UNIVERSITA’ DI CATANIA U.O. DI MEDICINA INTERNA “A. FRANCAVIGLIA”UNIVERSITA’ DI CATANIA U.O. DI MEDICINA INTERNA “A. FRANCAVIGLIA”

LA SINDROME EPATO-RENALE

Sergio NeriSergio Neri

Corso di Aggiornamento in Medicina Interna. Corso di Aggiornamento in Medicina Interna. Giornate iblee di Medicina Interna.Giornate iblee di Medicina Interna.

Ragusa Ibla 12-14 Gennaio 2006Ragusa Ibla 12-14 Gennaio 2006

LA SINDROME EPATORENALELA SINDROME EPATORENALE

Prof Sergio NeriProf Sergio Neri

Universita’ degli studi di Catania. Centro per lo studio delle epatopatie croniche Universita’ degli studi di Catania. Centro per lo studio delle epatopatie croniche e delle malattie metaboliche del fegato. Policlinico universitario.e delle malattie metaboliche del fegato. Policlinico universitario.

Particolari condizioni anatomiche e funzionali Particolari condizioni anatomiche e funzionali legano strettamente fegato e renelegano strettamente fegato e rene::

Comuni attività di disintossicazione ed escrezioneComuni attività di disintossicazione ed escrezione

Possibilità di connessioni vascolari che possono assumere Possibilità di connessioni vascolari che possono assumere una notevole attività vicariante e compensatoria in corso di una notevole attività vicariante e compensatoria in corso di ipertensione portaleipertensione portale

Possibilità che alterazioni fisiopatologiche possano Possibilità che alterazioni fisiopatologiche possano presentarsi contemporaneamente in ambedue gli organi a presentarsi contemporaneamente in ambedue gli organi a causa di comuni elementi etio-patogenetici di danno capaci causa di comuni elementi etio-patogenetici di danno capaci di determinare condizioni in cui malattie epatiche di determinare condizioni in cui malattie epatiche coinvolgano il rene e viceversacoinvolgano il rene e viceversa

DEFINIZIONE:DEFINIZIONE:

LaLa SER SER è una condizione clinica che si verifica in è una condizione clinica che si verifica in pazienti con epatopatia cronica, insufficienza pazienti con epatopatia cronica, insufficienza epatica avanzata ed ipertensione portale; è epatica avanzata ed ipertensione portale; è caratterizzata dalla presenza di una caratterizzata dalla presenza di una compromissione della funzione renale, spiccate compromissione della funzione renale, spiccate alterazioni dell’emodinamica sistemica ed alterazioni dell’emodinamica sistemica ed iperattività dei principali sistemi vasoattivi iperattività dei principali sistemi vasoattivi endogeni.endogeni.

LaLa SER SER è una condizione clinica che si verifica in è una condizione clinica che si verifica in pazienti con epatopatia cronica, insufficienza pazienti con epatopatia cronica, insufficienza epatica avanzata ed ipertensione portale; è epatica avanzata ed ipertensione portale; è caratterizzata dalla presenza di una caratterizzata dalla presenza di una compromissione della funzione renale, spiccate compromissione della funzione renale, spiccate alterazioni dell’emodinamica sistemica ed alterazioni dell’emodinamica sistemica ed iperattività dei principali sistemi vasoattivi iperattività dei principali sistemi vasoattivi endogeni.endogeni.

GLOMERULO NORMALEGLOMERULO NORMALE

DIAGNOSI:DIAGNOSI:

Riduzione del GFR (creatininemia >1,5 mg/dL e/o Riduzione del GFR (creatininemia >1,5 mg/dL e/o clearance della creatinina <40 mL/min);clearance della creatinina <40 mL/min);Assenza di shock, infezioni intercorrenti, perdita di Assenza di shock, infezioni intercorrenti, perdita di liquidi, assunzione di farmaci nefrotossici;liquidi, assunzione di farmaci nefrotossici;Nessun miglioramento della funzione renale dopo la Nessun miglioramento della funzione renale dopo la sospensione dei diuretici e l’espansione della volemia sospensione dei diuretici e l’espansione della volemia con 1,5 L di soluzione salina o altro plasma expander;con 1,5 L di soluzione salina o altro plasma expander;Proteinuria <500 mg/die, assenza di segni ecografici di Proteinuria <500 mg/die, assenza di segni ecografici di nefropatia parenchimale o di ostruzione della via nefropatia parenchimale o di ostruzione della via escretrice.escretrice.

La diagnosi di SER può essere cosiderata corretta se sono soddisfatti i criteri diagnostici proposti dall’International Ascites Club:

Criteri maggiori:

DIAGNOSI:DIAGNOSI:

Volume urinario <500 mg/die;Volume urinario <500 mg/die;Sodiuria <10mEq/L;Sodiuria <10mEq/L;Osmolarità urinaria superiore all’osmolarità plasmatica;Osmolarità urinaria superiore all’osmolarità plasmatica;Globuli rossi urinari presenti in meno di 50 per campo;Globuli rossi urinari presenti in meno di 50 per campo;Sodiemia <130 mEq/LSodiemia <130 mEq/L

Sono stati individuati anche altri criteri aggiuntivi, la cui presenza è utile a confermare e corroborare la diagnosi posta mediante la rilevazione dei criteri maggiori.

Criteri minori:

CLASSIFICAZIONE:CLASSIFICAZIONE:SER di tipo ISER di tipo I: a decorso acuto: a decorso acuto

Caratterizzata da una rapida e progressiva Caratterizzata da una rapida e progressiva involuzione della funzionalità renale con incremento involuzione della funzionalità renale con incremento dell’azotemia e della creatininemia nell’arco di pochi dell’azotemia e della creatininemia nell’arco di pochi giorni, cui si associano oliguria, ritensione giorni, cui si associano oliguria, ritensione idrosodica marcata, squilibri idroelettrici idrosodica marcata, squilibri idroelettrici (iponatriemia, iperkaliemia) ed acidosi metabolica(iponatriemia, iperkaliemia) ed acidosi metabolica

Nel 50% dei casi si sviluppa spontaneamente, senza il riscontro di fattori precipitanti;

Nel restante 50% si identificano cause precipitanti: infezioni batteriche, emorragie gastrointestinali, paracentesi massive o ripetute non seguite da espansione plasmatica, interventi chirurgici

Prognosi peggiore: sopravvivenza media 2 settimane

CLASSIFICAZIONE:CLASSIFICAZIONE:SER di tipo IISER di tipo II: a decorso subacuto: a decorso subacuto

Si verifica in pazienti con funzione epatica meno Si verifica in pazienti con funzione epatica meno compromessa.compromessa.

Caratterizzata da moderata e stabile riduzione del Caratterizzata da moderata e stabile riduzione del GFR con azotemia <50 mg/dL e creatininemia <2 GFR con azotemia <50 mg/dL e creatininemia <2 mg/dL;mg/dL;

La principale conseguenza clinica di questa forma è La principale conseguenza clinica di questa forma è la comparsa di ascite refrattariala comparsa di ascite refrattaria

Prognosi migliore: sopravvivenza più lunga rispetto ai pazienti con SER di tipo I ma di gran lunga inferiore a quella di pazienti con ascite e funzione renale non compromessa.

Sinusoide epaticoSinusoide epatico

Sinusoide epaticoSinusoide epatico

Da un punto di vista emodinamico, i Da un punto di vista emodinamico, i sinusoidi epaticisinusoidi epatici sono deputati a minimizzare l’eventuale tendenza al sono deputati a minimizzare l’eventuale tendenza al rialzo pressorio portale e a mantenere quindi rialzo pressorio portale e a mantenere quindi costantemente bassa la pressione a questo livello. costantemente bassa la pressione a questo livello. Ciò può essere realizzato dal distretto sinusoidale Ciò può essere realizzato dal distretto sinusoidale attraverso 2 meccanismi:attraverso 2 meccanismi:

• Esistenza di un rapporto tra resistenze pre-Esistenza di un rapporto tra resistenze pre-sinusoidali e resistenze post-sinusoidali di circa 50:1sinusoidali e resistenze post-sinusoidali di circa 50:1

• Possibilità di un meccanismo riflesso a partenza Possibilità di un meccanismo riflesso a partenza sinusoidale attraverso il quale, ad un aumento della sinusoidale attraverso il quale, ad un aumento della pressione intra-sinusoidale corrisponderà una pressione intra-sinusoidale corrisponderà una diminuzione riflessa del flusso epatico arteriolarediminuzione riflessa del flusso epatico arteriolare

TEORIA DELL’UNDERFILLINGTEORIA DELL’UNDERFILLING

L’aumentata pressione idrostatica all’interno del letto L’aumentata pressione idrostatica all’interno del letto sinusoidale epatico induce un aumento di formazione di sinusoidale epatico induce un aumento di formazione di linfa che, una volta superata la capacità di drenaggio linfa che, una volta superata la capacità di drenaggio linfatico, travasa nella cavità peritoneale, dando luogo linfatico, travasa nella cavità peritoneale, dando luogo alla fase iniziale dell’ascite.alla fase iniziale dell’ascite.A ciò si aggiungerebbe l’aumento del letto vascolare A ciò si aggiungerebbe l’aumento del letto vascolare splacnico, polmonare, cutaneo e sottocutaneo e splacnico, polmonare, cutaneo e sottocutaneo e l’espansione del compartimento linfatico. l’espansione del compartimento linfatico. A ciò consegue una riduzione del volume circolante, A ciò consegue una riduzione del volume circolante, percepita dai sensori renali ed extrarenali che inducono percepita dai sensori renali ed extrarenali che inducono l’attivazione di meccanismi sodioritentivi.l’attivazione di meccanismi sodioritentivi.

La formazione dell’ascite sarebbe determinata da una La formazione dell’ascite sarebbe determinata da una primitiva, abnorme ritensione di Na e acqua da parte primitiva, abnorme ritensione di Na e acqua da parte del rene, da attribuire a fattori legati all’insufficienza del rene, da attribuire a fattori legati all’insufficienza epatica e/o all’ipertensione postsinusoidale epatica e/o all’ipertensione postsinusoidale indipendentemente dal comportamento del volume indipendentemente dal comportamento del volume plasmatico.plasmatico. Tali fattori sarebbero rappresentati da mancata Tali fattori sarebbero rappresentati da mancata sintesi epatica di fattori ad azione natriuretica e/o sintesi epatica di fattori ad azione natriuretica e/o mancata inattivazione di sostanze antinatriuretiche e/o mancata inattivazione di sostanze antinatriuretiche e/o infine alla presenza di fenomeni di tipo riflesso epato-infine alla presenza di fenomeni di tipo riflesso epato-renale.renale.

TEORIA DELL’OVERFLOWTEORIA DELL’OVERFLOW

MECCANISMO PATOGENETICOMECCANISMO PATOGENETICOGrave epatopatia o cirrosi

Ipertensione portale

Vasodilatazione arteriosa splacnica ++

Ipovolemia arteriosa centrale

Attivazione di:SNS, SRAA, ADH

Vasocostrizione renale

Intrarenale

Vasocostrittori:trombossano A2, Endotelina-1, Adenosina-2, endotossine di orogine batterica;

Vasodilatatori: PGE2, PGI2, NO, Sistema Callicreine-Chinine

VASOSTRIZIONE RENALE

SER

MECCANISMO DI SINTESI NOMECCANISMO DI SINTESI NO

STIMOLO

Acetilcolina

ADP

Bradichinina

Shear stress

Acido Glutammico

L-ARGININA

L-CITRULLINA

Ca cNOS

Cellule endoteliali Cell. Musc. lisce

NO

GTP

GMPc

PREVENZIONEPREVENZIONE

Evitare o minimizzare le Evitare o minimizzare le cause precipitanti riconosciute di SERcause precipitanti riconosciute di SER

FARMACI

Aminoglicosidi

Inibitori delle PG

Ciclosporine

Lattulosio

Mezzi di contrasto

β-bloccanti

ACE inibitori

Ca antagonisti

DIURETICI EMORRAGGIEEMORRAGGIE INFEZ. SIST. BPS DIARREA

VOMITO

PARACENTESI

MASSIVE O VELOCI

MISURE A CUI RICORRERE IN CASO DI MISURE A CUI RICORRERE IN CASO DI SER SOSPETTASER SOSPETTA

Monitorizzare PVCMonitorizzare PVC

Sospensione farmaci considerati nefrotossiciSospensione farmaci considerati nefrotossici

Emocromo, conta leucocitaria, es. urineEmocromo, conta leucocitaria, es. urine

Conta leucocitaria e valutazione del Gradiente Conta leucocitaria e valutazione del Gradiente colloido/osmotico nel liquido asciticocolloido/osmotico nel liquido ascitico

Drenare l’ascite tesaDrenare l’ascite tesa

Emodialisi (?)Emodialisi (?)

Emofiltrazione continua artero-venosa (?)Emofiltrazione continua artero-venosa (?)

Allertare centro trapiantiAllertare centro trapianti

TRATTAMENTO IN CASO DI SER TRATTAMENTO IN CASO DI SER CONCLAMATACONCLAMATA

Vasodilatatori (?)Vasodilatatori (?)

VasocostrittoriVasocostrittori

AssociazioniAssociazioni

AntiossidantiAntiossidanti

TIPSTIPS

Dopamina

Prostaglandine

Ornipressina

Glipressina

Midodrina + Octreotide + Albumina

Ornipressina + Dopamina

N. Acetil cisteina

Sindrome EpatorenaleSindrome EpatorenaleProtocolli terapeuticiProtocolli terapeutici

Guevara et al (1998) Ornipressina plus plasma exp 16 paz. (Hepatology)Guevara et al (1998) Ornipressina plus plasma exp 16 paz. (Hepatology)

Guevara et al (1998) T I P S 7 “ (Hepatology)Guevara et al (1998) T I P S 7 “ (Hepatology)

Angeli et al (1999) Midodrina plus Octreotide 13 “ (Hepatology)Angeli et al (1999) Midodrina plus Octreotide 13 “ (Hepatology)

Uriz et al (2000) Terlipressina plus Albumina 9 “ (J Hepatol)Uriz et al (2000) Terlipressina plus Albumina 9 “ (J Hepatol)

Brensing et al (2000) T I P S 41 “ (GUT)Brensing et al (2000) T I P S 41 “ (GUT)

Ortega et al (2002) Terlipressina 21 “ (Hepatology)Ortega et al (2002) Terlipressina 21 “ (Hepatology)

Moreau et al (2003) Terlipressina 99 “ (Gastroenterology)Moreau et al (2003) Terlipressina 99 “ (Gastroenterology)

Duvoux et al (2003) Noradrenalina plus Albumina 12 “ (Hepatolopgy)Duvoux et al (2003) Noradrenalina plus Albumina 12 “ (Hepatolopgy)

Pomier- Layargues et al (2003) Octreotide 19 “ (Hepatology)Pomier- Layargues et al (2003) Octreotide 19 “ (Hepatology)