Farmakologická léčba nádorových onemocnění

MUDr. Radek Lakomý

Klinika komplexní onkologické péče, MOU Brno

Léčba nádorových onemocnění

1) Protinádorová léčba - úplné zničení, popř. maximální možná redukce nádorových bb.

chirurgie radioterapie farmakologická léčba 2) Podpůrná léčba - odstranění, popř. zmírnění obtíží

způsobené nádorem (bolest, dušnost, kašel, krvácení) nebo protinádorovou léčbou (nevolnost, emese, mucositida, průjem, infekční a krvácivé komplikace)

Protinádorová léčba

Dělení z hlediska léčebného záměru (charakter nádoru, rozsah onemocnění a celk. stav pac.)

1) Kurativní - úplné odstranění nádoru často kombinace více léčebných modalit léčba často agresivní s přechodným

zhoršením kvality života nezbytná intenzivní podpůrná léčba

Protinádorová léčba

2) Paliativní (nekurativní) - není schopna dosáhnout vyléčení, může ale prodloužit přežití a významně zlepšit kvalitu života

též často kombinace léčebných postupů intenzivnější x šetrné režimy dle předpokládaného

vlivu na prodloužení přežití (histologie, rozsah choroby, celk. stav pacienta)

podpůrná léčba snaha o zachování maximální kvality života

Protinádorová léčba - dle vztahu k základní léčebné modalitě 1) Adjuvantní léčba – indikována

s kurativním záměrem, cíl - zničit předpokládané mikrometastázy

nejčastěji po chirurgickém odstranění primárního nádoru

základní předpoklad - senzitivita onemocnění chemoterapie, radioterapie, hormonoterapie,

imunoterapie sekvenční podání x konkomitantní standardní indikace: Ca prsu, Ca kolorekta, Ca

žaludku, Ca varlat snaha o dodržení doporučené dávky a intervalu

(podpůrná léčba – růstové faktory)

Protinádorová léčba

2) Neoadjuvantní léčba - cíl zmenšit prim. nádor (downstaging) a umožnit operabilitu se zachováním funkce orgánu, potenciální ovlivnění mikrometastáz

zpravidla předchází chirurgii (méně radioterapii) chemoterapie, hormonoterapie, radioterapie konkomitantní chemoradioterapie (Ca recta) Indikace: Ca prsu, Ca recta, Ca plic, sarkomy

Farmakologická protinádorová léčba Chemoterapie - monoterapie, kombinované

režimy, intervaly podání, aplikační cesty (systémová x regionální)

Hormonoterapie Imunoterapie Biologická léčba

Protinádorová chemoterapie, mechanismy účinku

A) antimetabolity B) porucha funkce hotové nukleové

kyseliny C) alterace mikrotubulárního proteinu D) porucha syntézy proteinů E) kombinované účinky F) poškození buněčné membrány

A) Antimetabolity

Princip účinku - porucha biosyntézy nukleových kyselin: a)inhibice enzymů metabolismu NK, b)funkce falešného nukleotidu (purinová a pyrimidinová analoga)

1) Analoga kyseliny listové (antifolika) blokáda enzymu dihydrofolátreduktázy blokují syntézu purinů, zprostředkovaně pyrimidinů Methotrexát (MTX) zrušení účinku - antidotum –tetrahydrofolát (leukovorin) porucha transportního mechanismu pro antifolika a foláty HD MTX + rescue leukovorin Indikace: hematol. malignity, osteosarkom, nádory ORL, prsu

Antimetabolity- antifolika

Raltitrexed (Tomudex)- přímý inhibitor thymidylátsyntázy, inhibice tvorby thymidinu

jako polyglutamát je retinován v buňce nejméně 24 hod

indikace – kolorektální Ca Pemetrexed (Alimta) – multitarget antifolát

(dihydrofolát-reduktáza, thymidylátsyntáza, ribonukleotidformyltransferáza)

indikace – Ca plic (NSCLC), mezotheliom

Antimetabolity - purinová analoga

1) Analoga guaninu a hypoxantinu omezené uplatnění 6-merkaptopurin 6-thioguanin

hematologické malignity (akutní leukemie) Azathioprin (Imuran), Alopurinol (Milurit)

Antimetabolity - purinová analoga

2) Analoga adeninu Fludarabin (Fludara) 2-deoxykoformycin (Pentostatin) Kladribin (Leustatin)

hematologické malignity

Antimetabolity - pyrimidinová analoga

1) Fluorované pyrimidiny - analoga uracilu 5-fluorouracil Intracelulární konverze na 5-FUMP, 2 aktivní metabolity - 5-FUTP- inkorporace

do DNA (falešný prekurzor), 5-FdUMP - inhibitor thymilátsyntázy DPD – dihydropyrimidindehydrogenáza – degradace v játrech, deficit = toxicita potenciace účinku komplex: leukovorinem - thymidylátsyntáza - fluorouridin

blokuje syntézu thymydinu, kombinace FU/FA široké indikace 5-FU – kolorektální Ca, nádory ORL, Ca pankreatu, žaludku,

žlučových cest, anu, prsu Kapecitabin (Xeloda) per os prekurzor fluoropyrimidinu (označován jako prodrug) konverze v játrech a nádorové buňce na 5-FU selektivita účinku – zvýšená koncentrace thymidinfosforylázy v nádorové

tkáni, indikace – kolorektální Ca, Ca prsu

Antimetabolity - pyrimidinová analoga

2) Analoga cytidinu Cytosin arabinosid (Cytosar)- akutní

leukémie Gemcitabin (Gemzar) - II. generace

nukleosidových analogů Indikace: Ca pankreatu, prsu, plic, moč.

měchýř NUL: flue-like sy, myelotoxicita

Antimetabolity - inhibice ribonukleotidreduktázy

Hydroxyurea (Litalir) nemá strukturální podobnost s nukleotidy řadí se mezi antimetabolity blokuje konverzi ribonukleotidu na

deoxyribonukleotid Indikace - CML, prim. polycytémie,

trombocytémie

B) Poškození struktury nukleových kyselin

zabránění replikace, transkripce

Alkylace Interkalace (vmezeření) Inhibice topoizomeráz Rozštěpení molekuly DNA

1) Alkylace

Kovalentní vazba elektrofilní skupiny alkylační látky na DNA: N-7 guaninu, jde o mono,bifunkční nebo polyfunčkní látky, chybné párování bazí při replikaci a transkripci, vznik inter či intravláknových kovalentních vazeb, odloučení purinové base nebo zlomy DNA – poškození genetické informace

účinek není vázán na specifickou fázi buněčného cyklu

silné mutageny, sekundární malignity silná myelotoxicita, často sterilita reparační mechanismy: endonukleázy, ligázy

(resyntéza) zkřížená rezistence

Alkylační cytostatika

A) Beta-chlorethylaminy Dusíkatý yperit (Mustargen), mateřská látka, postiž. bb. v G0

fázi Dřívější indikace – m.Hodgkin, syndrom horní duté žíly

Melfalan (Alkeran) - myelom, hypertermická perfuze u končetinových melanomů

Chlorambucil (Leukeran) - CLL, lymfomy

Alkylační cytostatika

B) Oxazafosforiny Cyklofosfamid (Endoxan) – bifunkční alkylační látka,

nutná vícestupňová aktivace v játrech na aktivní fosforamid-N-yperit, vedlejší produkt – akrolein (urotoxicita)

Indikace – široké použití v hematoonkologii i v léčbě solidních nádorů (Ca prsu, ovarií, sarkomy)

Ifosfamid (Holoxan) – analog cyklofosfamidu, při aktivaci v játrech vzniká více akroleinu, vždy nutná profylaxe urotoxicity – Mesna, hydratace

Indikace – hematol. malignity, solidní tumory – Ca varlat, sarkomy

Alkylační cytostatika

C) Deriváty platiny Cisplatina (Platidiam) kovalentní vazba na N-7 guanin a adenin, alkyl. účinek ve vodném roztoku podléhá hydrolýze (zpomalení v roztoku s ionty Cl –

FR 1/1) vytváří trans izomer – mutagen (nutné chránit před světlem) nefrotoxicita, neurotoxicita, ototoxicita, silně emetogenní hydratační režimy, diuretika Široké použití v léčbě solidních tumorů (ORL, Ca plíc, žaludku, ovarií,

varlat) Karboplatina (Cykloplatin) – méně nefrotoxická, minimálně

neurotoxická, více myelotoxická, indikace obdobné jako u cisplatiny Oxaliplatina (Eloxatin) – dominantní neurotoxicita (chladové

parestezie, faryngo/laryngeální dysestesie), myelotoxická, nefrotoxicita omezená, hlavní indikace – kolorektální Ca

Alkylační cytostatika D) Deriváty nitrosourey - monofunkční alkylační látky

liposolubilní, opožděná toxicita, interval aplikace 4-6týdnů nejsou fázově specifická, působí i na buňky v G0 fázi cyklu zkřížená rezistence Myelotoxicita, plicní toxicita průnik hematoencefalickou bariérou

Karmustin –(Carmustin)– nádory mozku, melanom, m. Hodgkin

Lomustin – (CeeNu) - nádory mozku, melanom, NHL

Fotemustin –(Mustophoran) – nádory mozku, melanom

Alkylační cytostatika

E) Ostatní alkylační látky Estery sulfonových kyselin – Busulfan –

předtransplantační režimy Antibiotika s alkylačním účinkem – Mitomycin C –

silně myelotoxický, nefrotoxicita, indikace – Ca žaludku, Ca anu, Ca moč. měchýře – intravesikulární aplikace

Alkyltriazeny - Dakarbazin - DTIC, není fázově specifický, působí i jako purinový antimetabolit, metabolizuje se v játrech, hepatotoxicita, silně emetogenní, HD (high dose) aplikace, indikace – sarkomy, maligní melanom

Temozolomid (Temodal) - derivát DTIC, metabolizuje se při fyziol. pH

per os, dobrá resorpce z GIT, liposolubilní, hlavní indikace – primární a sekundární nádory mozku (např. metastázy melanomu)

2) Interkalace

nekovalentní vazba cytostatika na DNA uvnitř dvojspirály, vazba vodíkovými můstky antracykliny aktinomycin D deriváty antracenu

Interkalační cytostatika - antracykliny

Mechanismus účinku – interakalace + alkylační látka - chromozomální zlomy

Při degradaci superoxydový radikál - poškození intracelulárních membránových organel a membrán bb, kumulativní kardiotoxicita (málo antioxidačních enzymů) – antidotum Cardioxan, myelotoxicita, iritace periferního žilního řečiště (nekrozy při paravenozním úniku), alopecie

Doxorubicin – lymfoproliferace, Ca prsu, žaludku, sarkomy, ovaria

Epirubicin – nižší kardiotoxicita, indikace obdobné Idarubicin - AML pegylovaný doxorubicin v liposomech, menší kardio a

myelotoxicita, častěji hand-foot sy. Daunorubicin - AML

Interkalační cytostatika - Aktinomyciny

aktinomycin D protinádorové antibiotikum sarkomy, nádory varlat, chorikarcinom dětská onkologie

Interkalační cytostatika - deriváty antracenu

Mitoxantron (Refador) interkalace, vazba s topoizomerázou II nižší kardiotoxicita, nepůsobí tvorbu

kyslíkových radikálů Ca prostaty

3) Inhibice topoizomeráz

Jaderné enzymy Zásadní význam při replikaci DNA Umožňují průběh rozpojení a spojení vláken

DNA Topoizomeráza I a II

Inhibitory topoizomerázy I

účinek souvisí s obsahem TOPO 1 - nádory kolorekta, ovária

Irinotecan (Campto) Akutní a pozdní cholinergní sy., alopecie, myelotoxicita,

indikace – Ca kolorekta, Ca žaludku

Topotecan (Hycamtin) – alopecie, myelotoxicita indikace – Ca ovaria, Ca plic (SCLC- 2.linie)

Inhibitory topoizomerázy II

TOPO II – potřeba ATP - rychlá proliferace buněk

Pro dostatečný efekt nutná aplikace 3-5 dnů Etopozid (Vepesid) – solidní tumory (Ca plic,

Ca varlat), předtransplantační režimy Myelotoxicita, alopecie, sekundární malignity Tenipozid (Vumon) - lymfomy

4) Rozštěpení molekuly DNA

Bleomycin – protinádorové antibiotikum polypeptidové povahy, radiomimetikum, štěpí DNA, kyslíkové radikály

kožní toxicita, plicní fibrózy - nižší aktivita deaminopeptidáz pyretické reakce, není myelotoxický Indikace: Ca varlat, m. Hodgkin, léčba pleurálních a

perikardiálních maligních výpotků

C) Alterace mikrotubulárního proteinu

vazba na tubulin, zabrání polymerizaci a tvorbě mikrotubulů 1) Inhibitory polymerizace - vinka alkaloidy Vinkristin synchronizace cyklu, zvýšení permeability membrán - kombinace s cytostatiky,

nízká hematol. toxicita neurotoxicita periferní, poruchy autonomního nervstva Hematologické malignity (lymfomy, leukemie), solidní Tu – nádory mozku

Vindesin – akutní leukemie, lymfomy

Vinblastin – Ca ledvin, Ca varlat, m. Hodgkin

Vinorelbin - myelotoxicita, nižší neurotoxicita - selektivita k buněčným mikrotubulům (ne axonálním), indikace – Ca plic, Ca prsu

2) Inhibice depolymerizace – Taxany – z tisu (Taxus sp.) mikrotubuly jsou v procesu trvalé přestavby taxany brání degradaci mikrotubulů, vznikají svazky, hvězdice,

mitoza se prodl. z 30min. na 15hod. brání přechodu G2-M – radiopotenciace indukce apoptozy Paclitaxel - neurotoxicita, hypersenzitivita (cremofor),

kardiotoxicita, myelotoxicita, alopecie Docetaxel - retence tekutin, myelotoxicita, alopecie Indikace taxanů – Ca prsu, plic, ovaria, nádory ORL, varlat

D) Inhibice proteosyntézy

narušení proliferace buňky L- asparagináza vyvolání deplece L-asparaginu

extracelulárně, postižení buněk s defektní l-aspariginázou

lymfoproliferativní onemocnění (ALL) NUL – pyretická a hypersenzitivní reakce

Hormonoterapie

Indikace - hormonálně dependentní nádorové onemocnění

karcinom prsu karcinom prostaty karcinom endometria

Hormonoterapie u Ca prsu

Cíl hormonální léčby - zastavit přirozenou tvorbu hormonů (estradiol) nebo zabránit navázání hormonu na jeho receptor

4 cesty a) ablativní léčba b) kompetitivní léčba c) inhibiční léčba d) aditivní léčba

Hormonoterapie u Ca prsu

A) Ablativní léčba (ovariectomie) chirurgická kastrace radiační kastrace (ozáření 15Gy), nástup za

2-3měsíce

farmakologická kastrace - analoga gonadoliberinů - LH-RH agonisté - Goserelin (Zoladex), inj. podání reverzibilní proces útlum produkce estrogenů na ose

hypothalamus-hypofýsa-ovária

Hormonoterapie u Ca prsu B) Kompetitivní léčba – antiestrogeny - obsazení

estrogenních receptorů, tamoxifen - agonista-antagonista, fulvestrant (Faslodex) - čistý antiestrogen

C) Inhibiční léčba - inhibitory aromatáz (enzymy přeměnující androgeny v estrogeny - hlavní zdroj u postmenopauzálních žen)

neselektivní steroidní (1.generace – aminoglutethimid), inhibice i tvorby mineralo a glukokortikoidů, hormnonů štítné žlázy

selektivní (2. generace - exemestan, formestan – steroidní a 3.generace - anastraol, letrozol - nesteroidní) - neblokují tvorbu gluko a mineralokortikoidů

Hormonoterapie u Ca prsu

D) Aditivní léčba - gestageny inhibuje sekreci gonadotropinů v hypofýze

(mechanismus zpětné vazby) potlačuje syntézu nukleových kyselin medroxyprogesteronacetát (Provera) megestrolacetát (Megace), indik. také k léčbě

nádorové anorexie (u obou pohlaví)

Hormonoterapie - Ca prostaty

1) Ablativní léčba - chirugická a farmakologická kastrace - gonadoliberiny

2) Kompetitivní léčba - antiandrogeny 2 generace

steroidní - cyproteronacetát (Androcur) nesteroidní - flutamid (Flucinom), bicalutamid

(Casodex)

Jiné hormonální přípravky v onkologii Glukokortikoidy - léčba protinádorová

(lymfoproliferativní onemocnění), - léčba podpůrná (emese, antiedematozní léčba)

Analoga somatostatinu - inhibice růstových faktorů, léčba karcinoidového sy. (flash, průjem, křeče v břiše), oktreotid (Sandostatin), lanreotid (Somatulin)

Imunoterapie

aplikace interferonů a interleukinu interferon alfa 2a nebo 2b interleukin 2 antiproliferativní účinek, imunomodulační

efekt Ca ledvin, melanom, leukémie, lymfomy,

myelom.

Biologická léčba

Pokroky v molekulární biologii Nové terapeutické cíle na buněčné a

molekulární úrovni a) růstové faktory b) receptory pro růstové faktory c) proteiny signální transdukce (nitrobuněčný

přenos informace) d) inhibice regulačních proteinů buněčného cyklu e) inhibice telomerázy f) indukce apoptózy g) inhibice transkripce

Biologická léčba

a) Inhibitory růstových faktorů bevacizumab (Avastin) - monoklonální protilátka proti VEGF,

standardní léčba - Ca kolorekta, studie u Ca plic, Ca prsu, Ca ledvin, nádory mozku

b) Inhibitory receptorů pro růst. faktory rodina rec. c-erb-B1(HER-1) až c-erb-B4 (HER-4) * cíleně proti extracelulární doméně rec. (zabránění navázání

ligandu) - skupina monoklonálních protilátek, proti EGFR - cetuximab (Erbitux) - Ca kolorekta, nádory ORL, panitumumab - Ca kolorekta, proti c-erb-B2 (HER-2) - trastuzumab (Herceptin) - Ca prsu

Biologická léčba

** proti intracelulární doméně receptoru - zablokování receptorové tyrozinkinázy

receptor EGFR (c-erb-B1) - gefitinib (Iressa) - dříve Ca plic, ORL, erlotinib (Tarceva) - Ca plic, Ca pankreatu, NUL - kožní toxicita (akné), GIT toxicita (nevolnost, průjem)

receptor c-erb-B1 a c-erb-B2 - lapatinib - Ca prsu (studie) receptor pro VEGF 1,2,3, PDGF, c-kit a … – Sutent, Nexavar

– Ca ledviny c) Inhibitory signální transdukce (kaskáda biochem. reakcí

uvnitř buňky – přenesení extracelulární informace do jádra, interakce mezi kinázami a fosfatázami

imatinib mesylát (Glivec) - léčba chron. myeloidní leukemie (Bcr/abl tyrozinkináza), GIST (c-kit receptor)

Závěr

Multimodální přístup v léčbě nádorových onemocnění

Nutnost dalšího výzkumu zvláště v oblasti biologické léčby

Zlepšení preventivních programů Primární prevence - zabránit vzniku nádoru Sekundární prevence - odhalení časných

(asymptomatických) forem nádoru Terciální prevence - odhalení časného

relapsu nádoru