Güncel ESA Uygulamaları

Dr. Şehsuvar Ertürk

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Hedef

Kronik böbrek hastalığı (KBH) anemisi ve tedavisinin klinik sonuçlara etkisini bilmek,

KBH anemisinin ESA’larla tedavisine kanıta dayalı tıp uygulamaları temelinde yaklaşımı öğrenmek.

Plan

Epidemiyoloji / Fizyopatoloji ESA tedavisinin sonuçları Klinik kılavuzlar/öneriler Güncel uygulamalar

Levin A. Kidney Int 61 (Suppl 80):S35-S38, 2002.

KBH’de anemi sıklığı

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Hasta (%)

1 2 3 4

Hemoglobin (g/dL)

<8.0 8.0-9.9 10.0-11.9 >12.0

KBH’de anemi sıklığı Yeni HD hastaları

TND Kayıt Sistemi verileri. Registry, 2008.

%17.1

%37.9%35.1

%9.9

Anemi etyolojisi

Kemik iliği baskılanmasıGöreceli EPO yetersizliği / direnciİnflamatuvar sitokinlerApopitozis / eritroid öncülerde azalma

Demir yetersizliğiMalnütrisyonAbsorpsiyon azalmasıGIS kayıpları (ASA, NSAID)İyatrojenik (sık kan örneklemesi)

Hemodilüsyon (su ve sodyum retansiyonu)

Rao M and Pereira BJG. Kidney Int 68:1432-38, 2005Lewis BS, et al. Nephrol Dial Transplant 20(Suppl 7):vii3-6, 2005

Aneminin sonuçları

Egzersiz kapasitesiKoagülasyonİmmün yanıt

Kognitif fonksiyonSeksüel fonksiyon

İştah/NütrisyonGelişme (çocuk) Yaşam kalitesi

DepresyonAngina

LVHKKY

MiyopatiKBH progresyonu

MorbiditeMortalite

Gomez JML and Carrera F. Kidney Int 61 (Suppl 80):S39-S43, 2002

Aneminin klinik sonlanımlara etkisi Genel toplum

>1 Milyon Medicare bireyi ( > 67y )

1-yıllık mortalite Anemi % 8 KBH % 8 KKY %13

Hiçbiri %4 Hepsi %23

Herzog CA, et al. J Card Fail 10:467-72, 2004

Risk artışı:

Mortalite

KVH (SVH, SVD, KKY)

KBH progresyonu

Aneminin klinik sonlanımlara etkisi KBH-diyaliz öncesi

246 hasta, 12 ay izlemde,>%20 SVKİ artışı OR

Hb 0.5 g/dL 1.32

853 erkek hasta, Mortalite and SDBY

Hb<12 g/dL 1.97Hb<11 g/dL 2.57

Levin A, et al. Am J Kidney Dis 27:347-54, 1996

Kovesdy CP, et al. Kidney Int 69:560-64, 2006

Aneminin klinik sonlanımlara etkisi KBH-diyaliz öncesi

Shahinfar S, et al. Kidney Int 67(Suppl 93):S48-S51, 2005

Aneminin klinik sonlanımlara etkisi KBH-diyaliz öncesi (RENAAL)

Mortalite 432 hasta

Hb 1 g/dL %14

Foley RN, et al. Am J Kidney Dis 28:53-61, 1996.

93.087 hasta Hb (g/dL) <10 %64 Hb (g/dL) 12-13 %21

Roberts TL, et al. Nephrol Dial Transplant 21:1652-62,

2006.

Aneminin klinik sonlanımlara etkisi SDBY

12.733 hasta Mortalite HR (%95 CI)

BeyazlarHb (g/dL) <10 1.32 (1.16-1.48)

AA’lar

Hb (g/dL) <10 1.50 (1.27-1.76) 10-11 1.60 (1.37-1.84)

Servilla KS, et al. Am J Kidney Dis 54:498-510, 2009.

Aneminin klinik sonlanımlara etkisi SDBY

Hedef Hb düzeylerine geç ulaşma HR (%95 CI)

Hospitalizasyon 1.15 (1.12–1.19) Mortalite 1.26 (1.20–1.33)

Ishani A, et al. Nephrol Dial Transplant 22:2247-55, 2007.

Hedefin altında kalış süresinde uzama RR (%95 CI)

Hospitalizasyon 1.70 (1.63–1.76)Mortalite 2.48 (2.28–2.69)

Ishani A, et al. Nephrol Dial Transplant 23:1682-89, 2008.

Aneminin klinik sonlanımlara etkisi SDBY

KBH anemisinin ESA’lar ve demir ile tedavisinin olası sonuçları

Yarar

Yaşam kalitesinde artış

SVKİ’de azalma

Progresyonda yavaşlama

Hospitalizasyonda azalma

Sağkalımda düzelme

Risk

Hipertansiyon

Thromboz

Mortalite artışı

?

?

Tedavinin etkisiKBH-diyaliz öncesi (RCT)

Egzersiz kapasitesi artışı Yaşam kalitesi artışı

Teehan BP, et al. Am J Kidney Dis 18:50-9, 1991.

Revicki DA, et al. Am J Kidney Dis 25:548-54, 1995.

Ritz E, et al. Am J Kidney Dis 49:194-207, 2007.

SVKİ’ye etkisiz 155 hasta,

Hb 12.1 vs. 10.8 g/dLRoger SD, et al. JASN 15:148-56, 2004.

SVKİ’ye etkisiz,

Yeni SVH önlenmesi172 hasta, DM Tip 1 ve 2,

Hb 13.5 vs.12.1 g/dLRitz E, et al. AJKD 49:194-207, 2007.

SVKİ’de azalma101 hasta,

Hb 11.3 vs. 9.1g/dLAyus JC, et al. Kidney Int 68:788-95, 2005.

Tedavinin etkisiKBH-diyaliz öncesi (RCT)

CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency)

CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epo beta)

TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy)

Kardiyovasküler ve renal yarar yok Yüksek Hb hedeflerinde olumsuz sonuçlar

Singh AK, et al. N Engl J Med 355, 2006.Drüeke TB, et al. N Engl J Med 355, 2006.Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 361, 2009.

Tedavinin etkisiKBH-diyaliz öncesi (RCT)

Sonlanım HR (%95 CI) p

Ölüm 1.05 (0.92-1.21) AD

AMİ 0.96 (0.75-1.22) AD

İnme 1.92 (1.38-2.68) <0.001

KKY 0.89 (0.74-1.08 AD

SDBY 1.02 (0.87-1.18) AD

Tedavinin etkisiKBH-diyaliz öncesi (TREAT)

Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 361, 2009.

Mortalite artışı (1.236 hasta, Hb 14 vs. 10 g/dL)

Besarab A, et al. N Engl J Med 339, 584-90, 1998.

SVKİ’ye etki yok, Yeni SVD önlenmesi (146 hasta, Hb 13 vs. 10 g/dL)

Foley RN, et al. Kidney Int 58:1325-35, 2000.

SVKİ’ye etki yok, Yaşam kalitesi artışı (596 hasta, Hb 13.3 vs. 10.9 g/dL)

Parfrey PS, et al. J Am Soc Nephrol 16:2180-89, 2005.

Tedavinin etkisiKBH-diyaliz (RCT)

Tedavinin etkisi-SVKİ(KBH, diyaliz+diyaliz öncesi) (Metaanaliz)

A: Ağır anemi-düşük Hb hedefi.

B: Orta düzeyde anemi-düşük Hb hedefi.

Parfrey PS, et al. CJASN 4:755-62, 2009.

Ulaşılan Hb Yüksek

Düşük

12.7-13.3

10.0

12.3

10.4

14.3

11.3

13.1

10.8

12.6-13.0

11.5-11.7

? ?

12.6

11.3

? ?

Phrommintikul A, et al. Lancet 369:381-88, 2007.

Tedavinin etkisi-Mortalite(KBH-diyaliz+diyaliz öncesi) (Metaanaliz)

Yüksek Hb mi, ESA dozu mu?

Goodkin DA. Semin Dial 22:495-502, 2009.

Regidor DL, et al. JASN 17:1181-91, 2006.

Yüksek Hb mi, ESA dozu mu?

Mortalite HR (95% CI)

Beyazlar

EPO dozu (UI/hft) <4,500 0.82 (0.72-0.93)

AA’lar

EPO dozu (UI/hft) >20,000 1.32 (1.12-1.53)

Servilla KS, et al. Am J Kidney Dis 54:498-510, 2009.

Yüksek Hb mi, ESA dozu mu?

Szczech LA, et al. Kidney Int 74:791–98, 2008.

Yüksek Hb mi, ESA dozu mu?

Yüksek Hb mi, ESA dozu mu?

Szczech LA, et al. Kidney Int 74:791–98, 2008.

Klinik uygulama kılavuzları / önerileri

ERBP ERBP

Tanı/Değerlendirme/Hedef Hb/ESA-Demir kullanımı/Direnç

EBPG KDOQI

Anemi tanısı

KBH’li tüm hastalarda (etyoloji ve evresi ne olursa olsun)

Hb düzeyi yılda en az bir kez ölçülmelidir Anemi:

♂ < 13.5 g/dL

♀ < 12.0 g/dL

Aneminin değerlendirilmesi

Hb, BK, Trombosit sayımı Eritrosit indeksleri

ortalama eritrosit hacmi [MCV] ortalama eritrosit hemoglobini [MCH] ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu [MCHC])

Mutlak retikülosit sayısı Serum ferritin Serum TSAT veya Retikülosit Hb içeriği (CHr)

Hedef Hb düzeyleri

Hb 11-12 g/dL olmalı,

> 13 g/dL amaçlanmamalı.

ESA kullanımı

Aneminin diğer sebepleri dışlandığında, iki hafta ara ile yapılan ölçümlerde Hb < 11 g/dL ise ESA başlanmalıdır.

ESA kullanımı

Başlangıç dozu ve doz ayarlamaları:

Hastanın Hb düzeyi

Hedef Hb

Hb düzeyinde gözlemlenen artış

Hb düzeyi ayda bir kez ölçülmelidir.

ESA kullanımı

Hb düzeylerinin 1-2 g/dL/ay artışı amaçlanmalıdır.

ESA doz değişiklikleri uygulanan dozun %25’i kadar olmalıdır.

ESA kullanımı

ESA uygulama yolu ve sıklığı Diyaliz öncesi Subkutan

HD hastaları Subkutan (İV)

Özellikle diyaliz öncesi hastalarda daha seyrek uygulama tercih edilmelidir.

Epo-alfa Epo-beta Darbepoetin

Yeni ESA’lar Epo-delta CERA (Modifiye rHuEpo)

Epo-zeta (EPO-alfa biyobenzeri)

ESA tipi

Demir kullanımı

Demir durumu kontrolü:ESA almayanlar 3 ayda bir

Başlangıç ESA tedavisi Ayda bir

İdame ESA tedavisi 3 ayda bir Hedefler:

TSAT >%20 ve

Serum ferritin >200 ng/mL (HD) >100 ng/mL (Diyaliz öncesi, PD)

Ferritin üst sınırı? (<500 ??)

Transfüzyon

Transfüzyon endikasyonu doğuran özgül bir Hb düzeyi yoktur.

TanımSabit bir Hb hedefini sağlamak için ESA dozunda anlamlı artış gereksinimi, > 500 IU/kg/hft epo dozuna eşdeğer ESA’ya karşın Hb > 11 g/dL olmaması.

SebepDemir eksikliğiHiperparatiroidizmİnfeksiyon /İnflamasyonKateter uygulamalarıHipoalbüminemi /CRP yüksekliği Aplastik anemi / Hemolitik anemiKanser / Kemoterapi / RadyoterapiAIDS

Yanıtsızlık

Kalantar-Zadeh K, et al. AJKD 53:823-34, 2009.

Yanıtsızlık Demir eksikliği

Kalantar-Zadeh K, et al. AJKD 53:823-34, 2009.

Yanıtsızlık Hiperparatiroidizm yüksek dönüşümlü kemik hastalığı

Güncel pratikDOPPS

Locatelli F, et al. Am J Kidney Dis 44(Suppl 2):S27-S33, 2004.

Güncel pratikUSRDS 2006

Foley RN and Collins AJ. JASN 18:2644-48, 2007.

Güncel pratikTürkiye, 2008

TND Kayıt Sistemi verileri. Registry, 2008.

0

10

20

30

40

50

60

70

Hasta (%)

HD 62,7 54,7 37,5

PD 51,8 47,9 41,7

ESA Demir Hb hedefte değil

Kılavuzlar yararlı mı?

------------------------------------------------------------------------------------------------------------Hematokrit Sıklık Mortalite(33 - 36%) (%) HR (%95 CI) ------------------------------------------------------------------------------------------------

0 / 3 28.1 1.00 1 / 3 36.5 0.88 (0.82 to 0.94) 2 / 3 25.4 0.81 (0.75 to 0.87) 3 / 3 10.0 0.68 (0.61 to 0.76)

------------------------------------------------------------------------------------------------

Tentori F, et al. JASN 18:2377-84, 2007.

KDOQI kılavuzlarının sağlanması ve mortalite riski:(Hematokrit, Serum albumin, Fosfor, Kalsiyum, PTH, and spKt/Vüre)

Sıklık: %1 HR (%95 CI) 0.11 (0.06-0.19)

Hb>13 g/dL iken rHuEPO uygulaması

%2.0 - %16.7

Aylık rHuEPO dozu

38,687 - 54,299 UI

Pratik / Kılavuzlar

Collins AJ, et al. Am J Kidney Dis 49:135-42, 2006.

Epo almayanlar

(%)

Median Epo Dozu

(UI/hft)

Toplam 2.3 11,270

Hb (g/dL)

<10

10-<11

11-<12

12-<13

>13

1.9

0.8

0.6

1.4

21.7

25,122

16,427

10,982

9,162

8,097

Servilla KS, et al. Am J Kidney Dis 54:498-510, 2009.

Pratik / Kılavuzlar

AÜTF-HD ünitesi uygulaması

ESA kullanımı %65 Hemoglobin ortalaması 11 g/dL

EPO uygulaması SC, 3/hafta EPO dozu 6000 UI/hafta Darbepoetin dozu 40 mcg/hafta

FDA / Kılavuzlar

……ESA dozu kan transfüzyonunu önleyecek en düşük hemoglobin düzeyleri hedeflenerek ayarlanmalıdır. Hekimler ve hastalar kan transfüzyonunun ve ESA tedavisinin olası risklerini dikkatle değerlendirmelidir.

http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2007/ucm108864.htm(Ulaşım tarihi: 15 Kasım 2009).

Pratik / FDADiyaliz-Medicare

En az bir kez transfüzyon uygulanan hasta yüzdesi (sol Y aksisi)Ortalama Hb düzeyi (sağ Y aksisi)

Coyne DW and Brennan DC. Semin Dial 22:590-91, 2009.

SGK-SUT 12.7.9

Tedavi öncesi TSAT ve/veya Ferritin bakılacaktır.

TSAT<%20 ve/veya Ferritin<100 mg/L ise hastaya öncelikle oral veya intravenöz demir tedavisine başlanacaktır.

TSAT≥%20 ve/veya Ferritin≥100 mg/L olduğunda, Hb 10 g/dL altında ise Eritropoetin Alfa-Beta veya Darbepoetin tedavisine başlanabilir.

SGK / Kılavuzlar

Hedef Hb 11-12 g/dL arasıdır.

Hb 11 g/dL’ye ulaşıncaya kadar başlangıç dozunda,

Hb 11-12 g/dL arasında tutabilmek için idame dozda devam edilir.

Hb 12 g/dL’yi aşınca tedavi kesilir.

SGK / Kılavuzlar

Eritropoetin Alfa-Beta

tedaviye başlama dozu50-150

idame dozu 25-75 UI/kg/hft

Darbepoetin

tedaviye başlama dozu0.25-0.75

idame dozu 0.13-0.35 mcg/kg/hft

SGK / Kılavuzlar

Sonuç

KBH’li hastalarda anemi sık görülür ve yüksek morbidite/mortaliteye yol açar.

Hastalar bireysel olarak ele alınmalı, Hb 11-12 g/dL hedeflenmeli ve demir tedavisi ile birlikte ılımlı dozlarda ESA uygulanmalıdır.

ESA’lar renal anemi tedavisi için bir devrim değildi,

-Büyük olasılıkla- tıbbi hata da değildir.

Sonuç