FEN HASTALARINDA KLİNİK İZLEM

Prof. Dr. Esin ŞENOLGazi Üniversitesi Tıp Fakültesi

Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları AD.

AMAÇLAR

FEN-ÖNEMLİ GELİŞMELERREHBERLERHASTA KLİNİK İZLEMİNDE KARŞILAŞILAN SORUNLARMODİFİKASYONLARSEFAPERAZON/SULBAKTAM:EAT ve İKİNCİL İNFEKSİYONLAR

FEN - ÖNEMLİ GELİŞMELER Bodey GP; Ann Intern Med 1966

0

20

40

60

80

100

120

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Nötropeni Süresi (gün)

FEN - ÖNEMLİ GELİŞMELER

McCabe WR, Jackson GG. Arch Intern Med 1962;110: GNBB mortalitesi %91

EORTC, N Eng J Med 1987; 317: CAZ+AK , mortalite %9

DOKUMENTE İNFEKSİYON %65-70%25-30

FEN-70-80’LERDE ALGORİTMA

TÜM FEN HASTALAR

Hastanede geniş spektrumlu parenteral kombinasyon

FEN-ÖNEMLİ GELİŞMELER

RİSK GRUPLARI Febril, kemoterapiye bağlı nötropeni heterojen grup EPİDEMİYOLOJİ EMPİRİK GLİKOPEPTİD KULLANIMI ETKİ SPEKTRUMU GENİŞ AJANLAR Monoterapi İYİ ETKİLİ ORAL AJANLAR

KANIT SINIFLANDIRMA SİSTEMİKategori,derece Tanım

Öneri gücü A B C D E

Kullanımı destekleyen iyi veriKullanımı destekleyen orta düzey veriKullanımı destekleyen zayıf veriKullanıma karşı orta düzey veriKullanıma karşı iyi veri

Kanıt kalitesi I II III

≥1 randomize,kontrollü çalışma≥1 randomize değil ama iyi düzenlenmiş klinik çalışmaTanınmış otör görüşleri

REHBERLER

IDSA:Hughes WT, et al.CID 2002IHO:Link H, et al.Ann Hematol 2003;82SEQ:Garcia R JA,et al. Rev Esp Quimoter 2001Türk FEN Çalışma Grubu: Flora 2004;9(1):5:28Recommendations for antimicrobial use in febrile neutropenia in Japan. CID 2004;39ECIL:2005, Akut lösemili hastalarda antimikrobiyel tedavi önerileri,2005

REHBERLER VE KANITLARGlasmacher A et al.CMI 2005;11(S5):17-23

Otör görüşleri ve klinik çalışmalarGeçerli literatürün tümüyle gözden geçirilmesi söz konusu değil.Meta-analizler;yayınlanmış ve yayınlanmamış verilerin tümüyle , taraflılık dikkate alınarak, gözden geçirilmesi.Akut MI ve streptokinaz örneği.

OLGU

36y,♂, hodgkin lenfoma, allojeneik kök hücre nakli

Nakil sonrası 2.gün ateş

FM: Lokalizasyon bulgusu yok, kateter var

SORU 1:Hastaya nasıl bir tedavi başlarsınız

a) Pip/Tazo+Amikasin başlarımb) Cefepim +Amikasin başlarımc) Sef/Sulb+Amikasin başlarımd) İmipenem/meropenem ile monoterapi

başlarıme) Pip-Tazo/Cefepim/ Sef/Sulb ile

monoterapi başlarım

Hospitalize Nötropenik Febril Hastaları: Tedavi

Ateş (>38°C) ve lösemi (<500 mm3)

Vankomisin gerekli mi?

Şiddetli mukozitMRSA ile kolonizeKesin Kateter İnf.Hipotansiyon

Monoterapi Duoterapi

Vankomisin +antipsödomon beta-laktam

1) İmipenem2) Cefepim 3) Meropenem4) Pip/Tazo

Aminoglikozid + antipsödomon

beta-laktam

IDSA Guidelines, CID 34:730-751, 2002

MONOTERAPİ-REHBERLER

Türk-FEN; MT uygulanacak hastalarda beklenen nötropeni süresi ve derinliği şartları çıkarıldı

SEF/SLB ve PIP/TAZOIDSA; komplike olmayan olgu ve direnç verileriAGIHO:deneyimli ekip, yakın izlemJapon Grup: SEF/SLB ve PIP/TAZO

Febril Nötropeninin Empirik Tedavisi

Prospektif, çok merkezli, çift kör çalışma34 İtalyan merkezi (GIMEMA)

760 erişkin hastaPip-tazo + plasebo vs pip-tazo + amikasin

BaşarıMonoterapi %49, kombinasyon %53 (p=.2)Bakteremi, klinik kanıtlanmış infeksiyon ve FUO gruplarında fark yok

Del Favero, et al. Clin Infect Dis 2003;33:1295Del Favero, et al. Clin Infect Dis 2003;33:1295

47 çalışma, 7807 hasta9 çalışmada her iki kolda aynı ß –laktam

Primer sonuçTakip süresi sonunda ölüm

Sekonder sonuçTedavi başarısızlığı, süperinfeksiyon, yan etki

SubgruplarHematolojik kanserAğır nötropeni(<100/mm3)Bakteremi Kanıtlanmış infeksiyonP. aeruginosa infeksiyonu

Paul M, et al. BMJ 2003;1111

Β-LAKTAM MONOTREAPİSİ VE AGA KOMBİNASYONLARI

META-ANALİZ

Β-LAKTAM MONOTREAPİSİ VE AGA KOMBİNASYONLARI

META-ANALİZ

Tüm nedenlere bağlı ölüm açısından fark yok (RR 0.85, 95% CI 0.72-1.02)Monoterapi heterojen olarak daha başarılı

Her iki kolda farklı ß -laktamların kıyaslandığı çalışmalarda Kanıtlanmış infeksiyonu veya hematolojik kanseri olanlarda Aynı ß-laktamın kıyaslandığı çalışmalarda fark yok

Paul M, et al. BMJ 2003;1111

Empirik MonoterapiMetaanaliz

Monoterapide seçilen beta-laktamın sonuç üzerine etkisini araştırmak33 çalışma incelenmiş

Sefepimle 30. günde görülen mortalite diğerlerine kıyasla anlamlı yüksekKarbapenemlerle modifikasyon daha azPseudomembranöz enterokolit başta olmak üzere, yan etki sıklığı karbapenemlerle daha fazlaPiperasilin-tazobaktam kombinasyonu ile diğerleri arasında belirgin fark yok

Paul M, et al. J Antimicrob Chemother 2006;57:176Paul M, et al. J Antimicrob Chemother 2006;57:176

Empirik Monoterapi Metaanaliz

RR Sefepim Karbapenem Pip-tazo

Mortalite 1.44 0.93 0.62İnf.a bağlı mortalite 1.24 0.85 0.52Klinik başarısızlık 1.03 0.94 0.93Mikr. başarısızlık 0.98 0.98 0.95Antibiyotik modif. 1.01 0.88 1.06Glikopeptid ekleme 0.96 0.83 1.02Antifungal ekleme 0.94 1.14 1.33Süperinfeksiyon 0.87 0.89 veri

yokBakteriyel süperinf. 1.70 0.86 veri yokYan etki 0.87 1.65 0.25

Paul M, et al. J Antimicrob Chemother 2006;57:176Paul M, et al. J Antimicrob Chemother 2006;57:176

ß-Laktam Monoterapisi vs Aminoglikozid Kombinasyonları

Metaanaliz

Superinfeksiyon sıklığı aynıKombinasyon rejimi kullanlarda yan etki daha fazlaMonoterapi grubunda kullanılan ß -laktamlar “yeni” antibiyotikler

Karbapenem, pip-tazo, sefepim, seftazidimKombinasyon grubundakiler “eski”

Üreidopenisilin veya sefalosporin

Paul M, et al. BMJ 2003;1111

SonuçAntipsödomonal beta-laktamlar empirik tedavide güvenle kullanılabilirBeta-laktam seçiminde

Lokal direnç verileriÖnceden beta-laktam kullanımıDirenci indükleme potansiyeliYan etki profili

Sefepim çalışmalarında görülen yüksek mortalitenin ayrıntılı araştırılması gerekli

Avrupa Kılavuzu-2005Monoterapi Sorgulaması

Başlangıç tedavisinde monoterapi kullanımı

Toplam 37 merkez yanıtlamış26 merkez (%71) monoterpi

• Seftazidim (%7)• Sefepim (%13)• İmipenem (%15)• Meropenem (%16)• Piperasilin tazobaktam (%21)

10 merkez beta-laktam + aminoglikozid1 merkez beta-laktam + aminoglikozid + glikopeptid

ECIL-1, 2005ECIL-1, 2005

Avrupa Kılavuzu-2005Monoterapi Sorgulaması

Modifikasyon amacıyla aminoglikozid ekleme nedenleri (22 merkez)

Ciddi sepsis (%29)Şüpheli P. aeruginosa infeksiyonu (%26)Şüpheli dirençli Gram-negatif inf. (%26)Sekonder infeksiyon (%10)Pnömoni (%5)Kinolon profilaksisi altında empirik tedavi (%2)

ECIL-1, 2005ECIL-1, 2005

Empirik Aminoglikozid Kullanımı

Genel olarak beta-laktam monoterapisi aminoglikozid kombinasyonu kadar etkin (AI) ve daha az toksik (AI)

Ateşi süren hastalara aminoglikozid eklemek gereksiz (CII)

Mikrobiyolojik kanıtlanmış gram-negatif infeksiyonlarda aminoglikozid eklemek gereksiz (CIII)

P. aeruginosa veya dirençli gram-negatif bakteri inf.u şüphesi (CIII), pnömoni varlığında (CIII) ve direnç gelişimini engellemek için (BI) eklemek gereksiz

Tek doz uygulamak yeterli (CIII)

Sadece ağır sepsis ve septik şok halinde kullanılmalı (CIII)

SORU 2:Empirik antibakteriyel seçiminizi nasıl belirliyorsunuz?

a) Rehberlere göre, protokolsuzb) Rehberler ve merkezin protokolü varc) Her hasta için değişird) Merkez izolatları ve duyarlılıklara göree) Dünyadaki ve diğer merkezlerdeki

eğilime göre

Başlangıç Antibiyotik Seçimini Etkileyen Faktörler

Lokal/Kurumsal faktörlerMerkezdeki etken dağılımı/duyarlılık paternleriESBL ve VRE prevalansı

Hastayla ilişkili faktörlerSon antibiyotik kullanımı (kinolon pfx)İlaç alerjisiOrgan disfonksiyonu

IDSA 2002 Guideline.CID 2002:34AGIHO Guideline.Ann Hematol 2003 (S2)Recommandations for antimicrobial use in febrile Neutropenia in Japan.CID 2004:39 (S1)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

2001-2003

2003-2005

2001-2003

2003-2005

2001-2003

2003-2005

2001-2003

2003-2005

2001-2003

2003-2005

2001-2003

2003-2005

2001-2003

2003-2005

2001-2003

2003-2005

CRO CAZ CIP IPM AK TZP FEP SCF

E.coli Klebsiella spp. Pseudomonas spp. Acinetobacter spp.

SORU 3:Empirik antibakteriyel tedavi başlanan hastaların ne

kadarında ateş düşer

a) Tümündeb) Yarıdan azındac) Yarıdan fazlasındad) Hiçbirinde

ÇALIŞMALARDA ATEŞ DÜŞME SÜRESİ-PERSİSTAN ATEŞ SIKLIĞICAZ+AK→ %60PİP/TAZO+AK →%55 (1) 3. gün cevap: MT→%32, KT → %45.77.gün cevap:MT →%64.2, KT → %76.6(2)Hastaların %50’si 5-7 gün(3,4)Ateş düşme süresi yüksek riskli hastalarda 5 gün, düşük riskli hastalarda 2-3 gün(5,6)

EORTC AAC 1996Tamura K, et al.CID 2004DePauW et al. Ann Int Ned 1994Ramphal et al AAC 1992)Kern WV Nengl Med J1999Peacock JE Ann Int Med 2002

PERSİSTAN ATEŞ SIKLIĞI

3.Gün ateşi olanların %50’sinde ateş 5.gün düşüyor

15 yıl önceki çalışmalarda ateş hastaların %35 ↓, %65 ‘in %30-50’si modifikasyonlara cevap veriyor

Empirik Tedavi: %60 iyileşiyor, %20 stabil, %20 kötüleşiyor

Corey L,Boeckh M.NEngl J Med 2002;346:222DEPauw etal.Ann Hematol 1996

OLGU

48.saat ateş yanıtı alınıyor

Kültürleri (-)

Kateteri var, genel durumu iyi.

Derin nötropenik

5 ateşsiz günü, toplam tedavide 7 günü tamamlıyor

Soru:4Başlangıç antibiyotik tedavisini ne kadar sürdürelim

a) 2 ateşsiz gün sonra kesilebilir

b) 5-7 ateşsiz gün sonra kesilebilir

c) Toplam 2 hafta tedavi edelim

d) Tüm nötropeni süresince devam edelim

e) 5-7 ateşsiz gün sonra hastanın kliniğine göre karar verelim

Tedavi Esnasında

Antibiyotik tedavisi sırasında

3-5 . günlerde afebril Persistan ateş

ANC <500 (7. gün) ANC >500 2 gün ANC >500 ANC <500

Düşük risk; Klinik olarak

stabil

Yüksek risk; ANC<100, mukozit,

stabil değil

Afebril ve ANC>500

sonrasında 48 st

ANC>500 sonrasında

4-5 gün sonrasında kes

2 hafta devam et

Değerlendir DeğerlendirAfebril 5-7. günde kes

Ab. devam et

Hastalık yoksa ve klinik olarak stabil ise kes

Adapted from Hughes WT, et al. Clin Infect Ds. 2002;34:730-51

Nötropeniye Karşın Antibiyotiklerin Kesilmesi

Klinik olarak iyiBaşlangıçta düşük riskİnfeksiyon bulgusu klinik/lab/rady.olarak yokİnfeksiyon odağı yok

5-7 ATEŞSİZ GÜNDE KESİLEBİLİR (KANIT YOK)Hematolojik iyileşme öngörülmüyor ,ancak klinik stabilİnfeksiyon odağı yokHasta yakın gözlemde

TOPLAM 2 HAFTADA KESİLEBİLİR.(C-III)Tüm nötropeni boyunca, özelikle ANC<100/mm3 (BII)

AGIHO:ANC<100O/mm3→EN AZ 7 GÜN DAHA

IDSA 2002 Guideline.CID 2002:34Recommandations for antimicrobial use in febrile Neutropenia in Japan.CID 2004:39 (S1)

Olgu

Antibiyoterapiye devam ediliyor.

Tedavinin 11.günü, ANC: 192/mm3, ateş:39°C

FM Bulguları: Kateter çevresinde hiperemi

Pa. Ac grafisi: Bilateral effüzyon

Teikoplanin ekleniyor

Kan Kültürleri alınıyor

HRCT çekiliyor.

Olgu

Teikoplanin tedavisin 3. günü ateş devam ediyorHRCT:Bilateral effüzyonPan Fungal PCR(-)GM(-)Kan Kültürü:Üreme

Soru:5Nasıl bir tedavi modifikasyonu yapalım

a) Tedaviye antifungal bir ajan ekleyelim

b) Tedaviye kinolon ekleyelim

c) Tedaviyi kesip, karbapeneme geçelim

d) AGA ekleyelim

e) Hem antifungal ekleyelim hem antibiyotik deişimi yapalım

Yeni epizod: “İlk nötropenik epizoddan sonra 7 ateşsiz gün”

IHS.JID1990;161

EORTC, 1720 hastaSekonder infeksiyon: tedavi sırasında başlangıçta olmayan ateş± infeksiyon veya tedavi kesildikten 1 hafta sonra ortaya çıkan ateşSekonder infeksiyon oranı %15, bunların %30 FUO%58 bakteri (en çok gram pozitif),%42 mantarMedian 10 gün (1-28 gün), nötropeni şiddeti (ANC<100/mm3), yaş, akut lösemi (ilk indüksiyon), iv.line (Multivariate analiz)

Akova Met al.CID 2005;40.

Olgu

Teikoplanin tedavisin 3. günü ateş devam ediyorHRCT:Bilateral effüzyonPan Fungal PCR(-)GM(-)Kan Kültürü:Üreme

Olgu

Pip/Tazo kesilip ,İmipeneme geçiliyorKateter çevresi endüre, ekimotikTiplendirme öncesi etken duyarlılık:IMI:R, SCF:D, MXF:DHem kateter çekiliyor, hem tedavi değiştirliyor: SEF/SULB +MXFÜreme: S.maltophiliaHasta tedavinin 11.günü nötropeniden çıkıyorTedavi 3 haftaya tamamlanıp kesiliyor.

Olgu-2

T-ALL, allojeneik kök hücre nakliHRCT: nodüler infiltrasyon,Ambizom 3mg/kg Nakil sonrası 3 gün ateş, Pip/Tazo48.sa ateş yanıtı10.gün tekrar ateş,İmipenemKateter kan k: Acinetobacter spp.SCF,TZC duyarlıSEF/SULB 3 hafta, kateter çekildi.

Olgu-3

Granulositik sarkom, Pelvik kitleAteş, kan kültürlerinde:E.coli,ESBL(+)İmipenemSebat eden ateşİdrar k:Candida spp.,CaspofunginAteş yanıtı19.gün ateş tekrarı, SEF/SULBİdrar k: S.maltophiliaSEF/SULB tedavisi

GERÇEKTEN NE ZAMAN MODİFİKASYON?

Vital bulguların kötüleşmesiAntibiyotikle ilişkili yan etkiGerçek bir patojen persistansıDirençli patojen, klinik iyileşme yokYeni ateş, yeni patojen, ilerleyen odak

DePauw, et al. Ann Hematol 1996;72:273-79

MODİFİKASYONLAR

Persistan ateş: 3-4.gün %51 AFT,%40 Ab. DeğişimiMT ise %61 başka antibiyotikKT ise %42 başka antibiyotik(1)24-48.saat ; %32 GP, %31 GP+KP(2)

Yoshida M, Ohro R.CID 2004;39:11-14 Ziglam HM. Clin Lab Hem 2005;27:374-78

1951 FEN, randomize çalışmalarModifikasyon %39; %76 kurallı, gece vardiyaları %75 kuralsız, %32 GP’lerEn çok klinik odak, %70pulmoner ,%50cilt/yumuşak doku,%44 karınEmpirik değişimler, izole edilen mog.eradikasyonunda %30 başarısızİkincil infeksiyon→ nötropeni <28 gün: %21

→nötropeni >4 hf. %55

De Pauw B.Ann Hematol 1996;72:273-79

FEN ANTİBİYOTİK KULLANIMINDA YENİ KARŞILAŞILAN PROBLEMLER

Gr(+) bakteri sıklığında artışGr (-) bakterilerde, ESBL nedeni ile dirençAntibiyotik dirençli patojen sıklığında artış (Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp.)Kullanılan antibiyotiklere dirençKullanılan tedavilerin istenen etki spektrumunu sağlamaması

0

5

10

15

20

25

30

35

Candida spp. CNS S.aureus E.coli Enterococcusspp.

Klebsiella spp. Pseudomonasspp.

Acinetobacterspp.

1999-20002001-2003

2001-2003 GÜTF FEN HASTALARINDAN İZOLE EDİLEN ESBL (+), GR(-)ETKENLER VE DİRENÇ ORANLARI

Etken CAZ CIP IPM AK TZP FEP SCF

E.coli 83.3 94.4 5.5 27.7 5.5 55.5 11.1

Klebsiella spp.

100 100 0 0 0 100 0

TR 9 Merkez ,1997ESBL (+) : E.coli %16 Klebsiella spp.%60.5ESBL(+)E.coli CEF R %0, MIC≥4µg/ml

YORUM: ESBL(+) E.coli suşları yeni sefalosporinleri daha fazla hidrolize ediyor olabilir.

Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35:65-73

E.coli'de antibiyotiklere direnç (%)

2621,8

19,9

0

610,2

26

0

5

10

15

20

25

30

n=457

StrxStazSpimİmipSul/SperPip/TazESBL

K.pneumoniae'de antibiyotiklere direnç(%)

31,3

24,621,3

1,3

17,722,3

32,3

0

5

10

15

20

25

30

35

n=390

StrxStazSpimİmipSul/SperPip/TazESBL

P.aeruginosa'da antibiyotiklere direnç(%)

95,4

25,3 32,9 28,9 27,9 22,7

0102030405060708090

100

n=194

StrxStazSpimİmipSul/SperPip/Taz

Acinetobacter'de antibiyotiklere direnç(%)

95,5

82,677,5

52,2

41,3

78,7

0102030405060708090

100

n=155

StrxStazSpimİmipSul/SperPip/Taz

SONUÇLAR

EMPİRİK TEDAVİ ETKİNLİĞİ AZALIYORDİRENÇ: Kinolon R E.coli

MDR Enterobacter spp. Karbapenem R P.aeruginosa S.maltophilia Acinetobacter spp. ESBL Akova M. Int J Infect Dis2006 Safdar A et al. Eur J Clin Microbiol Infect

2006 Picazo J CID 2004;39

SONUÇLAR

Modifikasyonlarda strateji?Karbapenem ve AGA modifikasyonu?Surveyans ve merkez protokollerinin ÖnemiSürekli İzlem

SEF/SULB: EMPİRİK TEDAVİ Modifikasyonlar