Abstract:

En la actualidad existen numerosas sustancias que poseen efectos tóxicos para el riñón, muchas

de estas son utilizadas en el accionar médico, por lo cual resulta imprescindible conocer los

mecanismos fisiopatológicos de estos fármacos para poder evitar, reducir o corregir la

nefrotoxicidad. También es necesario tener en cuenta las patologías renales preexistentes ya que

estas son más susceptibles a los efectos adversos renales causados por este grupo de droga.

Teniendo gran relevancia la insuficiencia renal crónica, en esta entidad la mayor parte de las

drogas son potencialmente toxicas para el órgano, razón por la cual se debe tener presente los

métodos de corrección de las dosis para no empeorar el cuadro.

Los mecanismo por el cual cada fármaco ocasiona daño renal son variados pero todos

confluirán en una vía básica y común de lesión, distinguiéndose una forma directa y otra

indirecta, culminando en el fallo renal.

Palabras claves: mecanismo de la toxicidad, drogas nefrotoxicas, insuficiencia renal crónica,

1

INDICE

ABSTRACT:………………………………………………...………………………...………1 Pág

INTRODUCCION:…………………………………………...………………………….…….3

Pág

OBJETIVOS:…………………………………………………...…………………………..….4 Pág

DESARROLLO:

1. Principales sustancias nefrotóxicas:………………………….…………………………....5

Pág

A. Mecanismos básicos de la nefrotoxicidad:………………………………………...….6 Pág

B. Efecto tóxico directo sobre las células renales……….…………………………….…7 Pág

2. Efecto tóxico indirecto sobre las células renales………………………………………...10

Pág

3. Fisiopatologia de principales drogas nefrotoxicas:............................................................10

Pág

A. CICLOSPORINA A:………………………………….……………………………..10 Pág

B. NEFROPATIA POR CONTRASTES:……………………………………………...11 Pág

C. AMINOGLUCOSIDOS:…………………………………….......…………12 Pág

D. AINES:……………………………………………………………..………13 Pág

E. ESTATINAS:……………………………………………………….……...14 Pág

F. ACICLOVIR:……………………………………………...……….………14 Pág

4. Manejo de los fármacos en pacientes con Insuficiencia renal crónica:…………….……15

Pág

Metodología para ajustar la dosis de un medicamento en insuficiencia renal............16 Pág

CONCLUSION:……………………………………………………………………………...18 Pág

BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………………………..19 Pág

ANEXO 1…………………………………………………………………………………… 21 Pág

Fármacos más utilizados en clínica que precisan ajustar la dosis en insuficiencia renal

2

INTRODUCCION:

El desarrollo de nuevos y potentes fármacos ha supuesto un avance importante en el tratamiento

intrahospitalario de enfermedades hasta hace poco tiempo mortales. Sin embargo, algunos de

estos tratamientos son causa de una elevada morbilidad por la toxicidad que producen. La

consecuencia de la toxicidad renal de estos fármacos y de otros agentes tóxicos que pueden ser

accidentalmente ingeridos (sales de metales pesados, hidrocarburos, toxinas vegetales o

bacterianas) es la aparición de una insuficiencia renal aguda o un empeoramiento de la patología

renal preexistente, como es el caso de insuficiencia renal crónica (IRC) en la que se cursa con un

Filtrado Glomerular disminuido y comienzan a aparecer paulatinamente trastornos importantes a

nivel funcional, en la cual una de las consecuencias mas destacables y que repercuten en el actuar

profesional es la dificultad de eliminar muchos fármacos, sin dejar de lado que las sustancias

químicas utilizadas de forma habitual en el tratamiento médico ponen a su vez en manifiesto

alteraciones renales vasculares/glomerulares y tubulares.

En este trabajo se tratara de analizar cómo los agentes tóxicos actúan sobre el riñón y sus

mecanismos de acción a nivel celular, asi como también se brindaran las bases para el manejo de

farmacologico en pacientes con nefropatías previas.

3

OBJETIVOS:

1. Mencionar las principales drogas nefrotoxicas.

2. describir las bases fisiopatologicas de los fármacos nefrotóxicos de uso habitual.

3. Plantear las pautas para el correcto manejo farmacológico en pacientes con insuficiencia

renal crónica

4

DESARROLLO:

La misión fundamental del riñón es la de estabilizar el volumen y las características

fisicoquímicas del líquido extracelular e, indirectamente, del intracelular, mediante la formación

de orina. Para ello, el riñón conserva el agua y los electrólitos presentes normalmente en los

fluidos del organismo, fundamentalmente, sodio, potasio, cloruro y bicarbonato, elimina el exceso

de agua y electrólitos procedentes de la ingesta, elimina los productos metabólicos de desecho

(urea, creatinina, hidrogeniones) y, finalmente, los productos tóxicos que pueden haber penetrado

en el organismo. Pero existen grupos de fármacos utilizados en la practica medica que pueden

alterar el funcionamiento renal, a este conjunto de drogas se las consideran sustancias

nefrotoxicas, las cuales actúan de manera directa o indirecta produciendo injuria tubular que

pueden culminar en fallo renal agudo en pacientes con nefropatía previa o no.

Principales sustancias nefrotóxicas:

1) Fármacos que interfieren en el filtrado glomerular o en el flujo sanguíneo renal:

a) Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs)

b) Antagonistas de los receptores de angiotensina (ARAs)

c) Antinflamatorios no esteroideos (AINES)

2) Antibioticos y otros agentes antiinfecciosos:

a) Aminoglucosidos (AMG)

b) Sulfamidas

c) Rifampicina

d) Vancomicina

e) Meticilina

f) Tetraciclinas

g) Anfotericina B

5

h) Pentamidina

i) Aciclovir

j) Foscarnet

3) Inmunomoduladores

a) Cisplastino

b) Metrotexate

c) Mitomicina

d) Ciclosporina A

e) Interleucina 2 (antineoplásico)

f) Tacrolimus  (Fk 506)

4) Metales pesados:

a) Mercurio

b) Plomo

c) Arsenico

d) Bismuto

e) Litio

5) Hipolipemiantes

a) Estatinas

6) Medios de contrastes Iodados:

7) Drogas de abuso:

a) Cocaína

b) Heroína

c) Metanfetamina

d) Metadona

Mecanismos básicos de la nefrotoxicidad:

Una sustancia nefrotóxica puede ejercer su efecto sobre la célula renal de forma directa (por

unión a la membrana plasmática o captación celular), o bien de forma indirecta (por liberación de

mediadores vasoactivos y producción de isquemia). La citotoxicidad directa es la causa más

común de nefrotoxicidad, aunque la isquemia concomitante es capaz de agravar el efecto tóxico

renal de una determinada sustancia.

6

Para poder entender mejor los mecanismos por los que los fármacos inducen la

nefrotoxicidad hay que tener presente que en el daño renal se ponen en manifiesto

factores vasculares/glomerulares y factores tubulares.

Los efectos glomerulares de una sustancia nefrotóxica se manifiestan como una

disminución del coeficiente de ultrafiltración (K f ) (que puede estar provocado por

alteraciones en la permebilidad hidráulica de la barrera de filtración o por la activación

de contracción y proliferación de las células mesangiales intraglomerulares).

Las nefrotoxinas actúan sobre los vasos sanguíneos produciendo una disminución del

flujo sanguíneo renal (FSR). En el túbulo, ello provoca necrosis celular por distintos

mecanismos que se desarrollarán más adelante, conduciendo a una obstrucción tubular y

a un «backleak» o escape del líquido desde la luz tubular. La disminución del FSR y la

obstrucción tubular tienen un efecto negativo sobre el gradiente de presión hidrostática

en el glomérulo. El descenso de la presión efectiva de ultrafiltración, la disminución del

Kf y el «backleak» del líquido tubular producen como resultado final una disminución

en la tasa de filtración glomerular (FG).

Efecto tóxico directo sobre las células renales

El daño celular se manifiesta en alteraciones morfológicas y funcionales de las células renales, las

sustancias nefrotóxicas pueden interaccionar con los componentes de la membrana plasmática o

pueden ser captadas por las células renales, ejerciendo así sus acciones tóxicas a nivel intracelular.

Algunas nefrotoxinas producen el daño celular interactuando con la membrana de la célula

tubular, mientras que otras, como la ciclosporina de carácter hidrofóbico, se une a los lípidos de

membrana sin aparentes efectos adversos.

Cuando un tóxico interacciona con los componentes de la membrana plasmática de las células

renales altera tanto la permeabilidad de la membrana como la actividad de sus sistemas de

transporte. Esto provoca cambios en la concentración citosólica de iones y otras sustancias que

discutiremos más adelante. La unión del tóxico a las membranas también puede originar la

activación de las enzimas asociadas a ellas. Así, podríamos destacar:

– La fosfolipasa A2, cuya activación induce las síntesis de eicosanoides y de factor activador de

las plaquetas (PAF).

– La fosfolipasa C, que induce la liberación de inositol trifosfato (IP3) y de diacilglicerol (DAG) a

partir de IP3.

7

– La fosfolipasa D, que favorece la liberación de DAG. Los aumentos intracelulares de IP3

activan la salida de Ca2+ del retículo sarcoplásmico, aumentando de esta forma los niveles de

Ca2+ citosólico libre.

DAG estimula a la proteína kinasa C (PKC), la cual es capaz de activar enzimas celulares por

fosforilación; de este modo se produce una activación celular que, si no tiene un adecuado soporte

energético (ATP), puede tener efectos deletéreos para la célula.

Como hemos señalado anteriormente, algunas drogas actúan como nefrotoxinas y pueden ejercen

su acción al ser captadas por las células para poner de manifiesto los siguientes efectos sobre la

función lisosomal y mitocondrial.

Procesos lisosomales: Los lisosomas sirven de lugar de almacenamiento para diversas sustancias.

Así, por ejemplo los aminoglucósidos se unen a la membrana apical de las células del túbulo

proximal por interacciones de carga y se transportan a través de ella por pinocitosis

concentrándose en los lisosomas. Algunas nefrotoxinas, entre ellas los aminoglucósidos,

modifican las propiedades biofísicas de los lisosomas: se altera la permeabilidad de su membrana

y se estimula la agregación de membranas. Esto ocasiona la liberación de las enzimas lisosomales

produciéndose fosfolipidosis, destrucción del lisosoma y subsecuentemente necrosis celular.

Otros fármacos catiónicos, como cloroquina, antidepresivos tricíclicos y clorpromazina, pueden

producir cambios morfológicos similares, pero sin nefrotoxicidad aparente. Por lo tanto, estos

cambios pueden no estar relacionados con el daño celular, representando la activación de

mecanismos normales de fagocitosis celular.

Procesos mitocondriales: La mitocondria de la célula tubular renal es el lugar de acción de

muchas nefrotoxinas. Estas interfieren con la fosforilación oxidativa y la consiguiente producción

de ATP, alterando las funciones de transporte celular dependientes del mismo y produciendo

muerte celular. Existen evidencias de necrosis celular tras depleción de ATP en modelos

experimentales de nefrotoxicidad por cloruro de mercurio, gentamicina y cisplatino.

Otro posible mecanismo de nefrotoxicidad es la formación de metabolitos intracelulares

altamente reactivos, como son los radicales libres de oxígeno.

Los radicales libres formados durante las reacciones oxidativas por oxidasas asociadas al

citocromo P-450 y las xantino oxidasas (radicales hidroxilo, superóxido y peróxido de hidrógeno)

pueden generar moléculas muy inestables a partir de fármacos y pueden reaccionar químicamente

con macromoléculas celulares como proteínas y ácidos nucleicos, produciendo daño celular por

modificaciones covalentes.

8

Así, el metabolismo del ácido araquidónico por ciclooxigenasas o hidroperoxidasas pueden co-

oxidar fármacos como el acetaminofeno, produciendo radicales libres en la médula renal; este

proceso puede jugar un importante papel en la nefropatía por analgésicos.

Existen diversos mecanismos a nivel intracelular cuya función es disminuir los efectos adversos

de estos radicales libres. Así, las enzimas superóxido dismutasa y catalasa aumentan la conversión

del radical superóxido en agua y oxígeno molecular, y la glutatión peroxidasa reduce el peróxido

de hidrógeno.

Es difícil establecer si la producción de radicales libres y la disminución de su eliminación por el

riñón es causa o efecto del daño celular. Se han encontrado evidencias del papel de estos radicales

en la nefrotoxicidad por acetaminofeno y cefalosporinas, mientras que en la nefrotoxicidad por

aminoglucósidos, cisplatino o ciclosporina es más incierto.

Papel del calcio en la toxicidad celular:

Existe un gradiente de calcio entre el interior y el exterior celular que se mantiene por la baja

permeabilidad al calcio de la membrana plasmática en condiciones basales. Los agentes

nefrotóxicos inducen un aumento del calcio citosólico libre ([Ca2+]c) por dos mecanismos

fundamentales: inducen un aumento de la permeabilidad de la membrana al mismo y disminuyen

tanto la recaptación de calcio por el retículo sarcoplásmico como el bombeo de calcio al exterior,

al haber una disminución del ATP celular. Ambos procesos están mediados por la Ca2+/ATPasa.

Los niveles aumentados de calcio intracelular ponen en marcha mecanismos de extrusión de

calcio dependientes de energía como la Ca2+/ATPasa del sarcolema, procesos mitocondriales de

captación de calcio y activación de proteínas contráctiles. Todos estos mecanismos deplecionan a

la célula de ATP.

Es bien conocido que el calcio regula muchas funciones celulares. Se ha sugerido que un

aumento no fisiológico en el [Ca2+]c es causa primaria de daño celular irreversible. Un aumento

en [Ca2+]c se asocia con daño celular debido a toxinas que actúan sobre la membrana. La

captación de calcio por la mitocondria produce desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. El

aumento en [Ca2+]c activa diversas fosfolipasas de la membrana mitocondrial y plasmática.

La activación de las fosfolipasas de la membrana plasmática provoca cambios en los fosfolípidos

de membrana, alterando la actividad enzimática de la misma y la permeabilidad. Este daño se ve

agravado porque la actividad de las fosfolipasas también aumenta la producción y liberación de

ácidos grasos y de lisofosfolípidos, que tienen actividad detergente y desnaturalizan las

membranas. Además, los ácidos grasos liberados producen otros efectos como el desacoplamiento

9

de la fosforilación en la membrana mitocondrial, inhibición de la Na+/K+-ATPasa de la

membrana plasmática e inhibición de la Ca2+/ATPasa del retículo sarcoplásmico.

Los ácidos grasos poliinsaturados se pueden peroxidar, dando lugar a peróxidos lipídicos tóxicos,

y el ácido araquidónico liberado se metaboliza por la vía de la lipo y ciclooxigenasa, liberando

sustancias que aumentan el tono vascular y, por tanto, producen isquemia que incrementa la

susceptibilidad celular al daño producido por el tóxico.

La activación de la fosfolipasa A2 de las membranas mitocondriales, entre otras cosas, degrada

cardiolipinas, que constituyen la subunidad catalítica de enzimas importantes, como la citocromo

oxidasa, ATP sintetasa y la translocasa de nucleótidos de adenina. Estas enzimas son vitales para

la célula y la falta de ellas es causa de muerte celular. La activación de la fosfolipasa C estimula la

degradación de lecitina; esto inhibe el complejo succinato deshidrogenasa.

El aumento de los niveles de [Ca2+]c produce además otros efectos, como la activación de

gelsoína, que disuelve la red de actina o la activación del complejo calcio-calmodulina que

favorece la agregación de microtúbulos. El calcio, además, potencia el daño inducido por los

radicales libres.

Efecto tóxico indirecto sobre las células renales

Ya hemos comentado anteriormente que en muchos casos una parte sustancial del efecto tóxico

renal de muchas sustancias se debe a que inducen también una reducción notable del flujo

sanguíneo renal (FSR). En la mayor parte de los casos en que esto ocurre, el efecto de tóxico no

es directo sobre el músculo liso vascular, sino que está mediado por la liberación de factores

vasoconstrictores (PAF, Ang II, endotelina) o por la inhibición de factores vasodilatadores (NO).

Con respecto a la liberación de factores vasoconstrictores, la liberación de endotelina parece

mediar las alteraciones renales que ocurren tras la administración de ciclosporina o tras la

isquemia renal. La estimulación de la síntesis y liberación de PAF también se ha relacionado con

la nefrotoxicidad inducida por ciclosporina, gentamicina y cisplatino, mientras que la

angiotensina II se ha involucrado en la reducción del filtrado glomerular inducido por la

gentamicina.

Otra de las posibilidades de que un agente produzca efecto nefrotóxico es que disminuya la

producción de NO. Esto se ha demostrado en modelos de nefrotoxicidad inducida por contrastes

iodados.

10

Fisiopatologia de principales drogas nefrotoxicas:

1) CICLOSPORINA A:

La ciclosporina A (CsA) es una droga inmunosupresora ampliamente utilizada para la prevención

del rechazo del trasplante, así como en el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes. Su

principal efecto secundario es la nefrotoxicidad, que puede ser aguda o crónica. La toxicidad

aguda suele aparecer en las primeras semanas de tratamiento y se manifiesta por deterioro de

función renal, siendo la mayoría de las veces reversible al reducir la dosis del fármaco. La

toxicidad crónica produce una alteración progresiva de la función renal e histológicamente se

observan lesiones arteriolares, fibrosis intersticial y atrofia tubular.

La ciclosporina tiene una acción vasoconstrictora a nivel de la arteriola aferente y eferente, tras

activar la secreción de endotelina e inhibir las prostaglandinas vasodilatadoras, produciendo una

reducción del FSR. Investigaciones actuales toman de gran relevancia al papel que juega la

producción de especies reactivas de oxigeno (ROS) en la patogénesis de la nefrotoxicidad.

Los mecanismos moleculares por los que la CsA produce ROS no son bien conocidos, pero se

considera que su formación podría favorecerse por la acción del fármaco sobre los sistemas

mitocondriales como el citocromo P450, NADPH oxidasa o xantina oxidasa o bien ser

consecuencia de la disminución de los sistemas antioxidantes intracelulares; por este aumento de

ROS la mitocondria se ve afectada, originándo consecutivamente la oxidación de la cardiolipina

de la membrana interna y alteración del potencial de membrana, fenómenos que pueden tener

consecuencias sobre la estructura y función mitocondrial. Este daño puede a su vez condicionar la

puesta en marcha de eventos que conducen a apoptosis o necrosis celular. 

2) NEFROPATIA POR CONTRASTES:

“Se define por un ascenso fijo de creatininemia de 0,5 mg/dl o proporcionado (25%) en

48 a 72 horas después de la exposición a la sustancia.”1

“Es la 3 ° causa de insuficiencia renal aguda en pacientes hospitalizados y, en general,

representa un factor concomitante en relación con otras situaciones tales como:

cirugías, bajo volumen sanguíneo, antiinflamatorios, entre otros.

El estado de la función renal previo a la administración del contraste es un factor

determinante en el deterioro del riñón.”2

Su patogenia, si bien no está claramente definida, se sugiere que sería el resultado de

una combinación de injuria tóxica tubular e injuria isquémica parcialmente mediada por

11

especies reactantes del oxígeno. Esto ocurre principalmente a nivel de la médula que,

en condiciones normales, tiende a ser hipóxica.

1,2. obtenido de Alejandro Spagnolo, Emilio Puccio, Alfredo Spagnolo. Nefropatía por medios de contraste. nefrología, diálisis y trasplante

volumen 28 - nº 4 - 2008

El contraste genera vasoconstricción y una mayor viscosidad aumentando la resistencia,

con lo cual se reduce el flujo sanguíneo. Así se produce una hipoxia, liberación de

mediadores endógenos y citotoxicidad directa.

3) AMINOGLUCOSIDOS:

Todos los AMG son capaces de causar acción tóxica renal, aunque existen diferencias

individuales entre los miembros de esta familia con respecto a su potencial nefrotóxico.

Estos fármacos se acumulan en la corteza renal, dañan el túbulo proximal y ocasionan

frecuentemente la aparición de lisocimuria, enzimuria y proteinuria tubular. En el 10%, la

afectación renal es más grave y producen una NTA no oligúrica, que puede pasar desapercibida si

no se cuantifican los productos nitrogenados. El deterioro funcional renal se produce siete a diez

días después del inicio del tratamiento.

Algunas de las características fisicoquímicas y farmacocinéticas de estos compuestos,

como son: un rápido transporte, una gran acumulación y una ávida retención durante

períodos prolongados, contribuyen definitivamente a la manifestación del daño renal.

Existen varios mecanismos por los cuales los AMG producen alteraciones renales

Dentro de la corteza renal, se localizan exclusivamente en las células de los

túbulos proximales, y causan una acumulación de estructuras multilamelillares

dentro de los lisosomas, que se llaman cuerpos mieloides. Debido a la acumulación

de los AMG en los lisosomas, el daño producido sobre ellos tiene importantes

implicaciones funcionales, alterando de la permeabilidad de la membrana y

favoreciendo su agregación con las de los lisosomas adyacentes.

Los AMG inhiben la fosfolipasa C específica para fosfatidilinositol citosólico,

esta inhibición es particularmente importante, ya que esta enzima es responsable de

un paso temprano y crítico de la biosíntesis de prostaglandinas y prostaciclinas. Un

efecto a este nivel, inhibe la producción de prostaglandinas vasodilatadoras,

12

permitiendo la acción vasoconstrictora, lo que lleva a una vasoconstricción arteriolar

y una disminución en la filtración glomerular

Activan la fos-folipasa A2 enzima que cataliza a partir de fosfolípidos de mem-

brana, la formación de ácido araquidónico y factor activador de plaquetas (PAF). El

ácido araquidónico por la vía de la ciclooxigenasa daría lugar a la síntesis de

tromboxanos (TXA2) y prostaglandinas, el incremento en TXA y PGE, mediadores

vasoconstrictores, pudieran jugar un papel en la generación del fallo renal agudo

pro-ducido por AMG.

Otra de las enzimas que se ve afectada por la administración de AMG es la Na-K

adenosina trifosfatasa (Na-K ATPasa) localizada en la porción basolateral de la

membrana plasmática, cuya función se vería desminuida, siendo esta enzima

reguladora del transporte de electrolitos intracelulares y volumen celular.

A nivel mitocondrial los AMG: interfieren en la generación de ATP, alterando

funciones de transporte celular dependientes del mismo, producción de energía y

respiración celular.

La formación de radicales libres de oxígeno es otro de los mecanismos que se

han relacionado con la nefrotoxicidad de estos compuestos. Los radicales libres

formados durante las reacciones oxidativas por oxidasas asociadas al citocromo P-

450 y la xantino-oxidasa, pueden generar moléculas muy inestables que reaccionan

químicamente con macromoléculas celulares como proteínas y ácidos nucleicos,

produ-ciendo daño celular por modificaciones covalentes

4) AINES:

Son fármacos muy útiles en el tratamiento del dolor o la fiebre. En general, poseen

pocos efectos adversos a nivel renal, por lo que el riesgo relativo de nefrotoxicidad es

bajo. Sin embargo, el amplio uso de estos agentes en pacientes de edad avanzada

implicaría un número absoluto de afectados importante.

Las prostaglandinas  actúan en la regulación del filtrado glomerular y en la reabsorción

de sal en la rama ascendente del asa de Henle.  Los AINEs pueden producir efectos

nefrotóxicos a través de varios mecanismos, relacionándose la mayoría de ellos con una

hipoperfusión motivada por una vasoconstricción renal y mediada por la inhibición de

las prostaglandinas.  Podemos agrupar estos mecanismos lesivos en 5 grupos: 

Funcionales: Se produce por una reducción del flujo sanguíneo renal y una

activación de los mecanismos de compensación como son la secreción de la

13

hormona antidiurética, la retención de agua y ClNa y la hiperpotasemia debido a

un  hipoaldosteronismo hiporreninémico.

Necrosis tubular aguda isquémica: En individuos sanos, los AINEs no

producen alteraciones hemodinámicas renales significativas, pero sí pueden

agravar la situación en determinados estados patológicos que producen

hipoperfusión renal como son la  insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis

con ascitis, la deshidratación, la sepsis o la anestesia general .

Nefritis tubulo-intersticial aguda: Este mecanismo es mucho menos frecuente

que los producidos por una hipoperfusión renal.  Los dos fármacos que

desencadenan con mayor frecuencia este proceso son el fenoprofeno y el

meclofenamato.  En muchas ocasiones se asocia a un síndrome nefrótico.

Síndrome Nefrótico: Generalmente aparece relacionado con la administración

de dos grupos de fármacos: el ácido propiónico y el ácido indolacético, a los

cuales pertenecen: ibuprofeno, naproxeno e indometacina.  Se asocia

frecuentemente a necrosis tubular aguda, aunque se han descrito casos de

síndrome nefrótico aislado con sulindac, tolmetín e ibuprofeno. Insuficiencia renal crónica: Se produce generalmente por un uso prolongado de estos

fármacos e implica la existencia de una necrosis papilar

5) ESTATINAS

Los estatinas son inhibidores competitivos de la hidroxi-metilglutaril-coenzima A

reductasa siendo los fármacos hipolipemiantes más prescritos en la actualidad debido a

su eficacia y tolerancia. Han demostrado ser eficaces en el tratamiento de las

dislipemias presentes en pacientes con insuficiencia renal crónica en programa de

diálisis o en paciente trasplantados. Los dos efectos adversos más importantes son la

hepatotoxicidad y la miopatía acompañada de rabdomiolisis en casos más severos, que

puede incluso conducir a un fracaso renal.

Se han señalado varios factores de riesgo para el desarrollo de toxicidad muscular por

estatinas: disfunción hepática, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, edad

avanzada o infecciones severas.

La miopatía originada por este fármaco cursa en forma de mialgias centradas sobre todo

en miembros inferiores, con fatigabilidad fácil, acompañándose en ocasiones de

movimientos enzimáticos más o menos llamativos, llegando incluso a adquirir el rango

de verdadera rabdomiolisis con CPK superiores a 10.000 UI/l. En estas ocaciones, la

14

alta concentración de mioglobina en sangre producto de la rabdomiolisis, producen

toxicidad a nivel glomerular y tubular dirigiendo al cuadro a un eminente fallo renal.

La existencia de insuficiencia renal altera el metabolismo de las estatinas de manera

diferente según el producto considerado, lo que obliga a recomendar una reducción de la

dosis a administrar por acumulación de metabolitos activos.

6) ACICLOVIR:

Agente antiviral utilizado en el tratamiento de las infecciones por Herpesviridae.  Se

excreta por la filtración glomerular y la secreción tubular.  Debido a su escasa

solubilidad en orina, puede producir precipitados intraluminales que obstruyen el flujo

urinario.  Se han observado áreas de inflamación intersticial adyacentes a las zonas de

obstrucción.

Generalmente produce FRA no oligúrica acompañada de náuseas, dolor lumbar y

hematuria.  Tras la retirada del fármaco, suele normalizarse la función renal.  La

hipovolemia es un importante factor predisponente. El ganciclovir es un agente antiviral, relacionado estructuralmente con el aciclovir, que se utiliza

para el tratamiento de la coriorretinitis producida por el citomegalovirus.  No se han descrito

efectos nefrotóxicos con este fármaco

Manejo de los fármacos en pacientes con Insuficiencia renal crónica:

En los pacientes con patología renal existen situaciones fisiopatológicas que alteran la

farmacocinética normal de los medicamentos. Las patologías nefrológicas que con

mayor frecuencia afectan al manejo de los fármacos son el síndrome nefrótico y la

insuficiencia renal, tanto aguda como crónica. Del mismo modo, dicho manejo se ve

también afectado por las distintas modalidades terapéuticas empleadas en la

insuficiencia renal, entre las que se incluyen la hemodiálisis y la hemofiltración

continua e intermitente, la diálisis peritoneal y el trasplante renal. En estas situaciones

es necesario ajustar la posología de la mayoría de los medicamentos, tanto para lograr el

efecto deseado como para evitar su toxicidad.

Existen unos principios generales que el médico debe observar cuando inicia un

tratamiento farmacológico en un paciente afecto de alguna de las patologías y

terapéuticas mencionadas. Se deben usar preferentemente fármacos con los que se tenga

experiencia clínica. Para ajustar la posología de un medicamento es necesario conocer

algunos datos, unos referentes a su farmacocinética, en la situación clínica del paciente

y otros, propios del paciente. Entre los primeros destacan: biodisponibilidad,

15

distribución, unión a proteínas, metabolismo y eliminación propia del paciente y de las

técnicas de depuración extrarrenal. Respecto al paciente, necesitamos conocer: edad,

sexo, peso, estatura, funcionalidad hepática, filtrado glomerular, estimado a partir de la

concentración de creatinina plasmática o de su aclaramiento renal, concentración

plasmática de albúmina y proteínas totales, estado de hidratación, trastornos

electrolíticos y ácido-base y qué otros medicamentos está recibiendo simultáneamente.

Dos situaciones especiales sobreañadidas son la gestación y lactancia.

Debido a mecanismos nefrotóxicos o inmunoalérgicos, algunos fármacos pueden

agravar la evolución de la enfermedad de base y empeorar la función renal, creando un

círculo vicioso.

Metodología para ajustar la dosis de un medicamento en insuficiencia renal

Ante la necesidad de tratar con un medicamento a un paciente con afectación de la

función renal, en primer lugar, nos informaremos de su vía de metabolización y

eliminación. Lógicamente, cuanto mayor sea la proporción de eliminación renal

respecto a la extrarrenal, mayor será la necesidad de modificar la dosis. Los fármacos

con un margen estrecho entre el efecto tóxico y el terapéutico (índice tóxicoterapéutico

bajo), como son los glucósidos, los antiarrítmicos o los aminoglucósidos, precisarán

ajustar su dosis. Una vez conocida la necesidad de ajustar la dosis de un medicamento,

primero calcularemos la dosis teórica que hubiese necesitado en caso de tener una

función renal normal y, después, el grado de ajuste, generalmente, reducción, que

precisa.

Habitualmente, recurriremos a una dosis inicial de carga y a dosis posteriores de

mantenimiento, con un intervalo mayor o menor según convenga. Este método, es

necesario, sobre todo, en fármacos con una vida media larga. Sin dosis inicial, la

situación de equilibrio tarda en alcanzarse más de 3,3 vidas medias y, por tanto, retrasa

mucho la consecución de niveles terapéuticos. Además, se debe tener en cuenta que la

vida media de estos fármacos estará alargada en la insuficiencia renal.

En algunos casos será necesario controlar los niveles del fármaco para ajustar mejor la

dosis. En estos pacientes es necesario, más que en otros, la observación clínica continua

en busca de posibles efectos adversos, que se deberán conocer.

Una vez que se ha estimado el filtrado glomerular, el ajuste de dosis se puede buscar en

una tabla (ANEXO-1) o calcularlo directamente. Para ello, hay que saber la fracción de

medicamento eliminada por vía renal (Fr) que se valora de o a 1. A continuación se

calcula el factor de corrección (Fc) ( Fc = 1 / (Fr × ((ClCr enfermo / ClCr normal) - 1) +1) en

función de los aclaramientos real y teórico del paciente y de la Fr. Una vez calculado

16

Fc, se decidirá, en función del tipo de fármaco, si se reduce la dosis, se alarga el

intervalo o una forma mixta. En el primer caso se divide la dosis por Fc y ésta será la

dosis de mantenimiento. Si se desea alargar el intervalo, se multiplicará el intervalo

habitual por Fc. En la mayoría de los casos se pondrá una dosis inicial completa, la que

le correspondería si no tuviese insuficiencia renal.

Reglas prácticas generales ante la prescripción de medicamentos en insuficiencia

renal

1. Determinar si es necesario modificar la dosis de un medicamento: si su metabolización es extrarrenal o la disminución del filtrado glomerular no es considerable(> 50 ml/min) no será necesaria. Son excepciones a esta regla fármacos como los aminoglucósidos, muy tóxicos y con metabolización renal pura

2. Descartar fármacos que no pueden acceder al sitio de acción, como los antisépticos urinarios, que actúan alcanzando concentraciones efectivas en orina, lo cual no es posible en insuficiencia renal

3. Conocer si la insuficiencia renal impide el efecto del medicamento: los diuréticos osmóticos y los tiacídicos son poco efectivos en esta situación

4. Saber si el medicamento será efectivo. En ocasiones, el efecto del medicamento depende de alguna transformación metabólica alterada en la insuficiencia renal, como la hidroxilación 1 α del colecalciferol

5. Valorar correctamente las concentraciones del fármaco en plasma. La fenitoína tiene aumentada la fracción libre de proteínas en plasma, por lo que para un mismo efecto es necesaria la mitad de concentración

6. Observar la respuesta del paciente al fármaco, diferenciando los efectos adversos de la sintomatología propia de la uremia

7. Vigilar las interacciones de medicamentos; potenciación o disminución de sus efectos, efectos terapéuticos e indeseables, como la interacción entre la eritromicina y la ciclosporina

8. Vigilar la aparición de efectos adversos de difícil diagnóstico o lejanos, como la interferencia de los quelantes del fósforo con una función digestiva adecuada, que puede coadyuvar a la desnutrición del insuficiente renal

9. Potenciación de efectos adversos por la insuficiencia renal. Riesgo de hiperpotasemia con diuréticos distales con creatinina plasmática superior a 2 mg/dl

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10. Toxicidad o sobrecarga por algún componente del medicamento o excipiente, por ejemplo el Na de la penicilina o ticarcilina

CONCLUSIÓN:

En base a la información aportada podemos concluir que existen una amplia gama de fármacos

que ya sea actuando molecularmente de manera directa (fosfolipasa, procesos lisosomales,

mitocondriales) o indirecta (por liberación de factores vasoconstrictores (PAF, Ang II, endotelina)

o por la inhibición de factores vasodilatadores (NO)) afectan la estructura y posteriormente el

funcionamiento renal, esto se observa principalmente en pacientes que presentan mas

comorbilidades (insuficiencia cardiaca, diabetes, enfermedades autoinmunes, etc), lo que implica

la importancia de conocer las bases fisiopatológicas por la cual actuan estas drogas nefrotóxicas

ya que permitirán buscar alternativas eficaces y preventivas en su manejo con el fin de no agregar

otra patología o empeorar el cuadro en el enfermo.

A su vez cabe destacar que los pacientes que ya tienen una alteración en su funcionalidad renal

son mas susceptibles a sufrir un empeoramiento de sus condición por diversos fármacos, razón

por la cual existen ciertos recaudos que deben seguirse para poder brindarle un tratamiento

optimo y eficaz sin que este implique un deterioro mayor en su enfermedad.

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celecoxib y rofecoxib. NEFROLOGÍA. Vol. XXV. Número 1. 2005

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ANEXO 1- Fármacos más utilizados en clínica que precisan ajustar la dosis en

insuficiencia renal. (extraído de L, Hernaldo Aveldaño. Nefrologia clínica. 2°

Edición, enero 2003)

  Ajuste de dosis según FG ml/min

      Pérdidas significativas

en diálisis

 

Fármacos Intervalo en h/% dosis

    Método (I/D)

No/HD/DP Dosis/suplemento

  > 50 oct-50 < 10      

Analgésicos

Acetaminofeno 4 h 6 h 8 h I HD 6 h

Meperidina N 75% 50% D No Evitar

Morfina N 75% 50% D No 75% Efecto prolongado metabolitos

Propoxifeno N 50% 25% D No Evitar

Ansiolíticos, sedantes y antidepresivos

Amitriptilina N N N D No No .

Clorpromacina N

N N D No No .

Diazepam N N N-50% D No No

Fluoxetina N N N D ¿ NA

Flurazepam N N N-50% D No No

Fenobarbital N N 12-16 h I HD, DP D HD

Antiarrítmicos

Amiodarona N N N No No .

Flecainida N 50% 50-75% D No 50-75%

Lidocaína N N 12-24 h I No No

Procainamida 4 h 6-12 h 8-24h I HD, DP 200 mg

Antibióticos Antifúngicos

Anfotericina B N

24 h 24-36 h I NO D 24 h .

Fluconazol N 50% 25% D HD 200 mg

Ketoconazol N N N NO No .

Antiparasitarios

Cloroquina N N 50% D NO No

Pentamidina N 36 h 48 h I NO No

Pirimetamina N N N D No No

Quinina N 12 h 24 h/50% I/D HD, DP D HD

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Antituberculosos

Etambutol 24 h 36 h\48 h I HD, DP D HD  

Isoniacida N N 50-75% D HD, DP D HD

Piracinamida N N 50-100% D HD Evitar

Rifampicina N N 50-100% D NO No

Antivíricos

Aciclovir 8 h 24 h 48 h D/I HD D HD IRT-DP 2,5 mg/kg/d

Ganciclovir N N 48 h I HD D HD IRT-DP 2,5 mg/kg/d

Aminoglucósidos

Amikacina 12 h 12-18 h >24 h I HD, DP D HD

Gentamicina 12 h 12-18 h >24 h I HD, DP D HD

Tobramicina 12 h 12-18 h >24 h I HD, DP D HD

Cefalosporinas

Cefazolina 8 h 12 h 24 h I HD 0,5-1 g HD

Cefotaxima 6-8 h 8-12 h 24 h I HD 1 g HD

Ceftazidima 8-12 h 24-48 h 48-72 h I HD, DP 1 G HD, 0,5 g/d DP

Ceftriaxona N N 24 h I NO D HD, 0,75 g/d dp

Cefuroxima N 12 h 24 h I HD D HD

Macrólidos

Eritromicina N N 50% NO No .

Penicilinas

Amoxicilina 8 h 8 h 12 h I HD D HD

Ampicilina 6 h 8 h 12 h I HD D HD

Carbenicilina 8-12 h 12-24 h 24-48 h I HD, DP D HD

Penicilina G N 75% 25-50% D HD D HD

Piperacilina 4-6 h 6-8 h 8 h I HD D HD

Ticarcilina 8 h 8-12 h 24 h I/D HD, DP 3 g HD

Quinolonas

Ciprofloxacina N 12-24 h/50% 24 h/50% I/D NO oral 250 mg/12 h HD, 250/8 h DP

Norfloxacina N 12-24 h evitar NO NA .

Sulfamidas

Sulfametoxazol 12 h 18 h 24 h I HD, DP 1 g HD, 1 g/d DP

Sulfisoxazol 6 h 8-12 h 12-24 h I HD, DP 2 g HD, 3 g/d DP

Tetraciclinas

Doxiciclina 12 h 12-18 h 18-24 h I NO No

Tetraciclina 12 h 12-18 h evitar I NO No

Otros antibióticos

Aztreonam N 50-75% 25% D HD, DP 0,5 g HD

Cloramfenicol N

N N NO No . .

Clindamicina N N N D HD/No No

Imipenem N 50% 25% D HD D HD, 50% D DP

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Metronidazol N N 50% D HD D HD, 50% D DP

Teicoplanina N 24-48 h48-72 h

I NO No  

Trimetoprim 12 h 18 h 24 h I HD D HD, D/24 h DP

Vancomicina 24-72 h 72-240 h 240 h I NO/HDAF 250 mg HD

Anticoagulantes

Warfarina N N N NO No .

Anticonvulsivantes

Carbamacepina N N 75-100% D NO No

Fenitoína N N N NO,DP No .

Antiinflamatorios

Alopurinol N 50% 10-25% D HD ? D HD

Aspirina 4 h 4-6 h evitar I HD, DP D HD

Colchicina N N 50% D NO No

Ibuprofeno N N N NO No .

Indometacina N N N NO No .

Naproxeno N N N NO No .

Antihistamínicos

Astemizol N N N ? No .

Difenhidramina N

12 h 12-18 h I/D NO No .

Clorfeniramina N

N N HD NO . .

Antilipémicos

Gemfibrozil N 50% 25% D No No

Lovastatina N 75% 50% D ¿ ?

Pravastatina N 75% 50-75% D ¿ ?

Antineoplásicos (Inmunosupresores)

Azatioprina N N 75% D HD D HD

Cisplatino N 75% 50% D HD D HD

Ciclofosfamida N N 75% D HD ? D HD

Metrotexato N 50% evitar HD/No No .

Cardiotónicos

Digitoxina N N 75% D NO No

Digoxina N 48 h 48-72 h I NO No

Hipotensores y β-bloqueantes

Atenolol N 50% 25%/96 hD/I HD 25-50 mg .

Captopril N 75% 50%/24 h D/I HD 25-50% D HD

Nifedipina N N N NO No .

Nitroprusiato N N N HD/No No .

Propranolol N N N NO No .

Otros

Omeprazol N N N D ¿ No

Ranitidina N 50% 25% D HD ? D HD

Teofilina N N N D HD, DP ? D HD

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