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Schwerpunkt: Gestationsdiabetes

Gynäkol Geburtshilfliche Rundsch 2009;49:224–229 DOI: 10.1159/000301073

Fetoplazentare Störungen bei Gestationsdiabetes

Ursula Hiden Uwe Lang Gernot Desoye

Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Medizinische Universität Graz, Graz , Österreich

Troubles féto-placentaires lors de diabète gestationnel Le placenta qui se trouve à l’interface entre la mère et le fœtus est susceptible aux influences maternelle et fœtale. Notamment l’insuline et les facteurs de croissance apparentés à l’insuline des types 1 et 2 (IGF1 et IGF2) régularisent la croissance et la fonction du placenta. Le diabète gestationnel est associé aux changements hormonaux et métaboliques dans les deux circulations sanguines. De même, les taux d’insuline, d’IGF1 et d’IGF2 sont modifiés lors du diabète gestationnel ce qui peut avoir des conséquences sur le pla-centa et l’enfant. Cet article décrit les changements du placenta par le diabète gestationnel et discute le rôle qu’y jouent l’insuline, l’IGF1 et l’IGF2.

Einleitung

Die Plazenta ist ein komplexes, fetales Organ mit einer Vielzahl an Funktionen, von denen die Nährstoffversor-gung und Verankerung des Feten im Uterus sowie die Produktion von Schwangerschaftshormonen die wohl bedeutendsten sind. Sie stellt die Schnittstelle zwischen Mutter und Fetus dar, da sie einerseits in Kontakt mit dem mütterlichem, andererseits mit dem fetalen Blut-kreislauf steht. Die Entwicklung und Funktion der Pla-zenta werden durch Zytokine, Hormone und Wachs-tumsfaktoren von Mutter und Kind streng reguliert. Um-gekehrt produziert und sezerniert die Plazenta Faktoren, welche ihrerseits in der Mutter die Anpassung und Erhal-tung der Schwangerschaft bewirken, sowie Wachstum und Entwicklung des Feten beeinflussen.

Die äusserste Schicht der Plazenta bildet der Synzy-tiotrophoblast, ein Synzytium, das aus Fusion der darun-terliegenden Zytotrophoblasten entsteht und von mütter-lichem Blut umspült wird. Das fetale Blut ist in Kontakt

Schlüsselwörter Plazenta � Gestationsdiabetes � Insulin � InsulinähnlicherWachstumsfaktor, Typ 1 und 2

Zusammenfassung Die Plazenta an der Schnittstelle zwischen Mutter und Fetus ist mütterlichen und fetalen Einflüssen ausgesetzt. Insbesondere Insu-lin und die insulinähnlichen Wachstumsfaktoren der Typen 1 und 2 (IGF1 und IGF2) regulieren Wachstum und Funktion der Plazen-ta. Gestationsdiabetes ist assoziiert mit hormonellen und metabo-lischen Veränderungen in beiden Blutkreisläufen. Auch die Kon-zentrationen von Insulin, IGF1 und IGF2 sind bei Gestationsdiabetes verändert, was sich auf Plazenta und Kind auswirken kann. In die-sem Artikel werden die Veränderungen der Plazenta bei Gestations-diabetes beschrieben und die Rolle, die Insulin, IGF1 und IGF2 darin spielen, diskutiert.

Key Words Placenta � Gestational diabetes mellitus � Insulin � Insulin-like growth factor, types 1 and 2

Fetoplacental Disturbances in Gestational Diabetes Mellitus The placenta is a fetal organ located at the interface between moth-er and fetus. Therefore, the placenta is susceptible to maternal and fetal derangements. In gestational diabetes, various hormones, growth factors, cytokines and metabolites have altered levels in the maternal, the fetal compartment and the placenta. Prominent deter-minants of placental and fetal growth and development are insulin and the insulin-like growth factors (IGF) 1 and 2. Their levels in the maternal and/or fetal circulation are altered resulting from ges-tational diabetes. This article will describe placental changes in gestational diabetes and discuss the role of insulin, IGF1 and IGF2 therein. Copyright © 2010 S. Karger AG, Basel

Dr. Ursula Hiden Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 14, AT–8036 Graz (Österreich) Tel. +43 316 385 17841, Fax +43 316 385 12506, E-Mail ursula.hiden @ medunigraz.at

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mit dem Endothel, welches die Blutgefässe der Plazenta auskleidet. Gestationsdiabetes führt zu veränderten Kon-zentrationen von Metaboliten, Hormonen, Zytokinen und Wachstumsfaktoren in der Mutter und im Fetus. De-ren Wirkung auf den Synzytiotrophoblast und das Endo-thel kann Wachstum, Entwicklung und Funktion der Plazenta beeinflussen.

Insulin sowie die insulinähnlichen Wachstumsfakto-ren («insulin-like growth factors», IGF) 1 und 2 sind Fak-toren, deren Konzentrationen bei Gestationsdiabetes im mütterlichen, aber auch im fetalen Blutkreislauf verän-dert sind. Sie sind somit Kandidaten, welche diabetesas-soziierte Veränderungen der Plazenta verursachen.

Fetoplazentare Veränderungen im Gestationsdiabetes

Gewicht Schwangerschaftsdiabetes ist zumeist mit einem hö-

heren Plazentagewicht assoziiert. Auch das fetale Ge-wicht ist erhöht. Neueste Erkenntnisse zeigen, dass das erhöhte Gewicht der Feten auf eine verstärkte Fettan-sammlung zurückzuführen ist [1, 2] . Ob das erhöhte Ge-wicht der Plazenta Ursache oder Auswirkung der gestei-gerten fetalen Fettspeicherung ist, ist unklar, allerdings scheint ein vermehrter Transfer von Nährstoffen über die Plazenta naheliegend. Die relative Gewichtsveränderung von Plazenta und Fetus ist bei gut eingestellten Diabeti-kerinnen gleich ausgeprägt [3] , was auf einen – noch – ungestörten fetoplazentaren Regelkreis derjenigen Syste-me schliessen lässt, die das Wachstum von beiden be-stimmen.

Stofftransport Stoffe, die von der mütterlichen Zirkulation in die fe-

tale Zirkulation gelangen sollen, müssen den Synzytio-trophoblast passieren. Dieser ist mit einer mikrovillösen Membran ausgestattet, welche reich an Transportmole-külen und Rezeptoren ist und von mütterlichem Blut um-spült wird. Die Basalmembran des Synzytiotrophoblas-ten ist an spezialisierten Stellen direkt in Kontakt mit dem Endothel der Plazenta. Diese Stellen sind Schlüssel-strukturen der Plazenta, über die der gesamte Stoffaus-tausch passiert.

Hyperglykämie der Mutter führt zu Hyperglykämie im Feten. Der verstärkte Glukosetransport ist jedoch nicht auf eine Erhöhung der Expression von Glukose-transportern zurückzuführen, da in Plazentaperfusions-experimenten kein Unterschied im Glukoseflux zwischen Plazenten von gesunden Frauen und Frauen mit Gesta-tionsdiabetes gefunden wurde [4, 5] . Es scheint wahr-scheinlicher, dass der steile Konzentrationsgradient zwi-schen Mutter und Feten den Glukosetransport antreibt.

Der Synzytiotrophoblast exprimiert verschiedens-te Aminosäuretransportsysteme, welche überlappende Substratspezifität aufweisen. Veränderungen einzelner Transportsysteme lassen also keine generelle Aussage über Aminosäuretransport zu. Das System A ist am bes-ten untersucht und transportiert die Aminosäuren Ala-nin, Serin, Prolin und Glutamin. Bei Gestationsdiabetes wurde eine erhöhte Aktivität von System-A-Transpor-tern in der Plazenta gezeigt [6] , allerdings fanden andere Forscher keinen Unterschied [7, 8] . Der Vergleich des Aminosäuretransports in Plazenten von Gestationsdia-betikerinnen und gesunden Frauen mittels Plazentaper-fusion würde die Veränderung des Aminosäuretrans-ports und somit auch dessen Rolle bei der Entstehung von fetaler Makrosomie aufklären, wurde bisher jedoch noch nicht durchgeführt.

Selbst wenn die Expression von Transportmolekülen unvermindert ist, wird deren Absolutmenge aufgrund eines vergrösserten Plazentagewichts ansteigen und somit den gesamten Nährstofftransport erhöhen. Es ist jedoch unklar, ob das fetale Wachstum durch ein ver-grössertes Plazentagewicht und somit vergrösserten Transport stimuliert wird, oder ob das vermehrte Plazen-tawachstum ein kompensatorischer Effekt ist, um den durch das gesteigerte fetale Wachstum erhöhten Nähr-stoffbedarf abzudecken.

Der Transport von Fettsäuren und Lipiden über die Plazenta wird noch immer nicht vollkommen verstan-den. Auch die Untersuchung des Lipidtransports in Ges-tationsdiabetes beschränkt sich hauptsächlich auf Mes-sung von Lipiden im mütterlichen und fetalen Plasma. Der Anteil von Arachidonsäure und Docosahexaenon-säure ist im fetalen Plasma reduziert, im mütterlichen Plasma jedoch unverändert [9] . Eine detailliertere Ana-lyse zeigt, dass diese Unterschiede nur im arteriellen Na-belschnurplasma vorliegen, nicht jedoch im venösen, von der Plazenta kommenden Blut. Demnach ist es wahr-scheinlicher, dass Änderungen im fetalen Metabolismus zu verminderter Fettsäurekonzentration führen, als dass diese durch veränderten Fettsäuretransport über die Pla-zenta hervorgerufen wird [10] . Die Plazenta selbst weist bei Gestationsdiabetes eine höhere Konzentration an Arachidonsäure und Docosahexaenonsäure auf, was be-deuten kann, dass Arachidonsäure und Docosahexae-nonsäure zwar aus dem mütterlichen Blut aufgenommen, aber nicht entsprechend in das fetale Blut transportiert werden [11] .

Der mütterliche Cholesterinspiegel wird durch Gesta-tionsdiabetes nicht signifikant verändert. Jedoch tritt häufig mütterliche wie auch fetale Hypertriglyzeridämie, insbesondere der VLDL- und HDL-Fraktionen, bei Ge-stationsdiabetes auf [12, 13] .

Diese Erkenntnisse legen nahe, dass ein erhöhter Transfer von Nährstoffen vor allem von Glukose nicht

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durch gesteigerte Expression und/oder Aktivität von Transportern, sondern vielmehr aus dem steileren Kon-zentrationsgradienten zwischen Mutter und Fetus sowie aus strukturellen Veränderungen der Plazenta resultiert.

Sauerstoffversorgung Verschiedenste Veränderungen in Plazenta und Ute-

rus wirken sich ungünstig auf die Sauerstoffversorgung des Feten aus. Vermehrte Kollagensynthese führt zu ei-ner Verdickung der Basalmembran des Synzytiotropho-blasten [14, 15] , was die Sauerstoffdiffusion erschwert. Insbesondere bei schlechter Stoffwechseleinstellung der Mutter kommt es zu einer Verminderung des uteropla-zentaren Blutflusses und erhöhten HbA 1c -Werten [16] , was den Sauerstofftransfer weiter beeinträchtigt. Schliess-lich stimuliert die fetale Hyperglykämie den fetalen Me-tabolismus und somit auch den Sauerstoffverbrauch. Zu-sammengenommen können diese Veränderungen zu Hypoxie im Fetus führen, was auch durch erhöhte Eryth-ropoietin-Werte im Nabelschnurblut bei Gestationsdia-betes [17] gezeigt wird.

Oberflächenvergösserung Durch Vergrösserung der Plazentaoberflächen (dem

Synzytiotrophoblast und dem Endothel) kommt es bei Gestationsdiabetes zu eklatanten Veränderungen der Plazentamorphologie. Der Synzytiotrophoblast vergrös-sert sich durch Hyperproliferation der darunterliegenden Zytotrophoblasten [18] . Die Ursache ist noch nicht klar, allerdings könnten mütterliche oder fetale Wachstums-faktoren eine Rolle spielen.

Hypervaskularisierung führt bei Gestationsdiabetes zu einer Vergrösserung der Plazentaendotheloberfläche. Dieser Oberflächenzuwachs ist wahrscheinlich als ein Kompensationsmechanismus zu verstehen, welcher der fetalen Hypoxie entgegenwirkt. Eine verminderte Sauer-stoffkonzentration hat tiefgreifende Auswirkung auf Fe-tus und Plazenta und führt zu einer vermehrten Expres-sion von angiogenen Wachstumsfaktoren wie VEGF («vascular endothelial growth factor») und Fibroblasten-wachstumsfaktor 2. Diese stimulieren die Vaskularisie-rung der Plazenta [19, 20] . Gesteigerte Verzweigung der Vaskulatur ist ein verbreitetes Charakteristikum der Pla-zenta bei Gestationsdiabetes [21] .

Weitere Veränderungen der Plazenta Hyperglykämie führt zu Glykosylierung von Mole-

külen, d.h. zu einer nicht enzymatischen kovalenten Ver-knüpfung mit Glukoseresten. Bei Gestationsdiabetes werden in der Plazenta Proteine der extrazellulären Ma-trix [15, 22] sowie Zelloberflächenproteine wie der IGF1-Rezeptor (IGF1R) [23] glykosyliert. Die Expression an-derer Proteine (Na + /K + -ATPase [24] ; GLUT1 [25] ; intra-zelluläre Stickstoffmonoxidsynthase [26] , Leptin [27] ,

Fibroblastenwachstumsfaktor 2 [28] , Perlecan [29] , VE-Cadherin, � -Catenin, Zonula Occludens 1 [30] , das Fett-säure bindende Protein [31] , Insulinrezeptor und IGF1R [3, 32, 33] ) ist bei Gestationsdiabetes verändert. Ein Ver-gleich der Genexpression des gesamten Transkriptoms der Plazentae von gesunden Frauen und von Frauen mit Gestationsdiabetes zeigt, dass die Expression von 435 Genen verändert ist, von denen der grösste Anteil in in-flammatorische Prozesse involviert ist [34] .

Gestationsdiabetes und Insulin, IGF1 und IGF2

Insulin und IGFs spielen eine Schlüsselrolle in der Re-gulation von Wachstum und Entwicklung des Feten und der Plazenta [35] . Die Expression von Insulin, IGF1, IGF2 und deren Rezeptoren in Fetus und Plazenta ist entwick-lungsabhängig reguliert und kann durch Nährstoffange-bot und Hormone verändert werden [35] . Die Konzen-trationen von Insulin und IGFs sind bei Gestationsdia-betes verändert ( Tab. 1 ). Die Plazenta ist reich an Insulin-rezeptoren und IGF1Rs. IGF1R bindet sowohl IGF1 als auch IGF2 mit hoher Affinität. Beide Rezeptormoleküle sind an speziellen Orten der Plazenta exprimiert und so entweder dem mütterlichen, dem fetalen oder beiden Kompartimenten zugewandt. Somit können mütterliches und/oder fetales Insulin, IGF1 und IGF2 an die Rezep-toren binden und die Entwicklung und Funktion der Pla-zenta beeinflussen. Deswegen ist anzunehmen, dass ver-änderte Insulin- und IGF-Konzentrationen, wie sie bei Gestationsdiabetes auftreten, die Zielzellen in der Pla-zenta beeinflussen.

Insulinrezeptor-Expression in der Plazenta

Das Expressionsmuster von Insulinrezeptoren und IGF1Rs in der Plazenta ist sehr komplex, oft auf verschie-dene Zelltypen oder sogar auf Zellsubpopulationen be-schränkt sowie entwicklungsabhängig reguliert.

Die Expression des Insulinrezeptors in der Plazenta verändert sich mit fortschreitender Schwangerschaft. Im

Tabelle 1. Veränderung der Insulin-, IGF1- und IGF2-Konzentra-tionen bei Gestationsdiabetes im mütterlichen und fetalen Blut und in der Plazenta

Mutter Plazenta Fetus

Insulin d Insulintherapie [3] d [45]IGF1 d [62], = [63] f mRNS [34] d [64]IGF2 d [63], = [62] d mRNS [34]

f Peptid [65]d [63]

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ersten Trimenon sind die meisten Insulinrezeptoren in der mikrovillösen Membran des Synzytiotrophoblasten vorhanden und somit dem mütterlichen Blut zugewandt. Am Termin hingegen wird der Grossteil der Insulinrezep-toren am Plazentaendothel gebildet, das dem kindlichen Blut zugewandt ist [36, 37] . Darüber hinaus bilden Makro-phagen (Hofbauer-Zellen) Insulinrezeptoren. Die Ver-schiebung der Insulinrezeptoren vom Trophoblasten im ersten Trimenon zum Endothel am Termin korreliert mit der Wirkung von Insulin auf Genexpression in diesen Zel-len. In isolierten Trophoblasten aus der frühen Plazenta verändert Insulin die Expression von 236 Genen, wohin-gegen isolierte Trophoblasten aus der reifen Plazenta mit 6 regulierten Genen kaum einen Effekt zeigen. Endothel-zellen aus der reifen Plazenta jedoch sind sensibel gegen-über Insulin und reagieren mit veränderter Expression von 146 Genen [37] . Das bedeutet, dass die Kontrolle über insulinabhängige Effekte in der Plazenta im Laufe der Schwangerschaft von der Mutter zum Feten übergeht.

Insulineffekte in der Plazenta

Verschiedene Studien und Pathologien weisen darauf hin, dass Insulin Wachstum und Fetteinlagerung des Fe-ten, aber auch das Wachstum der Plazenta reguliert. Bei Primaten führt Infusion von Insulin in den fetalen Blut-kreislauf zu einem erhöhten Plazentagewicht [38] . Auch im Menschen korreliert die Insulinkonzentration im Na-belschnurblut mit dem Plazentagewicht [39] . Humane Pa-thologien, welche gestörte Insulinsekretion bewirken, lie-fern weitere Hinweise: Bei Schwangerschaften mit Kin-dern, die eine Mutation im Glukokinasegen aufweisen, ist das Plazentagewicht reduziert. Die Glukokinase führt den ersten Schritt der Glykolyse aus. Das in der Glykolyse gebildete ATP stimuliert in den � -Zellen Insulinsekreti-on. Mutationen der Glukokinase führen zu einem Verlust ihrer Funktion, zu einer Verminderung der Insulinsekre-tion, und zu erniedrigter fetaler Insulinkonzentration [40] . Eine Fallstudie über vollständige Abwesenheit des Pankreas (Pankreasagenesis) berichtet in der 36. Schwan-gerschaftswoche von einem reduzierten Plazentage-wicht (195 g) sowie einem verminderten fetalen Gewicht (1350 g) [41] . Das zeigt, dass eine Reduktion oder sogar vollständige Abwesenheit von Insulin zu einem vermin-derten Gewicht der Plazenta führt, was die Hypothese un-termauert, dass Insulin als fetaler Wachstumsfaktor wirkt.

Im dritten Trimenon der Schwangerschaft wird das Zottenwachstum hauptsächlich durch Wachstum und Pro-liferation der Blutgefässe determiniert [42, 43] . Der Gross-teil der Insulinrezeptoren am Termin sind am Plazentaen-dothel lokalisiert. Hier sind besonders jene Re gionen reich an Insulinrezeptoren, an denen sich die Vaskulatur ver-

zweigt [44] und die hohe proliferative Aktivität aufweisen [36] . Diese Korrelation legt einen Zusammenhang von In-sulin und Vaskulogenese bzw. Angiogenese nahe. Diese Hypothese wird durch die Beobachtung unterstützt, dass bei Gestationsdiabetes, welcher mit Hyperinsulinämie as-soziiert ist [45] , gesteigerte verzweigende Angiogenese stattfindet [21] . Vermehrtes fetales Insulin könnte also über die Insulinrezeptoren an den Verzweigungen der Vaskulatur die Endothelzellproliferation stimulieren und so die verzweigende Angiogenese stimulieren.

In Endothelzellen aus der Nabelschnurvene («human umbilical vein endothelial cells») wurde der Signaltrans-duktionsweg, über den Insulin Angiogenese induzieren kann, schon intensiv untersucht [46] . Insulinbindung führt zu einer Aktivierung von endothelialer Stickstoff-monoxidsynthase, welche in Folge hypoxieinduzierbaren Faktor 1 aktiviert. Dieser wiederum stimuliert die Ex-pression von VEGF, einem stark pro-angiogen wirken-den Wachstumsfaktor. Der wichtigste Rezeptor von VEGF (Typ 2) ist am Plazentaendothel exprimiert, insbe-sondere an den Arterien [47] . Ob der in Endothelzellen aus der Nabelschnurvene untersuchte Signaltransdukti-onsweg auch in den Endothelzellen der Plazenta passiert, wurde noch nicht untersucht.

Neuere Daten weisen nicht nur auf einen angiogenen Effekt, sondern auch auf einen Effekt von Insulin auf die Funktion der Plazentavaskulatur hin. In Perfusionsexpe-rimenten verändert Insulin die Expression des endothel-spezifischen Zell-Zell-Verbindungsproteins � -Catenin [48] . Diese Resultate könnten die reduzierte Expression von � -Catenin in der Plazenta bei Gestationsdiabetes er-klären [49] . Verminderte Expression von � -Catenin führt zu erhöhter Durchlässigkeit der Vaskulatur und könnte somit zu deren veränderter Integrität führen.

Die wohl bekannteste Wirkungsweise von Insulin ist die Regulierung von metabolischen Prozessen. Auch in der Plazenta bewirkt Insulin metabolische Effekte. Im Gegensatz zu Trophoblasten der reifen Plazenta [50] sti-muliert Insulin die Glykogensynthese in Endothelzellen [51] . Bei Gestationsdiabetes kommt es zu einer ver-mehrten Speicherung von Glykogen um die Blutgefässe der Plazenta [52] . Die Funktion dieser Glykogenspeicher ist noch nicht aufgeklärt, aber die Sicherstellung des lo-kalen Energiebedarfs wird vermutet.

IGF1R-Expression in der Plazenta

Im ersten Trimenon wird IGF1R hauptsächlich von proliferativen Zytotrophoblasten gebildet. In der reifen Plazenta wird IGF1R in Makrophagen, Endothelzellen, an der mikrovillösen und, vor allem, an der Basalmem-bran des Synzytiotrophoblasten exprimiert [44, 53] .

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Die speziellen Verbindungen («tight junctions») zwi-schen den Endothelzellen der Plazenta sind nicht absolut dicht. Die Spalten zwischen den Zellen erlauben Gas-transfer und Durchtritt von kleinen Nährstoffmolekülen. Ob kleine Peptide wie IGF1 und IGF2 durchtreten kön-nen, ist nicht bekannt. In diesem Fall könnten IGFs in der fetalen Zirkulation an die IGF1Rs der Basalmembran binden. Bei Gestationsdiabetes sind die fetalen Konzen-trationen von IGF1 und IGF2 erhöht ( Tab. 1 ) und könn-ten somit IGF-regulierte Prozesse verstärken. Darüber hinaus können lokal in der Plazenta gebildetes IGF1 und IGF2 als autokrine Signale an diese Rezeptoren binden. Da aber kleine Mengen an IGF1R an der mikrovillösen Membran des Synzytiotrophoblasten vorhanden sind, kann auch mütterliches IGF1 und IGF2 binden.

IGF-Effekte in der Plazenta

IGF1 und IGF2 regulieren den Aminosäuretransport durch den Synzytiotrophoblast [54–56] , was mit ihrer Funktion als fetale Wachstumsfaktoren korreliert. Ein

Anstieg des Aminosäuretransports in der Plazenta als Konsequenz erhöhter fetaler IGF1- und IGF2-Konzentra-tionen erklärt die gesteigerten fetalen Aminosäurekon-zentrationen bei Gestationsdiabetes [57] .

Mutationen des IGF1R sind mit vermindertem feta-lem Gewicht assoziiert [58] , wogegen das Vorhandensein dreier Kopien des IGF1R zu schwereren und grösseren Neugeborenen führt [59] . Leider ist keine Information über das Plazentagewicht bei diesen Anomalien be-kannt.

Die Bedeutung von IGF2 als wichtiger Determinant für Wachstum und Gewicht der Plazenta zeigt sich im Beckwith-Wiedemann-Syndrom. Dieses ist durch eine Duplikation des fetalen IGF2-Gens charakterisiert, was zu massivem Wachstum der Plazenta, aber nicht des Fe-ten, führt [60, 61] .

Es scheint also, dass IGF1 hauptsächlich das fetale Wachstum reguliert, wohingegen IGF2 und Insulin hauptsächlich das Plazentagewicht bestimmen.

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