Fibrosi cistica DIPARTIMENTO DI MEDICINA INTERNA E SPECIALISTICA SEZIONE DI MALATTIE DELLAPPARATO RESPIRATORIO UNIVERSITA DI CATANIA UNIVERSITA DI CATANIA

Fibrosi cistica

DIPARTIMENTO DI MEDICINA INTERNA E DIPARTIMENTO DI MEDICINA INTERNA E SPECIALISTICASPECIALISTICA

SEZIONE DI MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO SEZIONE DI MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO

UNIVERSITA’ DI CATANIAUNIVERSITA’ DI CATANIA

Prof. Carlo Vancheri

Fibrosi cisticaFibrosi cisticaDefinizione:

La Fibrosi Cistica, detta anche mucoviscidosi, è una malattia genetica letale ad ereditarietà autosomica recessiva che colpisce le ghiandole a secrezione mucosa ed è caratterizzata da abnorme accumulo di muco vischioso (da cui mucoviscidosi), con ostruzione e dilatazione dei dotti ghiandolari.

Si presenta come malattia sistemica con alterazioni a carico delle vie aeree, insufficienza pancreatica esocrina, anomala funzione delle ghiandole sudoripare, disfunzioni epatiche e della sfera genitale.

Fibrosi cistica ( CF)Fibrosi cistica ( CF)

Epidemiologia:Epidemiologia:La CF è la più frequente malattia genetica letale nella razza La CF è la più frequente malattia genetica letale nella razza

bianca.bianca.La malattia è meno frequente nella razza nera e nelle La malattia è meno frequente nella razza nera e nelle

popolazioni asiatiche.popolazioni asiatiche.

Incidenza:Incidenza: 1/2500 nati vivi; 1/2500 nati vivi;Trasmissione:Trasmissione: autosomica recessiva; autosomica recessiva;Rapporto M/FRapporto M/F= 1/1;= 1/1;

Si calcola che circa il 5% della popolazione sia costituita da Si calcola che circa il 5% della popolazione sia costituita da eterozigoti, i cosiddetti portatori sani. eterozigoti, i cosiddetti portatori sani.


Eziologia:Eziologia:La CF è una malattia autosomica recessiva che La CF è una malattia autosomica recessiva che

consegue a mutazioni di un gene (FC), consegue a mutazioni di un gene (FC), localizzato entro circa 300 Kb nella regione q21-localizzato entro circa 300 Kb nella regione q21-31 del cromosoma 7.31 del cromosoma 7.

Composto da 27 esoni separati da 26 introni, esso Composto da 27 esoni separati da 26 introni, esso codifica per una proteina, la codifica per una proteina, la Cystic Fibrosis Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator ( CFTR) Transmembrane Regulator ( CFTR) , costituita , costituita dalla sequenza nucleotidica di 1480 dalla sequenza nucleotidica di 1480 amminoacidi, e la cui funzione è quella di amminoacidi, e la cui funzione è quella di regolare il trasporto del cloro.regolare il trasporto del cloro.


Eziologia:Eziologia:

GeneGene CF ( 250000 coppie di basi) Proteina CFTR ( 1480 aa) ;

Le mutazioni genetiche già identificate sono circa 400;

La loro frequenza varia in base al substrato etnico e geografico della popolazione ( ad esempio W1282X = 50% di CF nella razza giudaica).

Nel 75% dei casi di CF la mutazione genica determina Nel 75% dei casi di CF la mutazione genica determina una delezione ( una delezione ( ΔΔ ) di un residuo di Fenilalanina (F) ) di un residuo di Fenilalanina (F) in posizione 508 della catena aminoacidica.in posizione 508 della catena aminoacidica.


Eziologia:Eziologia:Mutazione:Mutazione: CF gene CF gene

(250000 coppie di basi) (250000 coppie di basi) -3 coppie di basi = -3 coppie di basi = CFTR (1480 aa)– 1 CFTR (1480 aa)– 1 amminoacido = 1479 amminoacido = 1479 aa.aa.

ΔΔF 508 : ( 70-75% )F 508 : ( 70-75% )ΔΔ = Deletion = DeletionF = FenilalaninaF = Fenilalanina

Struttura della CFTR:Struttura della CFTR:

Consiste di una porzione che attraversa la membrana cellulare Consiste di una porzione che attraversa la membrana cellulare con 12 con 12 αα-eliche e di 3 regioni intracitoplasmatiche, di cui:-eliche e di 3 regioni intracitoplasmatiche, di cui:

-2 regioni globulari che legano 1 molecola di ATP ciascuna -2 regioni globulari che legano 1 molecola di ATP ciascuna ( Nucleotide Binding Folds o NBF);( Nucleotide Binding Folds o NBF);-1 regione regolatrice ( R) che contiene numerosi siti di -1 regione regolatrice ( R) che contiene numerosi siti di fosforilazione per PKA e PKC.fosforilazione per PKA e PKC.

Fibrosi cisticaFibrosi cistica

Azione svolte dal CFTR:Azione svolte dal CFTR:

- Regolazione del passaggio degli ioni ClRegolazione del passaggio degli ioni Cl

- Regolazione di altri canali al CloroRegolazione di altri canali al Cloro

- Regolazione dei canali del SodioRegolazione dei canali del Sodio

Fibrosi cisticaFibrosi cisticaStruttura della CFTR:Struttura della CFTR:

La proteina CFTR funziona come un canale La proteina CFTR funziona come un canale di secrezione di ioni cloro, regolato dal di secrezione di ioni cloro, regolato dal cAMP, sulla superficie apicale delle cellule cAMP, sulla superficie apicale delle cellule epiteliali.epiteliali.

cAMP pKA

NBF 1

R

NBF 2ATP

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

ATP

PO4

REGIONE TRANSMEMBRANA

Cl

Cl Cl

Fibrosi cisticaFibrosi cisticaMetabolismo intracellulare della CFTR:Metabolismo intracellulare della CFTR:

La CFTR viene codificata nel nucleo, La CFTR viene codificata nel nucleo, sintetizzata nel reticolo endoplasmatico sintetizzata nel reticolo endoplasmatico rugoso ( RER) , glicosilata nel complesso rugoso ( RER) , glicosilata nel complesso di Golgi e trasportata infine sulla di Golgi e trasportata infine sulla membrana plasmatica.membrana plasmatica.

NUCLEO

GOLGI

cAMP

LUME

SANGUE

CELL NORMALECL

RER


Classi di mutazione della proteine CFTR:Classi di mutazione della proteine CFTR:1)1) Difettosa glicosilazione della proteina CFTR, aumentata Difettosa glicosilazione della proteina CFTR, aumentata

affinità per il RER con la relativa degradazione affinità per il RER con la relativa degradazione intracellulare ( intracellulare ( ΔΔF 508);F 508);

2) La proteina CFTR anomala viene portata alla membrana 2) La proteina CFTR anomala viene portata alla membrana plasmatica, ma non risponde ai segnali di attivazione per plasmatica, ma non risponde ai segnali di attivazione per mancata fosforilazione ( G551);mancata fosforilazione ( G551);

3) Arresto prematuro della traslazione dell’mRNA del CFTR 3) Arresto prematuro della traslazione dell’mRNA del CFTR (G542);(G542);

4) Normale presenza sulla membrana cellulare ma 4) Normale presenza sulla membrana cellulare ma funzionamento anomalo per alterazioni nella dimensione funzionamento anomalo per alterazioni nella dimensione del canale o del tempo di apertura ( R117).del canale o del tempo di apertura ( R117).

L’alterazione della CFTR determina:L’alterazione della CFTR determina:- Diminuita secrezione del cloro in modo Diminuita secrezione del cloro in modo

diretto ed indiretto;diretto ed indiretto;- Aumentato assorbimento del sodio in Aumentato assorbimento del sodio in

modo attivo e passivo;modo attivo e passivo;- Alterata composizione delle mucine;Alterata composizione delle mucine;- Alterazione del ruolo difensivo del CFTR;Alterazione del ruolo difensivo del CFTR;- Alterazione delle Alterazione delle ββ-defensine e -defensine e

catelecidine.catelecidine.



CFTR e vie aeree:CFTR e vie aeree:

-Ipotesi del basso volume ( low volume -Ipotesi del basso volume ( low volume hypothesis)hypothesis)

-Ipotesi dell’eccesso di sale (high salt -Ipotesi dell’eccesso di sale (high salt hypothesis)hypothesis)

Fibrosi cisticaFibrosi cisticaPatogenesi del danno polmonare nella CFPatogenesi del danno polmonare nella CF

Proteina CFTR alterata

Assorbimento Cl-Secrezione Cl-

Assorbimento Na+Assorbimento H2O

Contenuto in H2O, Cl- e Na+nelle secrezioni bronchiali

Disidratazione delle secrezioni

Viscosità del muco

Clearance mucociliare

Infiammazione Infezione

Fibrosi cisticaFibrosi cisticaI neutrofili, attraverso la produzione di I neutrofili, attraverso la produzione di

Elastasi, svolgono un ruolo centrale nel Elastasi, svolgono un ruolo centrale nel determinare la flogosi cronica dell’epitelio determinare la flogosi cronica dell’epitelio bronchiale.bronchiale.

NEUTROFILI

LTB4, IL8

O2-, H2O2 DNA

ELASTASI

IL8 epiteliale CR1, C3bi cleavage

secrezione IgG cleavage

Deficit di opsonizzazione

Formazione di plugs Degradazione elastina

DANNO EPITELIALE, BRONCHIECTASIE

Fibrosi cisticaFibrosi cisticaFIBROSI CISTICA

ALTERAZIONI MUCO INFEZIONI CRONICHE

RIACUTIZZAZIONI POLMONARI

RISPOSTA INFIAMMATORIA

OSTRUZIONE VIE AEREE

ALTERAZIONE VA/Q

CUORE POLMONARE

IPERCAPNIAIPOSSIA

ATELECTASIA

INSUFF RESPIRAT

PNM- EMOTTISI

BRONCHIECTASIE


FLOGOSI CRONICA

OSTRUZIONE BRONCHIALE GRAVE

ALTERAZIONI VA/QATELETTASIA ENFISEMA COMPENSATORIO

IPOSSIA CRONICA IPERCAPNIA

CUORE POLMONARE CRONICO

INSUFFICIENZA RESPIRATORIA

Fibrosi cisticaFibrosi cisticaInfezioni nella fibrosi cistica:Infezioni nella fibrosi cistica:

-Batteriche:-Batteriche: Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepaciaBurkholderia cepacia Stafilococcus AureusStafilococcus Aureus Haemofilus influenzaeHaemofilus influenzae

-Virali:-Virali: Virus influenzali Virus influenzali Virus respiratorio sincizialeVirus respiratorio sinciziale

-Micotiche:-Micotiche: Aspergillus fumigatus Aspergillus fumigatus CandidaCandida

-Micobatteri-MicobatteriNon tubercolari:Non tubercolari: M. Avium intracellulare M. Avium intracellulare M. Chelonei M. Chelonei

La Fibrosi Cistica Dal gene CFTR alle secrezioni dense

Secrezioni vischiose e difficili da eliminare: - polmoni, seni paranasali,- pancreas, intestino, - ghiandole sudoripare, - fegato - apparato riproduttivo.

Danni funzionali da ristagno:

- Ostruzione

- infezione

PANCREAS ( Frequenza 85%)PANCREAS ( Frequenza 85%)Ostruzione dei dotti pancreatici ad opera del secreto Ostruzione dei dotti pancreatici ad opera del secreto

abnorme e vischioso cui conseguono:abnorme e vischioso cui conseguono:- Dilatazione degli acini ghiandolariDilatazione degli acini ghiandolari- Degenerazione del parenchima in fibrosi e atrofia.Degenerazione del parenchima in fibrosi e atrofia.

La fibrosi può coinvolgere anche le isole di langherans con La fibrosi può coinvolgere anche le isole di langherans con ridotta tolleranza glucidica o diabete conclamato.ridotta tolleranza glucidica o diabete conclamato.

Le alterazioni del succo pancreatico consistono in una Le alterazioni del succo pancreatico consistono in una riduzione del volume di secreto e un deficit di riduzione del volume di secreto e un deficit di bicarbonato e dei principali enzimi:bicarbonato e dei principali enzimi:

Tripsina, chimotripsina, lipasi, amilasi Tripsina, chimotripsina, lipasi, amilasi Sindrome Sindrome maldigestiva.maldigestiva.

Coinvolgimento di organi Coinvolgimento di organi extrapolmonari nella CF:extrapolmonari nella CF:


Fegato e vie biliari:Fegato e vie biliari: (Frequenza 50%) (Frequenza 50%)

La bile, densa e vischiosa, ostruisce le vie La bile, densa e vischiosa, ostruisce le vie biliari intraepatiche producendo ittero di biliari intraepatiche producendo ittero di tipo misto e reazioni infiammatorie del tipo misto e reazioni infiammatorie del parenchima che sfociano in CIRROSI parenchima che sfociano in CIRROSI BILIARE.BILIARE.

La colecisti può contenere dei calcoli biliari.La colecisti può contenere dei calcoli biliari.


GHIANDOLE SUDORIPAREGHIANDOLE SUDORIPARE (Frequenza 98%) (Frequenza 98%)Esse secernono volumi normali di sudore nell’acino Esse secernono volumi normali di sudore nell’acino

sudoriparo, ma non sono in grado di riassorbire il sudoriparo, ma non sono in grado di riassorbire il NaCl dal sudore mentre fluisce lungo il dotto NaCl dal sudore mentre fluisce lungo il dotto escretore poiché l’epitelio duttale, nella CF, è escretore poiché l’epitelio duttale, nella CF, è impermeabile al cloro. impermeabile al cloro.

Sudore eccessivamente salato con Sudore eccessivamente salato con Cl-, Na+, K+Cl-, Na+, K+

Cloro nel sudore> 60 mEq/LCloro nel sudore> 60 mEq/L


NASO E SENI PARANASALINASO E SENI PARANASALI (85-100%) (85-100%)

-Poliposi nasale e mucocele ( raccolta di muco -Poliposi nasale e mucocele ( raccolta di muco denso nei seni paranasali).denso nei seni paranasali).

-Sinusite cronica con frequenti riacutizzazioni -Sinusite cronica con frequenti riacutizzazioni sostenute da Pseudomonas, H. Influenzae, sostenute da Pseudomonas, H. Influenzae, Streptococchi e anaerobi.Streptococchi e anaerobi.

-Anosmia.-Anosmia.


INTESTINO INTESTINO ( frequenza 50%) ( frequenza 50%)

La riduzione del contenuto in acqua delle La riduzione del contenuto in acqua delle feci determina ileo da meconio nel feci determina ileo da meconio nel neonato ed equivalenti patologie ostruttive neonato ed equivalenti patologie ostruttive nell’adulto.nell’adulto.


ORGANI SESSUALIORGANI SESSUALI (Frequenza 90%) (Frequenza 90%)

I I maschi maschi adulti presentano sterilità da adulti presentano sterilità da azospermia e da alterazioni del succo azospermia e da alterazioni del succo prostatico.prostatico.

Le Le donnedonne presentano un muco cervicale presentano un muco cervicale denso che ne riduce la fertilità.denso che ne riduce la fertilità.

CLINICA:CLINICA:

ILEO DA MECONIO:ILEO DA MECONIO:Alla nascita, dovuto in parte all’assenza di amilasi Alla nascita, dovuto in parte all’assenza di amilasi

pancreatica ed in parte all’alterata secrezione pancreatica ed in parte all’alterata secrezione gastrointestinale di muco.gastrointestinale di muco.

SINTOMATOLOGIA RESPIRATORIA:SINTOMATOLOGIA RESPIRATORIA:Insorge nelle prime settimane o nei primi mesi di vita con:Insorge nelle prime settimane o nei primi mesi di vita con:-tosse, inizialmente secca , poi produttiva-tosse, inizialmente secca , poi produttiva-Dispnea fischiante-Dispnea fischiante-Episodi bronchitici frequenti-Episodi bronchitici frequenti-Possibile esordio con pneumotorace od emoftoe.-Possibile esordio con pneumotorace od emoftoe.

CLINICA:CLINICA:

SINTOMATOLOGIA MALDIGESTIVA:SINTOMATOLOGIA MALDIGESTIVA:-Scarsissimo accrescimento alla nascita;-Scarsissimo accrescimento alla nascita;-Diarrea con feci voluminose, untuose, contenenti grassi -Diarrea con feci voluminose, untuose, contenenti grassi

neutri non digeriti, proteine ed amidi-Addome globoso;neutri non digeriti, proteine ed amidi-Addome globoso;-Deficit di vitamine liposolubili:-Deficit di vitamine liposolubili:Vit. D Rachitismo; Vit K emorragieVit. D Rachitismo; Vit K emorragie-Deficit di minerali: Ca++ osteoporosi.-Deficit di minerali: Ca++ osteoporosi.

SINTOMATOLOGIA EPATICA:SINTOMATOLOGIA EPATICA:Ittero prolungato di tipo mistoIttero prolungato di tipo misto

DIAGNOSIDIAGNOSI

Criteri maggiori:Criteri maggiori:-Cl- sudore > 60mEq/l e -Cl- sudore > 60mEq/l e -Malattia polmonare cronica ostruttiva con infezione -Malattia polmonare cronica ostruttiva con infezione

batterica e/obatterica e/o-Insuffivienza pancreatica e/o-Insuffivienza pancreatica e/o-Familiarità positiva per FC-Familiarità positiva per FC

Criteri minori:Criteri minori:-Azoospermia inspiegata;-Azoospermia inspiegata;-Presenza di Pseudomonas nell’esame colturale -Presenza di Pseudomonas nell’esame colturale

dell’espettorato.dell’espettorato.

Test diagnosticiTest diagnostici

-Test del sudore;-Test del sudore;

-Esame delle feci;-Esame delle feci;

-Test della secretina-pancreozimina;-Test della secretina-pancreozimina;

-Test di funzionalità respiratoria.-Test di funzionalità respiratoria.

Indagini strumentaliIndagini strumentali

- RX del torace;RX del torace;- Tomografia computerizzata;Tomografia computerizzata;

ANALISI DEL DNAANALISI DEL DNA

Valutazione del danno polmonare Valutazione del danno polmonare nella fibrosi cisticanella fibrosi cistica

RX e TC torace AtelettasieRX e TC torace Atelettasie

BronchiectasieBronchiectasie

Lesioni cisticheLesioni cistiche

Test di funzionalità Test di funzionalità

Polmonare FEV1, VRPolmonare FEV1, VR

EGA PaO2, PaCO2 EGA PaO2, PaCO2

Cascata fisiopatologica e terapiaCascata fisiopatologica e terapiaGene anomalo Terapia genicaGene anomalo Terapia genica

CFTR anomalo Terapia sostitutivaCFTR anomalo Terapia sostitutiva

Cl- Na+ Amiloride, ATPCl- Na+ Amiloride, ATP

Secrezioni vischiose DNAsi, mucolitici Secrezioni vischiose DNAsi, mucolitici

Ostruzione bronchiale Broncodilatatori Ostruzione bronchiale Broncodilatatori Fisioterapia resp.Fisioterapia resp.

Infezioni AntibioticoterapiaInfezioni Antibioticoterapia

Infiammazione Steroidi, FANS, Infiammazione Steroidi, FANS, Antiproteasi, antiossidantiAntiproteasi, antiossidanti

Bronchiectasie DNAsi, fisioterapia resp.Bronchiectasie DNAsi, fisioterapia resp.Insufficienza resp. Trapianto polmonareInsufficienza resp. Trapianto polmonare

Terapia genica e sostitutivaTerapia genica e sostitutiva

Proteina CFTR:Proteina CFTR: Liposomi Liposomi

VirosomiVirosomi

cDNA CFTR:cDNA CFTR: Adenovirus Adenovirus

ParvovirusParvovirus

Liposomi Liposomi

Criteri di selezione per il trapianto Criteri di selezione per il trapianto polmonare nella Fibrosi cistica:polmonare nella Fibrosi cistica:

INDICAZIONI:INDICAZIONI:IRC nonostante trattamento IRC nonostante trattamento

medicomedicoGrave decadimento della qualità Grave decadimento della qualità

di vitadi vitaForte motivazione da parte del Forte motivazione da parte del

pazientepaziente

CONTROINDICAZIONI:CONTROINDICAZIONI:Alte dosi di steroidiAlte dosi di steroidiInstabilità psico-socialeInstabilità psico-socialeInfezioni da Mycobacterium o Infezioni da Mycobacterium o

AspergillusAspergillusGrave interessamento di altri Grave interessamento di altri

organiorganiGrave malnutrizioneGrave malnutrizione

FATTORI DI RISCHIO:FATTORI DI RISCHIO:Precedente chirurgia toracicaPrecedente chirurgia toracicaVentilazione meccanicaVentilazione meccanicaGrave insuff. EpaticaGrave insuff. EpaticaDiabeteDiabeteInfezione da BurKholderia cepaceaInfezione da BurKholderia cepacea

La Fibrosi Cistica Test diagnostici

Misura del cloruro di sodio nel sudore

Misura dei grassi fecali e degli enzimi pancreatici

Esami strumentali:

- TAC polmonare (bronchiectasie ?)

- Ecografia addominale (epatobiliare)

- TAC seni paranasali (ispessimento della mucosa)

Test genetici:

- Mutazione più frequente F508

La Fibrosi Cistica CFTR

Canale del cloro

DF508 Presente nel 90% dei casiCondiziona una più breve emivita (rapida degradazione) della proteinaPer alterato folding …

La Fibrosi Cistica …

- Ileo da meconio- Prolungato ittero neonatale (bile ispessita)- Manifestazioni polmonari- Successivamente evidente: ritardo di crescita

- Infezioni respiratorie ricorrenti (anche polmoniti)- Tosse cronica- Colonizzazione cronica con specifici batteri patogeni:

Pseudomonas aeruginosaBurkholderia (Pseudomonas) cepacia

- Maldigestione con:dolori addominali meteorismofeci abbondanti e ricche di grassi

- Stasi biliare

Neonato

Bambino

La Fibrosi Cistica Terapia

Dieta

- Ad alto contenuto calorico (diminuito assorbimento aumentato consumo)

- Con integratori

- Ricco apporto di liquidi e sali minerali

- Enzimi pancreatici

Terapia antimicrobica

- antibiotici

- mucolitici

Fisioterapia

Trapianto di polmone

Terapia genica

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