotrop hatás)

gátolja az alfa-adrenerg receptorokat: nagyobb adagban jelentős értágulatot okoz, csökkenti a

vérnyomást, aminek következtében reflex-tahikardiát válthat ki

vagolitikus antimuszkarin hatással rendelkezik, ez ellensúlyozhatja a szívre ható gátlását és a

fokozhatja a szívfrekvenciát. Pitvarlebegés esetén annyira javíthatja az AV-átvezetést, hogy kamrai

tahikardiát okozhat.

Farmakokinetikája kedvező, per orálisan és parenterálisan is adagolható. Jól felszívódik, hatása

kb. 1 óra múlva jelentkezik. 80%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A májban metabolizálódik és

kb. 20%-a változatlan formában ürül a vizelettel. Javallt kamrai- és pitvari tahiaritmia kezelésére,

valamint pitvarfibrillációban az elektromos kardioverzió támogatására.

Számos mellékhatást ad, szívelégtelenségben veszélyes a negatív inotrop hatása miatt. Egyéb

mellékhatásként fejfájás, hányás, hasmenés, májkárosodás, láz, angioneurotikus ödéma,

trombocitopénia is előfordulhat.

2.Procainamid

Hatásmechanizmus szempontjából a kinidinhez hasonlít:

lassú típusú leválási kinetikával gátolja a Na+- csatornák működését

fiziológiás szívfrekvenciánál csökkenti a depolarizáció sebességét és az ingerületvezetést

a pitvari és a kamrai munkaizomrostokon is megnyújtja az effektív refrakter periódust, bár ez

a hatása a kinidinhez viszonyítva gyengébben érvényesül

Farmakokinetikája megfelelő, intravénásan adható, intramuszkulárisan és per os is könnyen

felszívódik. A májban metabolizálódik, acetilálás során aktív metabolitja keletkezik. Javallt pitvari

és kamrai tahiaritmiák kezelésére, elsőként választandó szer poszt-infarktusos tartós, monomorf

kamrai tahikardiában. Mellékhatások: szívelégtelenségben negatív inotrop hatása miatt óvatosan

adagolható.Egyéb mellékhatásai közül a fejfájás, hányás, hasmenés, kiütések, láz, májkárosodás,

agranulocitózis igényel említést.

3.Disopyramid (Palpitin)

Hatásmechanizmusban az előző két szerhez hasonló. Fiziológiás szívfrekvenciánál is gátolja a

depolarizációt, az ingerületvezetést és megnyújtja a refrakteritást. Jelentős negatív inotrop és

vagolitikus hatással rendelkezik. Farmakokinetika: per os, iv adagolható. Erősen kötődik a

plazmafehérjékhez, majd főként a vesén keresztül ürül. Javallt a hipertrófiás cardiomyopathiához

társuló kamrai tahiaritmia és Coumel f. pitvarlebegés (oka a vagustúlműködés) kezelésére.

Ellenjavallt szívelégtelenség, glaucoma, myasthenia gravis, sick sinus szindróma esetén és relatív

ellenjavallata van terhességben. Mellékhatásainak egyrésze a negatív inotrop hatás eredményeként

jelentkeznek, aritmogén hatással is rendelkezik.

6.4.4.2. I/B csoport 1.Lidocain

Hatásmechanizmusa összetett, szelektíven hat az ingerlékeny szövetekre, főként a szív

esetében, de az idegek szintjén is. Az aktív- és az inaktív Na+- csatornákra is hat, ezzel

magyarázható erős hatása akut isémiában. Per os jól felszívódik, de csak parenterálisan adva

hatékony, mert a májban erős first pass effektuson esik át, ami gyakorlatilag teljesen inaktíválja.

Felezési ideje rövid, 2 óra. A vérben erősen a plazmafehérjékhez kötött állapotban kering.Intenzív

terápián és szívsebészeten a leggyakrabban alkalmazott szer, főként a szívinfarktust követő kamrai

tahiaritmiák kezelésére javallt. Mellékhatást keveset ad, egyik legkevésbé toxikus antiaritmiás szer.

Nagy adagban KIR-i hatások: remegés, görcsök, érzés-, hallászavarok jelentkezhetnek.

2.Mexiletin (Mexitil, Ritalmex)

Hatása majdnem teljesen azonos a lidocain hatásaival, de orálisan is alkalmazható.

Farmakokinetikája jó, a vérből teljesen felszívódik.biodiszponibilitása. A májban metabolizálódik,

kis százalékban változatlan formában ürül a vizelettel. Javallatai során figyelembe kell venni, hogy

könnyen alkalmazható tartós kezelésre, főként kamrai extraszisztolék, kamrai tahikardia és a

szívinfarktust követő kamrai tahiaritmia esetén. Ellenjavallt AV ingerületvezetési zavarok,

bradikardia esetében és szoptatás alatt. Mellékhatásként főként KIR hatások, ataxia, zavartság,

remegés, görcsök jelentkezhetnek.

3.Phenytoin (Diphedan, Epanutin)

Főként antiepileptikumként alkalmazott szer, de antiaritmiás hatásai hasonlóak a lidocainhoz.

Javallatot elsősorban a digitálisz-kezelés alatt és a szívműtétek után fellépő tahiaritmia képez.

Központi idegrendszeri mellékhatásokat, anémiát, lupusszerű tüneteket és tüdőinfiltrációt okozhat.

6.4.4.3. I/C csoport 1.Propafenon (Rytmonorm)

Hatásmechanizmusa abban nyilvánul meg, hogy erőteljesen gátolja a Na+- csatornákat, ennek

következtében pedig gátolja a depolarizáció és az ingerületvezetés sebességét. Farmakokinetika:

felszívódása gyors és hatékony a gyomor-bélrendszer szintjén, de biodiszponibilitását nagyban

befolyásolja a first pass effektus. Javallt szupraventrikuláris aritmiákban (pitvari lebegés,

pitvarfibrilláció, AV-reentry). Mellékhatásként deprimálhatja a szinus-csomót, a szívizmot, aritmiát

válthat ki.

2.Flecainid

Erőteljesen gátolja a Na+- csatornákat, így következményesen csökkenti a a depolarizáció és az

ingerületvezetés sebességét. A szíven negatív inotrop hatást is kifejt. A tápcsatornából csaknem

teljesen felszívódik, plazmafehérjékhez kötődik, a májban metabolizálódik, de mintegy 40%-ban

változatlan formában is ürül a vesén keresztül

Javallt kamrai extraszisztolék, szupraventrikuláris aritmiák esetén, de ma már nagyon ritkán

alkalmazzák. Legfontosabb mellékhatása a proaritmiás aktivitás. A negatív inotrop hatása miatt

szívelégtelenségben veszélyes, és a károsodott szinusz-csomó működését tovább ronthatja.

6.4.5. II. Osztály – Antiadrenerg szerek A II. osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek csoportjába a -receptor-blokkolók (l.

VIR) tartóznak. Ezek különösen hatékonyak a szimpatikus tónus fokozódása miatt kialakuló

ritmuszavarok kezelésére, de kamrai és pitvari aritmiákban is hatékonyan alkalmazhatók. EKG-n a

PR-távolság és a PQ-intervallum megnyúlását eredményezik.

6.4.6. III. Osztály – Repolarizációt gátló szerek

*(nem tudom h kell-e de ha gondoljatok nektek bevagtam h tanuljatok meg ha esetleg

unatkoznatok:P )

1.D, L-Sotalol (Sotalex)

A d-sotalol jelenleg kipróbálás alatt álló szer, tiszta hatású III. osztályú antiaritmiás szernek

ígérkezik. A d, l-sotalol hatásmechanizmusa:

jelentősen megnyújtja a szívizom repolarizációjának idejét, erőteljesebben hat a Purkinje-

rostok szintjén, mint a kamrai- vagy a pitvari munkaizomrostokon

blokkolja a beta-adrenerg receptorokat

hipokalémiában, bradikardia vagy hosszú QT-szindróma esetén a repolarizációt gátló hatása

olyan mértékű lehet, hogy kamrai tahikardiát eredményez

terápiás adagban nem hat sem a Na+- sem a Ca++- csatornákra

Javallt szupraventrikuláris tahiaritmia és ventrikuláris tahiaritmia kezelésére.

Mellékhatások a B– blokkoló hatás következtében jelentkeznek, pumpagyengeség, bradikardia,

hipotenzió formájában. Aritmogén hatással is rendelkezik. Gyógyszer-interakciói közül jelentős,

hogy fokozza az orális antidiabetikumok hatását, valamint az, hogy a kinidin, a verapamil, a

disopyramid és a triciklusos antidepres-szánsok együttadása kardiovaszkuláris mellékhatások

jelentkezésére hajlamosít.

2.Bretylium tosilat (Bretylate)

Hatásmechanizmusa nagyon hasonló a sotaloléhoz. Erőteljesen mérsékeli az isémia

repolarizációt rövidítő hatását és növeli a kamra fibrillációs küszöbét. Farmakokinetika

szempontjából per os gyengén szívódik fel, ezért antiaritmiás szerként kizárólag parenterálisan

adható. Metabolizáció nélkül, változatlan formában ürül a vesén keresztül. t1Mellékhatásai közül

legfontosabb a hipotenzió, ami triciklikus antidepresszáns egyidejű adásával kivédhető.

3.Amiodaron (Cordarone)

Valójában kevert típusú, komplex antiaritmiás szer.Különböző szövetekben (máj, szív, tüdő, zsír,

bőr) felhalmozódik. A májban bomlik, legfontosabb metabolitja biológiailag aktív. Javallt minden

típusú kamrai és pitvari aritmia kezelésére. Mellékhatásokat gyakran okoz, egy évnél tartósabb

kezelés esetén a betegek 75%-ban valamilyen súlyos mellékhatás lép fel. Mikrodepozitumok

képződhetnek a korneán, a bőr kék elszíneződése léphet fel, hipo-/ hipertireózis, fényérzékenység,

májműködési zavar jelentkezhet. Ritka, de nagyon súlyos szövődmény (1-2%) a tüdőfibrózis.

6.4.7. IV. Osztály – Kalcium-csatorna gátlók(l. Hipertónia)

Antiaritmiás hatással rendelkező képviselőik a verapamil és a diltiazem. Ezek frekvenciafüggő

módon gátolják a Ca++ - csatornákat, gátolják a szinuscsomó, az AV-rostok és a sérült kamrai

sejtek depolarizációját és ingerületvezetését. Negatív inotrop és negatív chronotrop hatásukat az

értágulat által okozott szimpatikus reflexizgalom részben ellensúlyozza. Javalltak AV-reentry

mechanizmusú szupraventrikuláris tahiaritmiák kezelésre.

6.4.8. Egyéb antiaritmiás szerekAdenozin

Természetes körülmények között is előfordul az emberi szervezetben. Gyors iv. bólusban adható az

AV-csomót is érintő paroxysmalis szupraventrikuláris tahikardiák kezelésre.

Magnézium Elsőként választandó szer, iv. adva torsade de pointes típusú tahikardiában.

Digoxin Alkalmazható pitvari tahiaritmiákban, hatása a vagus-izgatás révén jön létre.

6.4.9. Az antiaritmiás kezelés általános szempontjai A kezelés célja a betegek élettartamának a növelése és az aritmiás tünetek kezelése. Élettartam

növelő hatást eddig még csak a B–blokkolók esetében sikerült bizonyítani. Az antiaritmikumok

esetében a terápiás és a toxikus adag nagyon közel esik egymáshoz, gyakran proaritmogén hatással

rendelkeznek, ezért alkalmazásuk a legtöbb esetben kifejezett óvatosságot igényel.

Ritmuszavarok kórismézése esetén fontos a kiváltó ok megszüntetése: a szérum-elektrolitzavarok

rendezése, a hipertireózis kezelése, a kávé- és alkoholfogyasztás abbahagyása. Ugyanakkor fontos a

pontos diagnózis (pld. félreismert kamrai tahikardiában verapamilt adva megállhat a szív).

A pitvarfibrilláció gyógyszeres kezelése

A pitvarfibrilláció kezelése során a cél a fibrilláció megszüntetése (kardioverzió), a szinusz-

ritmus fenntartása, a kamrai frekvencia szabályozása és a trombembólia kivédése. A kezelést

befolyásolja a fennállás ideje és a beteg hemodinamikai állapota. Ugyanakkor figyelembe kell venni

az embólia (keringési elégtelenség, hipertónia, DM) és vérzési (idős kor, etilizmus, hipertónia,

stroke) rizikófaktorokat is. Beutalás javallt, ha a kezelést kinidin, propafenon, amiodaron, sotalol

adásával kezdik. A kezelés eltér annak függvényében, hogy a pitvarfibrilláció mióta áll fenn, és

hogy milyen a hemodinamikai állapota a páciensnek.

6.5. A vér lipidszintjét csökkentő szerek

Az ateroszklerózis napjainkban is egyike a vezető megbetegedési és elhalálozási okoknak, sőt

gyakorisága növekedő tendenciát mutat. Kialakulását, evolúcióját számos tényező befolyásolja,

mégis megelőzése és kezelése ma sem mondható megoldottnak. Az atheroma (gör.) a nagy és

közepes artériák intimájának fokális elváltozására utal, és a XX. század állatkísérletei és klinikai

vizsgálatai összefüggéseket mutattak ki az ateroszklerózis és bizonyos lipidanyagcsere zavarok

között.

Lipoproteinek

A lipidek a vérben lipidből és fehérjéből álló makromolekula-komplex formájában szállítódnak,

ezek a lipoproteinek. Felépítésükben megkülönböztetjük a belső magot és a külső burkot. A belső

mag apoláros, hidrofób és triglicerideket vagy koleszterinésztert tartalmaz. Ezek aránya és sűrűsége,

valamint az apoprotein típusa adja meg a lipoprotein típusát. A külső burok szerkezetében

foszfolipideket, szabad koleszterint és apoproteineket figyelhetünk meg. A koleszterin egyrészt

létfontosságú, másrészt életet veszélyeztető molekula. A vérlipideknek jelentős szerepe van a

napjainkban is fő elhalálozási okot képező ateroszklerótikus szív-érrendszeri betegségek

kialakulásában.

A lipoproteinek felelősek a lipidek szállításáért a keletkezés helyétől egész a felhasználás

helyéig. A lipidek tehát a vérben lipoproteinek alkotórészeiként keringenek. A lipidek a következő

csoportokba sorolhatók: koleszterin, koleszterin-észterek, trigliceridek és foszfolipidek. A

lipoproteinek fehérje szerkezetű alkotórészei az apolipoproteinek a szállítófunkció mellett

receptorkötő, receptoraktíváló, receptorgátló és enzimatikus tevékenységet is kifejtenek.

A lipoproteinek számos betegségben szerepelnek, mint kockázati tényezők. A szérum-

koleszterinszint és az ateroszklerózis között közvetlen összefüggés mutatható ki, és a szérum-szint

csökkenése regressziót eredményez. Hasonlóan közvetlen kapcsolatban van az isémiás

szívbetegséggel is és a folyamatosan emelkedő mortalitási érték igazolódott. A mortalitást és a

morbiditást tekintve, a szérum-szint csökkentésével mindkettő csökken.

6.5.1. Lipidszintcsökkentő gyógyszerek A klinikumban ma használatos vérzsír-csökkentő szerek öt fő csoportba sorolhatók:

1. Fibrátok

2. Sztatinok (HMG-CoA-reduktáz inhibitorok)

3. Epesavkötő gyanták

4. Nikotinsav

5. Koleszterinfelszívódást gátló szerek

6. Egyéb hatásmechanizmusú szerek

6.5.2. Fibrátok A fibrátok hatásmechanizmusára jellemző, hogy a a PPAR (peroxizóma proliferátor aktivált

receptorok) agonistái, vagyis ezek aktivitását fokozzák, és elsősorban a VLDL-koleszterin szintet

csökkentik. Fokozzák a lipoprotein lipáz aktivitását, és ezáltal növelik a VLDL-koleszterin

katabolizmusát, csökkentik a VLDL közvetlen szintézisét (a VLDL-triglicerid és az apoprotein B

szintézis csökkentése által). A felszabadult zsírsavak a zsírszövetekben tárolódnak, vagy

metabolizálódnak a vázizomban. Továbbá csökkentik a máj VLDL-termelését és növelik az LDL-

felvételt a májban. Egyéb hatásaik közül megemlítendő, hogy hipertrigliceridémias betegben

emelhetik a LDL-szintjét a fokozott VLDL-LDL átalakulás következtében, ugyanakkor normál

triglicerid-szinttel rendelkező hiperkoleszterolémiás betegben csökkentik az LDL-szintjét. Enyhén

növelik a HDL-koleszterin szérumszintjét, és fokozzák az epén keresztül történő koleszterin-

kiválasztást, valamint az epe szaturációját és a cholelithiasis veszélyét.

Mellékhatásként enyhe gyomor-bél panaszok és allergiás bőrkiütések jelentkezhetnek. Viszont

egy súlyos toxikus hatás, amely viszonylag ritkán jelentkezik, a myositis és a rhabdomyolysis. Ez

különösen veseelégtelenségben szenvedő betegeken fordul elő a fibrátok csökkent fehérje kötése és

csökkent eliminációja miatt.

A fibrátok ellenjavalltak terhesek és kisgyermekek esetében. De kerülendők vesebetegben és

alkoholistáknál is, mivel alkoholistákban amúgy is nagy valószínűséggel hipertrigliceridémia alakul

ki és jelentős a rhabdomyolysis kockázata.

Készítmények:

A bezafibrát (Bezalip) hatásmechanizmusa annyiban tér el, hogy az általánosan felsorolt hatások

mellett csökkenti a plazma fibrinogén-szintjét és viszkozitását is. Farmakokinetika szempontjából

gyorsan és közel teljes mértékben felszívódik, majd 95%-ban fehérjékhez kötődik. A vesén

keresztül választódik ki, és kb. fele változatlan alakban ürül. Kedvezően befolyásolja a diabeteses

betegek vérzsír-összetételét, javítja a cukortoleranciát, mérsékelten csökkenti a vércukrot.

A fenofibrát (Lypanthyl) az általánosan felsorolt hatások mellett uricosuriás hatással is

rendelkezik. Bizonyítottan csökkenti a kardiovaszkuláris mortalitást és elősegíti az ateroszklerózis

regresszióját.

Per os adagolva gyorsan és közel teljes mértékben felszívódik, majd 99%-ban fehérjékhez kötött

állapotban oszlik el. A májban aktív metabolittá alakul, és főként a vesén keresztül választódik ki,

de a széklettel is ürül. Diabéteszesekben ugyancsak hatásos, a glikémiás kontrollt nem befolyásolja,

a lipoprtoteinek összetételét kedvezően befolyásolja. Mellékhatásként enyhe gyomor-bélrendszeri

panaszok, allergiás bőrjelenségek jelentkezhetnek.

A gemfibrozil (Gevilon, Innogem) gátolja a hosszú láncú zsírsavak beépülését a trigliceridekbe

és a bazális zsírszövet lipolízisét is. Gyorsan és teljes mértékben felszívódik, 97%-ban albuminhoz

kötötten szállítódik, nagymértékben metabolizálódik, és a vesén keresztül választódik ki.

Bizonyítottan csökkenti a szív-érrendszeri történések számát. Mellékhatásként enyhe gyomor-

bélrendszeri panaszok, allergiás bőrjelenségek jelentkezhetnek. Toxikus, teratogén hatásokat

gyakorlatilag nem sikerült kimutatni. Gyógyszer-kölcsönhatások a kumarinnal ad, fokozza ennek a

hatását.

A ciprofibrát (Lipanor) az általánosan felsorolt hatások mellett jelentősen emeli a HDL-

koleszterin szintjét. Gyorsan és teljes mértékben felszívódik, a ―first pass effektus minimális.

95%-ban albuminhoz kötötten szállítódik, erősen metabolizálódik, és a vesén keresztül választódik

ki. Bizonyítottan csökkenti a szív-érrendszeri történések számát. Mellékhatásként enyhe gyomor-

bélrendszeri panaszok, allergiás bőrjelenségek, fejfájás, vertigo, hajhullás figyelhető meg. Toxikus,

teratogén hatásokat gyakorlatilag nem sikerült kimutatni.

6.5.3. Sztatinok A koleszterin-szintézis lépéseinek ismeretében a kutatók próbáltak olyan vegyületeket

előállítani, amelyek nem toxikusak, hatékonyak, és a szintézist csökkentik. Ennek eredményeként

állították elő az Aspergillus terreusból a mevinolint (Lovastatin), amelynek igen nagy az affinitása a

HMG-CoA-reduktázhoz, nem toxikus és nagyon hatásos, a szintézis elején állítja le azt.

A sztatinok csökkentik a májsejtek koleszterin-tartalmát. Ennek következtében az LDL-receptorok

expressziója jelentősen nő, az LDL fokozottan eliminálódik a vérből és az LDL-szint csökken. Az

LDL-receptorok fokozott aktivitása a VLDL és az LDL 159

eliminációjának növekedéséhez is vezet. Vannak arra utaló adatok is, hogy a lipoproteinek májbeli

szintézisét is közvetlenül csökkentik. A sztatinok nem befolyásolják az epesavak metabolizmusát és

terápiás adagban nem befolyásolják a szteroid hormonok szintézisét sem.

Készítmények:

A lovastatin (Mevacor) hatása abban nyilvánul meg, hogy 25-30%-al csökkenti a

koleszterinszintet, azáltal, hogy csökkenti az LDL-szintjét, továbbá csökkenti a VLDL-szintet és a

trigliceridek szintjét is, a HDL-szintet ugyanakkor akár 16%-al is növelheti. A koleszterin-szint

csökkentésével párhuzamosan csökkenti az apoprotein B szintjét is. Az atherogén lipoprotein

szintjét nem befolyásolja. Hatékonysága adagfüggő, napi adagja 5-80 mg. Farmakokinetikája

jellegzetes, a bevitt gyógyszernek kb. egyharmada szívódik fel, és a first pass effektus miatt csak

5% jut a keringésbe. A plazmaszint magasabb, ha a beteg étkezés közben veszi be. Eloszlása jó,

átjut a vér-agy gáton és behatol a méhlepénybe is. A májban aktív metabolittá alakul, és itt is

választódik ki. Általában jól tolerálható. Jelentkezhetnek gastrointestinális panaszok (hasi fájdalom,

hasmenés, székrekedés, émelygés), emelkedhetnek a transzaminázok, izomgörcsök, izomfájdalmak,

gyengeség, álmatlanság, allergiás megnyilvánulások is előfordulnak. Toxicitást nem figyeltek meg.

Ellenjavallt májbetegségben valamint terhes, szoptató anyáknál. Fertilis nőknek csak

fogamzásgátlás mellett adható. Fokozottan figyelni kell más zsírcsökkentőkkel való együttadás

esetén. Cyclosporinnal és más citosztatikumokkal együtt adni ellenjavallt. Az erythromycin-típusú

antibiotikumokkal együttadni nem javallt. A kumarin-származékok hatását befolyásolja.

6.22 Táblázat: További készítmények:

Gyógyszer Sajátosság Adag mg/nap

1.Pravastatin - a többi sztatintól eltérően

vízoldékony

- szelektíven gátolja a HMG-

CoA-reduktázt

10, 20, 40

- toxicitása minimális

- egyharmada felszívódik,

nagyrészt a májon keresztül

választódik ki

2.Simvastatin (Zocor) - az Aspergillus terreus

fermentációs terméke

- szelektíven gátolja a HMG

-CoA-reduktázt

- jelentősen csökkenti a

mortalitást Farmakokinetika:

- po. adagolás után aktív

állapotban 5%-a jelenik meg

a keringésben, kifejezett first

pass effektuson esik át, 85%-

ban a máj választja ki.

- a kumarin hatását

jelentősen befolyásolja

10, 20, 40

*mindketto a koleszterin szinteziset akadalyozza meg.

6.5.4. Ioncserélő gyanták Hatásmechanizmusuk abban nyilvánul meg, hogy az epesavakat részlegesen, de folyamatosan

eltávolítják az enterohepatikus körből. Mivel az epesavak előanyaga a koleszterin, az epesavak

ürülésével a máj fokozni fogja a koleszterin felvételét a keringésből, ezáltal csökkentve a szérum

koleszterin szintjét. A gyanták hatására a koleszterinszint kb. 2 hét alatt lecsökken, általában

mintegy 20%-t, majd a kezelés abbahagyása után 4 héttel visszatér a kiinduló szintre.

Farmakokinetikájuk jellegzetes, ugyanis a vízben oldhatatlan gyanták nem szívódnak fel és

változatlan formában ürülnek a széklettel. Javallataik a familiáris hiperkoleszterolémia és a

poligénikus hiperkoleszterolémia. Elsősorban LDL szint izolált emelkedésekor hatásos

monoterápiában. Homok ízű készítmények, csak szuszpenzióban alkalmazhatóak. Emésztési

zavarokat, allergiás bőrjelenségeket, izom- és ízületi fájdalmakat enyhe neurológiai tüneteket is

okozhatnak. A csoport képviselői a cholestyramin és colestipol.

6.5.5. Nikotinsav (niacin) A niacin (B3-vitamin) a legrégebbi szer a diszlipidémiák kezelésére, és minden lipidparamétert

kedvezően befolyásol. A nikotinsav a szervezetben nikotinamiddá alakul és ellátva a vitamin

funkciót beépül a NAD-ba. Hatékonyan csökkenti a VLDL és LDL szintet, és emeli a HDL szintet.

Hatása azáltal jön létre, hogy aktiválja a lipoprotein lipázt, a VLDL szekrécióját gátolja és így a

kilomikron, VLDL, és triglicerid szinteket csökkenti, ugyanakkor emeli a HDL-koleszterin szintet.

Szinte teljes mértékben felszívódik, a májban metabolizálódik, de nagyobb adagok esetében a

vizelettel változatlan formában is ürül. Ad néhány mellékhatást, így az arc kipirulását okozza és

diszpepsziát eredményez. A niacin ellenjavallt gyomorfekélyben, diabéteszben, köszvényben és

terhesség idején.

6.5.6. A koleszterin felszívódását csökkentő szerek Az ezetimib a csoport első képviselője. Jól felszívódik, és glukuroniddal konjugálódva

aktiválódik. Enterohepatikus körforgása van,80%-ban a széklettel ürül. A fibrátok növelik, az

epesavkötő gyanták csökkentik az ezetimib plazma-koncentrációját

6.5.7. Egyéb hatásmechanizmusú lipidcsökkentők A probucol csökkenti az LDL-szintjét. Erős antioxidáns, feltehetően csökkenti a

lipidperoxidációt. Ez utóbbi tulajdonságával magyarázható az antiaterogén hatása. A HDL-szintjét

is csökkenti, de feltehetően azáltal, hogy serkenti a HDL-forgalmat. Az orális adag 10%-a

felszívódik. Jelentős része a széklettel ürül. Lipofil jellegének köszönhetően a zsírszövetben

felhalmozódik, az utolsó adag után 6 hónappal a vérben még kimutatható. Mellékhatásként ritkán

gastrointestinális és szív-érrendszeri panaszok jelenhetnek meg.

Az acipimox (Olbetam) hatása a nikotinsavnál 20-szor erősebb, hatékonyabb és hosszú

hatástartamú lipolízis-gátlást fejt ki. A glükóztoleranciát nem rontja, ezért diabeteszes betegnél is

alkalmazható. Nem rontja a májfunkciót és nincs epekőképződést elősegítő hatása sem. Jól

alkalmazható társított kezelésben.Teljesen felszívódik, first pass effektus nem figyelhető meg,

változatlan formában ürül a vizelettel. IIa, IIb, III, IV-s típusú hiperlipidémiák kezelésére javallt. Jól

elviselhető és nem toxikus szer. Mellékhatásai enyhék, általában a kezelés elején jelentkeznek

gastrointestinális vagy bőrtünetek formájában.

7. A végtagi verőérszűkületek kezelése A végtagarteriák szűkületét (elzárodását) okozhatják:

a) érfali sztenotizáló folyamatok,

b) endoluminaris thrombus vagy embolia

c) érgörcs (vazoszpasmus).

A három tényező jelentkezhet külön-külön is,de igen gyakran együttesen eredményezik a jellemző

―perifériás isémia „ tünetcsoportot. A keringési hiány megoldásának ideális módszerei a

repermeabilizációs eljárások: gyógyszeres trombolysis, ballon-katéteres angioplasztika, laser

angioplasztika, thrombendarterectomia, ér-protézis ,illetve by-pass műtétek. Ezek azonban csak az

obliterativ verőérbántalmak szenvedők mindössze 20-30 %-ban végezhetők el sikerrel és jelentenek

terápiás lehetőséget. Az esetek 70-80 %-ban reális megildásként marad a gyógyszeres kezelés.

Következő lehetőségek vannak:

1.Az érpálya harántátmérőjének a növelése: Gyógyszeres értágitás.

2. A keringő vérmenyiség áramlási mutatóinak javitása (plasmavisz- kozitás, erythrocyta-sludge,

trombocytaaggregatio, vörösvértest-flexibilitás: haemorheologiai kezelés).

3. Aszöveti hypoxia mérsékelése,illetve a szövetek hypoxiával szem- beni tűrőképességének a

növelése (oxianabolikus terápia).

A gyógyszeres kezelés célja,a másodlagos kollaterális hálózat kifejlesztése és ily módon mintegy

―élettani bypass kialakitása révén a károsodott végtag keringési tartalékának (blood-flow reserve)

az emelése. Erre igen alkalmasak a hiperémizáló dextrán perfúziók . Az alkalmazott gyógyszerek

hatásmechanizmusa gyakran többirányú (értágitás, vérviszkozitás csökkentés, anyagcsere hatás)

ezért osztályozásuk is nehézségbe ütközik és nem mentes átfedésektől, tekintve hogy ugyanazon

gyógyszer egyszerre többféle kedvező angiológiai támadásponttal is rendelkezhet.

7.1. Gyógyszeres értágítás

7.2. Neurotróp szerek (alfa-blokkolók) Ezen szerek többségét (tolazolin, phenoxibenzamin, phentolamin, dihidroergotoxin) a

vegetatív idegrendszer gyógyszertanánál már tárgyaltuk. A nicergolin (Sermion)

dihydroergotoxinnal rokon, hasonló hatású értágitó,amely jelentősen javitja az agyi vértáramlást és

anyagcserét. Ugyanakkor megnöveli a végtagkeringést is. Adagja tabletta,vagy i.v. lassú intravénás

perfuzióban.

Mellékhatásai (melegségérzés, kipirulás, orthostaticus hypotonia, émelygés, aluszékonyság)

általában enyhék és múló jellegűek. A cetiedil (Vasocet).&-adrenoreceptor agonista és egyben

muszkulotróp hatással is rendelkező értágitó, amely a perifériás verőér-szűkületekben jelentősen

javitja az izomerek átáramlását. Mivel antikolinerg hatással is bir, glaukomában és prostata-

adenomában alkalmazását kerülni kell.

7.3. Sima izomra ható (muszkulotróp) szerek a. Metilxantin származékok

A pentoxifyllin (Agapurin, Chinotal, Pentilin, Trental) a klinikai gyakorlatban az egyik

legerterjedtebb antiischaemiás értágitó és egyben haemorheologicum. Kémialiag trialkilxanthin

származék. A pozitív haemorheologiai hatás (elsősorban a mikrocirkulácio javítása révén) a végtagi

ún.kritikus ischaemia terápiában is segitséget nyujt. Az agyi vérátáramlás fokozása és

neuroprotektiv tulajdonságai útján az agyi keringési zavarok terápiában is gyakran jasznált. A

fentiek mellett a pentoxifyllin gyulasdáscsökkentő hatással is rendelkezik. Javallatai kitrjednek az

obliterativ perifériás verőérbetegségek minden formájára (atherosclerosis obliterans, diabeteses

arteriopátia, Buerger kór, Raynaud tünetcsoport, vaszkulitiszek, valamint az agyi vérátáramlási

zavarai).

A pentoxifylin szájon keresztül gyorsan és szinte teljességben felszivódik, a retard gyógyszer a

maximális szintet 3-4 óra alatt éri el. Nagyrészt a májban metabolizálódik és kb.28-30%-ban a

vasén karesztül ürül. Adagja retard formában vagy intravénás perfuzióban. Mellékhatásai:

gasztritiszes tünetek, gyomortáji fájdalmak és hiperaci-ditás, hányinger, hasmenés, illetve

álmatlanság, szédülés, fejfájas, hipotónia. A mellékhatások viszonylag ritkák és általában csak nagy

adagok alkalmazásakor jelentkeznek.

b. Kálcium-antagonisták

1. Szelekktív kálciumcsatorna blokkolók

Ide a dihidropiridek tartoznak (nitrendipin, isradipin, nimodipin, lacidipin, felodipin, amlodipin).

Részletesen a vérnyomáscsökkentőknél térgyaltuk őket.

2. Difenilpiperazin kálcium-antagonisták

Az ebbe a csoportba tartozó szerek értágító hatással alig rendelkeznek, de előnyös

haemorheologiai tulajdonságaik révén helyet szereztek a perifériás verőérbetegségek terápiájában

c. Prosztaglandin származékok

A prosztaciklin (epoprostenol, PGI 2) (lásd még NSAID) a ciklooxigenáz enzim hatására keletkező

arachidonsav származék, egyike az endolthelsejtek termelte három érellazitó faktornak (a másik

kettő a NO = EDRF és az EDHF = endothel sejtek által termelt hiperpolarizáló faktor). A szÍvizom

sejtek, és tromgbociták membráján található IP (prosztaciklint preferáló) receptorokhoz kötödik. Ez

a receptor a G-protein segitségével aktiválja az adenil-ciklázt és ennek eredményeképpen,emeli a

sejten belüli cAMP szintet. Az értágitó hatás elsősorban arteriolákban kifejezett, az izom- és

bőrereket egyaránt érinti, a venákra nem terjed ki. A vérnyomást (elsősorban adiasztolést)

csökkenti, a szívfrekvenciát növeli és javitja a vese vérátáramlását és mérsékelt vizhajtó hatása is

van. A PGI 2 az egyik legerösebb trombocita-aggregációt gátló szer, szerepe van a leukocita-

adhézió és a monocita-aktiváció gátlásában. Profibrinolotikus tulajdonságú és fokozza az urokináz

hatását. Csökkenti az endotelin bioszintézisét és a TXA2 okozta vérlemezke aggregációt

(haemorheologiai hatás). Védi az érfalak endoteliumának épségét. Gátolja a vascularis

lipidfölhalmozódást és simaizom burjánzást. Csökkenti az emelkedett LDL koleszterin szintet,

membránsabilizátorként antiaritmiás hatása van és javitja a hipoxiás szöveti anyagcserét

(cytoprotektor effektus). A prosztaciklin molekula nagyon instabil, a tüdőben gyorsan elbomlik,

hatástartama rövid (30-60 perc), ami határt szab a klinikai alkalmazásának. Ezt a hátrányt sikerült

kiküszöbölni a nyujtottabb hatásidejű un.prosztaciklin analógok bevezetésével: Az iloprost

(Ilomedin) szintetikus prosztaciklin analógok keveréke, amelyek biológiai hatásai azonosak az

epoprosténoléval, de hatástartamuk hosszabb. Terápiás javallatai elsősorban a perifériás obliterativ

verőérbetegségek súlyos a szokványos kezeléssel nem megoldható formái (Fontaine III-IV

stádium). A értágitó hatás jellemzője és egyben előnye, hogy kifejezettebben érvényesül az isémiás

végtagon, mint az egyéb érterületeken. A gyogyszer jó reedménnyel alkalmazható a ―kritikus

ischaemiával jellemzett kórformákban is. További kezelési javallatok: Raynaud-tünetcsoport,

diabetes angiopátia, pulmonális hipertónia, PTCA-t követő restenosis, Moschowitz-tünetcsoport,

valamint olyan kongenitális szívbántalmak (pulmonalis atresia, nagyerek transpoziciója) ahol a

műtét elvégzéséig szükség van a canalis arterialis Botalli nyitvatartására. Adagja 0,1 mg/amp. A

gyógyszert az egyéni tűrőképesség függvényében ( vérnyomás és pulzus ellenőrzés mellett) lassú,

1-2ng/kg/perc sebességű i.v. peruzióban kell adni, (amelyek időtartama 6-8 óra) 2-3 héten keresztül

naponta. A mellékhatások (arcpír, melegségérzés, izzadás, fejfájas, hipotónia, émelygés hasi

fájdalom, hasmenés) elsősorban akkor jelenkeznek, ha a gyógyszerbevitel túl gyors. A perfuzió

idejének hosszabításával jelentős részük kiküszöbölhető! Ellenjavalatok: Glaucoma, colitis ulcerosa

aktiv szaka, asthma bronchiale. Az alprostadil (Alprostapint, Caverject, Prostavasin)

prosztaglandin PGE1 tartalmú szer. Kifejezett arteriatágitó és antiaggregáns hatásu készitmény.

Biológiai tulajdonságai, kezelési javallatai és mellékhatásaiazonosak a prosztaciklinnél

tárgyaltakkal. Adagja az egyedi tűrőképesség függvényében 1-4 mg/kg/perc naponta, lassu (8-10

órás) i.v. perfúzió formájában.

d. Az ACE-gátlók (lásd vérnyomáscsökkentők)

e. Egyéb szerek

A buflomedil (Loftyl, Defluin, Vardolin, Fonzylan) széles körben elterjedt értágitó, amely a

muszkulotróp (nem specifikus Ca-antagonista) hatás mellett a-adrenerg blokkoló tulajdonságokkal

is rendelkezik. Számos előnyős haemorheologiai hatásal bir: csökkenti a vérviszkozitást, növeli a

vörösvérsejtek flexibilitását, ugyanakkor gátolja a trombocita-aggregációt. Elsősorban

haemorheologikumként kerül alkalmazásra, amelyet értágító tulajdonságai előnyösen egészitenek

ki. Javallatok: az idült és heveny perifériás obliterativ arteriopátiák minden alakja, valamint - kisebb

hatékonysággal - az agyi keringési zavarok. Adagja 2x300 mg (1x600 mg) p.os, illetve 100-200 mg

lassú intravenás perfuzióban. Mellékhatások: fejfájás, hipotensiü, émelygés, puffadás, alvászavarok.

A vinpocetin (Cavinton, Vinpocetin-covex). Vincamin származék, amely intenzíven és

szelektíven fokozza az agyi vérellátást. Előnyös haemorheologiai tulajdonságokkal rendelkezik:

fokozza a vörösvérsejtek deformabilitását, mérsékli a fokozott tromboiyta-aggregációt, javítja a

mikrocirkulációt. Növeli a neuronok hipoxiatoleranciáját, gyorsítja a glukózlebontást és az

energitermelést, valamint az oxigén extrakciót (neuroprotektív hatás). Antioxidáns tulajdonsággal is

bír. Terápiás javallatai és mellékhatásai azonosak a vincaminéval, de az utóbbiak enyhébbek.

Várandos állapot és ritmuszavarok ellenjavallatot jelentenek. Adagja 3x5-10mg tabletta, illetve 2-3

fiola (20-30mg) i.v.infuzióban.

A ginko biloba extractum (Bilobil, Ginkor fort, Tanakan) a ginko biloba standardizált és titrált

kivonata. Perifériás arteriás vazoregulator, oldja a verőérgörcsöket, növeli a kapilláris rezisztenciát,

a vena tónust és javitja a hipoxiás szövetek oxigénhasznisitását. Előnyös haemorheologiai

tulajdonságokkal is rendelkezik: gátolja a vérlemezke-aggregáciot és a vörösvértest-sludge

jelenséget. Antioxidáns, a szabad gyökök semlegesítése révén védi a sejtek integritását

(cytoprotektor hatás). Terápiás felhasználása széleskörű: perifériás obliteratív verőérbetegségek

(elsősorban mint kiegészitő kezelés), mikrocirkulációs zavarok, alsó végtagi vénás bántalmak,

valamint a diabetes mellitus okozta mikroangiopátiák és kapillaris károsodások (retinopátia és

nefropátia diabetica, diabeteses láb tünetcsoport).

8. A véralvadást befolyásoló szerek

A vér az ép érpályán belül folyékony, viszont az ér sérülése esetén, a sérülés helyén megalvad.

Amennyire magától értetődő jelenségről van szó, annyira bonyolult szabályozó rendszer elemeinek

(érendothel, vérlemezkék és nagyszámú plazmaprotein) összehangolt, precíz együttműködésén

alapul. Annak ellenére, hogy a szervezet érpályája meglehetősen sérülékeny, a véralvadási rendszer

egyensúlya viszonylag nehezen borul fel. Ha ez mégis megtörténik, az életet jelentősen

veszélyeztető helyzet alakulhat ki, akár vérzékenység, akár fokozott véralvadási hajlam formájában,

sőt a kétféle véralvadási zavar egyidejűleg is előfordulhat (pl. a disseminált intravascularis

coagulatio – DIC esetében). A hemosztázis szempontjából a legfontosabb élettani folyamatok,

melyek farmakológiai támadáspontokkal rendelkeznek, a trombociták befolyásolása, a

fibrinképződés folyamata (véralvadási kaszkád) és a fibrinolízis.

A fokozott véralvadási hajlamot és annak következményeit csökkenteni/elhárítani képes vegyületek

három nagy csoportba sorolhatók: trombocitagátlók, antikoagulánsok, és fibrinolitikumok.

8.1. Trombocitagátlók (Trombocita Aggregáció Gátlók)A trombocita funkció gátlására jelenleg használt szerek általában a következő három támadáspont

egyikén hatnak: a tromboxán A2 szintézis gátlása, a vérlemezke membránján található P2Y12

receptorok, valamint a GPIIb/IIIa receptorok antagonizmusa. A trombocita funkciót gátló

vegyületek artériás tromboemboliás események megelőzésére és kezelésére használhatók, ugyanis

itt az érfal defektus talaján kialakuló trombocita aggregáció a legfőbb kiváltó ok (vénás trombózis

elsősorban pangás és az áramlás lassulása talaján keletkezik, a thrombusok elsősorban fibrinből és

vörösvértestekből állnak, így a trombociták nem játszanak jelentős szerepet a kialakulásukban).

8.1.1. A tromboxán A2 szintézisét gátló vegyületek Az arachidonsavból képződő termékek közül a vérlemezke eredetű tromboxán A2 a trombociták

aggregációját fokozza, míg az endothel eredetű prosztaciklin ezzel ellentétes hatású. Elméletileg két

enzim gátlásával lehet a tromboxán A2 szintjét csökkenteni: a tromboxán szintetáz vagy a

ciklooxigenáz (COX) gátlásával.

Az acetilszalicilsav (ASA, acetylsalicylic acid, Aspenter) a legrégebbi és ma is legfontosabb

szer e csoportban. Részletesen a nem szteroid gyulladáscsökkentőknél tárgyaljuk. Az ASA a COX

enzim irreverzibilis gátlója, ezáltal csökkenti mind a trombocita aggregációt fokozó tromboxán A2,

mind az aggregációt gátló prosztaciklin szintjét. Kis adagok (100 mg naponta) esetén az előbbi

gátlása kifejezettebb lesz, mint az útóbbié.

E szer a fenti adagban artériás tromboemboliás szövődmények (instabil angina pectoris,

szívinfarktus, coronaria angioplastika, cerebrovaszkuláris keringési zavarok, artériás érsebészeti

beavatkozások) profilaxisára illetve kezelésére használatos. Más támadáspontú vérlemezke

aggregáció gátlók, ntikoagulánsok és trombolitikumok az aspirinnel együtt adva nővelik a vérzés

veszélyét. Alkohol fogyasztás is fokozhatja e hatását. Fekélyokozó mellékhatása (csökkent

mértékben) kis adagok esetén is fennáll, ráadásul a trombocita funkció gátlása fokozhatja a vérzéses

szövődmények veszélyét.

8.1.2. A trombocita membrán P2Y12 receptorának antagonistái A vérlemezkék két G-protein kapcsolt P2Y receptorral rendelkeznek, a P2Y1 és a P2Y12

receptorral. Az ADP mindkettőn keresztül fokozzi képes a vérlemezke funkciót. A tienopiridin

származék ticlopidin (Ticlid) illetve clopidogrel (Plavix) a P2Y12 receptor nem kompetitív

antagonistái. A vegyületek prodrugok, azaz aktív metabolitokat képezve gátolják – irreverzibilisen

– a trombocita G-protein kapcsolt P2Y12 receptorát, ezáltal a vérlemezke ADP-mediált adhéziós,

aggregációs és szekréciós funkcióit. A maximális hatás 4-11 napos folyamatos terápia után alakul ki

(ez nagyobb adagokkal gyorsítható), és a vérlemezke funkció a szerek elhagyása után kb. 1 hét után

áll teljesen helyre. A vegyületek jól szívódnak fel orális adagolás esetén. A májban jelentős first

pass átalakuláson mennek keresztül, azaz a hatáshoz szükséges aktív metabolitok gyorsan

kialakulnak. A ticlopidin nagyobb része a vesével ürül, a clopidogrel fele vesével és fele a

széklettel.

8.1.3. Egyéb trombocitagátlókA dipyridamol (Persantin) egy vkoronarodilatátor vegyület (lásd ott), amely a vérlemezke funkciót

a vérlemezke cAMP és/vagy cGMP szintjének emelése révén csökkenti. Önmagában nem jelentős a

trombocitagátló hatása, de ASA-val vagy orális antikoagulánssal kombinálva hatékony lehet

vaszkuláris betegségek másodlagos profilaxisában. Az iloprost és az alprostadil prosztaciklin

analógok (lásd még perifériás érszűkűletek kezelése), melyek, amellett, hogy gátolják a trombocita

funkciót, dilatálja a kis artériákat és vénákat, jelentősen javítva mikrocirkulációt. Súlyos perifériás

artériás keringési zavarok esetén használják őket. A plazmapótszerek közül a dextran kismértékben

csökkenti a trombociták számát és működését.

8.2. Antikoagulánsok

8.2.1. A faktorokat inaktiváló antikoagulánsok Ezek a vegyületek, egy gátlóegység részeként (indirekt faktor inhibitorok), vagy önmagukban

(direkt thrombin inhibitorok) a véralvadási faktor(ok)hoz kötődve, az(oka)t inaktiválják. A csoport

legismertebb, klasszikus véralvadásgátló vegyülete a heparin.

a. Heparin és származékai

Ma a heparin készítményeket ma sertés bélnyálkahártyából, vagy marhatüdőből nyerik, és Na+

vagy Ca2+ só (heparin sodium, heparin calcium) formájában kerülnek alkalmazásra.

Előfordulás:

A heparin a hízósejtek a szekrétumos granulumaiban található, valószínűleg a hisztamin és

bizonyos proteázok raktározásához szükséges. Amint a hízósejtekből felszabadul, a macrophagok

gyorsan fagocitálják és lebontják, ezért a plazmából fiziológiás körülmények

Hatásmechanizmus:

A heparin alvadásgátló tulajdonsága a szerin proteáz inhibitor antitrombin III trombint inaktiváló

hatásának kb. ezerszeres felgyorsításán alapul. A heparin tulajdonképpen egy kötőfelszín,

amelyhez mind az antitrombin III, mind a trombin kötődik, és ezáltal interakciójuk lényegesen

könnyebben és gyorsabban megy végbe. Emellett a heparin olyan konformációváltozást is indukál

az antitrombin III szerkezetében, amely révén reaktív helye könnyebben elérhetővé válik a trombin

számára. Amint az antitrombin-trombin interakció végbement, a heparinról leválnak, és ahhoz újabb

antitrombin III tud kötődni. A fenti reakció mellett a heparin-antitrombin III komplex a Xa faktort is

inaktiválja, ehhez pedig kisebb molekulasúlyu vegyületek (LMWH=low molecular weights

heparin) is elegendőek. Vagyis a klasszikus heparin mind a trombint, mind a Xa faktort inaktiválja

(1:1 arányban), addig az LMWH esetében a Xa faktor inaktiválása dominál (az arány 2-4:1). A

heparin az endothelsejtekben stimulálja a heparán szulfát szintézisét, és elősegíti a szöveti

plazminogén aktivátor felszabadulását, növelve a fibrinolitikus aktivitást. Az endothelsejtek

felszínéhez kötődött heparin fokozza annak negatív töltését, ami javítja az endothel antitrombotikus

tulajdonságát. Az érfalból a heparin lipoprotein lipázt tesz szabaddá, ami a trigliceridek

hidrolíziséhez vezet. (ez a hatás LMWH esetén gyengébb). Ugyanakkor gátolja simaizomsejt

proliferációt, a sejtnövekedést a sejtkultúrában és növekedési faktorokat köt meg. A heparin

felszívódása a bélből nagyon rossz, ezért parenterálisan alkalmazzuk. (Az i.m. alkalmazás a

haematoma képződés veszélye miatt kizárt, így marad az s.c., és az i.v. adagolási lehetőség). Az s.c.

bevitt heparin biológiai hasznosulása kb. 30% (egyénileg változik). A heparin az érpályában

endothelhez, macrophagokhoz illetve plazma proteinekhez kötődik, ami egy egyszeri i.v. adag

esetén a plazmaszint gyors csökkenéséhez vezet. A plazmakoncentráció csak azután követi

arányosan a dózist miután ezek a kötőhelyek telítődtek. A májban és a plazmában is előfordulnak

heparint bontó enzimek (heparinázok, heparin szulfamidázok és egyéb depolimerizáló enzimek),

végül pedig nagy része deszulfatált formában a vizelettel ürül. Felezési ideje 60-90 perc. A heparin

nem jut át a placentán, és nem jelenik meg az anyatejben, azaz terhesség esetén és szoptatás idején

is alkalmazható, ha nagyon szükséges.

Javallatok:

- posztoperatív vénás trombózisok és visszatérő tromboemboliás események profilaxisa

- mélyvénás trombózis és tüdőembólia terápiája

- artériás embóliák terápiája

- extracorporális keringés során az antikoaguláns hatás biztosítása

- instabil angina és akut szívinfarktus terápiája

- DIK

- bármilyen okból végzett trombolízis kísérő terápiája

Készítmények:

Leginkább a dalteparint (Fragmine), az enoxaparint (Clexane), a nadroparint (Fraxiparine) és a

reviparint (Clivarine) használják, de létezik parnaparin, certoparin, ardeparint és tinzaparint

is.

Adagok:

A heparin készítmények adagjait nemzetközi egységekben (NE) mérjük. 1 mg kb. 160 NE-nek

felel meg. A készítmények egy része súlyosabb esetben i.v. infúzióban illetve kezdeti i.v. bolusként

is használható, más részük kizárólag s.c. adható. Amennyiben azt tapasztaljuk, hogy a beteg nem,

vagy nem megfelelően reagál a heparin készítményekre, a terápiás kudarc lehetséges oka az

antitrombin III veleszületett vagy szerzett hiánya. Ilyenkor antithrombin III perfúzió is adandó.

Mellékhatásokok:

A vérzés heparin terápia leggyakoribb mellékhatása (a súlyos vérzés -agyvérzés, masszívabb

gastointestinális v. urogenitális vérzések - gyakorisága 3-6% körüli, enyhébb vérzéses

szövődmények - microhaematuriák, fogínyvérzés, orrvérzés - gyakrabban fordulnak elő). Az

LMWH-k általában kevesebb vérzéses szövődménnyel járnak, valószínüleg azért mert jellemzően

s.c. adjuk őket, míg a heparint gyakran i.v.- an. A heparin terápia felfüggesztése esetén az

antikoaguláns hatása órákon belül elmúlik, súlyos vérzés esetén azonban a hatás ennél gyorsabb

felfüggesztésére van szükség. Erre a célra a protamin szulfátot használhatjuk.

A thrombocytopenia a heparin terápia másik komoly veszélye, két formája van. Az I. típusú

reverzibilis thrombocytopenia a terápia kezdetén (általában az első 4 napon) alakul ki, gyakorisága

5-10%. A vérlemezkeszám 20-30%-kal csökken, és a jelenség valószínűleg átmeneti

trombocitaaggregátumok keletkezésére vezethető vissza. A II. típusú, súlyos, gyakran életveszélyes

thrombocytopenia leggyakrabban a kezelés 5-11 napján lép fel, és immunológiai mechanizmus áll a

hátterében. A klinikai képben csak ritkán dominálnak vérzéses szövődmények, ezzel szemben az

esetek 40%-ában paradox módon súlyos tromboemboliás komplikációk (artéria elzáródás,

tüdőembólia, vénás trombózisok) alakulnak ki. A letalitás 20-30%. Nagy dózisú tartós kezelés (3-6

hónap) során (LMWH-k alkalmazása esetén ritkábban) osteoporózis alakulhat ki. További, ritka

mellékhatások a hajhullás és az allergiás jellegű problémák (urticaria, rhinitis, könnyezés, láz,

bronchospasmus). A heparin viszonylag gyakran vált ki enyhe májenzim eltéréseket (transzamináz

emelkedés), ezenkívül 20000 NE/nap vagy afölötti adagban gátolhatja az aldoszteron szintézisét, és

hyperkalemiát okozhat.

Együtthatások:

A heparin véralvadásgátló hatását fokozzák mindazon vegyületek, amelyek a véralvadásra, vagy a

trombocitafunkcióra gátló hatást fejtenek ki. Nitroglycerin i.v. infúziója csökkentheti a heparin

hatását. A heparin egyes anyagokkal rosszul oldódó komplexet képez, ezért nem szabad közös

oldatba (infúzió) kerülniük. Ilyenek bizonyos antibiotikumok (pl. penicillinek, tetracyclinek,

erythromycin) illetve pszichopharmakonok (pl. chlorpromazin, chlordiazepoxid).

b. Heparinoidok (heparinszerű antikoagulánsok)

A sulodexide sertés duodenumból előállított nagytisztaságú készítmény, amely heparint (80%) és

dermatán szulfátot (20%) tartalmaz. Elsősorban a Xa aktivitást gátolja. Enyhébb trombózisok

profilaxisára, vagy trombózis veszéllyel járó állapotok kezelésére (pl. varicositas, felületes

visszérgyulladás, ulcus cruris) jöhet szóba. A kezelést i.v. kell kezdeni, de létezik orális

alkalmazásra engedélyezett formája is, amelyre a kezelés krónikus szakaszában át lehet térni.

A fondaparinux (Arixtra) újonnan kifejlesztett szintetikus pentaszacharid. Csak a Xa-t

inaktiválja. S.c. alkalmazva biológiai hasznosulása közel 100%, felezési ideje 15-17 óra, ezért

naponta csak egyszer kell alkalmazni. A vesén keresztül ürül, változatlan formában,

veseelégtelenség esetén kontraindikált. Mélyvénás trombózis megelőzése és kezelése lehet jövőbeli

legfontosabb alkalmazása. Nem képez trombocitaellenes immunkomplexet, és így valószínűleg nem

vált ki immunmediált thrombocytopeniát. Vérzéses szövődményt azonban okozhat, és protamin

nem függeszti fel a hatását.

c. Direkt trombin inhibitorok: hirudin és rokon vegyületei

A hirudin az orvosi piócából (Hirudo medicinalis) izolált, egyetlen láncból álló, kisméretű (7

kDa) protein. Az orvosi gyakorlatban használt rekombináns hirudin készítmények (a lepirudin és a

desirudin), egy szulfátcsoport hiányában különböznek a természetes hirudintól, de ennek nincs

lényeges következménye sem a farmakodinámiára, sem a farmakokinetikára.

Hatásmechanizmus:

A hirudin az ún. direkt trombin gátlók prototípusa, az eddig ismert legerősebb szeletív, irreverzibilis

trombin gátló. Direkt trombin gátlónak azért nevezzük, mert hatása az antitrombin III-tól, vagy más

közvetítő anyagtól független. Inaktiválja a thrombusban a fibrinhez kötődött trombint is.

Farmakokinetika:

A hirudin csak parenterálisan alkalmazható, s.c. alkalmazás esetén teljes mértékben felszívódik. A

vesén keresztül ürül (ezért veseelégtelenségben kumulálódik) , rövid (1-1,5 órás) felezési idővel.

Javallatok:

A hirudin elméletileg legfontosabb indikációja antitrombotikus hatás biztosítása

hypoprothrombinémia esetén. Emellett szóba jöhet bizonyos tromboemboliás állapotokban, és

posztoperatív (pl. csípőprotézis beültetés) trombózis profilaxisban.

Mellékhatások:

Általában jól tolerált szerek. Nagy dózisok alkalmazása illetve trombocitagátlókkal történő

kombináció esetén a vérzéses szövődmény veszélye nő. Néha allergiás reakciókat figyeltek meg

(pruritus, urticaria). A hirudinnak ellenszere nincs. A vegyület terhesség és szoptatás ideje alatt

kontraindikált.

8.2.2. Orális antikoagulánsok(K vitamin antagonisták, kumarinok, szintézisgátló antikoagulánsok)

Az orális antikoagulánsok 4-hidroxi-kumarin származékok, a kimarin származékok

véralvadásgátló hatásmechanizmusa van. Legfontosabb képviselőik a warfarin (Courmadin), az

acenocoumarol (Trombostop, Syntrom, Sincumar) és a phenprocoumon. A hasonló hatású 1,3-

indandion származékok mellékhatásprofilja kedvezőtlenebb, ezért kiszorultak a terápiából.

Hatásmechanizmus:

A kumarinok véralvadásgátló hatása azon alapul, hogy hatásuk következtében a K vitamin

dependens véralvadási faktorok: a protrombin, a VII, a IX és a X faktor (valamint a protein C) csak

funkcióképtelen előanyagként szintetizálódnak a májban. A fenti hatásmódból következik, hogy a

maximális kumarin hatás lassan, 24-36 óra alatt fejlődik ki. (Ennyi idő alatt fogynak el a korábban

szintetizált, funkcionálisan aktív faktorok). Ezért ha az antikoaguláció sürgető, a kezelés kezdetén

heparin adásával kell a véralvadási rendszer működését gátolni. Mindez pl. úgy történhet a

gyakorlatban, hogy egy időben indul a heparin és a kumarin kezelés, aztán a kumarin hatás

megjelenésével párhuzamosan a heparin lassan elhagyható. A fent említett K vitamin dependens

alvadási faktorok között a legrövidebb élettartammal (6 óra) a koagulációt gátló protein C

rendelkezik. Ezért a kumarinok hatása e faktorra vonatkozóan teljesedik ki először, ami

potenciálisan a kezelés kezdetén az alvadási rendszer fokozott aktivitásának a veszélyét jelentheti.

Farmakokinetika:

A terápiásan használt kumarin származékok felszívódása igen jó, biológiai hasznosulásuk orális

adagolás esetén közel 100%. A plazmában fehérjékhez, elsősorban albuminhoz kötődik a

molekulák több mint 90 (a warfarin esetében 99) százaléka. Átjutnak a placentán, és (a warfarin

kivételével) az anyatejben is megjelennek. A májban metabolizálódnak (előzetes hidroxiláció után

vagy anélkül glukuronsavval konjugálódnak), és nagyobb részben a vizelettel, kisebb részben az

epével (enterohepatikus körforgás lehetséges) ürülnek. Az acenocumarol hatástartama kb. 2 nap, a

warfariné 2-5 nap, míg a phenprocoumon esetében a hatástartam 7-14 nap (ezért használják

ritkán).

Javallatok, adagolás:

A kumarin származékok akut mélyvénás trombózis és tüdőembólia esetén bevezető heparin

terápia után a terápia folytatására illetve profilaktikusan alkalmazhatók, emellett, pitvarfibrilláció,

műbillentyű beültetés és szívinfarktus után a tromboemboliás szövődmények megelőzésére,

műtétek (pl. ortopédiai vagy nőgyógyászati beavatkozások) esetén a vénás trombózisok

profilaxisára használatosak. Amennyiben gyorsabban akarjuk elérni az egyensúlyi plazmaszintet, a

terápiát a fenntartó adagot kissé (maximum 2x) meghaladó dózisokkal is kezdhetjük, ilyenkor egy-

két nap után térünk át az egyensúlyi plazmaszintet fenntartó adagok alkalmazására. Ha azonban

a beteg előzőleg nem kapott heparint, nem ajánlott a magasabb kezdő adagok alkalmazása (a

kumarin nekrózis fokozottabb veszélye miatt – lásd. később). A hatásuk követésére a protrombin

aktivitás (protrombin index) változásának a követése az alkalmas (a cél az, hogy hosszú távú terápia

esetén a protrombin aktivitás a normális 25%-a, de semmiképpen sem kevesebb, mint 20%-a legyen

- mert akkor súlyos vérzések veszélye áll fenn). kívánatos lehet. Ezt eleinte naponta kell

meghatározni, majd ha az egyensúly a kívánt szinten beállt, a teszteket lassan ritkítva eleinte hetente

majd hosszú terápia esetén akár ennél is ritkábban szükséges. Amennyiben heparin terápiáról térünk

át orális antikoaguláns kezelésre, amint ezt korábban már jeleztük, 4-5 nap átfedés (mindkét szert

adjuk) van, és a heparin csak azután hagyható el, miután a fenti paraméter legalább 2 egymást

követő napon a kívánatos tartományban van.

Mellékhatások:

A vérzés a kumarin származékok leggyakoribb és legveszélyesebb mellékhatása. Enyhébb (pl.

fogíny-, orrvérzés) gyakorisága 10-20%. Súlyosabb belső (gastrointestinális, genitourinális)

vérzések kevesebb, mint 5%-ban fordulnak elő, és gyakori, hogy valamilyen alapbetegség (ulcus,

tumor) talaján alakulnak ki. A halálos (pl. intracraniális) vérzés gyakorisága <1%. Vérzést

természetesen nemcsak a megfelelő terápiás indikációval alkalmazott kumarinok okozhatnak,

hanem öngyilkossági kísérlet és a kumarin típusú patkányirtó készítményekkel történt mérgezés is

hasonló akut komplikációhoz vezethet.

A kumarin készítmények, mint már említettük, átjutnak a placentán, és teratogén hatásúak: súlyos

malformációk (pl. nazális hypoplasia, chondrodisplasia punctata, központi idegrendszeri fejlődési

zavarok), valamint vérzéses szövődmények kialakulásához, akár a magzat halálához is vezethetnek.

Ezért tilos a használatuk terhesség esetén, ilyenkor a heparin a választható alvadásgátló szer. A

kumarin nekrózis ritka, de nagyon kellemetlen komplikáció a bőr és a subcután zsírszövet

nekrózisa. A terápia 3-8. napja között alakulhat ki, és a hátterében a szubkután zsírszövet

kapillárisainak és venuláinak a kiterjedt trombózisa áll. Először fájdalmas pír jelenik meg az érintett

bőrszakaszon, amely 24 órán belül élesen elhatárolt kékesfekete nekrotizált területté alakul. Extrém

súlyos esetben a következmények drámaiak (pl. amputáció) lehetnek.

További ritka mellékhatások: allergiás reakciók (urticaria, gyógyszerláz), gastrointestinális

panaszok (hányinger, étvágytalanság, hasmenés, hasi görcsök), hajhullás, csonttörések után a

gyógyulás lassulása, enyhe transzamináz emelkedés. A kumarin terápia 3-8. hetében a talpon és a

nagylábujj oldalán kékesvörös, néha fájdalmas elszíneződések alakulhatnak ki, amelyek azonban

reverzibilisek, és jellegzetességük, hogy a láb felemelésére elhalványodnak.

A hatás felfüggesztése:

Amennyiben enyhébb vérzés gyanuja van, elegendő lehet az orális antikoaguláns terápia

átmeneti felfüggesztése, és később alacsonyabb adagokkal, történő folytatása. Ha vérzés alakult ki,

vagy fenyeget, K1 vitamin (phytomenadione) adandó orálisan (5-20 mg cseppekben) vagy

parenterálisan (1-10 mg lassan i.v.). Mivel ennek hatása csak lassan (napok allatt) alakul ki,

amennyiben a fentieknél is nagyobb probléma lépett fel (életveszélyes vérzés), a K vitamin terápia

(10 mg lassú perúzióban) mellett friss, fagyasztott, K vitamin dependens faktorokat tartalmazó

plazma transzfúziójára kényszerülünk. A K1 vitamin i.v. adása fokozott óvatosságot igényel (lassan

adni!), mert anaphylaxiás reakciót, gyors i.v. adás esetén dyspnoét, mellkasi fájdalmat válthat ki és

akár halált is okozhat.

Farmakokinetikai interakciók:

A kumarinok, mint említettük, nagymértékben kötődnek plazma albuminhoz és egyéb

fehérjékhez. Ezért azok a vegyületek, amelyek hasonló tulajdonsággal rendelkeznek (pl. NSAID),

leszoríthatják onnan őket, ezáltal elvileg fokozhatják a vérzéses szövődmények veszélyét. A

fentieknél fontosabbnak tűnnek a metabolizmus során kialakuló interakciók. A kumarinok

metabolizmusát egy sor vegyület gátolja, jelentősen fokozva a vérzés veszélyét. Léteznek olyan

vegyületek, amelyek enzimindukció révén az orális antikoagulánsok lebontását felgyorsítják, így

vérszintjüket csökkentik.

Farmakodinámiás interakciók:

A véralvadást gátló egyéb vegyületekkel, trombocitagátlókkal, fibrinolitikumokkal együtt adva a

véralvadásgátló hatás kifejezettebb lesz. Májbetegség, anabolikus szteroidok a faktorok

termelésének csökkenése, hiperthyreosis a faktorok fokozott turnovere miatt vezethet a kumarinok

hatásának a fokozódásához. Bizonyos cephalosporinok (azok, amelyek N-metiltiotetrazol

oldalláncot tartalmaznak, pl. cefamandol, cefoperazon) nemcsak a bélflórát károsíthatják, hanem

direkt gátló hatást is kifejtenek a K vitamin epoxid reduktázra. Farmakodinámiás okokból gátolja a

kumarinok hatását a K vitamin mellett a hypothyreosis (a faktorok csökkent turnovere), erőteljes

diuretikus terápia (a faktorok koncentrációja) és a corticosteroidok (a faktorok termelésének

fokozása). Szervezetünk K vitamin szintje (ami nemcsak az étrendtől függ, hanem a K vitamint

termelő bélbaktériumoktól is, ezért a bélflórát károsító antibakteriális terápia is befolyással lehet)

természetesem jelentősen módosíthatja e szerek hatását.

A populáció egy igen kis része (néhány esetet írtak le) örökletes módon rezisztens a kumarinokra,

míg a populáció átlag 10%-a (a kaukázusi embertípus esetén 10-20%) fokozottan érzékeny

warfarinra.

8.3. Fibrinolitikumok (trombolitikumok) A fibrinolízis jól felszerelt kardiológiai osztályokon használt módszer. A thrombusok feloldása

céljából a legkézenfekvőbbnek tűnő megoldás. Az ilyen hatással rendelkező vegyületek i.v. adva

általános fokozott fibrinolitikus állapotot hoznak létre, és mind a védő hatású, vérzést elhárító

thrombusokat, mind a pathológiás tromboembólusokat feloldják. Mindazonáltal a fibrinolízis

általános serkentése fokozottabban érvényes a régebbi, streptokináz illetve urokináz alapú

vegyületekre, amelyek mind a keringő, mind a fibrinhez kötött plazminogént aktiválják. Velük

szemben a szöveti plazminogén aktivátorok elsősorban a fibrinhez kötött plazminogénre hatnak,

ami a képződő thrombusra korlátozódó fibrinolízist eredményez, és kevésbé vezet a rendszer

szisztémás aktiválásához.

A streptokinase (Streptase) egy láncból álló polipeptid (47 kDa), a Streptococcus

haemolyticus termeli. Önmagában nincs enzim aktivitása, viszont a plazminogénnel aktivátor

komplexet képezve, annak konformációját megváltoztatva képes a plazminogént arra késztetni,

hogy további plazminogén molekulákat plazminná alakítson. A fenti hatásmód hátránya, hogy nagy

koncentrációk alkalmazása esetén elvileg előfordulhat, hogy az aktivátor komplex kialakításához

annyi plazminogént használ el, hogy nem marad elegendő szabad plazminná alakítható

plazminogén. A másik probléma, hogy hatására a keringő plazminogén is plazminná alakul, ami a

vérben fibrin és fibrinogén lebomlási termékek magas koncentrációjához vezet. A fibrinogén

lebomlási termékek mind a fibrin polimerizációt, mind a trombocita funkciót gátolják, ami a

fentiekkel együtt azt eredményezi, hogy a hatás a legkevésbé sem marad a thrombusra lokalizált. A

streptokinase csak i.v. infúzióban alkalmazható, felezési ideje igen rövid: 20-40 perc. Mivel

mindannyian, életünkben többször is, átesünk Streptococcus fertőzésen, plazmánkban olyan

ellenanyagok vannak, amelyek inaktiválják a Streptococcusban képződött proteint. Ezért a kezelés

bevezetéseként ezek neutralizálása érdekében egy nagyobb adag alkalmazására lehet szükség. A

kezelés következtében 1-2 héten belül magas anti-streptokinase-antitest titer alakul ki, ami

hatástalanná teszi a következő 6-12 hónapban a streptokinase-t. (Helyette urokinase v. szöveti

plazminogén aktivátor adható). Adagját NE-ben adjuk meg.

. A szöveti plazminogén aktivátor (TPA) elsősorban endothelsejtek által termelt, különböző

emberi szervekben és szövetekben megtalálható szerin proteáz, amely a plazminogént direkt módon

plazminná alakítja. Egy fibrin kötőhellyel is rendelkezik, és a fibrinhez kötött plazminogénen

néhány százszor nagyobb az aktivitása, mint a keringő formán, ezért kevésbé vezet a fibrinolitikus

rendszer szisztémás aktiválásához. Terápiásan a géntechnológiai módszerrel előállított formáját, az

alteplase-t használják. Felezési ideje néhány perc, i.v. infúzió formájában alkalmazható.

Alkalmazásának gátat szab, hogy igen drága. A reteplase és a tenecteplase a szöveti plazminogén

aktivátor rekombináns technikával előállított mutánsai. A reteplase egy deléciós mutáns, az

alteplase-nál néhány aminosavval, és alegységgel kevesebbet tartalmaz. A hiányzó alegységek

közül az egyik egy nagyaffinitású fibrin kötőhely, azaz a reteplase fibrin szelektivitása kisebb, mint

az alteplase-é, hatása azonban gyorsabb és erőteljesebb, előállítása olcsóbb, és kicsit hosszabb (15-

18 perc) a felezési ideje. Előnye, hogy két i.v. boluszinjekció elegendő belőle, nem szükséges

folyamatosan infundálni. A tenecteplasemak hosszabb a felezési ideje, egy bolus injekció megfelelő

hatást biztosít.

Javallatok:

akut szívinfarktus, mélyvénás trombózis, tüdőembólia, perifériás érelzáródás, ischemiás stroke

(szigorú kritériumok alapján, a javallatok pontos felállítását igen sok vita előzte meg, a várható

haszon és a kockázat megfelelő mérlegelése nagyon fontos). Döntő, hogy a kezelés elkezdésének

csak a tromboembóliás esemény bekövetkeztétől eltelt rövid idő esetén van értelme, pl. az alteplase

terápiát a myocardiális infarctus esetén 3-6, esetleg max. 12 órán belül, stroke esetén 3 órán belül el

kell kezdeni. Minden fibrinolitikus kezelést antikoaguláns, és ha szükséges trombocitagátló

kezelésnek kell követni, hogy megakadályozzuk a retrombotizációt. Amennyiben a vegyületeket

módunkban áll célzottan a trombotizált területre, intraarteriálisan alkalmazni (katéterezéssel a

trombushoz vinni), természetesen sokkal inkább lokalizált fibrinolitikus hatás elérésére nyílik mód.

Mellékhatások:

A fibrinolitikumok legfontosabb szövődménye a vérzés (a halálos vérzés gyakorisága 0,5%, de

kisebb-nagyobb vérzések a kezelt betegek 15%-ában felléphetnek), amely terápiájára viszont a

fibrinolízist gátló szerek alkalmasak. Rövidebb fibrinolitikus terápia (1-3 óra pl. szívinfarktus

kezelése esetén) kevesebb vérzéses komplikációt okoz, mint amikor 12 óráig, vagy napokig adjuk a

fibrinolitikumokat. Az alteplase a streptokinase-hoz képest ritkábban okoz nagy vérzéssel járó

szövődményt. A streptokinase a vérzésen kívül túlérzékenységi reakciókat (láz, hidegrázás - ritkán

akár anaphylaxiás shock is) okozhat, ezért gyakran társítják hidrokortizon hemiszukcináttal.

8.4. VérzéscsillapítókA vérzéscsillapító vegyületek fokozhatják a véralvadást, gátolhatják a fibrinolízist, illetve lehetnek

egyszerűen érszűkítő vagy fehérje denaturáló, érelzáró anyagok. Alkalmazási módjuk szerint

megkülönböztethetünk lokális és szisztémás vérzéscsillapítókat.

8.4.1. Lokálisan alkalmazott vérzéscsillapítókNagy molekulájú anyagok.

Ilyen pl. a kollagén, a zselatin (felszívódó zselatin-szivacs), vagy a fibrinhab (lokálisan alkalmazott

fibrinné alakuló fibrinogen). A felszíni tulajdonságaiknál fogva aktiválják az intrinsic alvadási utat.

Lokális trombin is fibrinképzéshez vezet, a lokális fibrinkészítmények thrombint (pl. fibrinogen,

thrombin szivacs), XIII faktort (plasminogen), és egyéb összetevőket (pl. fibronektin) is

tartalmazhatnak.

Fehérje denaturáló vegyületek.

Adsztringens hatásuk van. Ilyen pl. a vas(III)klorid-oldat, a kálium-alumínium-szulfát (timsó), a

krómoxid, vagy a híg hidrogénperoxid oldat.

Valószínűleg a denaturált proteinek zárják el az kis ereket, és ezért csillapítják a vérzést.

Érösszehúzók. Adrenalin vagy noradrenalin a lokális érösszehúzó hatásukkal járulhatnak hozzá a

vérzés csillapításához.

8.4.2. Szisztémásan alkalmazott vérzéscsillapítók a. Véralvadási faktorok pótlása

A véralvadás helyreállításának olyankor szükséges, amikor örökletes betegség vagy egyéb kóros

állapot következtében kialakuló vérzés a csökkent véralvadás következménye. Legismertebb ilyen

örökletes betegségek a hemophilia A (VIII faktor hiánya), illetve a hemophilia B (IX faktor hiánya),

de spontán vérzés alakul ki, ha bármely fontosabb véralvadási faktor aktivitása a normális 10%-a

alatt van.

A friss fagyasztott plasma a legtöbb alvadási tényezőt, pl. II, V, VII, X, XI, XIII faktorok,

antitrombin III, protein C, fibrinogén, az eredeti koncentráció legalább 70%-ában tartalmazza.

Vérvételt követően hat órán belül megfagyasztva, 18C-on tárolják. Azonnali vérzéscsillapító hatás

elérésére, súlyos faktorhiányban (pl. DIC, kumarin túladagolás stb.) használható, mindig vércsoport

azonos plasmát kell adni. A crioprecipitatum a lassan kiolvasztott fagyott plasma maradéka.

Megtalálható benne a VIII-as faktor aktivitás zöme, de vWF-t, XIII faktort, fibrinogént is tartalmaz.

Régebben haemophilia és von Willebrand-betegség kezelésére, ill. fibrinogén pótlására (pl. DIC-

ben) alkalmazták, ma inkább a további koncentráláshoz előanyag. A faktorkoncentrátumok között

közepesen tiszta, igen tiszta és ún. nagyon nagy tisztaságú, biológiai eredetű, valamint rekombináns

technikával előállított készítményeket különböztetünk meg.

A haemophilia A illetve B kezelésére VIII faktort, von Willebrand faktort, illetve IX faktort

tartalmazó készítmények állnak rendelkezésre. A fentiek mellett elérhető a rekombináns technikával

előállított VIIa faktor készítmény (Eptatgog alfa – Novoseven), amely VII faktor hiányos betegek,

ill. súlyos haemophiliások vérzéscsillapításán kívül csökkenti a trombocitopátiás, ill. a

trombocitopéniás vérzékenységet is. A K-vitamin dependens faktorok hiánya, vagy kumarin

túladagolás esetén használhatók azok a készítmények, amelyek a hiány pótlásához szükséges

faktorokat (II, VII, IX, X) együtt tartalmazzák. Bár a XIII-as faktor veleszületett hiánya igen ritka,

súlyos májbetegségben, leukaemiákban szerzett formája előfordulhat. Pótlására a XIII

faktorkészítmény (Fibrogammin) mellett friss fagyasztott plasma is használható. Veleszületett és

szerzett hipofibrinogénémia esetén fibrinogen koncentrátumot alkalmazhatunk.

b. Trombocita koncentrátumok

Szubsztitutív terápia a trombocitahiányos állapotokban. Régebb több donortól származó, teljes

vérből nyert készítményt használtak, de korszerűbb, és sokkal kevesebb kockázattal jár az

apherésissel előállított, egyedi trombocita koncentrátum használata. Ez utóbbit egy donorból állítják

elő, fehérvérsejt kontaminációja igen alacsony, vörösvérsejteket egyáltalán nem tartalmaz. Szűrt

trombocitákra van szükség transzplantáció előtt, tartós, ismételt trombocita szubsztitúció során,

vagy, ha különösen fontos, hogy kiküszöböljük a cytomegalovírus-fertőzést. Különleges esetekben

(pl. csontvelő-átültetés előtt, koraszülötteknél stb.) a készítmény irradiálása is indokolt lehet. Az

AB0 kompatibilitásra (főleg ha ismételt trombocitapótlásra lehet számítani) mindenképp törekedni

kell, de nem feltétele a sürgős szubsztitúció kivitelezésének. Immun- és megakariocitás

trombocitopeniában, DIC-ben adásuk nem javallt. Virusok átvitele és az allergiás reakciók veszélyt

jelenthetnek.

c. Fibrinolízis gátlók

Amennyiben a fokozott fibrinolízis (pl. túladagoltuk a fibrinolitikuokat) az oka a (lokális vagy

általános) vérzés vagy a vérzésveszély kialakulásának, fibrinolízis gátlókat alkalmazhatunk. Olyan

vérzésekben használhatók, ahol nem kell tartani az üreg alvadékkal való eltömeszelődésétől (tehát

pl. a felső húgyutak vérzéseiben nem alkalmazandók). Szóba jöhetnek nőgyógyászati (menorrhagia

és metrorrhagia, intrauterin eszköz melletti vérzés), szülés során fellépő vérzések kezelésére, de a

fül-orr-gégészetben, fogászatban, szemészetben és urológiai műtétek esetén is. Haemophilia és

egyéb vérzékenységek kiegészítő terápiájára, intracranialis aneurysma ruptúrája után az újabb

vérzések megelőzésére, alsó húgyúti vérzések, prostatectomia kiegészítő kezelésére is

használatosak.

Mellékhatásaik ritkák: hányinger, hasmenés, átmeneti vérnyomásesés, allergia (az aprotininnél).

Myopathiát, myoglobinuriát, sőt központi idegrendszeri tüneteket (görcs, delirium) is okozhatnak,

túladagolásuk pedig növeli a trombózis kockázatát.

Az aminokarbonsavak szintetikus vegyületek, amelyek a fibrinnel versengenek a plazminogén, ill.

a plazmin lizin kötő helyeiért, és, elfoglalva, hozzáférhetetlenné teszik azokat a fibrin molekula

lizinje számára. Elsőként az -aminocapronsavat (aminocapronic acid) vezették be a terápiába,

majd felfedezték a p-aminomethylbenzoesav és végül a tranexámsav (Exacyl, tranexamic acid, az

aminokapronsavnál 5-10-szer erősebb) fibrinolízist gátló hatását is. Mindezek a vegyületek orálisan

adhatók, a bélből gyorsan felszívódnak (biológiai hasznosulás 40-60%), de gyorsan ki is ürülnek

(néhány óra alatt változatlan formában a vizelettel), ezért naponta többször kell adni őket. Szükség

esetén természetesen adhatók i.m. vagy i.v. (lassú injekció vagy infúzió formájában) is. Az

aprotinin (Trasylol. Gordox) bázikus egyláncú polipeptid, amelyet marhatüdőből állítanak elő. A

plazmin mellett a tripszint és a kallikreint is gátolja. A szabad plazminon túl a sztreptokináz-

plazmin komplexre is hatásos. Oralisan nem hat, a kezdeti telítő dózis után tartós infúzióban adjuk.

Adagját ún. kallikrein inaktivációs egységben (KIU) adjuk meg, 125 KIU elég a plazmin, ennek kb.

3-4-szerese a kallikrein gátlásához. Az utóbbi időben elérhetővé váltak a rekombináns technikával

előállított aprotinin készítmények is.

d. A véralvadást egyéb módon fokozó vegyületek

A desmopressin a vazopresszin analógja, amely nem rendelkezik annak érszűkítő hatásával,

viszont az antidiuretikus hatása erőteljesebb annál. Emellett – átmenetileg – fokozza az endothelből

a VIII faktor-von Willebrand-komplex felszabadulását, és emeli annak szintjét. Ugyanakkor

fokozza a szöveti plazminogén aktivátor felszabadulását is, és ha az alkalmazását gyakran ismétlik,

ezen hatás kerül előtérebe, és így éppen fokozhatja a vérzékenységet. Javasolt egyéb

vérzékenységekben is, így trombocitopátiákban, urémiában, májcirrhosisban (pl. biopszia előtt), ill.

megkísérelhető minden, ismeretlen okból megnyúlt vérzés idő esetén. Mellékhatásként fejfájást,

hányingert, gyomortáji fájdalmat, hasi görcsöket, arckipirulást, vérnyomásesést okozhat, nagyon

ritkán koponyaűri nyomásfokozódáshoz vezethet. Túladagoláskor hyponatraemia, vízretenció

léphet fel. Hipertóniában és coronaria betegségben fokozott óvatosságot igényel. Terhességben,

szoptatásban lehetőleg kerülendő, de nem abszolút ellenjavallt. A K vitamin a II, VII, IX, és X.

alvadási faktorok teljes értékű szintéziséhez szükséges (lásd. fent). Zsírban oldódó vitamin, mely

elsősorban a zöldségfélékben található (K1 = phytomenadione), de a normális bélflóra is képezi

(K2 = menaquinone). A szintetikus K3 vitamin (menadion) hematológiai és a májat érintő

súlyosabb mellékhatások veszélye miatt a humán terápiában nem használatos. Felszívódásukhoz

epesavas sókra is szükség van. Hatásuk órák (kb. 6 óra) múlva kezdődik és csak több mint 24 óra

múlva teljesedik ki. A K vitamin (csak a K1 forma hatásos) kumarin túladagolásban jön szóba, de

fontos szem előtt tartani, hogy a K vitamin nem függeszti fel azonnal a kumarinok hatását.

Rutinszerű, (általában orális) K vitamin pótlásban részesül minden újszülött, emellett

alkalmazhatjuk a K vitamint (orálisan, indokolt esetben i.m. vagy i.v.) súlyos májelégtelenségben,

felszívódási zavarokban, a bélflóra (pl. antibiotikum kezelést követő) károsodásakor vagy tartós

parenteralis táplálás során.

Az etamsylat (Dcycnone) a vérlemezkék endothelhez történő adhéziós képességét javítva és a

kapillárisok rezisztenciáját helyreállítva csökkenti a vérzésidőt és a vérzékenységet. Nem hat a

koagulációs kaszkádra és a fibrinolitikus rendszerre. Orálisan vagy i.v. alkalmazhatjuk kisebb (fül-,

orr-, gégészeti, nőgyógyászati, urológiai, fogászati stb.) műtétek alatt és után szivárgó vérzés,

valamint bármely eredetű vagy lokalizációjú kapilláris-vérzés (pl. haematuria, metrorrhagia,

menorrhagia, epistaxis stb.) megelőzésére ill. kezelésére. Az ösztrogéneknek (lásd még endokin

gyógyszertan) is van ilyen hatásuk, de ehez a fogamzásgátlóknál nagyobb adagok szükségesek, ami

mellékhatásokkal (lásd ott) járhat. A carbazocrom (Adrenostazin) az adrenalin oxidációs terméke,

melyet im. vagy iv úton visznek be. Növeli a vérzési időt és a kapilláris rezisztenciát.

9. A vérképzésre ható szerekA vérképzés vagy hematopoézis azon mechanizmusok összessége, amelynek során a vér alakos

elemei újratermelődnek. A szervezet endogén hematopoetikus faktorai a következők: eritropoetin,

stem cell faktor, interleukinek, kolonia-stimuláló faktor és a P1XY321. A vérképzés biztosítja

egyrészt a vér alakos elemeinek pótlását élettani körülmények között, valamint az esetleges kóros

igényeknek megfelelően. A vérképzés zavara megnyilvánulhat a sejtek számának kóros

megnövekedésében illetve kórós csökkenésében.

9.1. Az anémiák gyógyszeres kezelése

9.1.1. A vashiányos anémia kezelése A vashiányos anémia hipokróm, mikrociter vérszegénység, oka leggyakrabban a gyomor-

bélhuzamban történő vérvesztesség, de kialakulhat jelentős mértékben csökkent vasbevitel,

felszívódási zavarok, (például gyulladásos bélbetegségek) vagy fokozott igény (újszülöttek,

különösen koraszülöttek, gyermekek, terhesség), illetve egyéb jellegű vérvesztés (menstruáció,

okkult vérzés) esetén. A vashiány akkor felismerhető, amikor a vasraktárak kiürülnek, és mivel ez

általában egy hosszú folyamat, a vashiány lehet prelatens-, latens és manifeszt. Kifejezett

vashiányban hipokróm, mikrociter anémia figyelhető meg, magas transzferrin és alacsony ferritin

szinttel. Mivel az anémiák számos betegség kísérőjelenségeként is létrejöhetnek, fontos, hogy csak

a diagnosztizált vashiányt kezeljük. A vas anyagcseréje jellegzetes, magában foglalja az

esszenciális vastartalmú vegyületeket és a raktárakban tárolt vasat.

A vasraktárakban tárolt vas mennyisége összefüggésben van a tápcsatornából felszívódó vas

mennyiségével, ami abban is megnyilvánul, hogy vashiányban megnő a vasfelvétel. A vas

felszívódását több tényező befolyásolja. Így például a ferro-vas kétszer olyan mennyiségben

abszorbeálódik, mint a ferri-vas. C-vitaminnal történő együttes adagolás során a vitamin hatására

végbemegy a ferro-ferri redukciós folyamat. Továbbá a hem-vas 20%-os, míg a ferro-vas 10%-os

hatásfokkal szívódik fel. Ugyanakkor a felszívódás speciális vas receptorokon keresztül valósul

meg, amelyek száma vashiányban megnő, és a folyamat energia- és karrier igényes, a felszívódást a

hemopoetikus transzkripciós faktor (NF-E2) szabályozza. A sejtek a táplálékvas kb. 12%-t

felveszik, de csak 3-4%-t továbbítják. A vérben a vas az apotranszferrinhez kötődik és így kering,

majd ferritinhez vagy hemosziderinhez kötődve raktározódik. A ferritinben tárol vas mobilizálható,

vashiány esetén a plazmában a mérhető szintje csökken. A vas eliminációja is korlátozott, naponta

kb. 1 mg, illetve jelentősebb a vasvesztesség nőknél menstruáció alatt.

9.1.1.1. A vas és vastartalmú készítmények A gyógyszerként bejuttatott vas és vaskészítmények farmakokinetikája nagyon hasonló a

táplálékkel bevitt vas felszívódásához és anyagcseréjéhez. A ferro-vas ionok a vékonybél kezdeti

szakaszán aktív transzporttal szívódnak fel. A felszívódás mértéke a vashiány függvénye, de napi

50-100 mg-nál több vas nem szívódhat fel. A felszívódott vas fehérjékhez kötődve kering, illetve

raktározódik, majd nem specifikus eliminációs folyamattal ürül.

A vas szervezetünk egyik legfontosabb nyomeleme. Az emberi szervezet vastartalma férfiban 50

mg/kg, nőkben 37 mg/kg, amely a hemoglobinban és az egyes vasraktárakban különböző

százalékban oszlik meg.

A hem-ben levő vasnak az oxigén szállításában és leadásában, míg a transzferrinhez kötött vasnak a

csontvelőben az eritroid sejtek proliferációjában van szerepe. A vas egyetlen terápiás javallata a

vashiányos anémia. Már a középkor és a kora reneszánsz idején végeztek megalapozatlan

vaskezeléseket, de Sydenham javasolta először vérzések kezelésére. Azóta is folyik a vas

szerepének a pontos felderítése.

Vaskészítmények

A vas szájon keresztül és parenterálisan is adagolható. A vashiányos anémia kezelése

leggyakrabban orális készítményekkel történik, parenterálisan vas csak súlyos felszívódási

elégtelenség, vagy olyan nagyfokú vérzés esetén javallt, amikor a szubsztitúció orális

vaskészítményekkel nem biztosítható. A leggyakrabban alkalmazott ferro-vas ionokat tartalmazó

sókat az alábbi táblázatban foglaltuk össze.

9.1 Táblázat: Orális vaskészítmények

Csak vasat tartalmazó készítmények Vas és folsav tartalmú készítmények Sorbifer, Tardiferron Ferro-FolgammaMaltoferJectoferGlubifer

Az előbbiekben ismertetett módon, a vasnak csak 25%-a képes felszívódni, és a szervezet napi

maximális vasfelvétele 50-100 mg. Ezért javallt a napi 200-400 mg vas adagolása, amit azonban

nem minden páciens tolerál. Az orális kezelés hosszú, 3-6 hónap, mivel előbb a vasraktárak

telítődnek.

Az orálisan adagolt vas leggyakoribb mellékhatása a hányinger, az epigasztriális diszkomfort érzés,

a görcsös hasi fájdalom és a székrekedés vagy hasmenés. A tünetek általában az adag

csökkentésével megszűnnek vagy enyhülnek. Az orális vas feketére festi a székletet, ez megnehezíti

a gasztrointesztinális okkult vérzés diagnózisát. Nagymennyiségű vas mérgezést okozhat, amely

megnyilvánulhat akut és krónikus formában (9.2 Táblázat).

9.2 Táblázat: Vasmérgezés

Akut vasmérgezés Krónikus vasmérgezés

− gyermekeknél fordulhat elő − hemokromatózis néven ismert

− már 10 tabletta vas is halálos lehet

Tünetei:

− nekrotizáló gasztroenteritisz: hányás,

hasi fájdalom, véres széklet

− a kezdeti súlyos tünetek után átmeneti

javulás következik be

− ezt követően sokk, diszpnoé,

metabolikus acidózis, kóma alakul ki

− ritka

− vas rakódik le a szívben, májban,

pancreasban és más szervekben

− oka leggyakrabban öröklött genetikai

elváltozás

A mérgezés kezelése a még fel nem szívódott vas eltávolítása bélátmosással, illetve deferoxamin

(Desferal) adása. Ez utóbbi egy kelátor molekula, amely a vas felszívódást gátolja és gyorsítja a vas

ürülését. Parenterálisan a vas nem adható ionos formában, csak kötött állapotban (vas-dextrán). A

parenterális adagolás viszonylag ritka, súlyos esetekben javallt. Napi 1-2 g vas 10-20 napig tartó

adagolása biztosítja a megfelelő szubsztitúciót. De a teljes adag beadható lassú infúzióban egyszerre

is. A legveszélyesebb mellékhatás az anafilaxiás sokk, ezért a kezelés megkezdése előtt, próbaként

kis adag iv. vagy im. beadása javasolt. Intramuszkuláris alkalmazáskor a beadás helyén barnás

elszíneződés keletkezik, a beteg fájdalomra panaszkodhat.

A vaskezelés ellenjavallt hemosziderózis és hemokromatózis esetén, a vashasznosítás zavaraiban

(ólom anémia, sideroachresticus anémia, thalassaemia), és nem vashiányos anémiákban

(megaloblasztos anémia, hemolítikus anémia). A vas akut májbetegségben és porphyria cutanea

tarda-ban sem adható.

9.1.4. A megaloblasztos anémiák kezelése A megaloblasztos anémia egy hiperkróm, makrociter elváltozás. A B12 vitamin és a folsav

(acidum folicum) a vérképzésben egymáshoz kapcsolt folyamatokban vesznek részt, egyik sem

termelődik a szervezetben. A B12 vitamint baktériumok szintetizálják, és a legnagyobb mennyiség

a táplálékkal jut be a szervezetbe. Legfontosabb források a máj, hús, tojás, valamint a gabonafélék.

A B12 vitamin felszívódáshoz a gyomornyálkahártya sejtjei által termelt intrinszik faktorra van

szükség.. A B12 vitamin hiánya súlyos idegrendszeri tünetek létrejöttét eredményezheti, a

gerincvelőben és az agyban végbemenő demielinizáció és sejtelhalás következtében. A májraktárak

kiürüléséig évekre van szükség, mivel az itt tárolt mennyiség 3000-5000 mikrog, míg a napi

szükséglet 2 mikrog. A táplálékkal felvett folsav az emberi szervezet működéséhez szükséges

kofaktorrá, tetrahidrofolsavvá redukálódik. A legfontosabb folsav források a zöldségek, de sok

folsav található az élesztőben, májban és a vesében. A napi szükséglet 50-200 mikkrog, ami

terhességben 300-400 mikrog-ra nő. A májban 5-20 mg folsav raktározódik. A folsav a

vékonybélből nagy százalékban (80%) felszívódik, plazmafehérjékhez kötődve szállítódik.

Gyengén metabolizálódik, majd a széklettel és a vizelettel ürül. A folsavbevitel megszűnése esetén

a plazmaszint napokon belül csökken, a megaloblasztos anémia pedig 1-6 hónap alatt ismét

kialakulhat.

A legfontosabb javallatot a megaloblasztos anémia képezi, amely kialakulhat egyik vagy mindkét

vegyület hiányában. A megaloblasztos anémia diagnózisa egymagában még nem elég a kezelés

elkezdéséhez, fontos a kiváltó ok (9.3 Táblázat) felderítése is. Neurológiai tüneteket a folsav hiánya

nem, csak a B12 vitamin hiánya okozhat. Ha B12 hiány okozza az anémiát, parenterális B12

pótlásra van szükség, amely a legtöbb esetben élethossziglan tart.

9.3 Táblázat: A megaloblasztos anémia oka

B12 vitamin hiánya Folsav hiány

− anémia perniciosa: a gyomor fedősejtjei nem termelnek intrinszik faktort. − részleges vagy totális gasztrektómia − malabszorpciós szindrómák − gyulladásos bélbetegségek − vékonybél rezekció − a nem megfelelő táplálkozás (idősek, terhes nők és fogyókúrázók)

− alkoholistáknál a máj károsodása miatt − dializált betegeknél a dialízis eltávolítja a folsavat a keringésből − tumoros betegek kezelése a dihidrofolsav-reduktáz gátló methotrexattal.

Készítmények

A B12 vitamin (cyanocobalamin) orális és parenterális készítmények formájában is adható.

Amennyiben az anémia oka ezen vitamin hiánya kizárólag a parenterális adagolás javallt. Egyetlen

terápiás javallatot a megaloblasztos anémia jelent, más állapotokban nem bizonyított a B12 vitamin

hatékonysága. Adagolása speciális:

a) Kezdő dózis:

b) Fenntartó dózis:

c) Neurológiai tünetek esetén:

A kezelés hatására a csontvelő 48 órán belül regenerálódik, 2-3 nap múlva pedig a keringésben is

megjelennek a retikulociták. A hemoglobin szint 1-2 hónap alatt normalizálódik.

A folsav számos vitaminkombinációban megtalálható, ezek orálisan alkalmazhatók, mivel még

malabszorpciós szindrómában is elégséges a folsav felszívódása. Napi 1mg folsav általában

elegendő a vérkép normalizálására és a raktárak feltöltésére. A folsav adagolása profilaktikusan

javallt terhességben, alkoholos májkárosodás, hemolítikus anémia, dialízált betegek esetében és

methotrexát kezelés alatt.

A B12 vitamin adagolásnak gyakorlatilag nincs ellenjavallata, míg a folsav adagolása nem javallt

folsav-dependens tumorok esetén, tisztázatlan eredetű megaloblasztos anémiában, és

hiperszenzitivitás során.

Eritropoetin (EPO)

Az erythropoietin a hemopoietikus növekedési faktorok közé tartozik. Eredetileg súlyos anémiában

szenvedő betegek vizeletéből izolálták, manapság rekombináns DNS technológiával állítják elő.

Szerkezetileg egy 165 aminosavat tartalmazó fehérje.

Farmakokinetika:

Intravénás adás után urémiás betegekben plazma felezési ideje 4-13 óra, de bevihető im.-an és sc.

is. Dialízissel nem távolítható el. Adagját nemzetközi egységekben (IU) jelzik.

Hatásmechanizmus:

Az erythropoietin az eritroid proliferációt és differenciálódást stimulálja az eritroblasztokon lévő

eritropoietin receptor aktiválásával. Emellett fokozza a retikulociták kiáramlását a csontvelőből. Az

endogén eritropoietin szöveti hipoxia hatására a vesében termelődik. Termelődése korrigálja az

anémiát, legjobban a krónikus vesebetegség okozta anémia reagál.

Javallatok:

Legfőbb klinikai indikációja a fenti kórkép. Adható aplasztikus anémia vagy egyéb csontvelő

elégtelenség esetén, mieloproliferatív és mielodisplaziás kórképekben, mieloma multiplexben és

daganatos vagy krónikus gyulladásos betegségekben és AIDS-ben kialakuló anémiákban is (ilyen

betegeknél a zidovudin kezelés okozta anémiában is jó) akárcsak hemochromatosis terápiájában.

Sportolók tiltott doppingszere (ezen célra már az un. harmadik generációs készítményeket

használják, ilyen a most ―lebukott CENA). Ezen ―modern szerek azonban csak annyiban

―jobbak―, hogy nehezebb őket kimutatni. Az eritropoietin leggyakoribb mellékhatása a gyorsan

növekvő hemoglobin koncentráció miatt fellépő hipertónia és a trombózisos szövődmények

megjelenése, és ezek jelentik legfontosabb ellenjavallatait is.

9.1.5. Plazma pótszerek: a dextránok Mivel a sóoldatok plazmaexpander hatása rövid ideig érvényesül (a nem megfelelő

kolloidozmotikus nyomás miatt) a gyakorlatban plazmapótszerként dextránokat adunk. A dextrán

nagy molekulájú poliszacharid, amelyet a Leuconostoc mesenteroides nevű baktérium termel

cukros táptalajon. A baktériumok által szintetizált dextránmolekulák túl nagyok, és vérpotlásra nem

alkalmasak (azért sem, mert a 200 ezernél nagyobb molekulatömegű molekulák antigénként

viselkedhetnek), ezért az iparilag kisebb molekulatömegű dextránokat állitanak elő. A 70000

átlagmolekulatömegű dextránok (Macrodex, 6%-os oldat) elsősorban plazmaexpanderként

használatosak, de csökkentik a vérlemezkék adhézióját és gátolják a fibrin polimerizációját, ezért

használják érszűkületek kezelésében is, valamint sziv- és agyi műtétek kapcsán thrombosis

megelőzésére. Műkönyként is használják. A felezési ideje 8 óra. A 40000 molekulatömegű

dextránok (Rheomacrodex, 10%-os oldat) javitják a szöveti keringést, növeli a vörösvértestek

flexibilitását valamint csökkenti a vérviszkozitást és a trombociták összecsapzódását, ezért e

szernek elsősorban angiológiai javallata van. A felezési ideje 4 óra Fő mellékhatásuk az allergia,

ezért az intravénás perfuzió (egyetlen beviteli módjuk) megkezdése elött tesztelni kell (kis

mennyiségű hatóanyaggal). A dextránok ellenjavaltak szívelégtelenségben, anuriában és ileuszban.

A zselatin és a hidroxietilkeményitő a nagyobb számu mellékhatás miatt ma már nem használatos

plazmapótszer.

10.A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek

10.1. Az asthma bronchiale gyógyszertana

10.1.1. Bevezető fogalmak A mai felfogás szerint az asthma bronchiale allergiás-gyulladásos betegség, melynek során a

légutak hiperreaktívakká válnak és bronchusspasmussal válaszolnak bizonyos (allergén, hideg,

terhelés stb.) stimulusokra. A légutak szűkülésében a simaizmok összehúzódása, a hörgők fokozott

viszkózus váladékképzése és a nyálkahártya ödemás megvastagodása egyaránt szerepet játszik.

Jellemző elváltozás az eozinofília, de a makrofágok, limfociták és más gyulladásos mediátorok

felszaporodása is kimutatható. A betegség klinikai jellemzője a (legyakrabban rohamokban

jelentkező) sípoló nehézlégzés (az elején csak a kilégzés, súlyosabb esetekben a belégzés is

nehezített), a mellkasi feszítettség érzése és az improduktív köhögés. A roham általában nem tart

hosszú ideig, de a gyorsan egymás után ismétlődő rohamok, az ún. status asthmaticus életveszélyes

állapotot jelent.

10.1.2. A kórkép patogenézise Az asthma patogenézisében kulcsszerepet játszik a hízósejtjeihez tapadó IgE-antitest. Az antigén

(leggyakrabban pollen, állati szőrök vagy por) hatására T- és B-lymphocyták közvetítésével a

tüdőben található hízósejtek felszínéhez ezen allergénre specifikus IgE-antitestek kapcsolódnak,

majd egyesülve a másodszor is bekerülő antigénnel aktiválják a hízósejteket.

Az azonnali reakció során a hízósejtek degranulációja következik be. Először a granulumokban

található mediátorok (hisztamin, többféle proteáz, heparin stb. szabadulnak fel, majd néhány perc

elteltével a hízósejtek membránja által termelt mediátorok: prosztaglandinok, leukotriének,

trombocitaaktiváló-faktor (platelet-activating factor, PAF). Órák múlva, a késői reakció során, főleg

a limfocitákban és masztocitákban beindult fehérjeszintézis eredményeképpen citokinek:

tumornekrózis- faktor (TNFa), interleukinek (IL3, IL4, IL5, IL6) és granulocyta-

macrophagstimuláló faktor kerül ki.

A lejátszodó kóros folyamatok:

1. Azonnali bronchusösszehúzodás (hisztamin, prosztaglandinok, proteázok, leukotriének, PAF).

2. Fokozott érpermeabilitás (hisztamin, prosztaglandinok, proteázok, PAF).

3. Hörgők váladéktermelésének növekedése (hisztamin, prosztaglandinok, PAF).

Későbbi folyamatok:

4. Limfociták és neutrofilek (gyulladásban szerepet játszók) számszerű és aktivitásbeli növekedése

(interleukinek, GMCSF, TNF).

5. Krónikus bronchusösszehúzódás és légúti ödéma

6. Légutak hiperreaktivitása nem specifikus ingerekre (hideg, erős szag stb.) A

bronchuskonstrikció kialakulásában jelentős szerepe van kolinerg (n. vagus) aktivitás

növekedésének, valamint az ezzel szoros funkcionális kapcsolatban levő, az ephithelsejtek között

található szenzoros ―irritáns'' receptorok fokozott aktivitásának is. Ez utóbbi mechanizmusok

feltehetően döntő szerepet játszanak a nem allergiás (intrinsic) asthmában. Újabb kutatások szerint

bizonyos neuropeptidek (pl. P anyag, kalcitonin, gen related factor, VIP) szintén szerepet

játszhatnak ezen kórkép patogenézisében.

10.1.3. Az asthma kezelésére alkalmas gyógyszerek csoportosítása A fiziopatológiai kezelés szerei a gyulladáscsökkentők és antiallergikumok, míg a tüneti

kezelésé a bronchustágítók. Bár általában a farmakoterápiában az oki kezelés elsőbbséget élvez, az

asthma esetében – lévén a bronchusszűkület domináns klinikai tünet (a „baj okozója‖) – e két

csoport megközelítőleg azonos fontossággal bír.

A gyógyszerek többsége inhalációval is bejuttatható, ami lehetőséget biztosít a szisztémás

mellékhatások többségének – legalább részleges – elkerülésére. Figyelmbe kell viszont venni azt a

tényt, hogy az aeroszolos készítmények hatóanyagából nem több mint 8—10% jut a légutakba, a

többi a gyomorba kerül, és onnan felszívódva létrehozhatja a fent említett szisztémás

mellékhatásokat, főleg, ha gyakran és nagy adagban alkalmazzuk őket. Ezért azon aeroszolos

készítmények a legelőnyösebbek, melyek a gyomor-bél rendszerből rosszul szívódnak fel, vagy

pedig a máj ―first-pass effect-je által inaktiválódnak. Az igazi aeroszolok (cseppek) mellett vannak

por formájában levő inhalációs készítmények, melyeket ún. turbohaler segítségével juttatunk a

légutakba. A kezelés alapvetően a rohamok megelőzését szolgálja, de a szerek jelentős része a

rohamok idején is eredményesen alkalmazható.

10.1.4. Bronchustágítók

10.1.4.1. Béta2-receptor-agonisták (lásd még vegetatív idegrendszer)

Hatásmechanizmus:

A bronchus simaizom béta2-receptorainak izgatására emelkedik az intracelluláris cAMP-szint és

csökken a bronchuskonstrikció. A hízósejteken is találhatók béta2-receptorok, melyek ingerlésével

csökkenthető a bronchusösszehúzó anyagok felszabadulása is. Ugyanakkor ezen receptorok

közvetítésével fokozni lehet a csillószőrök mozgását is.

A. Szelektív béta2-receptor agonisták.

A kezelés első vonalbeli gyógyszerei. Jellemző tulajdonságuk, hogy az aminocsoporton nagyobb

szubsztituens található, mint az általános szimpatomimetikumoknál. Hatástartamuk alapján

közepesen tartós és tartós hatásúakat különböztetünk meg.

1. A közepesen tartós hatásúak esetében az effektus aránylag gyorsan kifejlődik, a

maximumot kb. fél óra mulva éri el és 3-6 órán át tart. Képviselőik: salbutamol (Salbuterol,

Sultanol, Ventolin), fenoterol (Berotec), terbutalin (Bricanyl) inhalációval a légutakba juttatható

aeroszolok (a salbutamol inhalációs por formájában is alkalmazható). A salbutamol és terbutalin per

os is adható (4 illetve 5 mg.-os tabletták), injekcióban pedig a terbutalin és az orciprenalin

(metaproterenol, Astmopent, Alupent) alkalmazható. Leggyakrabban használt a salbutamol,

legritkábban az orciprenalin (ennek csak részleges szelektivitása van béta2-receptorokra, a béta1-

receptorok ingerlése pedig nagyszámú mellekhatást válthat ki: gyors szívverés, angina pectoris,

aritmiák, tremor, fejfájás – ezen mellékhatások nagyobb fokú túladagolás esetén a többi szernél is

megjelenhetnek). A beviteli utak közül az inhalációs a leggyakoribb, méghozzá a ―szükség szerinti

módszer (a rohamban elsőként alkalmazandó szerek), mert a nem kívánt hatások ilyenkor a

legritkábbak. Súlyosabb esetekben (vagy ha a beteg hajlamos túladagolni magát a ―szükség

szerinti módszerrel) a rendszeres alkalmazás válik előnyösebbé. Per os vagy injektábilis (lehetőleg

s.c.) adagolás gyerekeknél gyakoribb, illetve olyan súlyos esetekben, mikor az inhaláció irritálná a

légutakat és tovább fokozná a bronchusspasmust. A rövid hatásidejű szerek közül csak a pirbuterol

(Maxair-aeroszol) használatos rohamkezlésre.

2. A tartós hatású készítmények lipidoldékonyságuk miatt hajlamosak felhamozódni e

receptorok környékén a sejtmembránban és így hosszabb ideig képesek a hatásukat kifejteni. A

formoterol (Oxis) por, míg a salmeterol (Serevent, Salmeter) aeroszol formában levő inhalációs

szer. Mindkettőt krónikus kezelésre használják (rohammegelőzésre, és nem rohamkezelésre), napi

kétszeri bevitellel (hatástartamuk kb. 12 óra, az előbbi hatása hamarabb áll be, mint az utóbbié).

Mindkettőnek van kortizonszármazékkal kombinált formája is (formoterol+budesonid=Symbocort,

salmeterol+fluticasone=Seretide).

A hosszú – 12 órás – hatásidejű szerek közt, rohammegelőzésre, p. o. készítmények is vannak. Ilyen

a clenbuterol ésa bambuterol. Ez utóbbi prodrug, a szervezetben terbutalinná alakul át. A

salbutamolnak is van egy elnyújtott felszívódású p.o. készítménye, a Volmax. Az orális

készítmények hátránya a nagyobb számú mellékhatás és a tolerancia kialakulásának veszélye.

3.Mellékhatások

A béta1-receptorok stimulálása okozza a gyors szívverést, a fejfájást, az angina pectorist, az

aritmiákat, és a vérnyomásemelkedést (így ellenjavallatot jelent a coronaria-betegség, a tahiaritmiák

vagy a magas vérnyomás). Leggyakrabban a csak részlegesen béta2 szelektív orciprenalinnál

jelentkeznek, de nagyobb fokú túladagolás esetén a többi szer alkalmazásakor is megjelenhetnek. A

béta2-receptorok izgatásának betudható mellékhatások általában nem gyakoriak, (és ha

megjelennek is, enyhék) de a szisztémás beviteli út vagy a gyakori alkalmazás ezt növelheti. Ilyen

mellékhatás a harántcsíkolt izom béta2-receptorainak közvetítésével létrejövő tremor, a tónusos

izomgörcs, a hypokalémia vagy az artériás oxigénnyomás (PO2) csökkenése. Ez utóbbi súlyos

esetben oxigén belélegeztetését teheti szükségessé. E szerek alkalmazása ellenjavalt a szülés körül

is, mivel a béta2-receptorok a méhben tokolitikus hatást fejtenek ki. Ugyanakkor e hatás jelenti e

gyógyszercsoport másik fő klinikai indikációját, a fenyegető koraszülésben vagy fenyegető

vetélésben történő alkalmazásukat.

B. Nem szelektív agonisták.

Az adrenalint és az isoprenalint az asthma bronchiale kezelésére ma már nem alkalmazzák, mivel

a béta1-receptorok izgatásával a szívre kifejtett mellékhatások nagyon kifejezettek. A status

asmaticus esetén i.v. adva viszont életmentők lehetnek. A relatívan hosszabb hatásidejű efedrint

krónikus kezelésre már 1924 óta használták, de ma már idejétmúltnak tekinthető.

10.1.4.2. Muszkarinantagonisták Az atropint régen gyakran használták az asthmás betegek bronchusgörcsének oldására, de a

nagyszámú szisztémás mellékhatás (lásd vegetatív idegrendszer) miatt ma már nem alkalmazzák.

Szemiszintétikus származéka, a kvaterner ipratropium bromid (Atrovent, Ipravent) viszont ma is

gyakran használt szer e betgség kezelésében. Gátolja a n. vagus idegvégződéseiből felszabaduló

acetilkolin bronchusösszehúzó és mucusszekréciót fokozó hatását. Gyenge lipidoldékonysága miatt

felszívódása igen rossz, ezért lehetséges, hogy inhalációval aránylag nagy dózist juttassunk be a

légutakba anélkül, hogy szisztémás mellékhatások jelentkeznének. Bronchustágító hatása lassabban

alakul ki és gyengébb, mint a legtöbb béta2-receptor izgatóé és 4-6 órát tart. Főleg az olyan

rohamokban hatékony, melyek kiváltásában a paraszimpatikus aktivitás fokozódása fontos szerepet

játszik (intrinsic asthma). Terápiás adagban (roham esetén 40-60 mg – 2-3 inhaláció – aeroszol

formájában) mellékhatása alig van. Terbutalinnal kombinált készítménye a Berodual spray.

Krónikus obstruktív tüdőbetegségben gyakrabban használják, mivel ebben a kórképben

hatékonyabb a béta2-receptor agonistáknál. A tiotropium hasonló szer, melynek nagy előnye a

tartós, 24 órás hatása.

10.1.4.3. Xantinszármazékok A theophyllin sokáig egyike volt a leggyakrabban alkalmazott szereknek e betegség

kezelésében, de mára (keskeny terápiás szélessége miatt) használata részlegesen visszaszorult.

Kémia.

A theophyllin (1,3-dimetilxantin), a koffein (1,3,7-trimetilxantin) és a theobromin (3,7-

dimetilxantin) növényekben előforduló alkaloidák. A kávécserje (Coffea arabica) magjában és a tea

(Thea sinensis) levelében koffein és kevés theophyllin, a kóladióban (Cola acuminata) koffein, a

kakaó (Theobroma cacao) magjában theobromin és koffein található.

Mivel a bázisok vízben rosszul oldódnak, gyakran a koffein sóit (coffeinum citricum, coffeinum

natrium benzoicum) használjuk, melyek kb. 50% coffeint tartalmaznak. A theophyllin

etiléndiaminnal képzett komplexe, az aminophyllin (Miofilin, Eufilin, Diaphyilin), vízben jól

oldódik és 86% theophyllint tartalmaz. Per orálisan a rohamok megelőzésére használják, míg i.v. a

rohamok kezelésére. A diprophyllin szintén theophyllintartalmú származék, az aminophyllinnél

kevesebb mellékhatással és jobb vízoldékonysággal bír. Új, klinikai kipróbálás alatt álló

propilxantin származék az enprophyllin, amely erősebb bronchodilatátor hatással rendelkezik

Szervhatások:

1. Bronchusdilatáció. A fentebb leírt mechanizmusokkal valósul meg, és a legjelentősebb

terápiás hatás. A hörgtágítás mértékét tekintve a természetes xantinszármazékok hatékonysági

sorrendje: theophyllin >> koffein >> theobromin. A hörgtágítás alapját képező mechanizmust nem

ismerjük kellően.

2. Központi idegrendszer. A koffein és a theophyllin erősen izgatja a központi idegrendszert. A

koffein már kis adagban is fokozza a szellemi tevékenységet: gyorsítja a gondolattársítást, javítja az

ítéletalkotást és a megfigyelőképességet, csökkenti az álmosságot és a fáradtságérzést. Hatására

csökken a reakcióidő, viszont a finom izomkoordinációt ronthatja. Nagyobb adagban mindkét

szernél szorongás, izgatottság, alvászavar, tremor léphet fel, és a görcskészséget is fokozzák (főleg

a theophyllin). Különösen érzékenyek e szerekre a pánikbetegségben szenvedők, akiknél már kis

adagok is kiválthatják a roham tüneteit. Izgatják a vagus-, a vazomotor- és a légzőközpontot.

Hányingert és hányást előidéző hatásukban központi idegrendszeri mechanizmusok is szerepet

játszanak. Ugyanakkor a koffein dependenciát is kialakíthat.

3.Kardiovaszkuláris rendszer. A szíven pozitív inotróp és chronotróp hatást fejtenek ki mind

direkt, mind indirekt (a preszinaptikus adenozinreceptorokon az adenozin gátló hatásának

felfüggesztésével fokozzák a noradrenalin felszabadulását) módon. Közvetlen simaizomra kifejtett

hatásukkal a perifériás ereket tágítják, az agyi ereket viszont szűkítik. A metilxantinoknak a szívre

és az erekre kifejtett közvetlen hatásait nagymértékben módosíthatja a vagus- és a

vazomotorközpont befolyásolása, míg az ereken való közvetlen hatást a szimpatikus

idegvégződésekből felszabadított noradrenalin is. Nagy dózisban a koffein és a theophyllin

tahikardiát és aritmiákat okozhat, és növelik a vérnyomást, ugyanakkor csökkentik a vér

viszkozitását és javítják a vérátáramlást (ezért a pentoxifyllint perifériás keringési zavarokban

gyakran alkalmazzák (lásd érbetegségek kezelése).

4.Vese. A metilxantinok enyhe diuretikumok, mivel kis mértékben növelik a glomerulusfiltrációt és

csökkentik a nátrium tubuláris reabszorpcióját (de ez a hatás olyan csekély, hogy klinikailag – mint

diuretikumok – nemigen használhatóak).

5. Gastrointestinális rendszer. A metilxantinok fokozzák a sósav és az emésztőnedvek termelését, a

feketekávé esetén e hatásban a benne található más anyagok is szerepet játszanak.

Farmakokinetika.

A metilxantinok orálisan és parenterálisan adagolva is jól felszívódnak. A nem retard tablettákból

(a gyors felszívódás miatt) a theophyllin plazmaszintje átmenetileg meghaladhatja a terápiás szintet

és mellékhatásokat okozhat. A retard készítményekből (Teotard, Teofilin SR, Retafyllin) a

felszívódás egyenletesebb, így a mellékhatások ritkábbak. Asthma bronchiale helyes kezelésekor a

theophyllin plazmakoncentrációja 5-18 mg/l között kell legyen, 20 mg/l plazmakoncentrációban

már nem ritkák a mellékhatások (fejfájás, hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi panaszok,

szorongás). 40 mg/l feletti plazmakoncentrációban életet veszélyeztető görcsök és aritmiák léphetnek

fel. A koffein halálos adagja jóval magasabb: 5-10 g. A metilxantinok a májban metabolizálódnak,

változatlan formában csak igen kis részük ürül. Terápiás dózisokban az elimináció elsőrendű kinetikájú,

de nagyobb adagoknál átmegy nulladrendű kinetikába, amelynek következtében a toxicitás veszélyessé

válhat. A máj betegségei is fokozzák a theophyllin toxicitását. Gyógyszeres interakciók: a cimetidin, az

erythromycin, az orális fogamzásgátlók, a Ca-csatorna-blokkolók, a ciprofloxacin és a fluconazol

növelik, az enziminduktorok csökkentik a theophyllin plazmakoncentrációját. Ma a theophyllint

elsősorban orális retard készítmények formájában alkalmazzuk éjjeli rohamok megelőzésére.

Felnőtteknél a szokásos p. o. napi adag kétszer 150-300 mg, a maximális napi adag 800 mg. Az i.v.

aminophyllin telítő adagja (súlyos rohamban adjuk) 6 mg/ttkg, amit lassan (20-40 perc alatt) kell

bevinni (gyors beadása hirtelen halált okozhat!). A theophyllint használják krónikus obstruktív

tüdőbetegség kezelésére is, valamint, néhány hétig nagyobb adagban alkalmazva, a koraszülöttek apnoe-

jában (csökkentik az agyi károsodást okozó, 15 másodpercet meghaladó apnoes periódusok hosszát és

gyakoriságát).

10.1.5. Gyulladáscsökkentők és antiallergikumok

10.1.5.1 GlukokortikoidokA glukokortikoidok csökkentik az asthma patogenezisében szereplő gyulladásos és allergiás

folyamatok többségét.

Alapvető hatásuk: gátolják a foszfolipáz A2 enzimet, és így az arachidonsavszintézist (lásd még

mellékvesekéreg-hormonok). Ennek következtében csökken a prosztaglandinok, a leukotriének és a

PAF képződése. Gátolják az interleukinek szintézisét is, ezáltal csökkentik a gyulladásban szerepet

játszó sejtek proliferációját, differenciálódását, migrációját és aktivitását. Így csökken a légutak

hiperreaktivitása és a mucus képződése, ugyanakkor fokozódik a béta2- receptor-izgatók iránti

érzékenység és ezen receptorok száma is nő. Hatásuk kifejlődése időigényes, mert elsősorban a

génexpressziót szabályozzák, de így is a béta2-receptor-izgatók mellett az asthma legfontosabb

gyógyszerei.

A.Inhalációs szerek

A glukokortikoidok alkalmazásának legfőbb veszélyét a szisztémás mellékhatások jelentik (lásd

még mellékvesekéreg-hormonok), ezért nagy előrelépést jelentett az inhalációval is adható

készítmények megjelenése, legyakrabban aeroszol formájában: beclomethason (Becotide,

Beclocort), flunisolid (Bronilide), budesonid (Pulmicort). Ha az inhalációs készítményeket kis

dózisban (napi 0,4 mg) adják, akkor csupán lokális mellékhatásokkal (oropharyngealis candidiasis,

dysphonia) lehet számolni. Az előbbi elkerülhető, ha az inhaláció után a szájat és a torkot vízzel jól

átöblitik. Ha tartósan nagyobb dózist inhaláltatunk, megnő a nőknél a csontritkulás veszélye,

gyerekeknél pedig a növekedés csökkenését feltételezik. Az inhalációs glukokortikoidokat az

asthma minden súlyossági fokában alkalmazzák, de roham idején csak béta2-receptor-izgatókal

társítva, mert alapvetően a rohamprofilaxis szerei.

B. Orálisan alkalmazott szerek

Az orális glukokortikoidkezelés a rohamok megelőzését szolgálja, csak a más szerekre nem reagáló

súlyosabb formákban adjuk a még hatékony legkisebb dózist.

C. Intravénásan adott szerek

Igen súlyos asthmás roham esetén szükség lehet 30-130 mg metilprednisolon 6 óránként történő

i.v. bevitelére. Status asthmaticus esetén 150-200 mg hidrokortizon hemiszukcinát életmentő

lehet.

10.1.5.2. Masztocita degranulációt gátlók A dinatrium cromoglycat vagy cromolyn inhalációs por (Intal) vagy aeroszol (Taleum)

formájában alkalmazott stabil, vízben rosszul oldódó, erősen poláros vegyület, amely asthmában

csak profilaktikusan adható. Hatásosak az antigénnel, terheléssel és az irritáló anyagokkal kiváltott

formákban is, azonban nem mindegyik betegnél. Csak 3-4 hetes kezelés után lehet megállapítani,

hogy megelőzik-e a rohamokat vagy nem. Ha hatnak, akkor 3-4 hónapos kezelés után csökken a

bronchusok hiperreaktivitása. Stabilizálják a bronchoalveoláris hízósejteket, csökkentik a hisztamin

és egyéb bronchoszpasztikus anyagok felszabadulását, valamint gátolják a leukotriének képződését.

Stabilizálják az eosinophil sejteket is, ezáltal csökkentik a kései reakciókat. Mindezt valószínűleg

úgy érik el, hogy megváltoztatják a sejtmembránok késleltetett klorid-csatornáinak működését és

ezzel meggátolják a sejtek aktiválását. A belélegzett mennyiség 8%-a kerül a tüdőbe, a

gastrointestinális traktusból (polárosak lévén) csak kismértékben szívódnak fel. A mellékhatások

nem gyakoriak, de lokális irritáció előfordulhat. Terápiás céllal elsősorban enyhe és középsúlyos

asthmában a rohamok megelőzésére alkalmazhatók (2-4 inhaláció naponta). Röviddel a fizikai

terhelés előtt adva kivédheti, ill. csökkentheti az asthmás tüneteket. Gyerekekben hatásosabbak,

mint felnőttekben. Gyakran adják preasthmás állapotok, pl. szénanátha vagy allergiás rhinitis,

conjunctivitis kezelésére (megelőzésére).

A nedocromil (Tilade aeroszol) hatékonyabb a cromolynnál. Hatása erősebb és tartósabb,

köhögéscsillapítóként is alkalmazható, de 12 évnél fiatalabbaknál nem ajánlott.

A cromolynhoz hasonlóan a ketotifen (Zaditen, Ketof) is megakadályozza a hízósejtekből a

mediátorok felszabadulását, ugyanakkor erős antiszerotoninerg és gyenge H1- receptor-antagonista

hatással is rendelkezik. A cromolynnal ellentétben a ketotifen p. o. adás esetén jól felszívódik,

adagja 2x1 mg naponta. Enyhe asthmában, főleg gyerekekben és allergiás rhinitisben a tüneteket

enyhítheti. Kellemetlen mellékhatása, hogy álmosságot és sokáig adva testsúlynövekedést okoz.

10.1.5.3. Leukotrienek hatásának gátlása A leukotrienek fontos szerepet játszanak az allergiás-gyulladásos folyamatokban, így az

asthmában is (ezerszer erősebb bronchusösszehúzók, mint a hisztamin). Hatásukat csökkenteni lehet

receptor-antagonistákkal és a szintézisük is gátolható.

A zafirlukast, a pranlukast és a montelukast (Singulair) antagonisták az LTD4 receptoron.

Csökkentik e receptor által kiváltott bronchusgörcsöt, a bronchusok hiperreaktivitását, a

nyáködemát és a mucus hiperszekrécióját. 10 mg-os adagban orálisan is hatékonyak a rohamok

megelőzésére, de nem mindegyik betegnél (ezt csak használat közben lehet megállapítani).

Különösen jó a hatásuk az aszpirin által kiváltott asthmában. Mellékhatásaik száma csekélynek

tűnik.

A zileuton az 5-lipoxigenáz enzim inhibitora, ezáltal csökkenti a leukotriének szintézisét.

Orálisan adható napi 4x600 mg-os dózisban. Klinikai értékét még nem lehet pontosan

megállapítani.

10.1.5.4. H1-receptor-antagonisták Bár az asthma patomechanizmusában a hisztaminnak fontos szerepe van, a klasszikus H1-

receptor-antagonisták nem váltak be az asthma terápiájában. Ennek egyik oka a szerek gyenge

hatáserőssége, másik a mellékhatások jelenléte. Az első generációs szerek (pl. prometazin) jelentős

szedatív hatással bírtak, a második generációnál (astemizol, terfenadin) ezt kiküszöbölték (nem

jutottak be a központi idegrendszerbe), de kardiotoxicitásuk túl erősnek bizonyult. A harmadik

generáció képviselőinél már ezt a hátrányt is megszüntették, de asthmában így is csak az enyhe,

allergiás formákban használhatók (rohamprofilaxisra). Eredményesek lehetnek viszont preasthmás

állapotokban (pl. szénanátha) és más allergiás kórképekben. Nálunk a cetirizin (Zyrtec) a

legelterjedtebb (per os, leggyakrabban csepp formájában), de van még azelastin, ebastin, loratadin

és mizolastin is.

10.1.5.5. Más gyulladáscsökkentők Kísérletek alapján azt remélték, hogy a rheumathoid arthritis kezelésére használatos ún. hosszú

hatású gyulladáscsökkentők (methotrexat, aranykészítmények, cyclosporin) szisztémás

kortikoszteroid függő asthmás betegeken — tartós kezelés során — csökkenthetik a panaszokat, a

bronchusok hiperreaktivitását, és alkalmazásukkor redukálni lehet a glukokortikoid adagját, de csak

az utóbbi váltotta be a reményeket (és a cyclosporin is sok mellékhatással rendelkezik, lásd még

immunfarmakológia)

Súlyos asthmás rohamban (a fent amlített gyógyszerek mellett) szükség lehet oxigén

bejuttatására is. Az oxigén az állati és emberi szervezet életéhez nélkülözhetetlen, színtelen,

szagtalan, íztelen gáz. A levegő normális oxigéntenziója (21 kPa, 159 Hgmm) és ép légzés mellett a

hemoglobin gyakorlatilag teljesen telítődik oxigénnel (98%), így, ha a keringés rendezett, elegendő

oxigén jut el a szövetekhez. Ha a szövetek oxigenizációja nem megfelelő, akkor hipoxiáról

beszélünk.

10.2. Köhögéscsillapítók

A köhögés bonyolult reflex, mely megtisztítja a légutakat az idegen anyagoktól és a feleslegben

termelt váladéktól.

A reflexív:

szenzoros receptorok (a légutak nyálkhártyájában): speciális feszülési receptorok (köhögési

receptorok)

afferens rostok (n. vagus, n. laryngeus superius, n. glossopharyngeus, n. trigeminus)

agytörzsben elhelyezkedő ―köhögési központok‖

efferens rostok: összehangolják a gége, a rekeszizom, a hasi és a bordaközi izmok működését.

A köhögés rövid, mély belégzés után, zárt hangrés mellett végzett erőltetett kilégzés, amelynek

eredményeként a légutakban megnövekedett nyomás hirtelen nyitja a hangrést, és a nagy erővel

kiáramló levegő magával sodorja a légutakat izgató anyagot. A köhögést hasznosságától függően

lehet gyógyszeresen befolyásolni. A produktív köhögést, amely a légutakból valamilyen idegen

anyagot vagy váladékot távolít el, nem kell csökkenteni, de a kínzó, improduktív, száraz köhögést

szükséges lehet. A köhögéscsillapítók csökkentik a köhögés gyakoriságát és intenzitását. E szerek

használhatók a köhögési reflex csillapítására a légutak műszeres vizsgálatainál is. Hatáshelyük

szerint a köhögéscsillapítók két nagy csoportra oszthatók: centrális és perifériás támadáspontú

szerek.

a). Centrális támadáspontú szerek

Ezek a leghatékonyabbak.

1. Opioidok Csak olyan morfinszármazékok jöhetnek számításba, melyek nem tekinthetők

kábítószereknek. Az ópium természetes alkaloidjai közül a kodein (metilmorfin) és a narkotin

használható köhögéscsillapításra, míg a félszintetikus származékok közül a dionin (etilmorfin) és a

kodeinnél valamivel hatékonyabb dihidrokodein. Alkalmas e célra a dextrometorphan is,

melynek az előbbiekkel ellentétben nincs analgetikus és (a narkotinhoz hasonlóan) légzésdeprimáló

hatása. Nálunk a leggyakrabban alkalmazott opioid köhögéscsillapító a kodein. A morfinhoz

viszonyítva kevésbé okoz addikciót, légzésdepressziót, bronchospasmust, székrekedést.

Farmakokinetika:

felszívódás: szájon keresztül megfelelő, a first-pass metabolizmus részleges

metabolizáció: a májban megy végbe, és kisebb része morfinná demetilálódik. Májbetegség

esetén az adagot csökkenteni kell.

elimináció: a vesén keresztül

Klinikai hatás:

a fájdalomcsillapító adagnál kisebb mennyiségben (15-20 mg pro dosi) hatékony köhögéscsillapító.

Mellékhatások: a fenti adagban ritkán vagy egyáltalán nem jelentkeznek. Nagyobb adagban

jelentkezhet addikció, álmosság, légzésdepresszió, száj- és légúti szárazság (a mukokinetikus

tulajdonság csökkentése révén).

Ellenjavallatok:

a.) a légzési tartalék csökkenésével járó állapotokban (emphysema, kyphoscoliosis, súlyos

obezitás) óvatosan adható

b.) krónikus cor pulmonaléban terápiás adag morfinszármazékok halált okozhatnak, mivel

kimerültek a kompenzatorikus mechanizmusok

Gyógyszer-kölcsönhatások:

Az opioidok depresszáns hatását fokozó szerek: phenothiazinok, MAO-gátlók, triciklikus

antidepresszánsok

Az opioidok analgetikus hatását fokozó szerek: antihisztaminikumok, aspirin

- dextrometorphan (Humex, Tusin): nem rendelkezik analgetikus és dependenciát okozó hatással.

Egyszeri felnőttadagja 20-30 mg.

- methadon: elsődleges javallata a fájdalomcsillapítás, de köhögéscsillapítóként is nagyon

hatékony. Mivel nagy a túladagolás és a dependencia kialakulásának a veszélye, csak inoperábilis

tüdőcarcinomás betegeknek javallt.

2. Nem opioidok

- butamirat (Sinecod): egyszeri adagja általában 25 mg, de 50 mg-os retard tabletta is van, amely

enyhe bronchospasmolitikus hatással is rendelkezik.

- oxeladin (Paxeladine) - clobutinol (Tussamed)

- benzonatát: a perifériás receptorokra is hat, egységnyi adagja 100-300 mg.

b). Perifériás támadáspontú szerek

Típusai:

a.) A köhögési reflex afferens ágán ható szerek: gátolják a torok, a gége, a trachea felől érkező

ingerek hatását.

b.) A köhögési reflex efferens ágán ható szerek: elősegítik a szekretum könnyebb eltávolítását.

Készítmények:

- prenoxdiazin (Libexin): hatása 3-4 órát tart, bronchodilatátor és helyi érzéstelenítő kápessége is van.

Nehezen ürülő váladék esetén mukolitikummal való együttadása javallt. Létezik emetinnel kombinált

formában is.

- levodropropizin (Levopront) szirup és csepp formájában létezik, egységnyi adagja 60 mg. A helyi

érzéstelenítők (1%-os kokain vagy 2%-os lidocain spray) köhégéscsillapító hatását legyakrabban

bronchoszkópiában használják. A száraz köhögés csillapítására sokszor a levegő páratartalmának

növelése is elegendő, a garatnyálkahártyáról kiváltódó száraz köhögés pedig gyakran cukorka

szopogatásával is megszüntethető.

10.3. Köptetők Köptetőknek nevezzük azokat a vegyületeket, amelyek megkönnyítik, illetve meggyorsítják a

köpet kiürítését a légcsőből és a hörgőkből. Ez elérhető a szekréció fokozásával (secretolyticumok),

a nyák viszkozitásának csökkentésével (mucolyticumok) és a szekrétum eltávolításának

elősegítésével (secretomotoricumok). Gyakran azonban egy-egy köptető több hatásmóddal is

rendelkezik. E szereket általában nagyobb mennyiségű folyadék bevitelével együtt adják.

a). Szekréciót fokozó szerek (secretolyticumok)

A protektív hatású szekrétum termelésének fokozásával védik a légutak nyálkahártyáján

elhelyezkedő receptorokat az izgató anyagoktól, és a mucus hígításával megkönnyítik a szekrétum

eltávolítását.

Egyesek reflektorikus hatásukat a gyomorból a vagus érző rostjainak ingerlésével fejtik ki:

szaponinok, ipecacuanha-gyökér (emetin), guajakol. E szerek nagyobb adagban hánytatnak. Az

illóolajok oralis bevétel után a hörgőkben kiválasztódva vagy inhalációval bejuttatva direkt módon

fokozzák a bronchusszekréciót. Mindkét (reflexes és közvetlen) hatással egyaránt rendelkezik a jód

és az ammoniumsók.

b). Nyákoldók (mucolytikumok)

A nyákoldók a szekrétum viszkozitásának csökkentésével segítik elő annak eltávolítását a

légutakból.

a. Bromhexin (Bisolvon)

A lizoszómák szintézisének növelésével és a hidrolázok serkentésével elősegíti a savanyú

poliszacharidok hasítását, de szekréciót és ciliaris aktivitást fokozó hatása is van. Leggyakrabban

orálisan (tabletta és oldat formájában) adnak naponta 2-4-szer 4-8 mg-ot, de létezik parenterális és

inhalációs készítmény is.

b. Ambroxol (Mucosolvan)

Az előbbi aktív metabolitja, ezért hatásmechanizmusa is ahhoz hasonló, de rendelkezik még a

felületi feszültséget csökkentő surfactant képzését fokozó hatással is (így a mucus letapadása a

bronchusfalhoz is csökken). Készítményei a bromhexinhez hasonlóak, egységnyi adagja 15-30 mg.

c. Acetilcisztein (Mucovin, Fluimucin)

Bontja a nyák glikoproteinjének diszulfid hídjait, így csökkenti a nyák viszkozitását. Köpetürítést

elősegítő hatásához DNS-depolimerizáló képessége is hozzájárul, és hasznos az antioxidáns hatása

is. Egyszeri adagja 100-200 mg. Hátránya, hogy nem szabad egy időben adni az antibiotikumok

többségével, mert egymás hatását csökkentik (legalább 2 óra teljen el a két szer adása között).

Előnye a kisszámú mellékhatás (ritkán gastrointestinális panaszok) és használható paracetamol- és

gyilkosgalóca-mérgezésben is.

d. Carbocystein

Hatásmechanizmusban különbözik az acetilciszteintől: intracellulárisan hatva a viszkózus nyák

termelését csökkenti, ugyanakkor a kis viszkozitású nyák képzédését növeli. A szekrétum

összmennyisége csökken. Ezt sem szabad az antibiotikumok többségével egy időben adni. Egyszeri

adagja 375 mg.

e. Erdostein (Erdomed)

Hatásmechanizmusa az acetilciszteinhez hasonló, de gátolja a szabad gyökök képződését és az

elasztáz enzimet is. Szájon át (300 mg) és inhalációs úton is alkalmazzák.

c). Szekretomotorikumok

A csillószőrök mozgásának fokozásával az illóolajok, a bromhexin és a béta-szimpatomimetikumok

elősegítik a szekrétum kiürítését.

d). Surfactant anyagok

A surfactantok (proteinek és lipidek keveréke) csökkentik az alveolusok felületi feszültségét, így

megakadályozzák, hogy az alveolusok a kilégzés végén összeessenek. Elősegítik a levegő

egyenletes eloszlását és a nyák transzportját, megkönnyítik az oxigén és a szén-dioxid

kicserélődését. Koraszülötteken a surfactantok hiánya a respiratorikus distress szindrómát okozza,

amely nagyon megnehezíti a koraszülött csecsemő légzését. E kórkép mortalitása csökkenthető a

légutakba juttatott surfactantokkal (foszfatidil-kolin, foszfatidil-glicerin). Ilyen készítmények a

Curosurf és a Survanta.

11.Az emésztőrendszer gyógyszertana

11.1. A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei A peptikus fekély a gyomor-bél rendszer felső szakaszán kialakuló ulceratív elváltozás,

melynek kifejlődésében (több más tényező mellett) a sósav és pepszin fontos szerepet játszik.

Leggyakrabban a gyomorban és a duodenumban alakul ki, előfordulhat azonban az oesophagus

distalis részén, valamint a jejunumban.

A kezelés alapvető céljai:

a fájdalom csökkentése (kiegészítő tüneti terápia lehet helyi érzéstelenítő pl. xilin adása),

a fekély gyógyulásának elősegítése,

a fekély kiújulásának megakadályozása.

A gyógyszeres terápia stratégiája, hogy helyreállítsa az egyensúlyt az agresszív tényezők (pl.

gyomorsósav, pepszin, Helicobacter pylori) és a defenzív faktorok (pl. bikarbonát, mucus,

prosztaglandin) között.

A fekély kezelésében alkalmazott gyógyszerek többsége az előbbiek ellen irányul, néhány

modern szer viszont az utóbbiakat erősíti. Az agresszív és protektív faktorok közti egyensúly

megbomlása különböző az egyes fekélytípusokban

A gyomorfekélyt általában nem kíséri a gyomorsav hiperszekréciója, viszont a protektív

tényezők csökkenése gyakran fellelhető. Gyakran kimutatható a Helicobacter pylori és a iatrogén

gyulladáscsökkentők szedése. Tünetei mögött gyakran malignus elváltozások rejlenek (ezért a

biopszia kötelező a kezelés megkezdése előtt !). Gyomorfekély 40 éves kor alatt csak elvétve fordul

elő, és e forma kevésbé reagál a modern fekélyellenes szerekre.

A duodenalis fekélyt mindig a gyomorsósav hiperszekréciója jellemzi. Gyakran itt is

kimutatható a Helicobacter pylori infekció és gyulladásgátlók szedése, de e forma nem

malignizálódik. A modern kezelésekre általában jól reagál. Férfiakon gyakoribb. A gyógyszeres

kezelés mellett fontos a diéta és az ágynyugalom (bár ezen életmódbeli változások megnehezíthetik

a gyógyszerek hatékonyságának a megítélését). Esetenkét a kezelés hetekig-hónapokig eltarthat.

11.2. A gyomorsav szekréció mechanizmusa

A gyomorsósav termelésében szerepet játszó fő mechanizmusok igen szoros kapcsolatban állnak

egymással.

1. idegi mechanizmus (acetilkolin), mely főleg az M1 receptorokon keresztül valósul meg,

direkt és indirekt (hisztaminfelszabadítás) módon, de az M3 receptoroknak is van szerepe.

2. endocrin mechanizmus, mely az antrális G-sejtekből és hízósejtekből a gasztrin

felszabadulását eredményezi (leggyakrabban kolinerg stimulusra, de pl. a táplálék gyomorba jutása

vagy a pH érték 3 felé történő emelkedése is kiváltja). A gasztrin (és az acetilkolin is) a Ca ionokat

használja másodlagos hírvivőnek.

3. paracrin mechanizmus, mely hatására hisztamin (lokális hormon) szabadul fel az

enterokromaffin-sejtekből. Ennek legyakoribb közvetítője az acetilkolin (az M1 receptorokon

keresztül) és a gasztrin (a gasztrinreceptorok CCK-B altípusa segítségével). A hisztamin saját H2

receptoraira hatva fejti ki savtermelést fokozó hatását, melyben a protonpumpának is fontos

szerepe van. A hisztamin másodlagos hírvivője a cAMP.

A pepszin a fősejtek termelte pepszinogénből szintetizálódik. Az átalakuláshoz a gyomor savas

pH-ja nélkülözhetetlen. A savtermelés endogén gátlói a szomatosztatin, kalcitonin, glukagon, VIP

(vazoaktiv intestinalis peptid) és a prosztaglandinok. Defenzív tényezők: biztosítják a

gyomornyálkahártya integritását: a mucosalis barrier (nyálkahártyagát) biztosítja a nyálkahártya

impermeabilitását a H+-ionokkal szemben, a gyomornyák és bikarbonát-szekréció, az epithelialis

sejtek igen gyors regenerációs készsége, valamint a gyomorban jelen lévő prosztaglandinok

nyálkahártyavédő hatása.

Ez utóbbiak különösen fontosak, mert a gyomorsavszekréciót is képesek gátolni. Normál

körülmények között a gyomorban lévő agresszív faktorok (HCl és a pepszin), valamint a

nyálkahártya defenzív folyamatai egyensúlyban vannak.

Fekélybetegség akkor alakulhat ki, ha ez az egyensúly megbomlik, és vagy az agresszív faktorok

jutnak túlsúlyra (pl. nyombélfekély esetén a sósav), vagy pedig a nyálkahártya rezisztenciája

csökken (pl. gyomorfekélyben). A fentiek alapján a fekélybetegség kezelésére jó néhány

támadásponton van elméleti és gyakorlati lehetőség.

A szerek (melyeket a betegség helyéből adódóan gyakorlatilag mindig szájon át viszünk be)

felosztása:

1. Savszekréció gátlása

hisztamin H2-receptor gátlók

muszkarinreceptor-antagonisták(főleg szelektív M1 blokkolők)

protonpumpagátlók

gasztrinantagonisták

kiegészítő szerek (doxepin, szomatosztatin, acetazolamid)

2. Az elválasztott sav közömbösítése

antacidok

3. Nyálkahártya-rezisztencia növelése:

védőrétegképzők

prosztaglandinok

4. Helicobacter pylori eradikálása

11.3. A gyomorsav szekréció gátlása

11.3.1. Hisztamin H2-receptor gátlók Ezen szerek a hisztamin kompetitív antagonistái a H2-receptorokon. Csökkentik a bazális, az

étkezéssel stimulált és az éjszakai savelválasztást, valamint gátolják mind a hisztaminnal, mind a

gasztrinnal vagy acetilkolinnal stimulált gyomorszekréciót. A kezelés abbahagyása után gyakori a

kiújulás, ennek megakadályozására fenntartó kezelés alkalmazható. A terápiásan alkalmazott H2-

receptor-blokkolók a cimetidin (Histodil), ranitidin (Zantac, Ulcoran), famotidin (Quamatel,

Ulceran) és a nizatidin (Axid). Új szer a roxatidin (Roxane).

a. Farmakokinetika

E vegyületek orális adagolást követően jól felszívódnak, legjobban a nizatidin (90%),

leggyengébben a famotidin és ranitidin (40-50%). Felezési idejük 2-3 óra. A vesében választódnak

ki, változatlan formában.

b. Mellékhatások

A H2-blokkoló vegyületeknek kevés a mellékhatása. Legyakrabban helyi jellegűek (hasmenés)

igen ritkán izomfájdalmak, bőrkiütések és hypergastrinaemia léphetnek fel. Idősebb betegeken néha

zavartság, aluszékonyság előfordulhat. A cimetidin tartós alkalmazása ezenkívül libidócsökkenést,

impotenciát és gynecomastiát okozhat férfiakon, mert fokozza a prolaktin termelést, részben, hogy

kötődik az androgénreceptorokhoz, valamint gátolja az ösztradiol metabolizmusát. Ugyanezen szer

gátolja a citokróm P450-enzimrendszert, így megnyújtja számos gyógyszer (barbiturátok,

benzodiazepinek, metilxantinok, phenytoin) hatását.

c. Indikációk, adagolás

A fekélybetegség alapvető gyógyszerei (a protonpumpa gátlók mellett). A duodenalis fekély 4-8

hetes kezelés esetén általában meggyógyul, míg a gyomorfekély gyógyulási aránya hasonló kezelés

után 50-75% (de hosszabb kezelés esetén tovább javul). Gyakran társ0tják őket Helicobacter pylori

ellenes szerekkel. Adhatók stressz fekélyben, NSAID okozta fekélyben (de csak ezen szerek

felfüggesztése után) és gasztroesophagiális reflux betegségben (GERD), valamint sürgősségi

műtéteknél a sav aspiráció megelőzésére. E szerek szokásos dózisait az alábbi táblázat foglalja

össze. Fenntartó kezelés céljára a napi dózis felét este célszerű bevenni.

11.3.2. Muszkarinreceptor antagonisták Ezen szerek fontossága napjainkban jelentősen csökkent, mivel a gyomorsósav-szekréciót csak

olyan dózisban gátolják számottevően, melyben egyéb paraszimpatolitikus hatásaik is megjelennek.

Jók viszont, a fekélyhez is néha társuló, felső gastrointestinális szpazmusok, ill. az ezzel együttjáró

görcsös fájdalom kezelésére. M1-receptor található a paraszimpatikus ganglionokban és

valószínűleg a hisztamint szekretáló sejteken. A parietalis sejteken dominánsan M3.receptorok

találhatók, így a korábbi feltételezéssel ellentétben itt az M1 receptor blokkolók hatása csekély. A

pirenzepin (Gastrozepin) és a telezepin szelektív gátlói a muszkarin M1-receptornak. Az előbbi

szokásos napi dózisa 2-3x50 mg, az utóbbi már napi 3 mg-os adagban hatékony.

11.3.3. Protonpumpagátlóka. Hatásmechanizmus

A savelválasztás utolsó lépését katalizálja a parietális sejtekben található H+/K+- ATP-áz. Ezen

pumpa irreverzibilis gátlói az omeprazol (Omeran, Losec), lansoprazol (Lanzap), pantoprazol

(Controloc), rabeprazol (Pariet) és esomeprazol (Nexium). Igen jelentős szekréciógátlásra

képesek, napi egyszeri adaggal majdnem100%-os gátló hatás érhető el. A vér közel neutrális pH

értékén e vegyületek zsíroldékonyak, így könnyen belépnek a parietális sejtek szekretorikus

csatornáiba, ahol a savas (3 alatti) pH-n protonálódnak, és így a sejtben rekednek (lévén ez már

ionizált forma). Ebből keletkezik az aktív metabolit, a sulfenamid.

b. Farmakokinetika

Oralis adagolás során felszívódásuk jó. Mivel a gyomorsósav hatására inaktiválódik, ezért

speciális kapszulákban forgalmazzák őket. Gyorsan metabolizálódnak.

c. Mellékhatások

Ritkák, hányinger, hányás, bőrkiütés, hasi fájdalom, fejfájás jelentkezhet. Jó néhány elméletileg

várható mellekhatás (pl. baktériumfelszaporodás) - szerencsére - nem jelent meg a gyakorlati

használatban.

d. Alkalmazás, adagolás

A fekélykezelés elsővonalbeli gyógyszerei, a leggyakrabban alaklmazott csoport. A duodenális

fekély 4 hetes, a gyomorfekély 6-8 hetes kezelést követően az esetek 90%-ban gyógyul. A nem-

szteroid gyulladásgátlók okozta fekélyek terápiájára és a NSAID szedése során a megelőzésére is

beváltak a protonpumpa gátlók. Adhatók a stressz-fekély megelőzésére is, gastrooesophageális

reflux betegségben és gastrinomák konzervatív kezelésében pedig a proton-pumpa gátlók a

legalkalmasabbak. Szokásos napi adagjuk 20-40 mg (lásd a fent ábrát) de gasztroduodenalis reflux

vagy Zollinger—Ellison-szindróma esetén meg lehet ezt duplázni.

11.3.4. Egyéb szekréciógátló vegyületek A triciklikus antidepresszív vegyületek (antimuszkarin és a H2-receptor-blokkoló hatásuk

miatt) gátolják a gyomorsósav-elválasztást. A gyakorlatban a trimipramint és doxepint használják

e célra.

A szomatosztatin csökkenti a gyomorban a sósav, pepszin és gasztrin szekrécióját, a

duodenumban a szekretin elválasztását és a hasnyálmirigyben az endokrin és exokrin tevékenységet

is. Gyakorlatban egy szintetikus analógját, az octreotidot használják a fekély vérzésének

megállítására. Csak parenteralisan adható.

A gasztrinreceptor antagonista proglumid és a kálciumantagonisták fekélykezelében

betöltött helye még bizonytalan. A húgyhajtóként is alkalmazott acetazolamid karboanhidráz-

bénító hatása alapján más fekélyellenes szerekkel társítva alkalmazható.

11.4. Az elválasztott gyomorsósav közömbösítése

(antacidok) A savkötők a H2-blokkolók és proton pumpa gátlók bevezetése előtt alapvető gyógyszerek voltak

a peptikus fekély kezelésében. Ma inkább gyomorégés és diszpepsziás panaszok esetén alkalmazzák

őket.

a. Általános jellemzők

Az antacidok gyenge bázisok, melyek a sósavval reagálva sót képeznek, így csökken a

gyomornedv aciditása. Ha a gyomornedv pH-ja 4 fölé emelkedik, a pepszin aktivitása is csökken,

ami szintén hozzájárul ezen vegyületek terápiás hatásához. Mivel pedig kis dózisú antaciddal is

elérhető a fekély gyógyulása, valószínűleg még más mechanizmusok (pl. prosztaglandin termelés

növelése) is szerepet játszhatnak. A vízoldékony szerek gyorsan, de rövid ideig hatnak, míg a

kevésbé hidroszolubilisek lassabban, de hosszabb ideig.

Általában naponta 7-szer kell őket alkalmazi (ami nagy gyakorlati hátrány): minden étkezés után 1

és 3 órával, valamint az esti lefekvéskor. Adagjuk változó. E szerek képviselőit gyakran

kombináljuk egymással. Sok más gyógyszer hatékonyságát csökkentik: vas, warfarin, digoxin,

tetraciklin, sőt ranitidin.

b. Képviselők

Nátrium-bikarbonát (Natrium hydrogencarbonicum).

Mivel vízben jól oldódik, hatása igen gyorsan kialakul, s a gyomorfájdalmat néhány percen belül

csökkenti. A keletkező CO2 reflektorikusan oldja a pylorusgörcsöt, ezáltal gyorsítja a gyomor

ürülését, de ugyanakkor feszítő hatása miatt diszkomfortérzést, flatulenciát okoz (és másodlagos

savtermelés-fokozódást is). Nagy adagoknál bekövetkezhet a metabolikus alkalosis, valamint a Na

bevitel miatt emelkedhet a vérnyomás. Így szív- és vesebetegeknél ellenjavallt. Ilyen adagokat nem

szabad tejjel bevinni, mert létrejöhet a tejalkáli szindróma (fejfájás, gyengeség, hányás,

székrekedés, hasi fájdalom, kalciumkő-képződés a vesében, hypercalcaemia, alkalosis és

azotaemia).

Magnéziumsók

A MgO (Magnesium oxydatum) és a Mg(OH)2 (Magnesium hydroxydatum) savközömbösítő

hatása gyorsan alakul ki, a magnézium-triszilikát (Magnesium trisilicicum) és a MgCO3

(Magnesium carbonicum) esetében viszont lassan. Mivel a magnéziumsók csak kismértékben (kb.

10%)szívódnak fel, szisztémás mellékhatásaik ritkák, viszont egyértelmű hashajtó hatásuk van,

emiatt gyakran társítják obstipáló hatású Al (Maalox és Almagel kombinált készítmények) vagy Ca

sókkal.

Alumínium-hidroxid (Aluminium hydroxydatum)

Savközömbösítő képessége aránylag gyenge, mégis a leggyakrabban használt antacid szer, mert

gyomorsósav jelenlétében alumínium-kloriddá alakul, mely kocsonyaszerűen bevonja védőréteggel

a gyomornyálkahártyát. A bélben az AlCl3 oldhatatlan sóvá, alumínium-foszfáttá alakul, ez pedig

alkalmassá teszi e szert a veseelégtelenséget kísérő magas foszfátszint csökkentésére. De ugyanezen

okból tartós adagolás esetén a foszfátveszteség miatt anorexia, izomgyengeség, osteomalácia

alakulhat ki. Krónikus veseelégtelenség esetén még a kis mennyiségben felszívódott alumínium is

encephalopathiát okozhat. Obstipáló hatása van.

Kalcium-karbonát (Calcium carbonicum).

Mellékhatásai miatt ritkán alkalmazzák. A savelválasztás utólag fokozódhat, okozhat tejalkáli-

szindrómát és erős obstipáló hatása is van.

11.5. A gyomornyálkahártya-rezisztencia növelése

11.5.1. SucralfatA sucralfat szulfatált poliszacharid a szacharóz szukróz-oktaszulfát alumíniumsója.

a. Hatásmechanizmus

A sucralfat savas pH-n polimerizálódik, minek eredménye egy, a nyálkahártyához tapadó gél

képződése. Negatív töltésűvé válva elektrosztatikusan kötődik a fekély pozitív töltésű

fehérjemolekuláihoz, tehát affinitása sokkal nagyobb a károsodott fekélyes szövethez, mint a

normál epitheliumhoz. Hasznos az is, hogy abszorbeálja a pepszint és az epesavakat. A betegek jól

tűrik, leggyakoribb mellékhatása az obstipatio. A felszívódott alumínium veseelégtelenség esetén

okozhat csak problémát.

b. Alkalmazás, adagolás

Minden típusú fekélyben eredményesen adható, de leggyakrabban a stressz-ulcus megelőzésére

használják. Mivel aktiválódásához savas pH kell, nem adható párhuzamosan antacidokkal. Napi

adagja 4-szer 1 g (étkezések előtt, illetve lefekvéskor). Mivel nem szívódik fel, igen kevés a

mellékhatása. Alumíniumtartalma miatt obstipációt okozhat (és veseelégteleneknél – felszívódva -

encephalopathiát).

11.5.2. Kolloidális bizmutvegyületek Bizmut-kelát, bizmut-subcitrát, bizmut-subsalicylát.

A bizmut kelátot képez a nyálkahártya glikoproteinjeivel, elsősorban a fekélyes területen. Ennek

eredményeként egy réteg alakul ki a fekélyes szövet felszínén, mely védőhatást biztosít a sav és

pepszin károsító hatásával szemben. Ugyancsak gátolják a pepszinaktivitást és fokozzák a

prosztaglandinok képződését.

Hatékonyak a Helicobacter pylori ellen is. Ezen több támadáspont magyarázhatja, hogy míg a

többi szerrel kezelt fekély egy-két éven belül jó eséllyel recidivál, addig ez az arány kolloidális

bizmut kezelés után csak 20%. Napi adagja 4 x 120 mg. A bizmut sók a nyelv és a fogak sötét

elszíneződését okozhatják (főleg a szirup). Veseelégtelenség esetén encephalopathia veszélye állhat

fenn.

11.5.3. Prosztaglandinok Fiziológiásan a prosztaglandinok közül a gyomornyálkahártyában elsősorban prosztaglandin-E2

és -I2 fordul elő. Terápiás célra a szintetikus PGE1 metil származékát, a misoprostolt (Cytotec)

használják, mert e vegyület per os adva nem bomlik el a gyomorban.

Új, az előbbinél hosszabb hatású szer az enprostil. E szereknek szekréciógátló hatása is van, de fő

hatásuk a gyomor—bél rendszerben a nyálkahártya védelme. Itt több tényező játszik szerepet: pl. a

nyák- és a bikarbonátszekréció- fokozódás, a mucosális véráramlás fokozása, a H+ mucosába

történő diffúziójának a gátlása (ill. a H+ ―kimosódása‖) és az epithelium regenerációjának

fokozása.

Leggyakoribb mellékhatásuk a hasmenés (a betegek 30%-ában), de hasi görcsöket és

méhösszehúzódást is okozhatnak (ezért terheseknek adni tilos !). Bár hatékony fekélyellenes szerek,

e mellékhatások behatárolják alkalmazásukat. Leggyakrabban NSAID okozta fekélyben kerülnek

felhasználásra, napi 4 x 0,2 mg-os adagban.

11.6. A HP eradikálása A Helicobacter pylori Gram-negatív pálca, mely a gyomorfekélyes esetek 70%-ában és a

patkóbélfekélyes esetek 90%-ában kimutatható.Valószínűleg szerepe van a gyomorgyulladás, a

gyomorlymphoma és az adenocarcinoma kialakulásában és fenntartásában is. Eradikálása esetén

gyorsabb a fekély gyógyulása, és sokkal kisebb a fekély kiújulási aránya. Az antibiotikumok közül

a metronidazol, az amoxicillin, a clarithromycin és a tetracyclin bizonyult hatékonynak.e

baktérium ellen. Mivel a rezisztencia gyorsan kialakul, célszerű több szert egyszerre alkalmazni.

Leggyakoribb a klasszikus hármas terápia (11.3 ábra). A kezelés időtartama általában 14 nap. Ez

felére csökkenthető, ha az ún. négyes kezelést választjuk, vagyis az előbbiekhez protonpumpa gátlót

vagy H2-receptor-blokkolót társítunk

11.7. Az emésztés farmakológiája, máj és epeműködésre ható szerek

11.7.1. A gyomorsav-elválasztás fokozása illetve hiányának pótlása A gyomornedv termelését fokozó szerek - a keserűanyagok (amarinok) és a fűszerek (aromatica)

- hatásukat reflektorikusan fejtik ki. A keserűanyagok éhségérzetet okozva fokozzák az étvágyat,

ezért kevéssel étkezés előtt kell őket bevenni. Általában növényi eredetűek, melyekből

étvágygerjesztő teákat és szeszes kivonatokat készítenek, de a keserű ízű gyógyszerek (sztrichnin,

kinin) is használhatók.

Étvágygerjesztő hatásúak a fűszerek is, melyek a gyomor és a bél nyálkahártyáját izgatva

vérbőséget okoznak, fokozzák a szekréciót, perisztaltikát, elősegítik a gázok eltávozását, a

sphinctereket ernyesztik, és elősegítik a nehezen emészthető ételek feldolgozását (karminatív hatás).

Az ilyen célra leggyakrabban használt növényi kivonatok a szegfűszeg, a csipkebogyó, a fehér üröm

és a narancshéj-tinctura.

Az eredetileg a szénanátha kezelésben használt ciproheptadin (Peritol) jó étvágyfokozó szernek

bizonyult. Ezen szerek kutatása a cannabinoid receptorok felfedezése révén új perspektívákkal

bővült. A sósavtermelést fokozza még a koffein, a híg alkohol, a gasztrin és a hisztamin is. Sav- és

pepszinhiányban (achylia gastrica) tartósan szükségessé válhat a HCl pótlása. E célra 10%-os

sósavat (Acidum chloratum dilutum 10%) használunk, melyből 10 - 40 cseppet kell egy pohár

vízbe tenni, s étkezés előtt, közben és után — a fogzománc kímélése céljából szívószál

alkalmazásával — 3 részletben elfogyasztani. Ha a sósavat pepszinnel társítjuk, nem szabad 1%-nál

töményebb HCl-t alkalmazni, mert inaktiválja az enzimet. A sósav tabletta formájában is bevihető

(betain hydrochlorid) melyből egy gramm 40 csepp híg sósavval egyenértékű. Alkalmas

savpótlásra a citromsav (acidum citricum) és a borkősav (acidum tartaricum) is, az előbbit főleg

gyerekeknél alkalmazzuk. Savtermelési zavarokban (hipo- vagy hiperaciditás) pufferoló

tablettákat is alkalmazhatunk, pl. a NaH2PO4 és a NaHSO4 keveréke a gyomornedv pH-ját 2,7- re

állítja be.

11.7.2. Az emésztőenzimek pótlása Krónikus hasnyálmirigy gyulladás, cisztikus fibrozis vagy pancreas rezekció esetén jelentősen

csökken az emésztőnedvek termelése, minek következtében malabsorbtio, zsírszéklet, fogyás és

hasmenés léphet fel. Ilyenkor a hiányzó pancreas enzimek pótlására szubsztitutív preparátumok a

pancreatin és pancrelipáz, melyek amiláz, lipáz és proteáz keverékét tartalmazzák.

Az pancreatin pancreas (sertés vagy marha) kivonat, melyben az enzim tartalom alacsony, a

pancrelipázban az enzimek feldúsítva találhatók (a lipázaktivitás12-szer, a proteázaktivitás 4-szer

magasabb). A pancreasenzimeket tartalmazó készítmények (Festal, Digestal, Triferment, Panzcebil,

Zymogen, Mezym, Kreon) gyakran használt emésztést elősegítő szerek, melyeket szétrágás nélkül

(helyi irritációt okozhatnak), étkezéskor kell bevenni. Egy részük hemicellulázt és

marhaepekivonatot is tartalmaz.

A proteáz intraduodenalis bevitele gátolja a a pancreasenzimek termelődését, így krónikus

pancreatitisben hasznos lehet. A állati vagy növényi eredetű proteázinhibitorok (pl. a a kallikreinin

aktiváló aprotinin) alkalmazhatók olyan esetekben, ahol a fokozott fehérjebontás káros lehet, pl.

traumás és posztoperatív szövetsérülésekben, valamint akut pancreatitiszben. Laktózintolerancia

esetén jó a galantozidáz. Az epesavakat tartalmazó gyógyszerkészítmények (lásd alább) is gyakran

adhatók az emésztés elősegítésére.

11.8. Máj- és epeműkődésre ható szerk

11.8.1. Epesavak A májban termelt epe az epehólyagban tízszeresen besűrűsödve raktározódik. A duodenumba

való ürülését a szekretin és a cholecystokinin szabályozza. Az epesavak és a bilirubin a

vékonybélből visszaszívódnak, így fiziológiás körülmények közt a veszteség minimális.

a. Kémia

Az epe epesavakat, koleszterint, mucint, bilirubint és mészsókat tartalmaz. A legfontosabb

epesavak a cholsav, és chenodeoxycholsav (chenodeoxycholic acid, CDCA, chenodiol) (primer

epesavak), valamint a deoxycholsav (szekunder epesav), mely az előzőkből képződik baktériumok

hatására vastagbélben, és a primer epesavakkal együtt vesz részt az epesevak körforgásában. Kisebb

mennyiségben jelenlévő epesavak még az ursodeoxycholsav és a litocholsav.

Az epesavak az epében leginkább glicinhez és taurinhoz kötődve, mint pl. glycocholsav,

taurocholsav, glycochenodeoxykolsav és taurochenodeoxycholsav vannak jelen. Félszintetikus

származék a dehydrocholsav (acidum dehydrocholicum).

b. Farmakodinámia

Koleretikus (kolagóg) hatásnak az epetermelés fokozását nevezzük, míg hidrokoleretikus

hatásról, akkor beszélünk, amikor egy vegyület nagyobb víztartalmú, hígabb epe termelődését váltja

ki. Az epesavakon kívül - melyek a leghatékonyabb koleretikumok - ilyen hatással rendelkeznek

még a szekretin, a hisztamin, a fehérje-bomlástermékek (albumózok, peptonok), a mentol, a retek,

glaubersós ásványvizek és a szalicilsav is.

Nálunk a gyakorlatban dehydrocholsavat (Fiobilin tabletta) és a Colebil nevű

marhaepekivonatot tartalmazó készítmény a legelterjedtebb.

Az epesavak — az epében ugyancsak jelenlévő foszfolipidek segítségével — emulgeálják,

oldatban tartják az epében lévő koleszterint. Ha az epesavak koncentrációja túl alacsony, vagy a

koleszterin koncentrációja túl magas az epében, a koleszterin kicsapódik, és megindul a kőképződés

az epehólyagban. Ennek alapján megelőzhető a kőképződés, illetve a már kialakult kő feloldható az

epe epesavtartalmának növelése vagy koleszterinszintjének csökkentése révén. Emulgeálják a

táplálék zsírtartalmát, így elősegítik az emésztés és a felszívódás folyamatát. Negatív feedback

mechanizmus révén az epesavak csökkentik saját szintézisüket. A kolekinetikus hatású szerek

serkentik az epehólyagból az epe kiürülését (reflexes vagy hormonális úton). Ilyenek az olajos

anyagok, a peptonok, a cholecystokinin, a tojássárga, a csokoládé, a keserűsó, a glaubersó és a

szorbitol.

c. Javallatok, szerek

Elősegítik a zsírok felszívódását, az emésztést, csökkentik a teltségérzetet, flatulenciát. Primer

biliáris cirrhozisban javítják a májfunkciókat, fokozzák az intrahepatikus epeutak tisztulását,

csökkentik az epepangást és ennek következményét, a gyulladást. Ellenjavalltak viszont akut

hepatitiszben, epehólyagtályog, vagy az epejáratok mechanikus obstrukciója esetén. Fontos még a

kőoldó hatásuk.

Erre alkalmas a chenodiol (CDCA tartalmú), mely gátolja a koleszterin szintézisét a májban,

másrészt növeli az epében az epesavak arányát. Mivel az epe koleszterinnel való telítettsége

csökken, a korábban kő formájában kicsapódott koleszterin képes ismét feloldódni. Alkalmazásától

csak akkor várható eredmény, ha tiszta és 5 mm-nél nem nagyobb koleszterinkő van, és ha a máj- és

az epehólyag-funkció normális. Hosszú (1-2 éves) alkalmazáskor a betegek 60%-ában várható

eredmény, de a kezelés abbahagyása után gyakori a kő újraképződése. Mellékhatásként hasmenést

(40%) és májkárosodást (3%) okozhat. Adagja15 mg/ttkg/nap.

Az ursodeoxycholic acid (UDCA, ursodeoxykolsav) (Ursofalk) az előbbinél kevesebb

mellékhatással rendelkezik, de terheseknél ez is ellenjavallt. Kőoldás mellett primer biliáris

cirrhozisban is alkalmazzák. Adagja 10 mg/ttkg/nap 12-24 hónapon át. A két szer kombinált

készítménye a Litofalk.

11.8.2. Májműkődésre ható szerekA .Gyógyszerek okozta májkárosodás

A máj központi szerepet játszik gyógyszerek metabolizmusában, detoxikálásában. A különböző

vegyületek orális beadás, gyomorból vagy vékonybélből történő felszívódás esetén először a májba

jutnak és csak utána a szisztémás keringésbe, vagyis legtöbbször a májat a vegyületek nagyobb

koncentrációja éri, mint a többi szervet. Ennek következménye, hogy számos gyógyszer fejt ki

májkárosító (hepatotoxikus) hatást.

Ennek több formája ismeretes:

a. Előre megjósolható és kialakulása dózisfüggő

Ilyenkor e hatás állatkísérletes modelleken jól reprodukálható. Egyes szerek direkt

májsejtkárosodást okozhatnak mint pl. a paracetamol és a vas túladagolása, napi 2 g-nál nagyobb

dózisú szalicilát, tetraciklin, methothrexát, azathioprim stb. A kísérletes májkárosodás előidézésére

használt szén-tetraklorid szintén itt említendő. Más szerek a bilirubin metabolizmusát, kiválasztását

zavarhatják meg és okoznak cholestasist pl. az androgének, anabolikus szteroidok, ösztrogének,

progesztagének és a rifampicin.

b. Előre nem jósolható meg és nem dózisfüggő

Aránylag ritka, legtöbbször hiperszenzitív alapon fejlődik ki (gyakran kíséri egyéb hiperszenzitív

reakció, pl. bőrkiütés, ízületi fájdalom). Gyakrabban fordul elő a gyógyszer ismételt adásánál.

Változó súlyosságú akut májsejtnekrózist okozhatnak: halothan, MAO-bénítók, antiepileptikumok

és antituberkulotikumok egy része, szulfonamidok, fenilbutazon, indometacin, ibuprofen,

metildopa, kinidin. Cholestasis, elzáródás és sárgaság tünetei jelenhetnek meg chlorpromazin,

chlorpropamid és tiouracil szedése során.

c. Krónikus, aktív hepatitisz egyes vegyületek tartós bevitelekor alakulhat ki (methyldopa,

dantrolen, nitrofurantoin).

d. Májfibrózis vagy májcirrhozis alakulhat ki alkohol tartós fogyasztásakor, ill. methotrexat

krónikus adása során. Az utóbbi esetben csökkenthető a májkárosodás, ha hetente visznek be

nagyobb dózist a napi kisebb dózisok helyett.

e. Jóindulatú májdaganatokat hozhatnak létre szintetikus androgének, anabolikus szteroidok

nagy dózisai, ill. fogamzásgátlók tartós (több mint 5 év) szedése.

B. Májvédő szerek

Májvédő anyagnak tekintjük azokat a vegyületeket, amelyek a kísérletes májkárosodást kivédik

és a máj ellenálló képességét fokozzák. Olyan vegyület, amely minden esetben hatna, nincs, de van

néhány szer, mely esetenként bevált.

Akut májnekrózis esetén adható máriatövisből kivont silimarin, amely állatkísérletben védelmet

nyújt a szén-tetraklorid, amanitin és phalloidin májkárosító hatásával szemben. Antioxidáns és

szabadgyökfogó hatással is rendelkezik, továbbá gátolja a lipidperoxidációt, fokozza a májsejtek

regenerációját és membránstabilizáló hatása is van..

Klinikai alkalmazása gombamérgezésben, alkoholos májbetegségekben, májcirrhosisban,

krónikus hepatitisben javasolt. A beteg májat tehermentesíteni lehet a toxikus anyagokat termelő

bélflóra visszaszorításával. Erre a célra a tápcsatornából gyakorlatilag fel nem szívódó neomycin

használható, mely helyi hatással visszaszorítja a bélbaktériumok számát (lásd még antibiotikumok).

A hashajtó hatású laktulóz a bélben szerves savakra bomlik, amelyek jelenlétében gátolt az

ammónia és egyéb, a központi idegrendszerre toxikus anyagok felszívódása. Hat a baktériumflórára

is.

A tioktánsav (acidum thiocticum, liponsav) diszulfidtartalmú vegyület. Alkalmazható akut és

krónikus hepatitisben, alkoholos májkárosodás és Amanita phalloides mérgezés esetén.

Kolin és metionin adása zsírmáj esetén indokolt. Az előbbi alkotórésze a zsírtranszportban részt

vevő lecitinnek és egyéb foszfolipideknek, az utóbbi pedig a kolinképzéshez szükséges metildonor.

Paracetamol és szén-tetraklorid okozta májkárosodás esetén is alkalmazhatók.

Az inzulin—glukagon kombináció jó hatásúnak bizonyult állatkísérletben vírusos hepatitis ellen,

humán vizsgálatok szerint pedig alkoholos hepatitisben is kedvező hatású.

11.9. Hashajtók és hasmenést gátló szerek

11.9.1. Hashajtók A hashajtók olyan szerek, melyek a székletürítést megkönnyítik és gyorsítják. Gyakran és

sokszor indokolatlanul alkalmazott gyógyszercsoport. Állandó használatuk káros, mivel

megzavarják a normális bélmunka finoman koordinált reflexmechanizmusát.

A hashajtók tartós szedése során a víz- és az elektrolitvesztés következtében fokozódhat az

aldoszteronprodukció, és a következményes K+-vesztés csökkenti a bélrendszer tónusát, motilitását.

Ennek eredményeként a beteg szükségét érzi a hashajtó ismételt szedésének (ördögi kör). Később

renyhe bélműködés, életen át tartó emésztési zavarok, flatulencia, meteorismus jelentkezik. Tartós

hashajtószedés után gyakori utókövetkezmény a neurogén székrekedés, mivel a hashajtók túl erősen

ürítik ki a bélhuzamot, ezért a kúra után elegendő salaknak kell felgyülemlenie ahhoz, hogy a

normális székürítés visszaálljon, ez pedig a beteget a hashajtó további szedésére ösztönzi (ördögi

kör fokozódása).

Egyes hashajtóknak szisztémás mellékhatásai is lehetnek. Az erős hatásúakat terheseknek nem

adjuk. A hatás erőssége alapján megkülönböztetünk laxatív, purgatív és drasztikus hatást. Laxatív

hatásról beszélünk, amikor az ürített széklet formált. A purgatív hatásra pépes, a drasztikusra

egészen folyékony széklet ürítése jellemző. A legtöbb hashajtó kisebb adagban laxatív, nagyobb

dózisban purgatív hatású. A hashajtók az alábbi alapvető támadáspontokon fejtik ki hatásukat:

Javallatok:

1. Akut és krónikus székrekedés. Az obstipatio nem betegség, hanem tünet, így a kezelés

előterében az oki terápia kell álljon (pl.

paraszimpatomimetikumok). A krónikus székrekedés (főleg fiatal nőknél) gyakran placebóreaktív.

2. Akut és krónikus bélhurutokban. Az előbbi a bél megtisztítását szolgálja (pl. mérgezésben).

Krónikus bélhurutokban enyhe hashajtás hasznos lehet (pl. ivókúra).

3. Öregek, legyengült betegek, mellkasi és hasi műtöttek, friss infarktuson átesett betegek

esetében a laxatív szerek könnyen üríthető széklet kialakításával megóvják a beteget az erős hasprés

okozta túlerőltetés káros következményeitől.

4. Féregűzés után.

5. Aranyeres betegek (csak laxatívok)

A hashajtó vegyületeket hatásmódjuk alapján négy csoportra lehet felosztani:

Székletmennyiség növelése útján hatók

Ozmotikus hashajtók (fel nem szívódó sók és szénhidrátok).

A széklet puhítása révén hatók

A bélfal izgatásával hatók.

Hashajtó adása nélkül, a végbél izgatásával is ki lehet váltani székelési reflexet, és ezzel a

felhalmozott bélsár kiürülését. Ezt a célt szolgálja a beöntés (légtöbbször fél liter langyos vizet

alkalmaznak). A glicerin helyi végbélizgató, kúp vagy vizes oldatban beöntés formájábn adják. A

különböző mechanizmussal ható hashajtók latencia idejét a táblázat foglalja össze.

A SZÉKLETMENNYISÉG NÖVELÉSÉVEL HATÓ HASHAJTÓK

Ezek általában növényi rostok, hidrofil kolloidok.A civilizáció elterjedésével nagymértékben

csökkent a táplálék rosttartalma, aminek következménye a colon hiányos telődése. Ez a hiányos

telődés fontos szerepet játszik a székrekedés, az irritabilis colon szindróma és a

colondiverticulumok kialakulásában. A növényi rostban gazdag étrend (napi 20— 60 g) a

legalkalmasabb a funkcionális eredetű székrekedés profilaxisára. Célszerű, hogy a táplálék

rostanyagtartalma elérje a napi 20— 60 g-ot. A laxatív hatás oka, hogy a rostok a bélben nem

emésztődnek meg, így nem szívódnak fel.

A colonba változatlanul jutnak el és ott vizet felvéve megduzzadnak. Nagy mennyiségű, lágy,

formált széklet képződését eredményezik a víz bélben való visszatartása révén. A táplálékban

található rostok lényegében a növények sejtfalai, melyek poliszacharidokat (cellulóz,

hemicellulóz, pektin) és lignint tartalmaznak. Ilyen a korpa (25-50% rosttartalom, ezért egészséges

a korpás kenyér). Rostban gazdagok még a zöldségfélék (pl. 1 g sárgaréparost 23 g vizet köt meg),

valamint a gyümölcsök és gabonafélék (teljes őrlésű rozskenyér). Kolloidális hashajtó a

félszintetikus metilcellulóz, mely a vizet megkötve alaptérfogatának 25-szörösére is megduzzad. A

gyomorban teltségérzést okoz, így fogyókúrákban is jó.

Hasonló hatású a carboxi-metilcellulóz-Na, mely enyhe savközömbösítő is. Kolloidális

hashajtónak tekinthetők a szárított gyümölcsök (aszalt szilva, alma, füge), a szilvalekvár, továbbá az

agar (tengeri algák kivonata) és a gummi arabicum.

Mellékhatásként bélobstructiót okozhatnak (ezért sok folyadékkal kell őket fogyasztani).

Kontraindikáltak bélszűkület és bélösszenövések esetén.

OZMOTIKUS HASHAJTÓK

Ezek olyan sók (vagy szénhidrátok) melyek nem, vagy csak csekély mértékben szívódnak fel,

így a vizet a béllumenben visszatartják, illetve hipertóniás koncentrációban a szervezettől vizet

vonnak oda. A desztillált víznek és az izotóniás konyhasóoldatnak nincs hashajtó hatása, mert

gyorsan felszívódik, de már a 3%-os konyhasóoldat (pl. fél liter tengervíz) hasmenést okoz, mert a

felszívódás előtt fel kell hígulnia. A hipertóniás oldatok esetében viszonylag hosszabb időre van

szükség, hogy a béltartalom oly mértékben felhíguljon, hogy az a bél kiürülését elősegítse (10-12

óra). Normotóniás, ill. hipotóniás oldatok esetében a hatás pár órán belül létrejön. A purgatív hatás

mindig hamarabb jelentkezik, mint a laxatív.

a. Anorganikus sók

Leggyakrabban a magnézium sóit (fokozzák a cholecystokinin elválasztását is), valamint a

nátrium és a kálium foszfátját, szulfátját és tartarátját használják.

A magnézium hydroxyd gyngébb, a magnézium szulfát erősebb. A nátrium-szulfátot,

nátrium-foszfátot és -citrátot oralis beadás mellett beöntésként is alkalmazzák. Használják még a

natrium sulfuricumot (Glaubersó), Magnesium sulfuricumot (Keserűsó), Kalium natrium

tartaricumot (Seignette-só), és a sókeverékeket , melyek nátrium- és kálium-szulfátot, valamint

nátrium-kloridot és -bikarbonátot tartalmaznak.

A nátrium-szulfát nagyobb dózisban (20-25 g fél pohár vízben) oly nagy mennyiségű vizet von

el a szervezettől, hogy alkalmas az intracraniális nyomás csökkentésére. Magnéziumsókat csak ép

veseműködés esetén szabad adni, nátriumsók adása kontraindikált szív- és vesebetegeken, a

foszfátok csökkenthetik a plazma ionizált Ca-mennyiségét és hyperphosphataemiát okozhatnak.

Dehidratáció is létrejöhet, ezért fontos kellő mennyiségű folyadékbevitel. b. Fel nem szívódó

szénhidrátok

A laktulóz (Duphalac) a fruktóz és a laktóz szemiszintetikus diszacharidja, és mivel a bél

enzimjei nem hidrolizálják, felszívódni nem tud, így hashajtó hatású. A vastagbélben (bakteriális

hatásra) lebomlik organikus savakra, és melyek fokozzák a bélmotilitást és a szekréciót, valamint

ozmotikus hatást is kifejtenek. Hashajtó hatása a bevitel után 1-3 nappal jelentkezik (lásd még

májvédő szerek). Hasi diszkomfortérzést, nauseát, flatulentiát okozhat. Dózisa 3-10 g, legtöbbszőr

szirup formájában.

A szorbitol és a mannitol ozmotikus hashajtó hatása mind orális (70%-os oldat), mind rectális

(30%) adás esetén érvényesül. A glicerin (glicerol) ozmotikus hashajtó hatásán kívül fokozza a

végbélkontrakciókat is (lásd előbb). A macrogolum (Forlax) polietilénglikol, oldható por. Több

litert vizes oldatát szokták megitatni vastagbélműtétek, kolonoszkópia vagy radiológiai vizsgálatok

elött.

A SZÉKLET PUHÍTÁSÁVAL HATÓ HASHAJTÓK

A docusat (dioctyl natrium sulfosuccinát, Sintolax 5 mg-os drazsé) borostyánkősav-származék,

mely felületaktív hatással elősegíti a víz beáramlását a vastagbélben haladó székletbe, így a puhítva

azt. Hatása 1-3 nap múlva jelentkezik. Hasonló hatásúak az erősen felületaktív poloxamérek.

A paraffinum liquidum (Paragel) a petróleumdesztilláció maradékából nyert színtelen,

szagtalan, íztelen olaj. A béltartalmat emulgeálja, puhává és sikamlóssá teszi, idült székrekedésben

megkönnyíti a beszáradt széklet kiürítését, a bélnyálkahártyát bevonva csökkenti annak izgalmát és

spasticus obstipatióban oldja a görcsöt.

Csecsemőknek, terheseknek, öregeknek, legyengült betegeknek is jál adható, mert nem iritáló és

nem okoz vízveszteséget. Ugyanakkor csökkenhet a zsíroldékony vitaminok felszívódása, és ha

maga a szer is felszívódik, a mesenteriális nyirokcsomókban kötőszövetes burjánzást, paraffinoma

kialakulását okozhatja. Az esetleges nagymértékű felszívódás encephalopátiát is létrehozhat.

Aspiráció miatt lipoid pneumonia kialakulását is megfigyelték. Szájon át a napi adagja 15-30, de

beöntés formájában is használható.

A BÉLFAL IZGATÁSÁVAL HATÓ HASHAJTÓK

Ezek a vegyületek gátolják Na+/K+-ATP- áz enzimet, így a víz és az elektrolitok felszívódását

és fokozzák a bélmotilitást a enterális idegek direkt stimulációja révén. Hatásuk a bevétel után 6-8

órával kezdődik.

Felosztás:

természetes anyagok (antrakinonszármazékok);

szintetikus anyagok (difenil-metán-származékok);

bélizgató olajok;

egyéb származékok (pl. kén).

a. Természetes anyagok: antrakinonszármazékok

A növény eredetű antranolglikozidok aglikonjai, az ún. emodinok, erős hashajtó hatásúak. A

legelterjedtebb a szennalevél (Sennae folium), a rebarbaragyökér (Rhei rhizoma), továbbá a

bengefakéreg (Frangulae cortex) és az Aloe.

Összetett készítmény a Cortelax. Az antranol-glikozidok ún. ―pro-drug-ok, az aktív hatóanyag,

az emodin a colonban a bélbaktériumok hatására keletkezik, így csak a vastagbélben hatnak, és csak

a bevitel után minimum 6 óraval. Ilyen összetett készítmény a Cortelax. Kevéssé szívódnak fel.

Tartós adásuk a colon barna pigmentációját - ―melanosis coli – okozhatja, ezért – is- kerülendő.

Az emodinok a savanyú vizeletet barnára, a lúgosat pirosra festik.

b. Szintetikus anyagok: difenil-metán-származékok

Igen nagy különbségek (4-8-szoros) figyelhetők meg az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek

iránti egyéni érzékenységben. Hatásuk a bevétel után 6-8 órával jelentkezik, mivel – ezek is -

elsősorban a vastagbélben hatnak.

Mellékhatásaik: llergiás bőrreakciók és (nagy adaok után) só- és folyadékvesztés. A vizeletet

rózsaszínűre festik.

A fenoftalein ezen hatását Vámossy önkísérletben fedezte fel 1902-ben. A vékonybélből egy

része (15-20%) felszívódik, és részben az epével kiválasztódva a bélbe jut, így még a beadás után 2-

3 nappal is elősegíti a puha székletürítést. Nem vezet alhasi vérbőséghez, ezért gyermekek, öregek,

legyengült betegek, terhesek, aranyeresek is jól tűrik. Potenciális kardiotoxicitása miatt egyes

országokban (USA) alkalmazását beszüntették. Adagja 30-200 mg per os.

Bisacodyl (Dulcolax) az előbbihez hasonló, az 50-es évek óta használatos szer 10-20 mg-os

adagban. Ugyancsak hasonló hatású szer a nátrium pikoszulfát.

c. Bélizgató olajok

Ricinusolaj (Oleum ricini) a Ricinus communis magvaiból sajtolt színtelen olaj. A ricinusmag

ezenkívül egy igen toxikus fehérjét, ricint is tartalmaz. A ricinusolajból a vékonybélben hidrolízis

során keletkezik a ricinolsav, mely fokozza a perisztaltikát és gátolja a folyadék felszívódását. A

vastagbélben a bélsarat sikamlóssá teszi és kiürülését olyannyira elősegíti, hogy újbóli székletürítés

csak néhány nap után várható ismét. . Erős hatása miatt elsősorban egyszeri, akut hashajtásra

célszerű használni. Tartósan nem adható, mivel dehidrációt okozhat (emiatt csecsemőknek nem is

szabad adni). A hatás a bevétel után 1-6 órával jelentkezik. Terheseknek adni tilos, mert a szűlést

elindithatja. Olajos lévén, bevétele igen kellemetlen, hideg gyümölcslével, tejjel, alkohollal

próbálják rossz ízét társítani. Adagja 10-30 g.

d. Egyéb származékok

A vízben oldhatatlan, kénpor (Sulfur pulveratum) enyhe hashajtó hatású, mivel belőle a bélben

kén-hidrogén keletkezik, amely perisztaltikafokozó.. Krónikus obstipatióban hatékony, különösen

szennával kombinálva. Az epesavak hashajtó hatásának alapja, hogy csökkentik a víz és

elektrolitok felszívódását. A dehidrokolsav megbízható hashajtó (és hidrokoleretikum) napi 0,75-

1,5 grammos adagban. Az 5-HT4-receptor parciális agonista a tegaserod az irritábilisbél-szindróma

székrekedéssel járó formájában használatos.

11.9.2. Hasmenést gátló szerek (obstipánsok) A hasmenésnek számos oka lehet, mint pl. fertőzés, mérgek, gyógyszerek szorongás, és az ok

erősen befolyásolja a kezelést is. A legfontosabb az oki kezelés (pl. antibiótikum), de a tüneti

hasmenéskezelés is életmentő lehet (a fejlődő országokban évente 4-5 millió haláleset következik

be akut hasmenés miatt). Az akut hasmenés az egyik leggyakoribb halálok az alultáplált

csecsemőknél.

A hasmenésre jellemző a fokozott bélmotilitás, valaminy a béllumen felé történő fokozott

elektrolit- és vízszekréció.

• Az ozmotikus diarrhoea esetében az ozmotikusan aktív vegyületek elégtelen felszívódása

(emésztési zavar, malabsorptio) váltja ki a hasmenést. Táplálékmegvonás hatására csökken a

hasmenés.

• Baktériumtoxinok (Salmonella, Shigella, Coli, kolera) hatására a csökkent visszaszívódás mellett

igen jelentős a béllumen felé történő elektrolit- és vízszekréció, amely utóbbiban a megnövekedett

cAMP szint szerepe alapvető.

• A hasmenések egy részénél megfigyelhető a bélnyálkahártya permeabilitásának fokozódása,

mely mögött általában bélbetegség (colitis ulcerosa, coloncarcinoma) vagy az epe elégtelen

felszívódása (pl. ileumresectio) áll.

Hasmenásben a kiegészítő terépia fontos része az antimikróbás kezelés (itt figyelembe kell venni,

hogy az antibiótikumok nem mindig hatásosak, mert sok esetben vírusos fertőzésről van szó) és a

legveszélyesebb következményt, a dehidratációt ellensúlyozó rehidratáció. Ennek lényege glükóz-

elektrolit oldat bevitele (a glükóz és az aminósavak önmagukban is fokozzák a Na, és így indirekt

módon a víz visszaszívódását is).

Az orális rehidrációs oldat összetétele:

20 g glükóz,

3,5 g NaCl,

2,9 g Na-citrát,

1,5 g KCl,

1000 ml vízben oldva.

Hasmenést okozó gyógyszerek, melyeket célszerű lehet hasfogókkal társítani:

Adrenerg-neuron-blokkolók

Egyes antimikrobás szerek

Epesavak

Kolinerg izgatók

Kinidin

Nem-szteroid gyulladásgátlók

Prokinetikus szerek

Prosztaglandinok

A hasmenések - etiológiától függő - kezelésére alkalmas gyógyszerek felosztása:

1. Adszorbensek, adstringensek

2. Bélmotilitásgátlók

3. Epesavkötő gyanták

4. Octreotid

5. Szükség esetén antimikrobás kezelés

1. Adszorbensek, adsztringensek

Az előbbiek toxinokat adszorbeálnak, az utóbbiak adstringens hatásuk révén védőhártyát

képeznek a mucosa felszínén és csökkentik a szekréciót. Adszorbens hatású a carbo medicinális

(széntabletta), kaolin (hidratált magnézium, aluminium szilikát), talkum, és a pektinek, míg

adstringens hatással rendelkeznek a csersavtartalmú preparátumok, (pl. az albumenum tannicum) és

a bizmutsók, főleg bismuthum subsalicylicum jó (pl. utazási hasmenésben), mert itt a szalicilát

gyulladásgátló hatása is kihasználható.

A diosmectin (Smecta) por a vizzel emulziót képez, gyerekeknek gyakran adják. Hatóanyaga az

aluminiumszilkát. Nyálkahártyavédő képessége is van.

2. Bélmotilitást gatló vegyületek

Hasmenésen kivül alkalmazhatók irritábilis colon szindrómában valamint gyulladásos

bélbetegségekben. Nem javallt véres hasmenés esetén, ha hasmenést magas láz vagy toxikus

tünetek kísérik.

a. Opioidok

Hatásmechanizmus:

Az opioidok gastrointestinális rendszerre gyakorolt hatásában mind centrális, mind perifériás

komponensek résztvesznek, de ez utóbbiak hatása a döntő. A nü receptorok csökkentik a

bélperisztaltikát, a szigma receptorok a szekréciót, míg a fokozott só- és vízvisszaszívásban mindkét

receptortipus részt vesz. E célra a sokat használták a kodeint és az ópium-tinkturát, de ma már

inkább a kismértékű centrális penetrálással rendelkező szerek népszerűek:

A diphenoxylat terápiás dózisban (5-20 mg) nem okoz cenrtális hatásokat, de nagyobb adagban

már észlelhető pl. a légzésdeprimálás. Naloxonnal antagonizálható. Gyakran kombinálják

atropinnal.

A.loperamid ma e csoport legnépszerübb képviselője. A központi idegrendszerbe csak igen

kismértékben jút be, ezért a „klasszikus‖ morfinhatásokat nem mutatja, hányingert, hányást, hasi

görcsöket vuszint okozhat Adagja napi 4-16 mg. Mindkét vegyület nagyobb dózisai esetén

székrekedés, paralyticus ileus, és toxikus megacolon alakulhat ki.

A racecadotril (Hidrasec) gátolja az enkefalináz enzimet, így erősíti az enkefalin ezen hatását.

Por és drazsé formájában levő gyors hatású szer, egyszeri adagja 100 mg. Pro-drug.

b. Egyéb vegyületek

A simaizomra ható vegyületek közül a mebeverin (rezerpinszármazék) gátolja a colon

hipermotilitását ésoldja a bélspasmusokat. A paraszimpatolitikumok hatásosak lehetnek krónikus

hasmenésben (lásd vegetatív idegrendszer). Az α2 agonista clonidin csökkentheti a béltónust és a

szekréciót (lásd vegetatív idegrendszer).

Az 5-HT3-receptor-antagonista az alosetront az irritábilisbél-szindróma (idiopátiás, krónikus

betegség) kapcsán fellépő hasmenés kezelésében találtak hatásosnak.

3. Epesavkötő gyanták

Az epesavak normál körülmények között felszíódnak a vékonybélből. A vékonybél

megbetegedései (pl. Crohn betegség) ill. resekcio esetén az epesavak felszívódása csökken, és a

colonba jutva, azt izgatják, így hasmenést okoznak. A cholestyramin és a cholestypol az

epesavakat megkötve meggátolják ezen hasmenést okozó hatást (lásd még zsírcsökkentők).. Több

mellékhatásuk: obstipáció, flatulencia, zsirfelszívódási zavarok. Gátolják számos más gyógyszer

felszívódását. Hasmenésgátló adagjuk napi 3 x 4-5 g-

4. Octreotid

A 14 aninosavból álló szomatosztatin számos élettani hatással rendelkezik, így csökkenti több

hormon (gasztrin, cholecystokinin, glucagon, inzulin, növekedési hormon stb.) és az. intesztinális

folyadék szekrécióját, a gyomor-bél motilitást, az epehólyag kontrakcióit. A portális és

splanchnikus területen érösszehúzó, így a vérátramlást csökkenti. érösszehúzó hatása következtében

(ld. oldal).

Igen rövid felezési ideje miatt (3 perc iv. beadás után) a klinikumban a szintetikus analógját, az

octreotidot alkalmazzák Indikáció: gastrointestinális neuroendocrin tumorokat kísérő hasmenések,

vagotomiát, dumping szindrómát, AIDS-et kísérő hasmenés. Dózis: 100-250 μg (sc.)

11.10. Hánytatók és hányáscsillapítókA hányás központja a nyúltagyi formatio reticularis lateralis részében helyezkedik el. A

hányásközpontba a következő helyekről érkezik inger:

1. a IV. agykamra fenekén, a vagusmagok közelében elhelyezkedő - a hányásközponttól

elkülönülő, de azzal funkcionális egységet alkotó - kemoszenzitív triggerzóna felől, amely a vérben,

ill. a cerebrospinális folyadékban jelenlévő kémiai anyagok iránt nagyon érzékeny terület (itt a vér-

agy gát kevéssé fejlett). E központra hatva okoz hányást számos gyógyszer (morfinszármazékok,

szívglikozidok, levodopa,bromocriptin, daganatellenes szerek stb.).

2. a vestibularis rendszerből, mely szerepet játszik a tengeri-, légibetegségben kialakuló hányás

patomechanizmusában.

3. a garat felől, melynek innervációjáért a vagus ideg felelős, és az inger a nucleus tractus

solitarii pályáin keresztül jut a hányásközpontba.

4. a visceralis területről (főleg tápcsatorna és szív felől). Ezeknek az ingereknek egy része az

előbbi pályákat követi.

5. a magasabb agytörzsi és kérgi struktúrák felől, amelyeknek az emocionális, szaglási, látási

ingerek következtében létrejövő hányásban van szerepük; A hányás patomechanizmusában szerepet

játszó transzmitterek az acetilkolin, a dopamin, a hisztamin és a szerotonin.

A hányásközpontban nagy számban találhatók muszkarin-, hisztamin (H1) és 5-HT3 receptorok.

A kemoszenzitív triggerzónában dopamin D2, 5-HT3- és opioid-receptorok dominálnak, de

muszkarinreceptorok is vannak.

A vestibularis magvakban muszkarin- és hisztamin (H1)-receptorok találhatók.

A gastrointestinális rendszerben számos inger (akut fertőzés, distensio, besugárzás,

chemoterápiás szerek) szerotonin felszabadulást eredményez, és a visceralis afferentációt 5-HT3-

receptorok közvetítik. Az nucleus tractus solitarii területén ezzel szemben muszkarin- és H1-

receptorok helyezkednek el. A hánytatók és a hányáscsillapítók állatkísérletes vizsgálatát nehezíti,

hogy pl. a a rágcsálók nem hánynak (a kutya és macska igen). A centrális hánytatók általában

gyorsabban hatnak, mint a perifériás támadáspontúak. Számos hánytató összetett hatásmódú,

részben perifériás, részben centrális támadáspontú (pl. szívglikozidok).

11.10.1. Hánytatók A hánytatás jelentősége csekély, szükség esetén célszerűbb gyomormosást alkalmazni (pl.

mérgezéskor). Ha mégis szükséges hánytatni, meg kell próbálni előbb a hányást a garatfal

izgatásával, langyos konyhasós oldattal (fél pohár vízben oldott 1 evőkanál konyhasó) kiváltani. Az

ipecacuanha gyökér kivonata sürgös esetekben jól használható e célra. Hatóanyaga az emetin. E

hatásában perifériás (gyomor) és centrális (kemoszenzitív triggerzóna) komponensek is részt

vesznek.

Az apomorphin félszintetikus morfinszármazék, dopaminreceptor-agonista vegyület, melynek

hánytató hatása a morfinnál jóval erősebb. Dopaminerg hatása miatt erektilis diszfunkció kezelésére

használják.

11.10.2. Hányáscsillapítók A hányás csillapítása fontos tüneti kezelés. A hányáscsillapítók hatásmechanizmusuk alapján a

következő csoportokra oszthatók.

DOPAMIN-D2-RECEPTOR-ANTAGONISTÁK

A dopaminantagonisták elsősorban a kemoszenzitív triggerzónára direkt izgató hatást kifejtő

vegyületek, különböző ingerek okozta hányásban jó hatásúak. A phenotiazinok közül pl. a

chlorpromazin, prochlorperazin és trifluoperazin - antipszichotikus hatásuk mellett - hatásos

hányáscsillapítók, míg a thiethylperazint (Torecan 6.5 mg-os drazsé) csak mint hányáscsillapítót

alkalmazzák.

A butirofenonok (pl. haloperidol, droperidol) trankvilláns hatásuk mellett szintén kifejtenek

antiemetikus hatást (lásd még antipszichotikumok) Benzamid szerkezetű a metoclopramid és

benzimidazol származék a domperidon. Az utóbbi vegyületek elsődlegesen hányáscsillapítók.

A metoclopramid (Cerucal) blokkolja a dopaminreceptorokat a kemoszenzitív triggerzóna

területén. Centrális hatása mellett a periférián fokozza a gyomorürülést és a vékonybél felső

részének a motilitását, mely hatását kihasználják oesophagealis reflux kezelésében (l. később).

Nagy dózisban hatásos a daganatellenes citotoxikus szerek okozta hányásban (valószínűleg 5-HT3-

receptor-antagonista hatásának is köszönhetően), különösen egyéb antiemetikus szerekkel

kombinálva. Orális bevitelt követően (egyszeri adagja 10-15 mg) jól felszívódik, azonban a májban

a ―first pass‖ hatás miatt a vegyületnek csak 75%-a kerül a szisztémás keringésbe. A vér-agy gáton

könnyen átjut, a placentába és az anyatejben is magas koncentrációt ér el. A vesében választódik ki,

felezési ideje 48 óra. Adható terhességben is, akárcsak a prochlorperazin. Jellemző mellékhatása a

iatrogén Parkinzonizmus (extrapyramidális zavarok: dystonia, dyskinesia, trismus stb.), valamint

galactorrhoeát idézhet elő.

Hasonló szer a trimethobenzamid. A domperidon (Motilium) szintén dopaminantagonista

vegyület. Hányáscsillapító hatásmechanizmusa mind centrálisan, mind perifériásan az előbbihez

hasonló. Mivel a vér-agy gáton kevésbé jut át mint a metoclopramid, hányáscsillapító hatása

gyengébb, viszont az extrapyramidalis rendszert is kevésbé befolyásolja. Bár orálisan gyorsan és jól

felszívódik (egyszeri adagja 20-40 mg), a ―first pass‖ májmetabolizmus miatt a vegyületnek csak

15%-a kerül a keringésbe. Mellékhatásai ritkábbak: fejfájás, galactorrhoea, amenorrhea.

5-HT3-RECEPTOR-ANTAGONISTÁK Különösen hatásosak a daganatok kemoterápiájában használatos citotoxikus szerek okozta

hányás ellen (a daganatellenes szerek ugyanis szerotonint szabadítanak fel a bélnyálkahártya

enterokromaffin sejtjeiből, ami aktiválja a bélben és a központi idegrendszerben az 5-HT3-

receptorokat, és ez okozza a hányást). Hatásosak a vegyületek továbbá a posztoperatív és post-

irradiációs hányásban is, és ezen hatásuk fokozható egyéb antiemetikus szerekkel történő

kombinálással.

Legelterjedtebb képviselőjük az ondansetron (Zofran, Emeset), egy szelektív 5-HT3-

antagonista (centrálisan és perifériásan is), de kisebb mértékben gátolja az 5-HT1b, 5-HT1c, μ és α1

receptorokat is. Adását célszerű a daganat kemoterápia előtt megkezdeni intravénás injekció vagy

infúzió formájában, majd ezt követi az 5 napos orális kezelés. Mellékhatásai (fejfájás, székrekedés)

ritkák. Az újabb származékok hatékonyabbak és szelektívebbek: granisetron (Kytril), dolasetron

(Amzemet) és tropisetron (Navoban).

ANTIHISZTAMINOK — H1-RECEPTOR-BLOKKOLÓK

A H1-blokkolók igen gyengén hatnak a kemoszenzitív triggerzóna izgalma okozta

hányásokban, ellenben igen jó hatásúak tengeri-, légibetegségben (féleg profilaktikusan), ahol a

hányás kialakulásában a vestibularis rendszer játszik főszerepet, ill. a gyomorban helyileg ható

emetikus vegyületek okozta hányásokban. Hyperemesis gravidarum esetén szintén elsődlegesen

választandó hányáscsillapítók.

Hányáscsillapító hatású H1-receptor-blokkoló vegyületek pl. a phenotiazinok közül a

promethazin (Romergan 25 mg-os drazsé)), továbbá a jelentős muszkarinreceptor-antagonista

hatással is rendelkező diphenhydramin, dimenhydrinat, cyclizin, chlorcyclizin és a cinnarizin.

A vegyületek paraszimpatolitikus hatása hozzájárul hányáscsillapító hatásukhoz. A

dopaminantagonista thiethylperazinnak is van H1-receptor-blokkoló hatása.

MUSZKARIN RECEPTOR-ANTAGONISTÁK

A paraszimpatolitikumok közül leginkább a szkopolamint (hyoscint) használják hányinger és

hányás csökkentésére. Hatásos a labyrinthus izgalma és a gyomorban helyileg ható emetikus

ingerekkel szemben, de hatástalan a kemoszenzitív triggerzóna izgalma miatt fellépő hányásban.

Gyakorlatban leginkább tengeri- és légibetegségben vált be, elsősorban profilaktikus alkalmazás

esetén. Mellékhatásként egyéb paraszimpatolitikus tünetek jelentkeznek (szájszárazság, látászavar,

vizeletretenció stb.). A szájon át történő bevitel melett újabban fül mögé helyezett transzdermális

tapasz formájában is alkalmazzák.

EGYÉB HÁNYÁSCSILLAPÍTÓ VEGYÜLETEK

a. Cannabinoid-származékok

A marihuána aktív hatóanyaga - a tetrahydrocannabinol, ill. származékai - jó hányáscsillapítók

Hatásmódjuk pontosan nem ismert, a kemoszenzitív triggerzónára hatva csökkenti a hányást és a

hányingert. Elsősorban az egyéb szerre nem reagáló, kemoterapeutikumok okozta hányás

profilaxisára jók, gyakran más antiemetikumokkal kombinálva. AIDS-es betegeken

étvágyfokozóként is alklamazzák őket.

A klinikumban a dronabinol (delta-9 tetrahydrocannabinol) van forgalomban, valamint a

nabilon nevű szintetikus származék Hatásukat a CB1 receptoron fejtik ki, illetve az utóbbi opioid

receptorokon is hathat, mert naloxonnal antagonizálható. Mellékhatásként hallucináció,

dezorientáció, szédülés, étvágyfokozódás és vegetatív tünetek (tahikardia, hypotonia)

jelentkezhetnek. A dronabinol adagja 5 mg/m2 per os , 2-4 óránként ismételhető.

b. Kortikoszteroidok

Nagy dózisú szteroidok hányáscsillapító hatást fejtenek ki (lásd még glukokortikoidok). Ezen

hatásmódjuk nem tisztázott. Elsősorban a kemoterápiás gyógyszerek okozta hányáscsillapításra

alkalmazzák őket, leggyakrabban a dexametazon + metoclopramid kombinációt a citosztatikus

kezelés után fellépő késői (24h utáni) hányás csillapítására. b. Szedatohipnotikumok

Bár önálló hányáscsillapító hatásuk kétséges, de egyértelműen potenciálják más ilyen szerek

effektusát, ezért a benzodiazepineket (diazepam, lorazepam, alprazolam) –társításokban –

alkalmazzák citosztatikumok és a szorongás indukálta hányások megelőzésére (lásd még

szedatohipnotikumok). Hányáscsillapító nyugtatószer még a chlorbutanolum (triklor- butil-

alkohol).

c. A hányás során bekövetkező klorid- és vízveszteség alkalózist és dehidratációt okoz, ami

ördögi körként tovább fokozza a hányást. Tartós hányással járó állapotokban tehát az ion- és a

vízháztartás helyreállítása másodlagosan szintén hányáscsillapító hatású.

d. P anyag antagonistái

Egy újabban bevezetett hányáscsillapító, az arepitant (Emend) szokatlanabb

hatásmechanizmust használ: a P anyag NK1 receptorát blokálja. Citosztatikumok okozta hányások

ellen, társításokban (szerotonin-antagonistákkal és dexametazonnal) hsználják. Cisapriddal nem

adható (QT intervallum meghosszabbodása).

11.11. A gyomor- és bélmotilitást fokozó (prokinetikus) és csökkentő

(görcsoldó) szerek

11.11.1. Prokinetikus szerek A prokinetikus szerek közül azok, amelyek fokozzák az alsó oesophagus sphincter tónusát,

terápiás értékűek lehetnek gastrooesophageális reflux betegségben. A gyomorürülést fokozó szerek

hatásosak lehetnek gastroparesis és a műtét utáni csökkent gyomorürülés kezelésében. A vékonybél

motilitását fokozó vegyületeket a posztoperatív ileus és a krónikus intesztinális pseudo-obstrukció

kezelésére alkalmazzák. Végül a colon motilitást fokozó szerek az obstipáció kezelésében lehetnek

hatásosak.

A szerepet játszó anatómiai képletek a plexus submucosus és a két izomsejtréteg - circuláris és

longitudinális - között elhelyezkedő plexus myentericus.. Ez utóbbinak a calcitonin gene-related

peptid (CGRP) tartalmú interneuronjai szerepet játszanak a perisztaltikus reflex szabályozásában;

elősegítik proximálisan az excitatoros transzmitterek (acetilkolin, szerotonin és P anyag),

disztálisan a gátló mediátorok (VIP, NO és ATP ) felszabadulását. A motilin részben az excitatoros

neuronokat, részben az izomsejteket direkt stimulálja. A dopamin a gastrointestinális rendszerben

gátló hatást fejt ki, csökkenti az acetilkolin felszabadulást a myentericus plexusból és csökkentik az

oesophageális és gyomorkontrekciók intenzitását. A szerotonin receptorokra ható szerek közül az 5-

HT3 antagonisták és 5-HT4 receptor agonisták haszmálhatók mint prokinetikus vegyületek, ugyanis

az előbbi receptorok a gátló, míg az utóbbi receptorok az izgató interneuronokon foglalnak helyet.

a. Paraszimpatomimetikumok

Ide tartozik az M3 receptorokat stimuláló betanechol, mely gyomorparézisben és GERD-ben

bírt jelentőséggel. Sok mellékhatása miatt ritkán adják, akárcsak az indirekt

paraszimpatomimetikum neosztigmint (Miostin). Szóba jöhet még e célból a disztigmin (Ubretid)

és a piridosztigmin (Mestinon).

b. Dopamin receptor antagonisták

A metoclopramid és a domperidon tartozik ide (lásd még hányáscsillapítók). Mindkét

vegyület D2- receptor-antagonista hatással rendelkezik, és mivel e receptor aktiválása gátolja az

acetilkolin felszabadulását a plexus myentericusból, ezen szerek a felszabadulást serkentik. A

vegyületek hatására fokozódik az alsó oesophagus sphincter tónusa, a gyomor spontán motilitása, a

pylorus sphincter elernyed, továbbá fokozódik a vékonybél felső szakaszán a perisztaltika és a

motilitás, ennek következtében gyorsul a gyomor kiürülése. A colon motilitását nem befolyásolják.

c. Szerotonin receptor modulátorok

A fent említett metoclopramid és a cisaprid az excitatoros interneuronokon elhelyezkedő 5-HT4

receptorokon kifejtett agonista hatásuk mellett enyhe antagonista hatást fejtenek ki a gátló

interneurokon található 5-HT3-ra. A felső bélszakaszok mellett a cisaprid hat a colonra is, így

hasigörcsöket és hasmenést okozhat (15% gyakoriság). Fokozhatja az alkohol és a diazepam

felszívódását.

Legveszélyesebb mellékhatása (ami miatt több országban kivonták a forgalomból) a kamrai

arrhythmia (tacycardia, fibrilláció, QT megnyúlás), főleg, ha a cytochrom P 450 enzimet gátló

gyógyszerrel (ketokonazol, makrolid antibiotikum, HIV proteáz gátlók) társítják. A prucalopirid és

a mosapirid szintén adhatók e célra.

d. Makrolidek

A macrolidek, mint pl. az erythromycin (lásd még antibiotikumok) direkt stimulálják a motilin

receptorokat a gyomor-bél rendszer simaizmain. Terápiásan diabeteses gastroparesisben

alkalmazzák, dózisa 3 mg/kg i.v- vagy 200-250 mg p.os. óránként. Hátrányuk, hogy velük szemben

a tolerancia gyorsan kialakul.

11.11.2. Görcsoldók A gastrointestinális görcsök gyakori panaszt jelentenek. A kezelésükre alkalmas gyógyszerek

két alapvető csoportba oszthatók: neurotróp és muszkulotróp szerekre, melyeket per os vagy kúp

formájában szoktak alkalmazni. Általában urogenitális eredetű görcsös fájdalmakban is hatékonyak.

a. Neurotróp szerek

Ide a paraszimpatolitikumok taroznak (lásd még vegetatív idegrendszer). Ilyen

muszkarinreceptor blokkoló az atropin és a szkopolamin, melyek felhasználásának nagyszámú

mellékhatásuk szab határt. Gyakran társítják őket muszkulotróp szerekkel (pl. a nálunk elterjedt

Lizadon papaverint és fenobarbitált is tartalmaz az atropinszulfát mellett).

A butilszkopolaminium bromid (Scobutil, Buscopan) előnye, hogy nem okoz centrális

mellékhatásokat, mert nem jut át a vér-agy gáton. Ide tartozik még a propantelin, az oxifenonium,

a klinidium bromid (Epirax), az otilonium bromid (Spasmomen), a metantelin, a diciclomin és a

piperidolát is.

b. Muszkulotróp szerek

Melyek direkt hatnak a gastrointestinális és urogenitális rendszer simaizomelemeire, így jók

vesekő-, epekő okozta vagy menstruációs görcsökben is.

A papaverin a fehér mák (Papaver somniferum) izokinolin alkaloidája. Hatásmechanizmusának

alapja, hogy növeli a cAMP szintet és nem specifikus kálcium csatorna blokkoló hatást fejt ki az

előbb említett simaizmokban. Egyszeri adagja 100 mg. Aluszékonyságot és AV vezetési zavart

okozhat, ezért ilyen esetekben ellenjavalt.

A mebeverin (Duspatal, Colospasmin) jobban tolerált szer, hasonló adaggal. A drotaverinnek

(No-spa) enyhe beta-blokkoló hatása is van. A Piafen pitofenont és fenpipramidot tartalmaz.

A trimebutin (Debridat, Ilbutin) a gasztrointeszinális opioid (enkefalinerg) receptorokon fejti ki

motilitásreguláló hatását (hipermotilitásban spazmolitikum, hipomotilitásban stimuláns).

Csecsemőknek , sőt újszülötteknek is adható, ami nagy gyakorlati előny, mivel a gastrointestinális

görcsök képezik e korosztály legyakoribb gyógyszeres terápiát igénylő problemáját).

A dimetikon (Ceolat) szintén adható mint csecsemőknél, mind felnőtteknél. Igen jó gázhajtó,

puffadásellenes hatása is van. A simetikon (Espumisan) hasonló szer. Mindkét hatóanyag

megtalálható a Sab Simplex nevű, csecsemőknél gyakran alkalmazott görcsoldó készítményben.

11.12. A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek A krónikus gyulladásos bélbetegségek (IBD) a colitis ulcerosa, és a vékonybél disztális részére

lokalizálodó Crohn-betegség. Fontos az elváltozás pontos lokalizásciója, mert ennek alapján lehet

dönteni a lokális (rektális bevitellel) vagy szisztémás kezelésről.

A gyulladásos bélbetegségben alkalmazott, a remissziót létrehozó (és/vagy fenntartó) gyógyszerek:

5-aminoszalicilsav készítmények,

kortikoszteroidok

cytotoxikus szerek.

TNF-α ellenes szerek

a. 5-aminoszalicilsav

Főleg a colitis ulcerosa kezelésében hatékony, annak minden súlyossági fokában elsőnek

választandó szer. Hatásmechanizmusa nem teljesen ismert, de biztosan gátolja a leukotrienek és a

gyulladásos cytokinek képződését. Orális adást követően nagy része felszívódik, ami – helyi hatású

szerről lévén szó – igen csökkemti hatékonyságát. Ezért általában vagy kúpban viszik be, vagy

speciális, savrezisztens microgranulátumokat tartalmazó lassú hatóanyag-felszabadulást biztosító

formában. Ilyen készítmények a Pentasa és az Asacol, az előbbiből a vékonybélben szabadul fel az

5-ASA, míg az utóbbiból a disztális ileum - proximális colon tájékán. Kifejlesztettek továbbá olyan

gyógyszerformulákat, melyekben az 5-aminoszalicilsav azo kötéssel kapcsolódik egy másik

molekulához, pl. sulphasalazin esetében a sulphapiridinhez.

Az olsalazinnál az azo kötés két 5-aminoszalicilsav molekulát kapcsol öszze Az azo kötés ui.

nagymértékben lassítja az 5-ASA felszívódását a vékonybélben, de a vastagbélben ez baktériumok

hatására felbomlik. Mellékhatások (nagyobb adagok után): hányinger, hasi fájdalom, hasmenést.

Sulphasalazin (salazosulfapyridin) Az 5-aminoszalicilsav és a sulfapyridin kombinációja (l.

még gyulladáscsökkentők). Elsősorban a colon gyulladásos betegségeiben hatékony, kevésbé

Crohn-betegségben.

Mellékhatásai közül hányinger, hányás, fejfájás, artharlgia, myalgia a gyakoribbak, ritkán a

szulfonamidkomponens miatt csontvelő-depresszió és allergiás reakciók említhetők. Adagja

kezdetben 4 g/nap, ami csökkenthető 2 g/nap mennyiségre fenntartó kezeléskor.

Az olsalazin (olsalazin sodium) mellékhatásai közül leggyakoribb a hasmenés (10%), melyet

nem szabad összetéveszteni a gyulladásos bélbetegséget kísérő hasmenéssel.

b. Glukokortikoidok

Erős gyulladáscsökkentő hatásuk itt is érvényesül.. Leggyakrabban alkalmazott származékok a

prednisolon, methylpredniolon és a hydrocortison. Legtöbbször helyileg (kúp vagy hab

formában) viszik be a lokális hatás növelése és a szisztémás hatások csökkentése céljából.

A budesonidot szintén alkalmazzák az IBD kezelésében, legtöbbször rektálisan, mert orális

beadását követően igen gyorsan lebomlik a májban (―first pass‖ hatás).

c. Citotoxikus szerek

Az azathioprim és a 6-mercaptopurin olyan citosztatikumok, melyek felezési ideje igen rövid

(2 óra), de aktív metabolitjuk bekoncentrálódik a sejtekben. 3-6 hónapos kezelés után a betegek 50-

60%-a remisszióba jut, és ez fenn is tartható.

A methotrexat elsősorban a Crohn betegségben hatásos, olyan adagban, mely valószínűleg nem

rendelkezik antiproliferatív hatással (és erős mellékhatásokkal), de gátolja a gyulladásos folyamatot

(lásd még rákellenes szerek).

d. TNF-α ellenes szerek Infliximab (Remicaid)

TNF-α ellenes monoklonális antitest, mely többféle reumás kórkép és pszoriázis mellett

Crohn-betegség kezelésére is alkalmasnak bizonyult (de biztatóak az eredmények rectocolitisben

is). Crohn betegség esetében a betegek 2/3-nál tüneti javulást és 1/3-nál a betegség remisszióját

erdményezte. Legjelentősebb mellékhatásai immunszupresszív voltával függnek össze:

infekciók ,TBC exacerbáció. Adagja 5 mg/kg infúzióban, a 2. és 6. héten ismételni kell. Hatásosság

esetén a remisszió fenntartására az infúziós kezelést ismétlik 6-12 hetente.

A hasonló hatásmechanizmusú, de teljesen humán eredetű TNF-α ellenes monoklonális

antitest, az adalimumab (Humira) hatékonysága Crohn betegségben még kivizsgálás alatt áll (lásd

még immunfarmakológia). Ezen szerek elterjedését jelenleg igen magas áruk is akadályozza.

Klinikai kivizsgálás alatt van a Crohn betegség kezelésére egy IFN-γ ellenes monoklonális antitest

is.