Les atteintes rénales des Gammapathies monoclonales

Les atteintes rénalesdes Gammapathies

monoclonalesCours DES de Néphrologie

CHU de Rouen03 mai 2012

Bruno LEGALLICIERAudrey DUMONT

• 2 chaînes lourdes – reliées par ponts disulfures:– type de chaîne lourde varie selon la

classe: IgG IgA IgM IgE IgD

• 2 chaînes légères– de type ou – de type identique pour une Ig

Les Immunoglobulines

Structure des immunoglobulines régions constantes et régions variables

Isotypes d’immunoglobulines

• Fab: site anticorpsrégions hypervariables: reconnaissance Ag (épitope)

• Fc:- site fixation complément C1q

- site fixation au récepteur Fc

VH VHVL VL

CH1

CH2

CH3

CL

Site reconnaissance Ag

Fab

Fc

Les Immunoglobulines

Electrophorèse des protéinesTracé normal

1-globulinesalbumine

-globulines

-globulines

2-globulines

• Présence à l’électrophorèse d’un pic étroit témoignant de la présence d’une protéine homogène

Immunoglobuline monoclonaledéfinition

• En général, migration dans la zone des gamma globulines « gammapathie monoclonale »

• Fréquentes (1% de sujets normaux de plus de 25 ans)

• Plus fréquentes chez les hommes que chez les femmes

• Plus fréquentes chez les sujets de race noire

• AGE+++: 6% au delà de 70 ans, 9% au delà de 90 ans

Bien que généralement découverte dans le cadre de l’exploration de symtômes évoquant une pathologie lymphoproliférative B, la présence

d’une immunoglobuline monoclonale n’est pas synonyme de malignité du clone B lymphocytaire qui est à son origine.

DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESPrévalence

DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESVariétés immunochimiques

• Ig monoclonale entière Synthèse équilibrée des chaînes lourdes et légères

• Ig monoclonale entière avec protéine de Bence Jones Synthèse accrue de chaînes légères. L'excés de chaînes légères libres monoclonales produites constitue la protéine de Bence Jones, plus souvent détectée dans les urines que dans le sang.

• protéine de Bence Jones isolée

• Les myélomes "non excrétants" où l'on de détecte pas l'Ig monoclonale dans le sang ni les urines car elle est rapidement dégradée après sa sécrétion et/ou déposée dans les tissus.

• chaînes lourdes isolées

antigenbinding

sites

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

Previouslyhidden surfaceand antibodytarget

exposed surface

Lambda

Kappa

Constant domain

Variable domain

Figure 3.1. An antibody molecule showing the heavy and light chain structure, together with free and FLCs.

DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES Caractérisation d’un pic monoclonal par immunofixation

Ig G Kappa plasmatique

Chaîne Lambda libre urinaire

Chaîne légère monoclonale isolée

IgD ou IgE monoclonale

soit

Indications:- Maladie des chaînes légères- Myélomes non excrétants- Amylose

Ne distingue pas les chaînes légères polyclonales des chaînes légères monoclonales

0,26 < Kappa/Lambda < 1,65

DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES Dosage des chaînes légères libres

IgG : 2/3

IgM : 15-20%

IgA : 10-20%

Chaînes légères : 6-8%

IgD : 0,2%

DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESFréquence des différents isotypes

IgG, IgA, ch légères, IgD,…

Myélome ? MGUS ?

- interrogatoire et examen cl.

- myélogramme

- radiographies squelette

IgM

LLC (ou lymphome) ? MGUS ?

-interrogatoire et examen clinique

- examen organes lymphoïdes

- myélogramme, BOM

orienté par la clinique et l’isotype du composant monoclonal

DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESDiagnostic étiologique

Le Myélome MultipleL’amylose Al

Figure 2.1. Henry Bence Jones. (Courtesy RA Kyle & Br J Haematology)

• Prolifération maligne de plasmocytes dans la moelle osseuse• 2 des 3 critères suivants :

– Plasmocytose médullaire anormale qualitative ou quantitative : > 10 %

– Composant monoclonal sanguin ou urinaire– Lésions osseuses ostéolytiques

• Epidémiologie– 1 à 2 % des cancers– Incidence en augmentation– Pas de facteurs d’environnement– 2/3 des cas après 60 ans

• Médiane de survie en augmentation : 4 à 5 ans– Chimiothérapie intensive et Autogreffe avant 65 ans– Bisphosphonates

DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLe Myélome

• L’âge• La masse tumorale

– Critères de Durie et Salmon2-microglubuline sérique

• L’insuffisance rénale• Les anomalies caryotypiques

– Délétion 13 ou 17 péjorative– T(4, 14) péjorative– T(11, 14) favorable

LE MYELOMEFacteurs pronostics

Critères de l’International MyelomaWorking Group (IMWG): critères CRAB

MM asymptomatiques (smoldering) ne nécessitant pas de traitement et MMsymptomatiques, à traiter immédiatement

C: hypercalcémieCalcium > 2.75mmol/l

R: insuffisance rénaleCréatininémie > 173 mmol/l

A: AnémieHémoglobine < 100g/l

B: Lésions osseusesLésions osseuses lytiques ou aspect d’ostéoporose avec fractures

Autres manifestations: hyperviscosité sanguine symptomatique, amylose AL,> 2 infections bactériennes récurrentes par an.

• Maladie curable exceptionnellement : Plasmocytome solitaire– Chirurgie + radiothérapie + chimiothérapie

• Myélome de stade 1 sans lésion osseuse pas de traitement

• Dans les autres cas: – Objectif = rémission et non guérison– Périodes de ttt et périodes sans ttt– Souvent 3 à 4 lignes de ttt– Survie médiane: 4 à 5 ans le myélome

devient une maladie chronique

LE MYELOMELes principes du traitement

Dépôts inter-cellulaires de substance amyloïde formée à

partir de chaînes légères

•Structure fibrillaire

– fines fibrilles non ramifiées

– de 7,5 à 10 nm de diamètre

•Conformation spécifique en feuillets béta-plissés

– Responsable de la résistance à la dégradation protéique

– Affinité tinctoriale pour la coloration de Rouge Congo

DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESL’amylose Al

(# 500 cas par an en France)

L’AMYLOSE AlEpidémiologie

• Amylose Al « primitive »– population monoclonale de cellules de la lignée B

– Non symptomatique en elle-même MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée)

ou Myélome stade I– chaîne légère 2 à 4 fois + souvent / – Gravité liée à la progression des dépôts amyloïdes dans les

différents tissus– Localisations préférentielles selon les mutations du gène V

du clone

• Amylose Al du myélomeContinuum entre amylose primitive et myélome avéré avec amylose Présente dans 40 à 50 % des cas si recherché systématiquement

DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESL’amylose Al

Clinique souvent peu spécifique :

– asthénie– amaigrissement– dyspnée– œdèmes – dégout alimentaire– saignements digestifs– hépatomégalie isolée– Paresthésies...

Recherche d ’une immunoglobuline monoclonale +++

L’AMYLOSE AlDiagnostic

Parfois faciles :

– purpura + ou - étendu

– macroglossie

– Ig monoclonale connue associée à

• un syndrome néphrotique• une neuropathie• un syndrome du canal carpien• une cardiopathie

hypertrophique

L’AMYLOSE AlDiagnostic

Autres localisations Rénale

SpléniqueCutanéeOstéo-articulaireHémostase (facteur X)

• Atteinte cardiaque : 40 % au diagnosticfacteur pronostic majeur

L’AMYLOSE AlPronostic

•Traitement symptomatique des atteintes viscérales

•Traitement de réduction de la production de l’immunoglobuline monoclonale (comme le myélome)

•Traitement à visée d’élimination des dépôts- DMSO, colchicine- I -Dox : anthracycline interagissant avec les dépôts amyloïdes

- action sur les constituants non fibrillaires de la substance amyloïde :élimination du sérum de la substance P : CPHPCinteraction avec les glycosaminoglycanes : Fibrillex (amylose AA)

- éliminer la substance amyloïde en provoquant sa phagocytose : Ac monoclonaux murins anti-chaînes légères humaines

L’AMYLOSE AlLes principes du traitement

- Dexaméthasone

- Polychimiothérapie

alkylants (VBMCP), vincristine, adriamycine et Dexaméthasone (VAD) Melphalan – Dexaméthasone

- Nouvelles drogues

Thalidomide

Lénalidomide ou Revlimid

Bortezomib ou Velcade

LE MELOME ET L’AMYLOSE AlLes chimiothérapies

Traitement intensif (Melphalan 100 à 200 mg/m2)

G G G G G

Injections SC de G-CSF

(± chimiothérapie)

prélèvement des cellules souches par cytaphérèses autogreffe

LE MYELOME ET L’AMYLOSE AlL’autogreffe

• Erythropoiétine– Effet net sur l’anémie– Nécessité quelque fois de grosses doses

• Les Bisphosphonates– IV : Pamidronate (Aredia) Zoledronate (Zometa)– Po : Clodronate (Clastoban)– Diminuent de 50% l’appartion de nouvelles

lésions osseuses– Traitement aigu de l’hypercalcémie– Améliorent la survie chez les malades en rechute

LE MYELOMELes traitements adjuvants


monoclonales• Par toxicité de l’immunoglobuline

monoclonale et/ou de sa chaîne légère• Par infiltration tumorale• Secondaire à l’hypercalcémie• Par néphrotoxicité médicamenteuse



monoclonales• Par toxicité de l’immunoglobuline

monoclonale et/ou de sa chaîne légère• Par infiltration tumorale• Secondaire à l’hypercalcémie• Par néphrotoxicité médicamenteuse


Cast injury

Distal tubule5-10mg/day in urine

Thick ascending limb Light chains + Tamm-Horsfall proteins produce casts

Cortex

Outer medulla

Inner medulla

Glomerulus

Light chains filtered

Proximal convoluted tubule

10-30g/day absorption

Toxic injury

Figure 3.7. Nephron showing filtration, metabolism and excretion of FLCs. (Courtesy of R Johnson and J Feehally).

DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLa toxicité rénale

• Les atteintes tubulo-interstitielles– La tubulopathie myélomateuse– Le syndrome de Fanconi– Les atteintes infiltratives

• Les atteintes glomérulaires– L’Amylose Al– Le syndrome de Randall– Les cryoglobulinémies

• (Les atteintes fonctionnelles rénales)

DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLes atteintes rénales

Place de la biopsie rénale• Cas du myélome :

– Insuffisance rénale et albuminurie < 1 g/24h : biopsie rénale (PBR)

– Insuffisance rénale et albuminurie > 1 g / 24 h : BGSA puis PBR

• Cas des MGUS :– Le plus souvent PBR nécessaire

• Absence d’insuffisance rénale :– PBR au cas par cas selon le contexte et les

conséquences thérapeutiques éventuelles

DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLes atteintes rénales

• Prévalence dans le myélome : 32 % Ivanyi et al, Arch Pathol Lab Med, 1990, 114:86

• Présentation clinique : – Insuffisance rénale aigue ou rapidement progressive,

exceptionnellement insuffisance rénale sub-aigue ou chronique– Révélatrice d’un myélome– Présence de facteurs déclenchants– Chaînes légères urinaires : 70 % du débit de protéinurie (λ > κ)

• Masse tumorale élevée (ne complique donc jamais une MGUS)

DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLa tubulopathie myélomateuse

Les cylindres myélomateux

Atteinte Tube contourné distal et collecteur par les chaînes légères

filtrées librement (PM 22 kDa)

1. Précipitation intra-tubulaire de cylindres associant les ch. légères et la protéine de Tamm-Horsfall = uromoduline2. Toxicité tubulaire propre des chaînes légères


L’Uromoduline

• synthétisée dans la branche ascendante de l’anse de Henlé

• Inhibition de la formation de cristaux

• Formation par polymérisation de cylindres qui englobent les GR, GB, ….et les ch. Légères

• Polymérisation favorisée par un pH U acide, une hypercalcémie ou des urines concentrées

Les chaînes légères

• Nature de la ch. Légères• affinité pour l’uromoduline• point isoélectique (fixation si

point iso > 5,1)• λ > κ

• Concentration et débit (TCD)• Déshydratation +++• pH urinaire acide• Hémodynamique intra-rénale• Hypercalcémie• Néphrotoxicité médicamenteuse

Facteurs inducteurs

Rota et al, Medecine, 1987, 66:126


N = Déshydratation Infection Hypercalcémiemmol/l

Contraste iodé AINS

34 65 % 44 % 44 %> 2.60

0 % 26 %

Diurétiques, IEC & ARA II, aminosides

Pronostic• Récupération de la fonction rénale : 50 %Récupération fonction rénale = pronostic du myélome sans atteinte rénale

• Mauvais pronostic rénal :– Créatininémie élevée à l’entrée– Calcémie normale– Dosage quantitatif élevé de la chaîne légère

• Mauvais pronostic général : – Absence de récupération de la fonction rénale– Absence de réponse thérapeutique


• Préventif ++– Eviter l’hypo-perfusion rénale

• AINS, bloqueurs du SRA• Diurétiques• Déshydratation

– Eviter les néphrotoxiques• Aminosides• Iode: CI dans le myélome

• Curatif– Hydratation, alcalinisation des urines– Chimiothérapie voire autogreffe voire TR– Si dialyse indispensable : HDQ + haute perméabilité

La tubulopathie myélomateusePrincipes du traitement

• Canadian apheresis trial 2005– Traitement conventionnel +/- 5 à 7 EP– IRA révélatrice d’un myélome– 97 patients, évaluation à M6 (décès,

dialyse, GFR < 30 ml/mn)

Clark WF et al. Ann Intern Med 2005, 143 : 777

La tubulopathie myélomateusePlace des échanges plasmatiques

Groupe Critère composite

Survie Indépendant de la dialyse

E.Plasmatiques(n= 58)

58 % 67 % 87 %

Contrôle(n = 39)

69 % 67 % 76 %

Gambro HCO 110

Hutchinson et al. J Am Soc Nephrol 2007, 18 : 886

La tubulopathie myélomateusePlace de l’épuration par adsorption des chaînes légères

Gambro HCO 110

Hutchinson et al. J Am Soc Nephrol 2007, 18 : 886

La tubulopathie myélomateusePlace de l’épuration par adsorption des chaînes légères

Le 3 mai 2012

Audrey Dumont

• Prévalence dans le myélome : – Amylose : 11 %– Randall : 5 %

Ivanyi et al, Arch Pathol Lab Med, 1990, 114:86 • Présentation clinique :

– Protéinurie d’ordre glomérulaire évoluant rapidement vers le syndrome néphrotique impur

– Insuffisance rénale si amylose– Insuffisance rénale, HTA et micro-hématurie si Randall ou

cryoglobulinémie– Chaînes légères urinaires :

• λ > κ : Lambda = 55 % si amylose• λ < κ : Kappa = 65 % si Randall

• Même présentation dans les MGUS

DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLes atteintes glomérulaires

Ronco et al. Diseases of the kidney,Schrier 8th ed, 2006

DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLes atteintes glomérulaires

Touchard G et al. EMC 18-038-A-10, sous presse

Présentation clinique

– 50 % des amyloses : MGUS ou Myélome– Protéinurie d’ordre glomérulaire non sélective

évoluant rapidement vers le syndrome néphrotique– Insuffisance rénale d’allure chronique, pas d’HTA ni

de micro-hématurie– Biopsie rénale toujours positive si protéinurie > 1 g

24h– < 10 % sans chaîne légére détectable– Prolifération monoclonale de cellules de la lignée B

toujours présente : à rechercher avec opiniâtreté

Glomérulopathie fibrillaire amyloïde Al


Glomérulopathie fibrillaire amyloïde AlAspects histopathologiques

Illustration fournie par A. François - Service d’anatomopathologie CHU de Rouen

Traitement43 patients M-Dex versus37 patients HDM + AutoG

Survie moyenne de 48 mois

Glomérulopathie fibrillaire amyloïde Al

Jaccard et al. New Engl J Med, 2007, 357 : 1083


– Protéinurie d’ordre glomérulaire non sélective dans 65 % des cas avec micro-hématurie fréquente

– Insuffisance rénale d’allure chronique et HTA– IRCT dans 50 % des cas si dépôts fibrillaires (Ig G4

polyclonale) – Pas d’autres atteintes viscérales– Prolifération monoclonale de cellules de la lignée B

ou plasmocytaire seulement dans les formes à dépôts microtubulaires (Ig G monotypique 1, 2 ou 3)

Glomérulopathie à dépôts fibrillairesnon amyloïdes d’immunoglobulines


Dépôts fibrillaires versus tubulaires





Aspects histopathologiques

Traitement Série de 13 patients dont 7 avec syndrome lympho-

prolifératif traité par chimiothérapie classique

– Un seul décès à 8 ans après apparition d’une amylose Al– Suivi moyen de 52 mois

– Place du RITUXIMABBridoux et al. Kidney Int, 2002, 62 : 1764


N RémissionSN

Fonction rénale normale

IRCStade III à V

Dialyse

13 10 6 6 2

Guiard et al. Clin Am J Nephrol, 2011, 6 : 1609


– Révélation par des manifestations extra-rénales– Syndrome glomérulonéphritique aigu ou

rapidement progressif– Syndrome néphrotique impur possible– Biopsie rénale montrant une glomérulonéphrite

membrano-proliférative, ou segmentaire avec afflux de polynucléaires neutrophiles, macrophages et thrombi fibrinoïdes dans les capillaires glomérulaires

– Importance de détecter la cryoglobulinémie– Prolifération monoclonale de cellules B si type I :

à rechercher avec opiniâtreté

Glomérulopathie des cryoglobulinémies


Cryoglobuline de type I versus GOMMID




Glomérulopathie des cryoglobulinémiesAspects histopathologiques

Pronostic– 50 % de myélomes versus 50 % de MGUS,

maladie de Waldenström ou lymphome B– Survie de 1 mois à 10 ans– Série de Pozzi (n = 63, 86 % traités, suivis 27.5

mois) • 57 % en dialyse• Survie : 66 % à 1 an, 31 % à 8 ans

– Facteurs de mauvais pronostic : âge, myélome, atteinte extra-rénale, créatininémie initiale

– Melphalan haute dose efficace : > 50 % de réponse rénale sans décés par toxicité

Pozzi et al. Am J Kidney Dis, 2003, 42 : 1154

MALADIES à dépôts de d’immunoglobulines

Royer et al. Kidney Int, 2006 – Firkin et al, Am J Kidney Dis, 2004 – Lorentz et al, Nephrol Dial Transplant, 2008

• La récidive après transplantation est la règle – Durée médiane de récidive : 33.3 mois– Survie du greffon après diagnostic de

récidive : 10.9 mois Leung et al, Am J Kidney Dis, 2004, 43 : 147

• Transplantation rénale couplée à une allogreffe de moelle7 patients, 5 survivants, 4 sans récidive du myélome, 2 avec fonction rénale normale, survie maximale à 10.1 ans.

DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLa transplantation rénale

Spitzer et al. Transplantation, 2011, 91(6) : 672

Les atteintes rénalesdes Gammapathies monoclonales

• Responsables de tableaux clinico-biologiques et histologiques très diversifiés• Associées à un contexte clinique souvent complexe• Dominées par le myélome ou l’Amylose Al• De diagnostic plus difficile quand il existe une prolifération lymphoïde B incipiens• De pronostic rénal et vital souvent péjoratif mais accessible à une prise en charge thérapeutique


Documents

Les atteintes rénales des Gammapathies monoclonales