Las gammapatías monoclonales:

Mieloma Múltiple

Dra. María del Rosario Cooper Arias

* Plasmacitoma maligno

* Plasmacitoma del hueso

* Mieloma de células plasmáticas

* Discrasia de células plasmáticas

* Enfermedad de Kahler

* Síndrome de Bence- Jones

* Mielomatosis

Nombres alternativos

DefiniciónLas gammapatías monoclonales representan un

grupo diverso de trastornos caracterizados por la existencia de una clona de linfocitos o células plasmáticas que tienen capacidad de producir una inmunoglobulina o un fragmento de la misma, usualmente IgG o IgA, que puede detectarse en sangre y/u orina en forma de una banda proteica llamada componente monoclonal.

Incidencia

Afecta más a varones que a mujeres y se observa habitualmente en personas mayores de 40 años.

1-2 pacientes c/100,000 habitantes por año.

Fisiopatología La causa es una proliferación progresiva no regulada de las

células plasmáticas que se acumulan en la MO, las cuales secretan inmunoglobulina (Ig) en exceso: IgG 57%, IgA 21%, IgD 1%, IgM, IgE, solo en raras ocasiones en el 18% de los casos de cadenas ligeras solas.

La proliferación del MM interfiere con la hematopoyesis  y resulta por lo general en anemia. En algunas ocasiones: leucopenia y trombocitopenia.

Fisiopatología

Las células del MM secretan ciertas sustancias estimuladoras de los osteoclastos e inhibidoras de los osteoblastos. En muchos casos: hipercalcemia.

La expansión de las lesiones de MM  pueden comprimir la médula espinal: efectos neurológicos.

Alta tasa de infecciones en estos pacientes.

Fisiopatología

Una quimioquina abundante en la MO es CXCL12, la cual contribuye probablemente al alojamiento y tráfico de las células de mieloma en la MO, ya que estas células expresan CXCR4, el receptor de esta quimioquina. Actualmente se está caracterizando la maquinaria celular implicada en el tráfico de las células de mieloma en la MO.

Etiología

Se desconoce de manera cierta la etiología del mieloma y la naturaleza del estímulo que desencadena la proliferación plasmocitaria y correspondiente discrasia inmunoglobulinica.

Algunos estudios subrayan la necesidad de evaluar los factores inmunogéneticos y exposiciones ambientales, incluyendo radiaciones y productos químicos (benceno, fármacos), así como la presencia de un estimulo antigénico mantenido. Es posible que estas circunstancias actúen produciendo una estimulación antigénica que alteraría la función inmunorreguladora, en especial, a partir de cierta edad.

Plasmocitoma Proliferación localizada de células plasmáticas que puede afectar al

hueso (plasmocitoma óseo solitario) o tejidos blandos (plasmocitoma extramedular). Griffiths señala cuatro formas: 1) Un solo foco esquelético, 2) Varios focos, 3) Enfermedad general con compromiso medular generalizado y, 4) Síntomas de focos extraesqueléticos.

Cuadro Clínico

El MM se define por una tríada clásica:

1. Plasmocitosis ósea superior al 10%.

2. Lesiones ósea líticas (imágenes de disolución del tejido óseo).

3. Componente M en suero, orina o ambos.

Cuadro clínico inicial%

Dolor óseo * 65-70

Síndrome anémico

30-40

Pérdida de peso 25-30

Infección 10-15

Esplenomegalia 3-6

Fiebre 2-4 * El dolor óseo es signo cardinal .

Las fracturas patológicas también son comunes.

Cuadro Clínico

Dolor óseo: Síntoma más frecuente, de carácter mecánico y localizado más frecuentemente en columna y parrilla costal. Las lesiones óseas son secundarias a la proliferación de las células tumorales y a la estimulación de los osteoclastos. Pueden aparecer complicaciones tanto agudas como crónicas de la hipercalcemia.

Cuadro Clínico

Susceptibilidad a las infecciones: Streptococcus pneumoniae, staphylococcus aureus, klebsiella pneumoniae y escherichia coli, son los patógenos que afectan con mayor frecuencia. Debido a 3 causas:

a.- Hipogammaglobulinemia difusa, relacionada con la disminución de producción y el aumento de destrucción de los anticuerpos normales.

b.- Algunos enfermos desarrollan células circulantes reguladoras, en respuesta al propio mieloma, que pueden suprimir la síntesis de anticuerpos normales.

c.- Alteraciones en las funciones del complemento.

Cuadro Clínico

Cerca del 25% de los pacientes desarrollan insuficiencia renal y más de la mitad alguna alteración renal, que se debe a múltiples causas: hipercalcemia, depósito renal de amiloide, hiperuricemia, infecciones de repetición y la infiltración ocasional por el propio mieloma.

Un tercio de los pacientes presenta anemia normocítica normocromica y también se aprecia pérdida de peso en el 27% de los casos. 

Clasificación

Parámetros Estadio I Estadio III Hemoglobina > 10 g/L < 8.5 g/dL Calcio serico Normal Elevado

Estructura ósea Normal < de 3 lesiones

líticas Producción de

proteína monoclonal

Baja Elevada

Excreción urinaria de Proteína de Bence- Jones

< 4 g en 24

horas

> 12 g en 24 horas

* El Estadio II es una etapa intermedia.

Diagnóstico. Exámenes AuxiliaresDeterminación de los niveles séricos de

inmunoglobulinas y proteína de Bence- JonesElectroforesis de proteínas séricas Aspirado de MO Radiografía de tórax y abdomen: existencia de

lesiones líticas o de osteopenia difusa Gammagrafía ósea de los huesos afectadosSerie óseo- metastásica.

International Myeloma Working Group ha considerado como requisitos para definir un mieloma múltiple sintomático lo siguiente:

Los depósitos de los fragmentos de anticuerpos en los riñones u otros órganos pueden ocasionar amiloidosis; son las denominadas proteínas de Bence Jones.

Son cadenas ligeras kapa o Lambda, que se eliminan por orina.

Se presentan en el 50-80% de los pacientes con mieloma.

Proteína de Bence- Jones

Cilíndros tubulares de riñón de mieloma. Suelen ser rígidos, con aspecto "quebradizo". Con el tricrómico pueden verse rojos o de tonos verde (Tricrómico de Gomori, X400).

Diagnóstico diferencial

Mieloma MúltipleAmiloidosis primariaLeucemia linfocítica crónica (LLC)Macroglobulinemia de Waldenström

Tratamiento

1. Radioterapia: Paliativa/ Curativa

2. Qimioterapia: Prednisona, Metalfan, etc.3. 2-Interferon 4. Azitromicina

5. Transplante MO

6. Talidomida

Macroglobulinemia de Waldenström

Definición

Es una gammapatía monoclonal que se caracteriza por la presencia en el suero de niveles elevados de IgM.

Etiología Desconocida.

Frecuencia

Es más común entre los 60-70 años de edad.

Corresponde aproximadamente al 2% de todas las enfermedades malignas hematológicas.

Macroglobulinemia de Waldenström

Macroglobulinemia de Waldenström

Médula ósea

• Está infiltrada por linfocitos y células plasmáticas.

SME• Se presentan menos lesiones

óseas, comparativamente con el mieloma múltiple.

Características de presentación en 227 pacientes.

Wintrobe 1999.

Síntomas Frecuencia

• Debilidad y fatiga 44

• Hemorragia 44

• Pérdida de peso 23

• Síntomas neurológicos

11

• Problemas visuales 8

• Fenómeno de Raynaud

3

Hallazgos físicos en 267 pacientes

Wintrobe 1999.

Examen físico Frecuencia

Hepatomegalia 38

Esplenomegalia 37

Adenomegalia 30

Anormalidades neurológicas 17

Púrpura 15Wintrobe 1999.

Frecuencia • Se presenta en 2/3 de

los pacientes.

Coagulación • Diátesis hemorrágica.

Hemodinámica • Hipervolemia

Insuficiencia cardiaca.

Retina • Hemorragia, papiledema

visión borrosa.

Alteraciones neurológicas

• Confusión, estupor, coma.

Síndrome de hiperviscocidad serica.

Quimioterapia Plasmaféresis

Tratamiento

• Clorambucil• Ciclofosfamida.

Mediana de sobrevida• Buena respuesta: 4

años.• Mala respuesta :< 2

años.

AMILOIDOSIS PRIMARIA

CARACTERISTICAS

Amiloide: sustancia amorfa bajo el microscopio de luz. Se colorea rosa con H-E, metacromati –camente con el cristal violeta o metil violeta.

Con el rojode congo produce birrefringencia verde-manzana con la luz polarizada.

Tiene una estructura fibrilar. Por microscopia electrónica revela que el amiloide consiste de agregados de fibras rígidas, lineales.

El amiloide es insoluble y resistente a la digestión proteolítica y su depósito destruye y reemplaza al tejido normal.

PATOGENIA

Amiloidosis primaria ( AL ) y Amiloidosis secundaria ( AA ) puede presentarse con una variedad de síntomas y signos:

Proteinuria masiva

Edema

Hepato-esplenomegalia

Insuficiencia cardiaca inexplicable

S. Tunel del carpo

AMILOIDOSIS SECUNDARIA

Llamada también Amiloidosis reactiva o AA, puede ocurrir en una variedad de condiciones inflamatorias crónicas, tales como AR, bronquiectasias, osteomie-litis.

La inflamación conduce a la producción hepática incrementada de reactante de fase aguda, el amiloide sérico A el cual es degradado por los macrófagos en pequeños fragmentos de amiloide A que se depositan en los tejidos .

El diagnóstico de amiloide AA tiene que ser confir –mado con biopsia tisular

AMILOIDOSIS PRIMARIA

Se debe al depósito tisular de fragmentos de cadenas ligera monoclonales.

La única enfermedad que puede estar relacionada con la enfermedad es el Mieloma Múltiple como el clon de células plasmáticas responsables de la producción excesiva de cadenas ligeras que sufren transformación maligna.

Los dos desordenes pueden ocurrir juntos.

Amiloidosis primaria debe ser considerada en dx. diferencial de todo paciente mayor de 40 años q’ tiene proteinuria masiva o S. nefrótico.

DIAGNOSTICO

El procedimiento dx. inicial para Amiloidosis AL debe ser biopsia de M.O. Porque ayuda a identificar a pacientes con M.M. Es positiva para el amiloide solo en 30 %.

Biopsia de la grasa subcutánea es de valor.

Si biopsia de M.O. y grasa subcutánea es negativa debe realizarse biopsia rectal, positiva en más del 70 %.

Si en estos tejidos son normales, debe obtenerse muestra del órgano comprometido.

CELULAS PLASMATICAS MONOCLONALES EN AMILOIDOSIS PRIMARIA