Galactosémie: modèle de forme fluctuante des insuffisances

HOPITAUX UNIVERSITAIRES

LA PITIE SALPETRIERE -CHARLES FOIX

Galactosémie: modèle de forme fluctuante des insuffisances ovariennes prématurées

Dr Anne BachelotDr Isabelle Flechtner

Au nom de l’ensemble des médecins participants

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40 ansFSH > 30 UI/L

Caryotype excluant un syndrome de Turner

Cohorte GIS – Maladies rares

542 femmes entre 1987 et 2014

La cohorte des patientes IOP

Étiologie Cohorte

Mutations du gène du récepteur de la FSH

3

Mutations NOBOX 12

Variant BMP15 3

Mutation homozygote de DMC1ou de MSH5

2

Syndrome CDG 1

Anomalies du X 8

Premutation FMR1 8

AI ovarienne 3

Total 40 (11%)Absence de pub

Puberté partielle

Puberté normale

Aménorrhée Primaire

Aménorrhée Secondaire

Nom

bre

de

Pat

ient

esN

ombr

e de

P

atie

ntes

Moyenne d’âge 26.5±7.8 ans

Moyenne d’âge 26.5±7.8 ans

Bachelot et al., Eur. J. Endocrinol. 2009

Bidet at al JCE&M 2011



12% 3%

Wallace WH et al Plos One 2010

IOP ≠ Ménopause précoce



Hsueh, Endocrine Review, 2000

PrimordialPrimaire

Ovulation

Antral

Secondaire

Augmentation de l’atrésieAccélération entrée en croissanceDiminution du pool

Blocage maturation folliculaire




Reprise possible de la fonction ovarienne: Nelson et al, JCEM 1994

Étude sur la reprise ovarienne


Bidet et al., JCEM, 2011

Suivi 58.8 ± 57 mois (1 à 423) :167 (46.6%) ≥ 4 ans

86/358 patientes (24%)

Récupération cycles

FSH <15 UI/l Grossessespontanée



• Diagnostic : 7,6 mois ± 16,4

après le diagnostic d’IOP [0-95]

• Premier signe de reprise d’une activité ovarienne :

– réapparition spontanée des règles 79% des cas (N=68)

– FSH < à 15 : 14% des cas (N=12)

Reprise fonction ovarienne




Reprise fonction ovarienne – analyse multivariée

Variable Hazard Ratio [CI 95%] p

Familial history of POF (0/1) 1.959 [1.132 - 3.389] 0.0163

Secondary amenorrhea (0/1) 6.062 [1.469 - 25.013] 0.0127

Follicles at ultrasound (0/1) 3.202 [1.772 - 5.788] 0.0001

Inhibin B (pg/ml) 1.006 [1.001 - 1.011] 0.0111

Estradiol (pg/ml) 1.008 [1.004 - 1.012] < 0.0001





Reprise fonction ovarienne - fertilité

• 15 Femmes

21 Grossesses / 15 Accouchements / 16 enfants

• Délai d’obtention moyen 16 Mois +/- 20 mois

– 50% en l’absence de tout traitement

– 30% sous THS

Incidence des Grossesses : 4,2 %

Résultats confirmé sur plus grande cohorte (107/507)

• Durée moyenne de la reprise: 3.5 ans [1- 10,75] Nb=55

• Analyse multivariée: Taux de FSH T0 : RR à 1,006 +/- 0,002 (p=0,03)

Délai / Dg IOP : RR à 1,74 +/- 0,29 (p=0,05)



Galactosémie

Autosomique récessif 1/ 4 000 à 40 000 naissances Anomalie de GALT Dosage du galactose-1-phosphate intra-

érythrocytaire Régime sans galactose Complications précoces:

Intolérance alimentaire, déshydratation Léthargie Insuffisance hépato-cellulaire, acidose

tubulaire rénale Complications à long terme:

Retard de développement Séquelles neurologiques Ostéoporose Insuffisance ovarienne



Insuffisance ovarienne Waggoner et al, 1990: 75-96% IO Guerrero et al, 2000: 53 patientes, 1 à 37 ans, âge moyen 13,3 ans

Prévalence IO: 77%, 85% filles >10 ans avec FSH augmentée 2 grossesses avant 25 ans (apparition IO)

Sanders et al, 2008:35 patientes de 10 mois à 46 ans, âge moyen 14.3 ans

33 patientes avec AMH<1.5ng/ml (vs 13 contrôles) 16 patientes avec FSH>10mUI/l (vs 4 contrôles)

Mécanisme mal élucidé: Atteinte ovarienne primitive (accumulation de dérivés, apoptose) Anomalie de la sous-unité β de la FSH (bioactivité, antagonisme)

Fluctuante malgré les taux hormonaux pathologiques: 50 grossesses rapportées dans la littérature Spontanées ou AMP Alternance de périodes d’aménorrhée et de cycles irréguliers



Justification de l’étude

Mission du CRMR des Pathologies Gynécologiques Rares: prise en charge de l’insuffisance ovarienne de maladies métaboliques rares

Interpellation par l’AFGF sur l’indication de la cryopréservation recommandée dans certains pays

Peu de données sur les patients français: Pas de dépistage néonatal systématique Pas de registre Patients suivis selon des modalités différentes



101 patientsAssociation AFGF+++

CRMR

•

Femmes• 56 [5;52] âge med 19a

• 54%>20a

• données biologiques 27/56 F 50%[5 a; 49 y a]

• Données Biologiques et échographiques17/56 30%

Hommes• 45 [3;45] âge médian 19 y

• 67%>20a

• Données biologiques 24/45 53%[3 a; 45 a]



Puberté chez les femmes Données obtenues pour 46/56 F>10 ans

Puberté spontanée 69% (n=31) Age médian de S2 12 ans

Avant 13 ans n=21 Après 13 ans n=7 [14;15,5]

Ménarche spontanée 25/31 à 14,6 a [12;19]

Absence totale de démarrage pubertaire 31% (n=14)

Ménarche induite 31% n=14 à 17 ans [15;19]

Cycles irréguliers 60%

Aménorrhée secondaire 50%: âge médian 30 ans [15;42]



Evaluation de la fonction ovarienne





Fertilité féminine

5 patientes ont désiré une grossesse 4 spontanément ou après stimulation

2 patientes à 20 et 22 ans: spontanées ménarche spontanée, cycles réguliers, FSH normale, AMH et inhibine B indétectables

1 avec 3 enfants (27, 33, 35 ans) ménarche spontanée, aménorrhée à 25 ans FSH 41UI/l, AMH et inhibine B indétectables 2 grossesses sous FSH rec, 1 spontanée

1 don d’ovocyte



Conclusions Galactosémie:

Puberté spontanée dans la majorité des cas

Induction pubertaire trop tardive IOP retrouvée chez la majorité des

patientes 4/5 femmes ont réussi à obtenir une

grossesse À priori pas d’indication à la

cryopréservation ovarienne systématique



Documents

Galactosémie: modèle de forme fluctuante des insuffisances