ADEZIUNEA CELULARĂ

I. - familia cadherinelor

II. - superfamilia imunoglobulinelor

III. - superfamilia integrinelor

IV. - familia selectinelor

V. - molecula CD44.

Molecule de adeziune

= Molecule localizate pe suprafaţa celularã, mediind în mod selectiv procesul de legare a numitor substanţe la nivelul membranei celulare sau a moleculelor între ele:

I. Cadherinele

• clasa majora de proteine de membrană, Ca2+

dependente• Roluri - adeziunea celulara,

• reglarea organizarii tisulare si morfogeneza• mediaza adeziunea monotipică celulă-celulă dar si

adeziunea heterotipica între diferite tipuri de caderine este posibila

• actioneaza atât ca receptor cât si ca ligand• responsabile pentru adeziunea selectiva celula-celula care

este necesara pentru a repartiza diferitele tipuri celulare în pozitia corecta în timpul dezvoltarii.

I. Cadherinele• Caderinele tind sa se concentreze pe suprafata celulara la

nivelul jonctiunilor celula-celula, fiind structural asociate filamentelor de actina.

• Domeniul citoplasmic este asociat cu proteine citoplasmice denumite catenine (deleția domeniului citoplasmic distruge aceste interactiuni si functia caderinelor).

• Functia caderinelor ca receptori membranari este de a receptiona semnale externe si de a le traduce în semnale interne prin activarea GTPazelor si căii beta-catenin/Wnt → o reorganizare dinamica a citoscheletului si schimbari fenotipice.

Cadherina Distributie tisulara

Cadherina E Celule epiteliale L – CAM HepatociteCadherina P Celule epiteliale si placentareCadherina V Celule endotelialeGlicoproteine desmozomale (DGP)

Desmozomi

Desmocoline DesmozomiCadherina N Tubul neural, ganglioni

perifericiCadherina R RetinaCadherina M Muschiul scheleticCadherina T Creasta neural\ embrionica

avianaCadherina B Creier de puiCadherina A Muschi cardiac, epiteliul

renal, cristalin

Familia cadherinelor

• Desmogleina (DSG1, DSG2, DSG3, DSG4) au rol în formarea desmosomilor→ PEMFIGUS VULGAR • Desmocolina (DSC1, DSC2, DSC3) · • T-caderina · • Protocaderina · • CDH1 E-caderina (epiteliala) • CDH2 N-caderina (neurala)• CDH3 P-caderina (din placenta)• CDH4 R-caderina (din retina)• CDH5 VE-caderina (vasculara endoteliala)• CDH6 K-caderina (renala)• CDH8 CDH9(T1) CDH10(T2)• CDH11 OB-Caderina (osteoblastica) CDH12 • CDH13 T-caderin - H-caderinA (inima) • CDH15 - M-caderina (miotubuli) • CDH16 - KSP-caderina • CDH17 - LI caderina (ficat-intestin) • CDH18 - caderina 18, tip 2 • CDH19 - caderina 19, tip 2 • CDH20 - caderina 20, tip 2 • CDH23 - caderina 23, (epitelii neurosenzoriale

Reprezentarea schematica a interactiunilor ipotetice dintre E-cadherine, β- sau γ-catenine si PS1.

Baki L et al. PNAS 2001;98:2381-2386©2001 by The National Academy of Sciences

II. Superfamilia imunoglobulinelor (CAM)

• Glicoproteine transmebranare implicate în aderența celulară• Ca2+ dependente

• Liganzi • CAM• Integrine• Proteinoglicani cu lanțuri de heparansulfat

• Interacțiuni (ca-dependente)• Leucocit-celulă endotelială (diapedeză)• Leucocit - țesut conjunctiv• Cel. Endotelială - țes.conjunctiv• Celulă endotelială - țes. conjunctiv

Superfamilia imunoglobulinelor

• Pot exista ca – receptori pentru Ag (înfipte în membrana celularã a limfocitelor B)– molecule solubile (plasmatice) care se fixeazã prin intermediul Fab, la

diferite celule ţintã, iar prin intermediul Fc, la FcR (localizate pe membrana celulelor efectoare)

• Dupã conjugarea dintre celulele efectoare (sintetizatoare de anticorpi) şi celula ţintã (Ag), vor fi activate mecanismele anticorpo-dependente, rezultând liza sau amplificarea funcţiei fagocitare a macrofagelor (fagocitoza “opsoninicã”).

Familia imunoglobulinelor include :

• N-CAM ,,Neural Cell Adhesion Molecule" sau proteina zero a mielinei ·

• ICAM 1-5 ,,Intercellular adhesion molecules" · • VCAM-1 ,,Vascular cell adhesion molecules" · • PE-CAM molecule de adeziune plachetare/ endoteliale· • L1-CAM molecule de adeziune din neuroni, intervin în

diferentierea si dezv. SN• CD2 de pe suprafata LT sau NK intervin în interactiunea cu alte

molecule de adeziune (LFA3/CD58) de pe suprafata Mf• SIGLEC ,,sialic acid binding Ig-like lectins" de pe suprafata Mf., LB• Familia CTX ex.: JAM ,,junctional adhesion molecule B" în

jonctiunile impermeabile ale cel. endoteliale • ESAM ,,endothelial cell selective adhesion molecules"

ICAM-1

-Aceasta proteina este un tip de molecula de adeziune intercelulara prezenta constant in concentratii scazute in membrana leucocitelor si celulelor endoteliate.

- Este expresată pe suprafaţa celulelor endoteliale, monocite, celule T şi B, fibroblaşti, keratinocite, condorcite, celule dendritice.

- IL-1 şi TNF duc la amplificarea expresiei membranare. Dupa stimularea cu citokine concetratia creste foarte mult si este exprimata pe endoteliul vascular, macrofage si limfocite

- Forma solubilã a ICAM-1 este rezultat al clivajului proteolitic al domeniilor extracelulare.

- ICAM-1 este un ligand LFA-1 (integrina), un receptor prezent pe leucocite. Odata activate, leucocitele se leaga de celulele endoteliale via ICAM-1/LFA-1 iar apoi migreaza in tesuturi.

ICAM-1, rhinovirus uman

ICAM-2

Este expresatã pe celulele endoteliale, celule T, monocite, macrofage, celule dendritice.

Toate proteinele ICAM sunt glicoproteine transmembranare de tip I, continind 2-9 domenii imunglobulin-like și se leagă de proteina de adeziune leucocitara LFA-1.

Aceasta proteina ar putea juca un rol in recircularea limfocitelor prin blocarea adeziunii celulare LFA-1 dependenta.

Ea mediaza interactiunile de adeziune importante pentru raspunsul imun antigen specific, clearence-ul mediat de celulele NK, recircularea limfocitelor si alte interactiuni celulare importante pentru supravegherea si raspunsul imun.

ICAM-2

ICAM-3

• Aceasta proteina este constitutiva si exprimata din plin de toate tipurile de leucocite.

• Este posibil sa fie cel mai important ligand pentru LFA-1 si initierea raspunsului imun.

•Este expresatã pe celulele T şi celulele prezentatoare de Ag (APC)-mai ales pe suprafaţa macrofagelor.

• Ea functioneaza nu doar ca o molecula de adeziune, dar si ca un puternic semnal molecular.

ICAM-3

ICAM-4

• Glicoproteina cu greutate moleculara scazuta a fost recent redenumita ICAM-4 datorita asemanarii cu moleculele de adeziune intercelulara, desi nu se stie exact ce integrine se leaga de ICAM-4.

•Functiile ICAM-4 nu sunt pe deplin cunoscute, dar par a fi limitate la celulele eritroide.

ICAM -5

•Proteină exprimată pe suprafata neuronilor telencefalici si prezinta doua tipuri de activitati de adeziune:

• cuplarea homofilica interneuronala •cuplarea heterofilica intre neuroni si leucocite.

• Poate fi o componenta esentiala a interactiunii neuroni-celule microgliale atât in timpul dezvoltarii normale cât și în anumite boli neurodegenerative.

VCAM-1

• sinteza şi expresiei VCAM-1 este amplificatã sub influenţa IL-1 şi TNF- pe celulele endoteliale (inducând o aderenţã leucocitarã fermã la nivelul endoteliului activat).

• Proteina VCAM-1 mediaza adeziunea limfocitelor, monocitelor, eozinofilelor si bazofilelor la endoteliul vascular.

• De asemenea, are rol in transductia semnalului leucocite - celule endoteliale si pare sa joace un rol in aparitia aterosclerozei si a artritei reumatoide.

VCAM-1

PECAM-1 sau CD31

CD-31 se găseste in mod normal in celulele endoteliale, trombocite, macrofage si celulele Kupffer, granulocite, celulelel T/NK, limfocite, megacariocite, osteoclaste si neutrofile.

CD-31 este de asemenea exprimat in anumite tumori precum tumori vasculare, tumori maligne histiocitare si plasmocitare.

Rareori este gasit in anumite sarcoame si carcinoame.

Superfamilia integrinelor

III. Superfamilia integrinelor

• Integrinele sunt receptori care mediaza adeziunea dintre o celula si alte celule sau matricea extracelulara apartinând tesuturilor din jurul ei.

• Au rol important în:– semnalizarea celulara – definesc forma și mobilitatea celulelor– regleaza ciclul celular

• -Ca2+independente

Superfamilia integrinelor• Moleculele ce aparţin unei subfamilii, pot fi expresate diferenţiat

pe suprafeţele celulare, în funcţie de: tipul, vârsta şi statusul de activitate.

• Liganzi– Pt ale MEC (fibronectina, laminină, colagen)– Molecule de adeziune (ICAM, VCAM – diapedeză)– Legare la MEC/citoschelet via filamente de actină -

migrare

Superfamilia integrinelorIntegrina β-2( CD18) este subunitatea β a 3 structuri:1. LFA-1 ,,Lymphocyte function-associated antigen"-molecule de

adeziune ale LT , LB , Mf, neutrofilelor la cel. prezentatoare de Ag, are loc recrutarea lor la situsul infecției.

2. Integrina alphaXbeta2- receptor de complement.3. Antigenul 1 al macrofagelor- receptor de pe suprafata Mf care

recunosc componenta C3b a complementului legata de suprafata cel. straine, declanseaza fagocitarea acestor cel.

VLA1-6 molecule de adeziune celula-celula si de integrare a EMC cu citoscheletul

Glicoproteina IIb/IIIa sunt receptori pentru fibrinogen ai plachetelor, intervin în activarea plachetara

Superfamilia integrinelor. Roluri funcționale

Din punct de vedere funcţional, familia integrinelor este implicată în:

- procesele fiziologice, cum sunt:- embriogeneza- hemostaza- mecanismele specifice şi nespecifice de apãrare

- procese fizio-patologice, cum sunt:- tromboza- formarea cicatricilor- oncogeneza.

Heterodimeri formați din lanțuri α și β (câte 18 izoforme fiecare →>20 integrine ≠)

Activare integrinelor → + FAK → + Pt. Complexului de adeziune focală → proliferare/migrare

Structura unei subunitati a receptorului de tip integrina

Reglarea din interior a activitatii de cuplare extracelulara a unei integrine celulare.

Concluzii mediaza direct recunoasterea si interactiunile intercelulare (celula-celula). contin situsuri de legare pentru cationii divalenti Mg2+ si Ca2+, necesari

functiei de adeziune. β2 integrinele sunt exprimate exclusiv pe leucocite si suferă o modificare

conformationala constind in fosforilarea subunitatii β dupa activarea acesteia.

β2 integrinele includ 3 heterodimeri foarte importanti: Lymphocyte Function-Associated Antigen-1= LFA-1, integrina β2 predominanta, Mac-1, prezenta exclusiv in granulocite si monocite

O mutatie a genei care codifica moleculele β2 (CD18) →deficiența de adeziune leucocitara [LAD, Leukocyte Adhesion Deficiency → infecții bacteriene recurente determinate de incapacitatea de recrutare a granulocitelor.

Cel mai important membru al subfamiliei β1 de integrine de pe leucocite este Very Late Antigen-4 (VLA-4, CD49d/CD29, α4 β1). VLA-4 se leagă de ligandul VCAM-1, fiind principalul responsabil de adeziunea leucocitelor la endoteliul vascular si de recrutarea leucocitelor in zona inflamată.

IV. SELECTINELE

• Reprezintă o familie de molecule de adeziune heterofile care leaga carbohidrati fucozilati, de exemplu mucine.

• Ca2+dependente• Cel mai bine reprezentat ligand pentru cele trei

selectine este P-selectin glicoprotein ligand-1 (PSGL-1), care este o glicoproteina tip mucina exprimata în toate celulele albe ale sângelui.

SELECTINELE• Este prima familie implicatã în “rostogolirea/rularea” (“PMN rolling”)

PMN de-a lungul pereţilor vasculari (în cursul primelor 20 de minute sunt implicate P-selectinele, ulterior L-selectinele).

• Sunt structuri compuse dintr-un domeniu extracelular, un fragment transmembranar şi unul scurt intracitoplasmatic.

• Existã diferite tipuri, ce sunt expresate pe diferite celule, dupã cum urmeazã:– E-selectina (endoteliala)– L-selectina (leucocitara) – P-selectina (plachetara)

• Liganzii selectinelor. Selectinele recunosc structurile de tipul imunoglobulinelor; interacţiunea dintre liganzi şi selectine, mediază în mod rapid şi reversibil adeziunea leucocitarã la endoteliul activat, cât şi “rularea” PMN de-a lungul suprafeţelor endoteliale.

Selectina E

In timpul inflamatiei selectinele E joaca un rol important in recrutarea leucocitara la locul leziunii. Eliberarea locala de citokine IL-1 si TNF prin distrugerea celulara induce o supraexpresie a selectinelor E pe celulele endoteliale a vaselor sanguine din apropiere.

Leucocitele din torentul sanguin care prezinta ligandul adecvat se vor lega cu afinitate scazuta de selectinele E, determinind “rostogolirea” leucocitelor de-a lungul suprafetei interne a vaselor sanguine datorita acestor interactiuni temporare si labile.

Pe masura ce procesul inflamantor avanseaza, chemokinele eliberate de tesutul lezat patrund in vase si activeaza rostogolirea leucocitara care in acest moment produce legaturi strinse la suprafata endoteliala, permitind diapedeza.

In cazul hiperglicemiei din sepsis expresia selectinelor E creste, →creșterea permeabilitati microvasculare responsabile de edemul cu ischemia si necroza consecutive(polineuromiopatie critică).

Selectina L este o molecula de adeziune celulara situata pe leucocite: - Monocite, limfocitele T şi B aflate în repaus şi pe NK

- Celulele hematopoietice imature;

Selectinele L actioneaza ca un receptor de tip “homing” (care se întoarce acasă) pentru leucocite, permitandu-le acestora intrarea in tesuturile limfoide secundare. Liganzii prezenti pe celulele endoteliale se vor lega de leucocitele care exprima selectina L, incetinind traficul leucocitelor in sange si facilitand intrarea in organele limfoide secundare.

Receptorul este prezent in general pe suprafata celulelor T. Limfocitele T naive, care nu au intalnit antigenul specific, trebuie sa intre in tesutul limfatic secundar pentru a intalni acel Ag.Limfocitele T cu memorie, centrale, care au intalnit Ag exprima selectinele L pentru localizarea in organele limfoide secundare. Aici ele sunt pregatite pentru proliferare in conditiile reintalnirii cu Ag.

Limfocitele T cu memorie efectorii nu exprima selectina L. Aceste celule circula in periferie avand functie efectorie imediata la intalnirea cu Ag.

Selectina P este o molecula de adeziune la suprafata celulelor endoteliale activate si de asemenea activeaza trombocitele. In celulele endoteliale neactivate, ea este stocata in granule de tipul corpilor Weibel-Palade, iar in trombocitele neactivate in granulele α.

Trombina reprezinta un trigger care declanseaza eliberarea de selectina P la nivelul celulei endoteliale,In decursul activării, substanţele conţinute intragranular, sunt secretate la nivel membranar, iar P-selectina este expresatã rapid la nivelul suprafeţei celulare;Transcripţia geneticã a P-selectinei, este tranzitorie, fiind indusã de LPS, TNF-a sau IL-1 (ceea ce duce dupã 24 de ore, la expresarea P-selectinei).Selectina GMP-140 este expresatã pe plachete şi suprafeţele endoteliale (asigurând legarea monocitelor şi PMN de ţesutul agresionat).Selectina P are un rol esential in initierea recrutarii leucocitelor in focarul inflamator. Cand celulele endoteliale sunt activate de molecule precum histamina sau trombina in timpul inflamatiei selectina P se deplaseaza din interiorul celulei catre suprafata celulei endoteliale. Selectina P se ataseaza de actina citoscheletului prin proteine de ancorare a căror rol nu este bine precizat.

IV. CD 44

• Proteină de suprafață implicată în interacțiunea intercelulară, adeziunea intercelulară și migrare

• Participă la – activarea Ly T– hematopoeză– metastazare

• Interacționează cu fibrina, fibronectina, selectinele• Semnificații clinice:

• Marker de suprafață pt. Ca sân, prostată, ovar, celule stem• Implicată în endometrioză și atașarea la peritoneu• Progresia Ca ORL• Ac monoclonal = BIVATUZUMABR