265
GASTROENTEROLOGIE, ALERGOLOGIE, HEPATOLOGIE
MODIFICĂRILE HEMODINAMICII HEPATICE ÎN HEPATITA VIRALĂ B
COMPLICATĂ CU ANEMIE
Eugen Cobîleanschii1, Liubovi Cobîleanscaia
2
Clinica medicală Nr. 6 USMF “Nicolae Testemiţanu”1
Centrul Republican Experimental Protezare, Ortopedie şi Reabilitare 2
Summary
Changes in liver hemodynamics complicated by anemia hepatitis B
Hemodynamics of the liver is very sensitive to various imbalances in the body, which
negatively affects the function of the liver, leading to the development of hepatitis. Recently the
frequency tolerance of concomitant anemia increased as a result of inadequate nutrition, reduced
reactivity, frequent psycho-emotional stress, various exo- and endogenous intoxications. To
assess the extent of liver involvement in pathological process is important not only to standart
clinical and laboratory diagnostic techniques, but also Doppler sonography study. This modern
non-invasive method allows us to investigate even the most minor changes in the studied organ.
Rezumat
Hemodinamica hepatică este foarte sensibilă la orice dezechilibrare în organism, iar
modificările primare ale acesteia pot influenţa funcţia hepatică, producînd evoluţia hepatitelor. În
ultimul timp frecvenţa anemiei concomitente a avansat indiscutabil ca rezultat al înrăutăţirii
nutriţiei populaţiei, diminuarea reactivităţii globale a organismului, sporirea frecvenţei stresului,
intoxicaţiilor exo- şi endogene. Pentru aprecierea gradului de antrenare a ficatului în procesul
patologic sunt necesare nu numai metodele tradiţionale de diagnostic clinic şi de laborator, dar şi
duplex scanarea acestuia. Această metodă neinvazivă contemporană ne permite de a fixa chiar
modificările nesemnificative ecostructurale în dimensiunile organului studiat.
Actualitatea
Arhitectonica ficatului este unicală în organismul uman, ea întruneşte intregru sistemele
venoase - portală şi cavală, arterială, limfatică şi biliară [7]. Hemodinamica hepatică este foarte
sensibilă la orice dezechilibrare în organism, iar modificările primare ale acesteia pot influenţa
funcţia hepatică, producînd evoluţia hepatitelor [3]. Nu tot timpul medicii, elaborînd scheme de
tratament al hepatitelor, ţin cont de acţiunea nocivă a proceselor survenite în patul vascular
integru nemijlocit asupra hemodinamicii hepatice, mai ales că majoritatea remediilor
farmaceutice fiind substanţe vasoactive produc acţiune directă asupra acesteia [2]. Una din
componentele studiate în complexul modificărilor hemodinamicii, este circuitul hepatic,
studierea căruia necesită minuţiozitate. Din acest motiv ne-am pus drept scop studierea
diverselor modificări ale circuitului hepatic prin metoda scanării duplex la bolnavii concomitent
suferinzi de anemie. Din datele literaturii mondiale, scanarea ecografică în ambianţă cu scanarea
duplex a vaselor hepatice, prezintă standardul de aur pentru depistarea modificărilor patului
vascular în afecţiunile hepatice [1]. Prin intermediul acestei metode neinvazive, fără careva
manipulaţii neplăcute pentru bolnav, se poate primi închipuire clară despre dimensiunile
organelor studiate, prezenţa modificărilor difuze sau de focar ale ecostructurii. Această metodă
contemporană ne permite de a fixa chiar modificările nesemnificative ecostructurale în
dimensiunile organului studiat.
266
Printre afecţiunile sistemului sanguin anemiile deţin loc primordial. În ultimul timp
frecvenţa suportării anemiei a crescut indiscutabil ca rezultat al înrăutăţirii nutriţiei populaţiei,
diminuarea reactivităţii globale a organismului, sporirea frecvenţei stresului, intoxicaţiilor exo- şi
endogene [4,5]. În sturdiile efectuate la Universitatea de medicină din Innsbruck, Prof. Günter
Weiss şi Dr.Igor Theurl înpreună cu partenerii lor au dovedit pentru prima oară, că în cazul
anemiilor este vorba de o acumulare crescută a fierului în celulele sistemului imun (macrofage).
Acest fenomen este provocat de o formare redusă a feroportinei (care transportă fierul) cu
reducere condiţionată de citokine şi de proteina Hepcidin. Prin aceasta se retrage din circuit
fierul (prin depozitarea lui în macrofage) astfel încît acesta nu mai ajunge în sânge, la
hemoglobină. Deoarece fierul este necesar formării hemoglobinei în celulele roşii de sânge
(eritrocite), concentraţia scăzută de fier în sânge duce la anemia sângelui [8]. Caracteristic
anemiilor le este majorarea dimensiunilor ficatului şi splinei. Durata îndelungată a maladiei,
hipoxia cu dereglarea proceselor metabolice pot produce distrofia organelor parenchimatoase,
afectarea vaselor. Deseori se atestă evoluţia insuficienţei funcţionale a ficatului, care se
manifestă prin hipoproteinemie şi hipoalbuminemie, hipotrombinemiei şi hipoglicemiei,
afectarea activităţii sistemelor fermentative [6]. Din acest context reese, că pentru aprecierea
gradului de antrenare a ficatului în procesul patologic sunt necesare nu numai metodele
tradiţionale de diagnostic, dar şi scanarea duplex a acestuia.
Scopul lucrării – studiul circuitului hepatic şi modificările acestuia survenite ca rezultat
al afecţiunilor provocate de hepatita prin virus B complicată cu anemie.
Materiale şi metode
În studiu au fost incluşi 48 pacienţi, gen masculin, care au efectuat tratament staţionar în
perioada 10.09.2012 – 01.04.2013 în incinta Spitalului Clinic al Ministerului Sănătăţii şi
Centrului Republican Experimental de Protezare, Ortopedie şi Reabilitare. Vîrsta medie a
constituit 49,3±0,1 ani. Bolnavii au fost distribuiţi în 3 loturi în dependenţă de gradul anemiei: I
lot – a fost constituit din 16 pacienţi cu nivelul minim scăzut al Hb (variind între valorile 105-95
g/l); lotul II – a fost format din 16 pacienţi cu nivelul moderat scăzut al Hb (variind între valorile
90-75 g/l) şi lotul III – din 16 pacienţi cu scădere avansată al nivelului Hb (sub 70 g/l). După
programul clasic de examinare al bolnavilor care ne-a confirmat diagnosticul de hepatită cronică
B cît şi prezenţa anemiei, s-au efectuat investigaţii speciale, examinarea USG a ficatului şi
organelor zonei hepatobiliare; scanarea duplex al ficatulului la momentul internării în staţionar,
apoi peste 1 lună după iniţierea tratamentului. La toţi pacienţii a fost efectuată scanarea duplex în
regim impuls-amplitudă prin utilizarea aparatului ASU – 3000 plus CFM ultrasound Scanner cu
sondă 3,5 Mgţ (30°-90°). Scanarea duplex a arterei hepatice comune s-a efectuat prin amplasare
subcostală în locul ramificaţiei ei din trunchiul ciliac, unde unghiul dintre unda sonografică şi
traiectul vasului nu trece de 45°, dar şi nemijlocit arterei hepatice în sectorul intrahepatic, unde
ea este situată între vena portae şi ductul biliar.
Prin intermediul scanării duplex s-a apreciat permeabilitatea vaselor hepatice (vena
portae şi vena lienală) şi vascularizarea parenchimului hepatic.
Viteza lineară a fluxului sanguin – viteza deplasării particulelor sanguine de-a lungul
vaselor. Se măsoară în cm/sec după formula V=L/t, unde L – un segment vascular, t – timpul
deplasării particulelor sanguine. Viteza lineară medie oscilează între 15,0+4,4 сm/sec şi 12,4+3,5
сm/sec.
Viteza de volum al circuitului – cantitatea de sînge, care circulă prin secţiunea
transversală a vasului într-o unitate de timp. Ea este direct proporţională presiunii sanguine în
vas şi invers proporţională rezistenţei fluxului sanguin în acest vas. Viteza de volum al
circuitului oscilează de la 578±312 ml/min pînă la 426±240 ml/min.
267
Viteza lineară a fluxului sanguin şi viteza de volum a circuitului sanguin sunt în
legătură directă de raportul Q = v · π · r2 .
Rezultate şi discuţii
În toate loturile studiate au fost examinaţi parametrii hemodinamici în bazinul
hepatoportal şi corelarea acestora cu gradul anemiei concomitente.
La studierea relaţiei între gradul anemiei şi parametrii hemodinamici s-a stabilit, că odată
cu diminuarea nivelului de Hb în primul rînd se majora lobul drept al ficatului. La nivelul Hb
între 105,4 şi 98,6 g/l dimensiunile verticale ale lobului drept al ficatului oscilau între 128,0 şi
149,0 mm. Viteza lineară a fluxului sanguin diminua moderat, oscilînd în mediu între 14,2
cm/sec şi 13,0 cm/sec (p<0,001). Viteza de volum al circuitului deasemenea diminua
constituind ân mediu 518±296 ml/min (p<0,001).
La bolnavii lotului II s-a stabilit majorarea statistic veridică a dimensiunilor verticale a
lobului drept al ficatului pînă la 152,3±3,91 mm şi îngroşarea lobului stîng pînă la 74,12±5,73
mm. Nu s-a depistat majorarea statistic veridică a dimensiunilor caudale ale ficatului şi splinei.
În afară de aceasta, la studierea raportului între gradul anemiei şi parametrii hemodinamici s-a
stabilit, că odată cu diminuarea nivelului Hb de la 90,6 g/l pînă la 80,4 g/l în primul rînd
reacţiona lobul drept al ficatului prin majorarea dimensiunilor sale. Viteza lineară a fluxului
sanguin diminua moderat, oscilînd în mediu între 13,2 cm/sec şi 12,6 cm/sec (p<0,001). Viteza
de volum al circuitului deasemenea diminua constituind în mediu 478±274 ml/min (p<0,001).
La bolnavii lotului III s-a depistat hepato- şi splenomegalie. Aşa majorarea statistic
veridică a ficatului s-a observat pe contul ambilor lobi hepatici: drept – pînă la 166,13±7,45 mm,
stîng – pînă la 90,61±6,81 mm şi caudal – pînă la 24,36±1,43 mm. Suprafaţa splinei la pacienţii
lotului dat a constituit 40,93±1,99 сm2. În afară de aceasta, la studierea dependenţei între gradul
hepatomegaliei şi nivelul Hb, s-a stabilit că diminuarea nivelului Hb mai jos de 76 g/l s-a
specificat cu majorarea preponderent a lobului drept al ficatului. La diminuarea ulterioară a Hb
(mai jos de 70 g/l) s-a depistat mărirea lobului stîng al ficatului. Viteza lineară a fluxului sanguin
diminua moderat, oscilînd în mediu între 12,6 cm/sec şi 11,8 cm/sec (p<0,001). Viteza de
volum al circuitului deasemenea diminua constituind ân mediu 432±244 ml/min (p<0,001).
Concluzii
1. Parametrii hemodinamici sunt în corelaţie directă cu gradul anemiei.
2. Odată cu diminuarea nivelului de Hb s-a stabilit creşterea veridică atât a
dimensiunilor hepatice cît şi dimensiunilor splinei.
3. Concomitent cu avansarea anemiei s-au observat tulburări hemodinamice specificate
prin încetinirea vitezei lineare a fluxului sanguin cât şi a vitezei de volum al circuitului sanguin.
4. Metoda scanării duplex permite aprecierea obiectivă a gradului modificărilor
circuitului sanguin la pacienţii suferinzi de hepatită prin virus B complicată cu anemie.
Bibliografie 1. Pop T.A., Mosteanu O., Badea R., Socaciu M., Lupusor M. Domeniu: Value of
Doppler ultrasonography in the depiction of changes in hepatic hemodynamics due to primary
liver tumours. Stiinte medicale An aparitie: 2008 Revista/Publicatie: Medical Ultrasonography.
2. Dumbrava V. T. Bolile ficatului: scheme şi tabele. Chişinău, 2003, vol.1, p. 329.
3. Grigorescu M. Tratat de Hepatologie. Bucureşti, 2004, p. 334-344: 373- 409.
4. Spînu C., Iarovoi P., Holban T.; Cojuhari L. Hepatita virală B. Chişinău, 2008, 200 p.
5. Spînu C., Rîmiş C., Prisăcari V., Iarovoi P., Isac M. et al. Etiologia, epidemiologia,
tabloul clinic, diagnosticul, tratamentul şi profilaxia hepatitei virale B,C şi D. Indicaţii metodice,
Chişinău, 1998, p. 42.
6. Rebedea I. Boli infecţioase, Bucureşti, Editura Medicală, 2000.
268
7. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. Москва, 2002: 492.
8. Prof. Günter Weiss, Dr.Igor Theurl. EASL International Concensus conference on
Hepatitis B. Sept. 2002 Geneva. J. Hepatol ., 2003; 39 (suppl.): S3-S25.
DISFUNCŢIA ENDOTELIALĂ CA SURSĂ A MODIFICĂRILOR PATOGENICE ÎN
CIROZA HEPATICĂ
Lilia Vlasov, Sergiu Matcovschi, Eugen Tcaciuc, Natalia Baltag
Departamentul Medicină internă, Clinica medicală Nr. 1, Disciplina Sinteze clinice,
USMF ,,Nicolae Testemiţanu”
Summary
Endothelial dysfunction as a source of pathogenic changes in hepatic cirrhosis Among structural and functional changes of the liver in portal hypertension, recent
pathogenic approaches show an initial involvement of the hepatic vascular structures.
Endothelial dysfunction results in impaired vascular tone, increased intrahepatic vascular
resistance and development of hyperdinamic circulation. Endotelin-1 level in plasma was
evaluated in 80 adult patients with liver cirrhosis and was elevated in patients with Child-Pugh
C cirrhosis and clearly reflects endothelial dysfunction. Endothelial-derived contracting factors
are powerful vasoactive substances released from the endothelium in response to both humoral
and mechanical stimuli that can profoundly affect the function and the structure of the liver.
Rezumat Pe lângă modificările structurale şi funcţionale hepatice regăsite în ciroza hepatică,
abordările patogenice actuale au demonstrat o implicare iniţială a structurilor vasculare hepatice.
Disfuncţia endotelială are drept consecinţă alterarea tonusului vascular, creşterea rezistenţei
vasculare intrahepatice şi dezvoltarea unei circulaţii hiperdinamice.S-au studiat 80 pacienţi cu
ciroză hepatică clasa Child –Pugh A, B şi C. S-a constatat că valorile ET-1 au fost crescute
semnificativ la pacienţii cu CH clasa Child-Pugh C, cea ce confirmă că factorii vasoconstrictori
derivaţi din endoteliu sunt substanţele vasoactive secretate de endoteliul vascular hepatic ca
răspuns la stimuli umorali şi biomecanici care afectează atât funcţia, cât şi structura ficatului.
Actualitatea
Disfuncţia endotelială constituie substratul fiziopatologic al unor complicaţii severe,
uneori chiar letale ale bolii hepatice cronice şi ale cirozei hepatice (CH).
Există două componente majore ale sistemului vascular, al căror dezechilibru duce la
iniţierea, instalarea şi persistenţa suferinţei hepatice şi hipertensiunii portale: sistemul vascular
intra-hepatic şi sistemul vascular extrahepatic, într-o directă relaţie morfologică şi funcţională.
Afectarea uneia din componente (cel mai frecvent a componentei intrahepatice) prin distrugerea
arhitecturii hepatice produce o reacţie iniţial compensatorie din partea celeilaltor componente, cu
răsunet clinic moderat iniţial, dar ulterior manifestările clinice redau dramatic instalarea
dezechilibrului microvascular hepatic.
Disfuncţia endotelială în bolile hepatice şi hipertensiunea portală trebuie înţeleasă printr-
o relaţie permanentă cu endoteliul extrahepatic. La pacienţii cu HTP disfuncţia endotelială are
drept consecinţă reducerea activităţii substanţelor vasodilatatoare, antiagregante şi antiadezive
(oxid nitric, prostaciclină) şi o creştere a producţiei substanţelor vasoconstrictoare şi
vasoproliferative (în special endoteline) în circulaţia intrahepatică. Pe de altă parte, agenţii
vasodilatatori sunt hipersecretaţi în circulaţia splahnică şi sistemică şi sunt diminuaţi puternic în
ficat, determinând o creştere a rezistenţei vasculare intrahepatice şi a fluxului sanguin portal,
269
urmate ulterior de creşterea presiunii sanguine portale şi de dezvoltarea unui sindrom
hiperkinetic (circulaţie hiperdinamică).
Endotelina-1 este un peptid vasoactiv derivat din endoteliu ce joacă un rol principal în
modularea tonusului vascular la indivizii sănătoşi, având şi alte multiple efecte în situaţii
patologice, incluzând stimularea creşterii şi proliferării celulare şi implicarea în fibrogeneză.
La ora actuală E-1 este cel mai puternic vasoconstrictor natural cunoscut şi este compusă
din trei peptide (E-1, E-2, E-3), formate din 21 aminoacizi. În ultima decadă s-a acordat o atenţie
deosebită posibilului rol al ET-1 în patogenia cirozei hepatice, contribuţiei sale la hipertensiunea
portală şi posibilităţilor terapeutice prin folosirea antagoniştilor de endotelină.
Numeroase studii clinice demonstrează că nivelurile plasmatice de endotelină sunt
crescute în CH, corelându-se cu severitatea bolii hepatice şi hipertensiunii portale. Circulaţia
hepatosplahnică pare a fi sursa principală a producţiei crescute de endotelină. În timp ce în
condiţii normale principala sursă de ET-1 este reprezentată de endoteliul vascular normal, în
ficatul cirotic sursele de endotelină par a fi celulele stelate activate sau colangiocitele - în boala
colestatică. În studii clinice şi experimentale la pacienţii cu ciroză hepatică şi ascită au fost
decelate niveluri mai mari ale ET-1 comparativ cu cele observate la bolnavii fără ascită sau la
subiecţii sănătoşi. Un studiu efectuat de S.Pribilov pe 45 pacienţi cu ciroză hepatică class
Child – Pugh B şi C fără hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă şi obezitate, denotă
prevalenţa disfuncţiilor endoteliale la bolnavii cu ciroză avansată şi ascită, tradusă prin nivelele
crescute semnificativ ale endotelinei plasmatice la pacienţii cu ciroză class Child – Pugh C. Sunt
cunoscuţi 2 receptori ai ET1: ET1-A receptori şi ET1-B receptori, studiile lui Laleman au
contribuit la depistarea acţiunii selective a acestora în ciroza hepatică. Astfel, perfuzia de
antagonişti ai receptorilor A ai ET-1 la şoricei a redus hipertensiunea portală prin dilatarea
sinusoizilor hepatice, iar perfuzia de antagonişti ai receptorilor B ai ET-1 a crescut
hipertensiunea portală prin contracţia celulelor stelare sinusoidale. Administrarea mixtă a
antagoniştilor respectivi a micşorat hipertensiunea portală.
S-a lansat ipoteza că nivelurile crescute de endotelină contribuie la hipertensiunea portală
atât prin contracţia celulelor hepatice stelate, cât şi prin creşterea tonusului sinusoidal hepatic.
Într-adevăr, s-a demonstrat interacţiunea ET-1 cu celulele hepatice stelate: mito-genicitate,
activarea proteinkinazei mitogen activate şi o rapidă creştere a calciului liber intracelular cuplat
cu contracţia celulară. Toate aceste efecte par a fi mediate de receptori de tip ETA, dar multe
studii au arătat creşterea expresiei ambelor populaţii de receptori (ETA şi ETB) în ciroza hepatică.
Contribuţia ET-1 în instalarea tulburărilor hemodinamicii renale la pacienţii cu CH necesită în
continuare studii suplimentare, iar încercările de a administra antagonişti ai receptorilor de
endotelină în viitorul apropiat, pot contribui la tratamentul complicaţiilor renale în CH şi
îmbunătăţirea prognosticului acestor pacienţi.
Scopul şi obiectivele studiului
Evaluarea disfuncţiei endoteliale la pacienţii cu ciroze hepatice prin determinarea şi
analiza modificărilor peptidului hormonal ET-1 în ser la bolnavii cu ciroză hepatică clasa Child-
Pugh A, B şi C. Determinarea şi analiza valorilor peptidului hormonal ET-1 în serul sanguin la
bolnavii cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh A, B şi C, la pacienţii cu hipertensiune portală şi
varice esofagiene, ascită.
Materiale şi metode
Pentru realizarea scopului şi a obiectivelor studiului a fost selectat un lot de 80 pacienţi
cu ciroză hepatică. Lotul de control a fost constituit din 20 persoane sănătoase (vârstă medie de
48,1 ± 2,4 ani). Vârsta bolnavilor a fost cuprinsă între 31 şi 70 ani (vârsta medie - 51,5 ±1,56
ani), dintre care 64 (56,1%) bărbaţi şi 50 (43,8%) femei. Toţi pacienţii au fost devizaţi în 3 loturi
conform clasificării cuantificate Child-Pugh. Primul lot (20 pacienţi) cu ciroza clasa Child-Pugh
270
A, al 2-lea lot (20 pacienţi) cu ciroza clasa Child-Pugh B, al 3-lea (40 pacienţi) - clasa Child-
Pugh C. În studiu nu au fost incluşi pacienţi cu maladii asociate: hipertensiunea arterială,
patologii primare ale miocardului, pericardului, cardiopatia ischemică, ateroscleroză
generalizată, afecţiuni valvulare ale cordului, boli sistemice, diabet zaharat, neoplasme, bolnavi
cu stenoză a arterelor renale, cu patologii cronice renale tubulo-interstiţiale şi glomerulare,cu
IRC.
Ca lot martor au servit 20 persoane practic sănătoase, durata de vârstă a cărora a fost
cuprinsă între 25 şi 66 ani cu media de 48,1 +-2,4 ani, dintre care 10 bărbaţi (50%) şi 10 femei
(50%). Determinarea ET-1 în ser a fost efectuată prin metoda imunoenzimatică ELISA cu
utilizarea chitului Endotelin- Assay Kit IBL. Rezultatele reacţiei ELISA au fost evaluate
spectrofotometric (densitatea optică de 450 nm) prin intermediul analizatorului imunologic.
Rezultate obţinute
În rezultatul estimării activităţii mediatorului vasoactiv hormonal ET-1 s-a constatat că
valorile ET-1 au fost crescute semnificativ la pacienţii cu CH clasa Child-Pugh C comparativ cu
subiecţii sănătoşi (p<0,001), la comparaţia dintre loturile 1 şi 3 (p<0,05), 2 şi 3 (p<0,01). Este
important de subliniat că hipersecreţia de ET-1, care deţine cea mai mare capacitate
vasoconstrictoare cunoscută la ora actuală, a fost determinată la bolnavii cu CH clasele Child-
Pugh C (Figura 1).
Figura 1. Valorile serice ale ET-1 (pg/ml) la pacienţii cu ciroză hepatică
Este cunoscut faptul, că hipertensiunea portală cirogenă joaca un rol important în
formarea ascitei prin creşterea presiunii hidrostatice la nivelul patului capilar splanhnic. În
schema patogenetică de instalare a ascitei, vasodilataţia arterială periferică se asociază cu
scăderea volumului intravascular, resimţit de rinichi şi creşterea producţiei de agenţi
vasoconstrictori.
În lotul de pacienţi, incluşi în studiu cu ciroză hepatică ascitogenă, valorile serice ale ET-
1 s-au dovedit a fi modificate. Nivelul seric al ET-1 a fost majorat semnificativ la pacienţii cu
CH şi ascită (p<0,001) comparativ cu lotul de control (p<0,001), iar la comparaţia între lotul 1 şi
2 s-a constatat prezenţa hipersecreţiei de ET-1 la pacienţii cu CH şi ascită (51pacienţi) faţă de cei
fără de ascită (29 pacienţi), (p < 0,05).
La cei 51 de pacienţii cu decompensare vasculară şi varice esofagiene (gr. I - 15 pacienţi;
gr. II- 16 pacienţi; gr. III - 20 pacienţi) au fost depistate niveluri înalte ale ET-1 în comparaţie
p 1,2 < 0,05
p 1,3 > 0,05
p 2,3 < 0,001
271
cu lotul de control. La bolnavii cu CH şi VE gr. II valorile ET-1 s-au dovedit şi mai ridicate
comparativ cu lotul de control (p<0,05), ceea ce denotă prezenţa disfuncţiei endoteliale
indiferent de gradul VE(Figura 2).
Figura 2. Valorile serice ale ET-1 (pg/ml) la pacienţii cu ciroză hepatică şi varice esofagiene
Pacienţii grupaţi conform stadiului encefalopatiei hepatice (EH) (st. I- 32 p., st. II- 28 p.
st. III- 9 p.) au avut valori serice ale mediatorului vasoconstrictor humoral ET-1 majorate
considerabil în stadiul II al EH (p<0,01) şi stadiul III (p<0,001) comparativ cu lotul de control.
La comparaţia dintre pacienţi cirotici cu EH st. I şi st. II, valorile ET-1 au fost înalte deja
la cei cu EH st. II (p<0,01), iar disfuncţia endotelială a perpetuat cert în st. III al encefalopatiei
hepatice (ET-1 la valori 17,56 6,34 pg/ml), (Tabelul 1).
Tabelul 1
Valorile serice ale ET-1, PGE 2 la pacienţii cu encefalopatie hepatică
Lotul
Indici
1. EH st. I
(n = 32 p)
2. EH st. II
(n = 28 p)
3. EH st. III
(n = 9 p)
4.Lot de
control
p
1-2
p
1-3
p
2-3
ET- I
(pg/ml).
1,78
0,46
8,42
2,33*
17,56
6,34*
2,48
0,68
<0,01
<0,05
>0,05
Notă: *-p<0.05, **-p<0,01,***p<0,001- diferenţa dintre loturile de bază şi lotul de control
Discuţii
Endotelina 1 singurul tip produs în celulele endoteliale şi de asemenea în celulele
musculare netede, are rol important în modularea răspunsului vascular la diverşi stimuli, prin
aceasta fiind un actor-cheie în fiziopatologia bolii vasculare. Stimuli ca hipoxia, ischemia sau
stress-ul parietal determinat de fluxul sanguin sunt declanşatori ai transcripţiei ARN-mesager al
ET-1, urmând apoi secreţia acesteia în timp de câteva minute.
În studiul nostru valorile ridicate ale ET-1 s-au depistat deja la 16 (14%) pacienţi clasa
Child-Pugh B fără ascită. Aceste date ne sugerează că activarea sistemului endotelial se
produce înainte de dezvoltarea ascitei la pacienţii cu ciroză hepatică, fapt confirmat de studiile
lui Curguniu A. şi alţi autori.
La pacienţii cu CH şi ascită, incluşi în studiu au fost decelate niveluri mai mari ale ET-1
comparativ cu bolnavii cu CH fără ascită şi cu lotul de control. Valorile crescute ale ET-1 au
fost determinate la 40 (35%) pacienţi cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh C. De asemenea, am
depistat disfuncţia endotelială la pacienţii cu HTP. Astfel, la 51 (44,7%) pacienţi cu prezenţa
272
varicelor esofagiene, ET-1 a fost semnificativ crescută în comparaţie cu lotul de control (p <
0,01). Nivelele circulante ale ET-1 s-au dovedit a fi înalte la 37 (32,4%) pacienţi cu
encefalopatie hepato-portală st. II şi st. III (p < 0,001) comparativ cu lotul de control. Studiul
nostru a evidenţiat valori crescute ale ET-1 şi la 51 (44,%) pacienţii cu ciroză şi ascită (p < 0,05)
comparativ cu pacienţii fără ascită. Prin urmare disfuncţia endotelială se amplifică în boala
hepatică avansată.fapt confirmat prin mai multe studii clinice efectuate.
Concluzii
1. Endoteliul vascular hepatic reprezintă o structură unică în organism, adaptată
schimburilor bidirecţionale, ce se realizează la acest nivel. Disfuncţia endotelială prezintă
implicaţii funcţionale complexe, în relaţie cu procesele metabolice la nivel hepatic.
2. La pacienţii cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh B şi C s-a semnalat alterarea
mecanismelor vasodilatatoare traduse prin hipersecreţia de ET-1 în serul sanguin. Această
scădere a complianţei vasculare la nivelul perfuziei renale şi hepatice a fost constatată la bolnavii
cu situaţii clinice severe - varice esofagiene, ascita şi encefalopatia hepatică.
3. Importanţa aprecierii activităţii ET-1 rezidă şi în cercetarea în continuare a remediilor
terapeutice moderne pentru îmbunătăţirea evoluţiei şi pronosticului CH şi realizarea pe viitor a
unei conduite terapeutice de succes (administrare de antagonişti ai receptorilor ET-1).
Bibliografie
1. Braet F, De Zanger R, Baekeland M, Crabbe E, Van Der Smissen P, Wisse E -
Structure and dynamics of the fenestrae-associated cytoskeleton of rat liver sinusoidal
endothelial cells. Hepatology, 1995, 21:180-189.
2. Berliba E., Lupaşco Iu., Dumbrava V. Boala hepatică alcoolică. In: Monografia
Bazele Hepatologiei, Chişinău, 2010, vol. II, p. 75-110.
3. Curgunlu A., Vural P., Canbaz M., Erten N., Karan MA., Tascioglu C. Plasma nitrate-
nitrite and endothelin-1 in patients with liver cirrhosis. In: J Clin Lab Anal. 2005;19(5), p. 177-
178.
4. Dumbrava V., Lupaşco. Ciroza hepatică: aspecte contemporane etiopatogenetice,
diagnostice şi evolutive. In: Monografia Bazele Hepatologiei, Chişinău 2010, vol. II, p. 147-172.
5. Gatta A., Bolognesi M., Merkel C. Vasoactive factors and hemodynamic mechanisms
in the pathophysiology of portal hypertension in cirrhosis. In: Mol Aspects Med. 2008 Feb-
Apr;29(1-2), p. 119-129.
6. Yokomori H, Oda M, Kamegaya Y, Ogi M, Yokono H, Han JY, Akiba Y, Nakamura
M, Tsukada N, Ishii H - Functional significance of plasma membrane Ca++-ATPase of hepatic
sinusoidal endothelium in the control of sinusoidal blood low - dynamic, electron cytochemical
and microfluometric analysis. Hepatology, 1996, 24:130.
7. Kashani A., Landaverde C., Medici V., Rossaro L. Fluid retention in cirrhosis:
pathophysiology and management. In: QJM.2008 Feb;101(2), p. 71-85.
273
ROLUL ECHIPAMENTULUI ENZIMATIC URINAR ÎN DETECTAREA PRECOCE
A INJURIEI RENALE LA PACIENŢII CU CIROZĂ HEPATICĂ
Lilia Vlasov, Sergiu Matcovschi, Valentin Gudumac
Departamentul Medicină Internă, Clinica medicală N1, Disciplina Sinteze clinice,
USMF ,,Nicolae Testemiţanu”
Summary
The role of urinary tubular enzymes in the early detection
of renal kidney injury in patients with liver cirrhosis
The routinely available clinical parameters: plasma creatinine and urea do not in practice
provide either a sensitive or specific indication in the early detection of renal impairment in
patients with liver cirrhosis. Clearly, more specific and sensitive markers are desirable for the
early detection of an initially occult pathophysiological process. The utility of measurement of
urinary tubular enzymes in predicting the renal impact was evaluated in 114 adult patients with
liver cirrhosis. The enzymuria was elevated in patients with Child-Pugh B and C cirrhosis. This
clearly reflects tubular injury and describe the role of enzymuria as a marker for an incipient
renal impairment.
Rezumat Determinarea creatininei şi ureei serice nu indică cu acurateţe prezenţa unui impact renal
incipient. Pentru a studia în complexitate afectarea precoce a rinichiului în rezultatul proceselor
patofiziologice din ciroza hepatică sunt necesari markeri mai sensitivi ai injuriei renale. S-a
estimat oportunitatea dozării enzimelor urinare la 114 bolnavii cu ciroză hepatică (CH).
Aprecierea activităţii echipamentul enzimatic urinar a decelat prezenţa unei enzimurii marcate la
pacienţii cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh B şi C. Astfel, enzimele urinare pot servi ca
markeri precoce ai afectării renale la pacienţii cu CH.
Scopul şi obiectivele studiului
Dozarea creatininei în urină şi aprecierea valorilor enzimelor –NAG, - GTP, AGN,
FA, PCE urinare ca markeri timpurii ai afectării renale la pacienţii cu ciroză hepatică.
Determinarea şi analiza valorilor enzimelor urinare la bolnavii cu ciroză hepatică clasa Child-
Pugh A, B şi C cu factori precipitanţi ai complicaţiilor renale.
Actualitatea
S-a demonstrat că rinichiul posedă un echipament enzimatic divers, situat preponderent la
nivelul nefronului. Deşi în urina umană au fost detectate în jurul la 50 de enzime, doar câteva
din ele sunt folosite în scopuri diagnostice. Enzimă urinară lizozomală hidrolitică N-acetil-β-
glicosaminidaza (NAG) este eliberată de lizozomii celulelor epiteliale ale tubilor contorţi
proximali renali. Enzimele -glutamiltranspeptidaza ( - GTP), fosfataza alkalină
(FA) au o greutate moleculară mică şi trec prin membrana bazală a glomerulilor, se leagă de
membrana citoplasmatică tubulară a epiteliul marginii ,,în perie”, manifestând o activitate înaltă
în anumite situaţii clinice şi eliminându-se apoi în fluidul tubular. Alfa-glicozidaza neutră (AGN)
- o altă enzimă urinară studiată este de provenienţă renală şi e localizată în citoplasma epiteliului
marginii ,,în perie” a tubilor contorţi proximali, iar secreţia ei excesivă se semnalizează la
afectarea membranei plasmatice cu pierderea structurală a microvililor. Enzimele citoplasmatice
- lactat dehidrogenaza şi glutamat dehidrogenaza, sintetizate în mitohondrii, eliminate în cantităţi
mari, reflectă citoliza celulelor epiteliale tubulare renale. Complexitatea intervenţiei enzimelor
urinare în diferite situaţii clinice este susţinută şi de prezenţa pseudocolinesterazei (PCE) în
fluidul urinar, enzimă cu masă moleculară mare sintetizată în ficat, care nu se conţine în ţesutul
renal şi practic lipseşte în urina unui subiect sănătos. Apariţia ei în urină denotă o micşorare a
274
selectivităţii şi creşterea permeabilităţii membranei bazale glomerulare. Se consideră, că
enzimuria excesivă este determinată atât de afectarea membranelor celulare renale, cât şi de o
activitatea enzimatică intensă în anumite situaţii clinice. Mai multe studii lansează supoziţia că
enzimele urinare reprezintă un element important în evaluarea afectării renale subtile din CH, cu
atât mai mult că determinarea electroliţilor urinari cu scop de apreciere a unor posibile
complicaţii renale la pacienţii cu CH este imprecisă. Motivul este administrarea la această
categorie de pacienţi a unui tratament diuretic de lungă durată, care perturbează procesele
fiziologice de secreţie şi reabsorbţie. O serie de cercetări ştiinţifice recente susţin validitatea
metodelor de apreciere a markerilor urinari în stratificarea unor posibile prezenţe ale leziunilor
tubulare şi glomerulare la pacienţilor cu afecţiuni hepatice. Un studiu impunător, care estimează
importanţa predictivă a enzimei urinare NAG, a fost efectuat de către Liangos O şi col. pe un
eşalon de 201 pacienţi spitalizaţi cu IRA de geneză prerenală. S-a depistat creşterea enzimelor
lizozomale urinare în stadiile incipiente ale IRA, inclusiv şi la 42% pacienţi cu CH. Recent
Lisowska-Myjak B. clasifică markerii injuriei renale acute în mai multe grupe: enzimele urinare
ale nefroteliului tubular - FA, - GTP, alanin-aminopeptidaza, isoenzimele glutation-
transferazei, NAG, moleculele cu masă moleculară mică- alfa-1 microglobulina, beta-2
microglobulina, retinolcistein proteina 61, neutrofil gelatinaza lipocalină, citochinele şi
chemochinele (Gro-alfa, IL-18) şi proteinele structurale ale tubilor renali - F-actina, Na(+) / H(+)
isoforma 3.
Astfel, înţelegerea modificărilor patologice primare, ce au loc în tubii şi glomerulii renali
la pacienţii cu CH, detectarea leziunilor histopatologice permit un diagnostic precoce şi o
conduită terapeutică adecvată în cazul apariţiei complicaţiilor renale.
Obiectivele lucrării Estimarea semnificaţiei enzimelor citoplasmatice urinare: fosfataza alcalină (FA), gama-
glutamiltranspeptidaza (Y-GTP), alfa-glicozidaza neutră (AGN), enzimei lizozomale N-acetil-B-
glucozaminidaza (NAG), pseudocolinesterazei (PCE) ca markeri urinari precoce ai injuriei
renale la pacienţii cu ciroză hepatică.
Materiale şi metode de cercetare Pentru realizarea obiectivelor studiului a fost selectat un lot de 114 de pacienţi cu CH.
Vârsta bolnavilor a fost cuprinsă între 31 şi 70 ani (vârsta medie - 51,5 ±1,56 ani), Lotul de
control a fost constituit din 20 persoane sănătoase (vârstă medie de 48,1 ± 2,4 ani). S-a
determinat predominarea sexului masculin versus femenin (64/50). Toţi pacienţii au fost grupaţi
în 3 loturi conform clasificării cuantificate Child-Pugh. Primul lot (34 pacienţi) cu ciroza clasa
Child-Pugh A, al 2-lea lot (37 pacienţi) cu ciroza clasa B, al 3-lea (43 pacienţi) - clasa Child-
Pugh C. Explorări paraclinice: examenul general al sângelui şi al urinei; teste biochimice –
ALAT, ASAT, bilirubina, ureea, creatinina, colesterolul total, trigliceridele, acidul uric;
ionograma – K+, Na
+ , fibrinogenul, protrombina. Ca măsură a ratei filtratului glomerular s-a
folosit determinarea clearance-ului creatininei endogene după formula lui Cockcroft şi Gault.
Dozarea creatininei în urină şi determinarea enzimelor urinare s-a efectuat după set la 114
pacienţi cu CH clasa Child-Pugh A; B, C, la pacienţii cu impact renal posibil: după paracenteze
evacuatoare masive - 5,3% (6/114) cazuri, hemoragiile digestive superioare - 12,3% (14/113)
cazuri, tratamentul agresiv cu diuretice - 26,3% (30/114), medicaţie nefrotoxică - 7% (8/114),
peritonita bacteriană spontană în 2,6% (3/114).
Rezultate Analiza elementelor patologice din sedimentul urinar al pacienţilor cu CH a relevat
următoarele. Proteinuria discretă (pînă la un 1 g în 24 ore) a fost prezentă la 9 (7,9 %) pacienţi
din clasa Child-Pugh A, la 22 (19,3%), pacienţi din clasa Child-Pugh B şi la 22 (19,3%), clasa
275
Child-Pugh C, în total la 53 (46,5%) bolnavi. Microhematuria s-a decelat la 7 (6,1%) pacienţi cu
CH clasa Child-Pugh B şi 17 (14,9%) pacienţi clasa Child-Pugh C. Leucocituria până la 10
leucocite a fost prezentă la 31 (27,2 %) pacienţi, cilindruria (cilindri hialini) la 45 (39,5%)
pacienţi. Analiza comparativă a loturilor de bază conform claselor Child–Pugh A, B şi C a
constatat o scădere semnificativă a diurezei la pacienţii din clasa Child-Pugh C comparativ cu
subiecţii sănătoşi (p<0,001), la fel între loturile 1 şi 3 (p<0,01) şi loturile 2 şi 3 (p<0,01).
Clearance-ul creatininei s-a micşorat vădit la pacienţii cu CH clasa Child –Pugh C
comparativ cu pacienţii clasa Child –Pugh A, B şi subiecţii sănătoşi (p<0,001). Capacitatea de
concentrare a urinei nu a fost alterată, valorile densităţii urinare fiind în limetele normei în
loturile cercetate (tabelul 1).
Tabelul 1. Clearance-ul creatininei, diureza nictimerală, valorile enzimelor urinare la
pacienţii cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh A, B şi C
Indicii
1.Child
Pugh A
2.Child-
Pugh B
3.Child-
Pugh C
4.Lotul de
control p1,2 p1,3 p1,4 p2,3 p2,4 p3, 4
M1±m1 M2±m2 M3±m3 M4±m4
Diureza
(ml in 24ore) 1080±24,8 940±67,2 552±40,60 1010±20,6 * *** * *** ** ****
Proteinuria
(g/l) 0,03±0,008 0,04±0,007 0,10±0,02 0,0±0,0 * ** *** ** *** ****
Densitatea
urinară (un.) 1017±1,09 1015±1,14 1017±0,92 1020±0,77 * * * * ** *
Clearance
creatininei
(ml/min)
101±3,92 111±6,64 75,18±7,14 117±6,76 ** ** * * **** ****
FA
(nmol/s mmol
creat.)
294,0±32,7 520,3±65,53 1718,2±215,35 307,2±21 * *** * *** ** ****
(nmol/s
mmol creat.)
239,17+26,50 526±78,98 1091±69,69 266,7±70 *** *** * *** ** ****
NAG (pmol/s
mmol creat.) 3,37±0,63 4,70±0,60 12,57±0,78 1,15±0,20 * *** ** *** **** ****
PCE (nmol/s
mmol creat.) 0,93±0,085 1,34±0,30 6,13±0,60 0,66±0,06 * *** * *** * ****
AGN
(pmol/s mmol
creat.)
46,9±5,67 47,3±3,87 117,3±9,00 36,94±2,7 * *** * *** * ****
Notă: * p>0,05 ** p<0,05 *** p<0,01 **** p<0,001
Aprecierea activităţii echipamentul enzimatic urinar în studiul nostru ne-a permis
următoarele constatări. La dozarea enzimelor urinare, valorile fosfatazei alcaline au fost crescute
semnificativ în comparaţie cu lotul de control la pacienţii clasa Child-Pugh B (p<0,05) şi clasa
Child-Pugh C (p<0,001), iar la 34 (29,8 %) pacienţii clasa Child–Pugh A, nivelul FA în urină a
fost în limitele normei ( 294,0±32,7 nmol/s mmol creat.) (tabelul 1).
La fel, valori -GTP, AGN, PCE, NAG au crescut substanţial la pacienţii cu CH clasa
Child-Pugh B şi C comparativ cu subiecţii sănătoşi (p<0,001) şi la comparaţia între loturile 2 şi 3
(p<0,01).
276
Atenţionăm faptul, că a fost certă atât afectarea epiteliului ,,marginii în perie” a tubilor
-GTP, FA, AGN), cât şi a lizozomilor intracelulari ai nefroteliului tubilor
contorţi proximali (NAG). S-a constatat creşterea permeabilităţii MB la pacienţii cu CH
decompensată cu detectarea în urină a enzimei, care nu este prezentă în sedimentul urinar normal
- PCE (6,13±0,60 nmol/s mmol creat.)
Creşterea activităţii enzimelor urinare a fost depistată şi la pacienţii cirotici cu prezenţa
factorilor precipitanţi ai complicaţiilor renale. Administrarea tratamentului nefrotoxic şi diuretic
agresiv a condiţionat valorile înalte ale enzimelor lizozomale NAG (p<0,001) şi ale enzimelor
-GTP, FA), (p<0,001), AGN (p<0,001) şi PCE,
(p<0,001) comparativ cu lotul de control (tabelul 2). La pacienţii cu CH, care au suportat
paracentezele evacuatoare din motiv de imposibilitate a evacuării lichidului ascitic pe cale
medicamentoasă s-a constatat o creştere semnificativă a tuturor enzimelor urinare studiate,
îndeosebi a -GTP şi FA- enzimelor membranei citoplasmatice a nefroteliului (p<0,001).
Tabelul 2. Valorile enzimelor urinare şi factorii precipitanţi ai complicaţiilor renale
Factor
prec.
Indicii
Paracenteză
evacuatoare
Hemoragie
gastrică
superioară
Tratament
nefrotoxic
Tratament
diuretic
intensiv
Lotul de
control
FA
(nmol/smmol
creat)
1842.88
287.14***
840.10
135.15***
2061.60
408.0***
1390.01
259.52***
307,2
± 21,47
-GTP
(nmol/s
mmol creat.)
1214.34
92.64***
660.16
143.73**
1136.04
166.96***
930.80
108.06***
266,7
69,69
NAG
(pmol/s
mmol creat.)
11.66
1.01***
9.68
1.59***
13.89
1.66***
10.53
1.12***
1,15
0,207
PCE
(nmol/s
mmol creat.)
6.00
1.55***
5.05
1.23***
5.40
1.26***
4.71
0.78***
0,66
0,06
AGN
(pmol/s
mmol creat.)
117.32
18.18***
82.23
11.54***
140.56
14.14***
102.80
12.34***
36,94
2,71
Notă: *- p<0.05, **- p<0,01, *** p<0,001 - diferenţa dintre pacienţii cu factori precipitanţi şi
lotul de control.
Discuţii
Modificările nesemnificative ale sedimentului urinar obişnuit depistate şi în studiul
prezent, sunt insuficiente pentru diagnosticarea unui posibil impact renal incipient.
Administrarea frecventă, apoi permanentă a diureticilor la pacienţii cu CH decompensată
complică evaluarea cu scop diagnostic a electroliţilor urinari.
În acest context, determinarea enzimelor urinare, ca markeri ai impactului renal la nivel
de nefroteliu şi MB glomerulară, este reactualizată. Enzimuria marcată a fost constatată la 37 de
pacienţii cu CH clasa Child-Pugh B (p<0,05) şi 43 de pacienţi clasa Child-Pugh C (p<0,01)
comparativ cu subiecţii sănătoşi. S-au depistat valori înalte ale enzimelor citoplasmatice Y-GTP,
FA, AGN, enzime, care se activează în exces afectarea microvililor ,,marginii în perie” a
nefroteliului tubilor proximal renali, ale enzimelor lizozomale NAG, detectarea în urină a PCE,
277
enzimă, care lipseşte din ţesutul renal şi apare în urină doar la scăderea selectivităţii şi creşterea
permiabilităţii MB glomerulare.
Din punct de vedere practic, sedimentul urinar la pacienţii cu CH s-a dovedit a fi
neinformativ, decelându-se o proteinurie, cilindrurie, hematurie nesimnificativă şi modestă.
Activitatea crescută a enzimelor urinare a confirmat prezenţa unui impact renal incipient la
pacienţii cu CH clasa Child-Pugh B şi C. Dozarea enzimelor urinare a fost subiectul unor studii
nu atât de numeroase, dar care sunt în context cu rezultatele noastre. Date relevante au fost
furnizate de un studiu condus de către Liangos O. şi col. pe un eşantion de 201 pacienţi
spitalizaţi cu IRA de geneză prerenală. S-a demonstrat prezenţa unei activităţi înaltă a enzimelor
citoplasmatice urinare: FA, Y- GTP, alfa-aminopeptidaza în stadiile incipiente ale IRA.
Asamblând datele expuse, putem afirma că hipoperfuzia renală prolongată, hipoxia
medularei renale, determinată de discordanţele funcţionale şi hemodinamice în ciroza hepatică
decompensată provoacă o afectarea tubulară şi glomerulară considerabilă a rinichiului.
Atenţionăm asupra enzimuriei marcate la pacienţii cu factorilor de risc ai complicaţiilor renale,
îndeosebi a administrării necontrolate de diuretice, medicaţiei nefrotoxice, efectuării
paracentezelor masive evacuatoare, care au produs un impact grav asupra tubilor renali şi au
crescut permeabilitatea membranei bazale glomerulare la pacienţii cu CH.
Concluzii
1. Hipoperfuzia renală prolongată cu hipoxia tisulară la pacienţii cu CH decompensată
creşte vulnerabilitatea nefroteliului şi a MB glomerulare şi poate provoca o enzimurie
semnificativă.
2. La pacienţii cu CH clasa Child-Pugh B şi C, incluşi în studiu, s-a constatat afectarea
nefroteliului şi creşterea permeabilităţii MB glomerulare, argumentată prin activitatea crescută a
enzimelor membranare citoplasmatice şi lizozomale, decelarea enzimelor PCE în fluidul urinar.
3. Dozarea enzimelor urinare poate fi utilizată pentru diagnosticul precoce al injuriei
renale la pacienţii cu afecţiune hepatică, enzimuria crescută semnificativ în stadiile
decompensate ale CH indicând o lezare renală incipientă.
4. S-a decelat enzimuria marcată şi la pacienţii cu factori de risc ai complicaţiilor renale,
îndeosebi la administrarea agresivă de diuretice, medicaţie nefrotoxică, efectuarei paracentezelor
masive evacuatoare,
Bibliografie
1. Bruno C., Raciti C., Urso G., Neri S., Noto R. Urinary enzymes in liver cirrhosis: useful
early markers of renal damage? In: Minerva Med. 1994 Apr;85(4), p. 155-159.
2. Basturk T., Altuntas Y., Kurklu A., Aydin L. et col. Urinary N-acetil B glucozaminidaze as
an earlier marker of diabethic nephropathy and influence of low-dose perindopril
indapamid combination. In: Ren.Fail. 2006;28(2), p. 125-128.
3. Coca S., Parikh C. Urinary biomarkers for acute kidney injury: Perspectives on translation.
In: Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3, p. 481– 490.
4. Esteva-Font C., Baccaro M.E., Fernández-Llama P., Sans L., Guevara M., Ars E., Jiménez
W., Arroyo V., Ballarín J. A., Ginès P. Aquaporin-1 and aquaporin-2 urinary excretion in
cirrhosis: Relationship with ascites and hepatorenal syndrome. In: Hepatology. 2006
Dec;44(6), p. 1555–1563.
5. Gatta A., Amodio P,, Frigo A., Merkel C., Milani L., Zuin R., Ruol A. Evaluation of renal
tubular damage in liver cirrhosis by urinary enzymes and beta-2-microglobulin excretions.
In: Eur J Clin Invest. 1981 Jun;11(3), p. 239-243.
6. Gudumac V., Niguleanu V., Bernic J., Rotaru L., Ciuntu A., Sali V. Explorarea urinei în
laboratorul clinic. Recomandări practice. Chişinău, 2008, 74 p.
278
REZULTATE ŞI POSIBILITĂŢI DE UTILIZARE A OZONULUI ÎN TRATAMENTUL
HEPATITELOR CRONICE VIRALE C
Ecaterina Lujan, Nicolae Bodrug, Valeriu Istrate, Mariana Negrean, Adriana Botezatu,
Ludmila Pastuh Clinica Medicală Nr. 6, Disciplina Boli ocupaţionale USMF „Nicolae Testemiţanu”
Summary
Results and possibilities for the use of ozone in the treatment
of chronic viral hepatitis C
In 60 patients with chronic viral hepatitis C studied the effectiveness of ozone treatment
on the clinical, paraclinical and functional changes. It was demonstrated that administration of
ozone in the complex treatment significantly improves markers of systemic inflamation indices,
of cytolysis and cholestasis syndromes, protein synthesis function of the liver.
Rezumat
La 60 pacienţi cu hepatită cronică virală C a fost studiată eficacitatea tratamentului cu
ozon în funcţie de modificările indicilor clinici, paraclinici şi funcţionali. A fost demonstrat că
administrarea ozonului în tratamentul complex ameliorează semnificativ indicii marcherilor
inflamaţiei sistemice, indicii sindroamelor de citoliză şi colestază, a funcţiei de sinteză proteică a
ficatului.
Actualitatea
Globalizarea problemelor definite de hepatopatii dictează necesitatea de a preciza
particularităţile structurale, diagnosticul, reperele terapeutice şi de profilaxie a hepatitelor
cronice virale.
Conform estimărilor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii la începutul secolului XXI se
estimează, că circa 35% din populaţia globului suferă de diverse forme de hepatite virale, dintre
care aproximativ 5%, 350 milioane sunt purtători cronici, anual decedează aproximativ 2
milioane de oameni din cauza patologiei hepatice, dintre care 100000 din cauza formelor
fulminante, alţii 300000 în cadrul formelor acute de infecţie, circa 1 milion din cauza cirozei
hepatice şi complicaţiilor ei şi aproximativ 300000 din cauza carcinomului hepatic. Hepatitele s-
au impus categoric printre problemele de valenţă medico-socială, datorită creşterii incidenţei
acestora în ultimele decenii (până la 20%), gravităţii lor evolutive (majorarea cazurilor de
spitalizare de 1,5-2 ori, de invalidizare - până la 8-10%, de mortalitate - de 2 ori), severităţii
prognostice, precum şi enormelor costuri impuse de diagnosticul, tratamentul şi recuperarea
bolnavilor.
La începutul mileniului trei estimarea impactului etiopatogenic al afecţiunilor
hepatobiliare este de o importanţă majoră în situaţia Moldovei, unde aceste maladii sunt de
incidenţă majoră, în creştere continuă şi se specifică prin evolutie, morbiditate şi mortalitate
crescute, inexistenţei unor modalităţi unificate de abord diagnostic şi curativ, cu rata înalta de
cronicizare a infecţiei si de dezvoltare a cirozei. Morbiditatea şi mortalitatea prin hepatite cronice
şi ciroză hepatică în Republica Moldova depăşeşte de 2 - 5 ori indicii stabiliţi în Europa şi ţările
CSI. Specialiştii apreciază, că în geneza acestor maladii un rol important revine virusurilor
hepatice B şi C (54,8 şi 13,9%).
Infecţia cu virusul hepatic C constituie o problemă majoră de sănătate publică. Se
estimează că 3% de populaţia lumii, circa 170-200 mln. de persoane sunt infectaţi cu virusul
hepatic C, iar 3-4 milioane reprezintă cazurile noi înregistrate anual în lume. Notabil este că la
80-90% dintre ei se dezvoltă boala cronică a ficatului. Infecţia simptomatică cu virusul hepatic C
a fost estimată la nivel de 1-3 cazuri la 100000 persoane anual [1,3,4,8,9,10]. Hepatita cronică
virală C reprezintă 64% din totalul hepatitelor cronice. Hepatita virală C nu are formă eficace de
279
profilaxie, prezinta o evoluţie mai severă (comparativ cu hepatita B) manifestată prin rata mai
sporită de dezvoltare a cirozei (20-30% in 20-30 ani) si carcinomului hepatocelular (5%-
incidenţa anuală de carcinom hepatocelular, 76% din toate cazurile de carcinom hepatocelular)
(risc de trei ori mai mare de dezvoltare a acestor complicaţii versus HVB) [5]. Se prognozează că
la nivel global, spre anul 2025 mortalitatea conditionată de infecţia hepatică virală C se va tripla
faţă de indicii din anul 2005 [6].
Conform datelor instituţiilor internaţionale Republica Moldova se află pe primul loc în
lume după mortalitatea prin cirozele hepatice [2]. Iar mortalitatea prin bolile ficatului se situează
pe locul III în structura cauzelor de deces în RM [7,9].
Reieşind din cele menţionate problema hepatitelor virale rămîne a fi stringentă pentru
Republica Moldova şi, prin urmare, necesitatea elaborării şi implementării metodelor de
diagnostic precoce accesibil, schemelor de tratament precoce şi adecvat şi profilaxie primară,
secundară, specifică şi nespecifică este incontestabilă atât din punct de vedere medico-social, cît
şi economic [2,5,12].
Există dificultăţi sub aspect diagnostic, condiţionate de evoluţia asimptomatică sau
polimorfă nespecifică a formelor acute a hepatitelor virale, în mod special hepatita etiologie
virală C şi a hepatitelor cronice virale, şi rareori datorită unei simptomatologii sugestive
[3,8,9,11]. Actualmente nu există „standardul de aur” în diagnosticarea timpurie a formelor acute
ale hepatitelor etiologie virală C. Din acest motiv pacienţii deseori sunt diagnosticaţi ocazional,
în cadrul investigaţiilor de rutină sau deja in stadiul de ciroză hepatică.
Circumstanţele enumerate argumentează studierea în continuare a aspectelor terapeutice
ale HCV cu scopul de a aprecia eficienţa diferitor substanţe noi medicamentoase şi de a
optimiza schemele terapeutice existente.
În pofida numărului înalt de publicaţii, corecţia dereglărilor stării funcţionale a ficatului
în hepatitele cronice virale, este o problemă actuală şi nerezolvată pentru medicina modernă până
în prezent şi considerăm argumentată şi de o importanţă majoră cercetările în care vor fi studiate
eficienţa clinică a ozonoterapiei în tratamentul complex al hepatitelor cronice virale.
Luînd în consideraţie importanţa vitală a funcţionalităţii ficatului, divergenţele de opinie
şi lacunele în ce priveşte diagnosticul şi tratamentul, drept scop şi obiective de cercetare au
servit:
Scopul Optimizarea tratamentului hepatitelor cronice etiologie virală C prin adiţionarea la
tratamentul de fond a ozonului cu scopul de a încetini progresarea proceselor histopatologice
hepatice, imunocorecţie, de a ameliora funcţionalitatea acestuia, tabloul clinic şi biochimic, de a
asigura evoluţia favorabilă a maladiei.
Obiectivele 1. Aprecierea manifestărilor clinice a pacienţilor cu hepatita cronică virală C.
2. Evaluarea funcţiei hepatice (prin aprecierea sindroamelor citolitic, colestatic,
hepatodepresiv) la pacienţii cu hepatita cronică virală C.
3. Evaluarea dinamicii parametrilor clinici, biochimici şi ultrasonografici ai bolnavilor cu
hepatită cronică virală C sub efectele terapiei în ambele loturi.
4. Evaluarea comparativă a eficacitaţii tratamentului cu ozon la bolnavii cu hepatita
cronică virală C.
Material şi metode Studiul a fost unul comparativ, randomizat. Toţi pacienţii, în dependenţă de schema de
tratament, au fost divizaţi in 2 loturi egale a cîte 30 de persoane: inclusiv 31 (51,6%) bărbaţi şi
29 (48,3 %) femei; vârsta cuprinsă intre 30 până la 65 de ani (vârsta medie fiind de 52,4 ± 3,8
ani).
280
Prezenţa bolii a fost confirmată conform datelor anamnezei şi prin metodele
instrumentale şi de laborator de cercetare. La examinarea pacientului conform unui plan comun
diagnosticul a fost confirmat de hepatita cronică virală C.
Tuturor pacienţilor din ambele loturi de studiu le-a fost administrat tratamentul
tradiţional, care a inclus hepatoprotectoare, substanţe de dezintoxicare, preparate pentru
îmbunătăţirea microcirculaţiei, complexe de aminoacizi şi microelemente. Paralel cu toate
acestea, pacienţilor din primul lot (n=30) în tratamentul complex le-a fost introdusă şi
ozonoterapia, sub formă de perfuzare intravenoasă a soluţiei fiziologice ozonizată în cantitate de
400 ml, cu concentraţia ozonului de 2,5mg/l. Durata curei de tratament a fost de 10 zile.
Investigaţiile de control sau efectuat la 10-a, 28-a (4 sapt) şi 56-a zi (8 sapt) după
finisarea tratamentului.
Investigaţiile clinice, de laborator şi paraclinice Examenul cinic şi de laborator al pacienţilor încadraţi în studiu prevedea: analiza
catamnestică, anamneza, examenul fizic, investigaţii instrumentale şi de laborator (examenul
clinic al sângelui (numărul de eritrocite şi leucocite, Hb, indicele de culoare, VSH, formula
leucocitară); examenul biochimic al sângelui (proteina totală, fracţiunile proteice, fibrinogenul,
indicele de protrombină, ureea, creatinina, bilirubina totală şi conjugată, colesterolul, ALT, AST,
LDH, proba cu timol, glucoza, fosfataza alcalină, trigliceridele şi proteina C-reactivă)).
Ecografia abdominală complexă, scintigrafia ficatului - la toţi bolnavii.
Rezultate şi discuţii Tabloul clinic la pacienţii din loturile de bază şi martor până la începerea tratamentului
era comparabil similar. Administrarea diferitelor scheme de tratament a influenţat evident
evoluţia simptomelor clinice la pacienţii din lotul de bază faţă de lotul martor.
La examinarea simptomelor după 4 şi 8 săptămâni de tratament s-au depistat devieri
evidente în structura simptomaticii la pacienţii din lotul care primeau terapia de bază şi lotul care
administra adiţional ozonoterapiei.
Datele obţinute atestă prezenţa unor diferenţe semnificative atât între simptomele iniţiale
şi cele de după 4 săptămâni de tratament în cadrul fiecărui lot, cât şi între ambele loturi de
bolnavi. Fiind analizate după 8 săptămâni de tratament, datele obţinute au relevat o evoluţie
pozitivă continuă a pacienţilor care primeau adăugător ozonoterapie, spre deosebire de tendinţa
moderată spre îmbunătăţire în unele cazuri a valorilor relative ale simptomelor la pacienţii din
lotul martor.
Analiza dinamicii regresiunii simptomelor clinice sub influenţa diferitor scheme de
tratament a decelat că la pacienţii, care trebuiau sa administreze ozonoterapie, durerile şi
disconfortul în regiunea hipocondrică dreaptă erau prezente la 12 (40%) şi la 18 (60%) de
pacienţi; în lotul martor – doar la 11 (36,6%) şi 19 (63,3%) pacienţi, respectiv. După 4 săptămâni
de tratament, simptomele studiate au dispărut la 5 (16,7%) şi 5 (16,7%) de pacienţi din lotul de
bază, respectiv, din lotul martor, în cadrul acesteia simptomele menţinîndu-se la 8 (26,6%) şi 11
(36,6%) pacienţi cu acuzele respective. După perioada de 8 săptămâni, în lotul de bază a depistat
durerilor şi a disconfortului în hipocondrul drept la 2 (6,7%) si 2 (6,7%) de pacienţi. În lotul
martor, simptomele respective a depistat la 6 (20,0%) şi 10 (30,0%) de bolnavi, respectiv.
La bolnavii din lotul de bază slăbiciunea generală a diminuat de la 2,6 până la 1,8 puncte
(de 1,4 ori) după 4 săptămâni de tratament şi până la 0,3 puncte (de 8,6 ori) după 8 săptămâni de
tratament. În lotul martor, slăbiciunea generală a diminuat de la 2,6 până la 2,1 puncte (de 1,2
ori) după 4 săptămâni de tratament şi până la 1,0 puncte (de 2,1 ori) după 8 săptămâni de
tratament.
Pe fundalul tratamentului de bază asociat cu ozonoterapie, hepatomegalia a diminuat de
la 2,4±0,5 până la 1,5±0,4 cm şi până la 0,4±0,2 cm după 4 şi 8 săptămâni de tratament,
respectiv. La pacienţii din lotul martor, care administrau doar tratament de bază, hepatomegalia a
281
diminuat de la 2,5±0,5 până la 1,8±0,5 cm şi până la 1,3±0,4 cm după 4 şi 8 săptămâni de
tratament, respectiv.
Eficienţa clinică a fost constatată, la pacienţii care au suplimentat ozon în 80,0% din
cazuri, după 4 săptămâni de tratament, pe când în lotul pacienţilor care au administrat tratament
standard, eficienţă clinică s-a înregistrat doar în 63,3% din cazuri. Efectul clinic pozitiv al
tratamentului a lipsit în 20% cazuri din lotul de bază şi în 36,7% din cazurile din lotul martor,
sau de 2 ori în comparaţie cu lotul de bază. După 8 săptămâni, în lotul de bază efectul clinic al
tratamentului a fost bun la 28 (93,3 %) şi satisfăcător la 2 (6,6%) pacienţi, pe când în lotul martor
efectul clinic a fost bun la 22 (73,3%), satisfăcător – la 5 (16,6%) şi absent la 3 (10,0%) bolnavi.
Un criteriu important în aprecierea stării funcţionale a ficatului la bolnavii cu HCV sunt
indicii biochimici ai serului sanguin. Examenul biochimic al sângelui a decelat prezenţa
markerilor sindromului citolitic – nivelul majorat de ALT şi AST în ambele loturi studiate.
Nivelul bilirubinei a fost, de asemenea, majorat la 13 (43,3%) pacienţi din lotul de bază şi la 11
(36,6%), preponderent din contul fracţiei neconjugate. Activitatea enzimelor sindromului
colestatic GGTP şi FA a fost majorată şi era egală cu 93,2 un/l şi 78,5 un/l, respectiv, la pacienţii
din lotul de bază şi cu 96,4 un/l şi 77,2 un/l, respectiv, la pacienţii din lotul martor. Indicele
protrombinic a rămas neschimbat în ambele loturi şi a coincis cu valorile persoanelor condiţionat
sănătoase. Cantitatea generală de proteină a fost diminuată şi a constituit 64,8 g/l în lotul de bază
şi 66,7 g/l în lotul martor.
Pe parcursul perioadei de tratament s-a efectuat monitorizarea de laborator în dinamică a
sindromului citolitic. Procesul de monitorizarea a arătat o scădere mai semnificativă şi înalt
veridică a activităţii AST şi a valorilor ALT pe fundalul terapiei cu ozon la sfârşitul celei de-a
doua luni de tratament. Spre finele curei de tratament, în lotul dat s-a înregistrat o majorare a
numărului de pacienţi cu niveluri în limitele normei ale AST şi ALT, fapt care nu s-a înregistrat
în lotul martor.
Datele obţinute reflectă, că pe parcursul perioadei de tratament s-a efectuat monitorizarea
de laborator în dinamică a sindromului citolitic şi colestatic, la pacienţii din ambele loturi, ce s-a
manifestat o tendinţă moderat pozitivă de scădere a ALT, AST şi a bilirubinei la sfârşitul primei
luni de tratament, însă tendinţă mai însemnată s-a înregistrat la pacienţii trataţi cu ozon.
Astfel, după primele 4 săptămâni de tratament, atât în lotul de bază, cât şi în lotul martor
a avut loc diminuarea semnificativă a indicilor AST, ALT şi bilirubina generală, dar în
dependenţă de tratamentul aplicat indicii respectivi s-au modificat diferit. În acelaşi timp s-a
observat normalizarea indicilor sindroamelor colestatic şi citolitic la pacienţii din lotul de bază,
fapt care nu a avut loc la cei din lotul martor.
În lotul de bolnavi care au administrat ozon, AST a diminuat după 4 săptămâni de
tratament de la 76,2 până la 48,5 U/l (de 1,6 ori), după 8 săptămâni – până la 35,0 U/l (de 2,2
ori); ALT a diminuat după 4 săptămâni de tratament de la 58,9 până la 48,4 (de 1,2 ori), după 8
săptămâni – până la 28,3 (de 2,1 ori). În lotul martor, care a administrat doar tratamentul de bază,
AST a diminuat după 4 săptămâni de tratament de la 77,1 până la 63,7 U/l (de 1,2 ori), după 8
săptămâni – până la 50,1 U/l (de 1,5 ori); ALT a diminuat după 4 săptămâni de tratament de la
56,3 până la 50,1 U/l (de 1,1 ori), după 8 săptămâni – până la 39,8 U/l (de 1,4 ori).
Bilirubina generală a avut dinamică pozitivă atât la bolnavii din lotul de bază, cât şi la cei
din lotul martor, însă concentraţia serică a acesteia se deosebea semnificativ în dependenţă de
tratamentul aplicat. Astfel, la bolnavii din lotul de bază bilirubina generală a diminuat de la 33,0
până la 20,4 mcmol/l (de 1,6 ori) şi până lla 17,5 mcmol/l (de 1,9 ori) după 4 şi 8 săptămâni de
tratament, respectiv. La bolnavii din lotul martor bilirubina generală a diminuat de la 33,7 până
la 27,2 mcmol/l (de 1,2 ori) şi până la 23,1 mcmol/l (de 1,5 ori) după 4 şi 8 săptămâni de
tratament, respectiv.
Procesul de monitorizare a arătat o scădere mai semnificativă şi înalt veridică a activităţii
AST şi a valorilor ALT pe fundalul terapiei cu ozon la sfârşitul celei de-a doua luni de tratament.
282
Spre finele curei de tratament, în lotul dat s-a înregistrat o majorare a numărului de pacienţi cu
niveluri în limitele normei ale AST şi ALT, fapt care nu s-a înregistrat în lotul martor.
Tratamentul administrat cu utilizarea ozonului a influenţat pozitiv metabolismul proteic
ceea ce este confirmat de majorarea conţinutului general de proteină şi albumină, diminuarea
semnificativă a globulinelor β şi γ.
Concentraţia proteinei totale nu diferă esenţial la pacienţii trataţi în diverse programe. La
bolnavii cu HCV cărora li se administrase terapie asociată cu ozon indicele nivelului de proteina
generală şi albumine era veridic mai major comparativ cu cei trataţi tradiţional.
Valori net mai reduse de 1,2 ori s-au apreciat la bolnavii ce au urmat terapie combinată
pentru nivelul fibrinogenului. Astfel, valorile fibrinogenului la bolnavii ce au beneficiat de
corecţie imunomodulatorie s-au apreciat de 2,57 g/l, iar ale celor asistaţi tradiţional – de 3,06 g/l.
Alţi indici testaţi în aceste 2 grupe n-au semnalat diferenţe de valoare semnificativă.
Dinamica indicilor ultrasonografici pe fundalul terapiei în ambele loturi Următoarea etapă a studiului, mult mai importantă, a fost studierea ultrasonografică a
markerilor HCV pe parcursul perioadei de tratament. La examenul ultrasonografic al organelor
cavităţii abdominale, în ambele loturi s-a depistat majorarea dimensiunilor ficatului bolnavilor,
structura parenchimului hepatic a fost omogenă. În lotul de bază, la 8 (26,6%) gradul de HCV s-a
descris ca fiind minim, la 13 (43,3%) – moderat şi la 9 (30,0%) – exprimat. În lotul martor: la 8
(26,7) – minim, la 13 (43,3%) – moderat şi la 9 (30,0%) – exprimat. Examenul USG cu Doppler
nu a depistat modificări patologice ale venelor portală şi lienală. La pacienţii studiaţi s-a depistat
pe fundalul modificarilor inflamatorii în parenchimul hepatic, diskinezia vezicii biliare şi a
sfincterului Oddi.
Datele examenului ultrasonografic se indică la evoluţia pozitivă a indicilor dimensiunilor
şi structurii ficatului pe fundalul terapiei în ambele loturi, însă calitatea acestor schimbări se
deosebea vădit în dependenţă de farmacoterapia aplicată. La majoritatea bolnavilor, care primeau
ozon, s-a înregistrat micşorarea în dimensiuni a lobului hepatic drept, mai accentuat a
dimensiunii antero-posterioare de la 138,2 până la 119,3 mm (de 1,2 ori) în 4 săptămâni şi până la
92,3 mm (de 1,5 ori) în a 2-a 4 săptămâni de tratament. Analogic lobului drept, au avut loc
schimbări şi în dimensiunile lobului stâng care s-a micşorat de la 102,5 până la 84,5 mm (de 1,2
ori) şi până la 67,8 mm (de 1,5 ori) după 4 şi 8 săptămâni de tratament, respectiv. În lotul martor
de bolnavi s-au înregistrat schimbări ale indicilor ultrasonografici ai HCV, însă acestea erau
neînsemnate din punct de vedere statistic. Indicii care caracterizează densitatea ficatului
(ecogenitatea, omogenitatea parenchimului şi impedanţa) s-au micşorat la finele studiului de
2,15; 1,9 şi 2,2 ori, respectiv, în baza tratamentului cu ozon şi de 1,5; 1,2 şi 1,5 ori, respectiv, la
administrarea doar a tratamentului de bază.
Concluzii
1. La bolnavii cu HCV se înregistrează simptome clinice nespecifice incluse în sindromul
astenovegetativ, cît şi manifestări specifice, sindromul dolor şi sindromul dispeptic. În 85 % din
cazuri (51 pacienti) s-a depistat hepatomegalia.
2. Includerea ozonului în tratamentul complex al pacienţilor cu HCV majorează evident
eficienţa terapiei de fond, ce se manifestă prin reducerea la saptămîna a 4-a de tratament a
numărului de pacienşi cu HCV ce acuză sindromul dureros, astenovegetativ şi dispeptic. La 8
săptămîni, cînd s-a constatat eficienţa clinică a tratamentului, în lotul de bază efectul clinic al
tratamentului a fost bun la 28 (93,3 %) pacienţi, iar în lotul martor efectul clinic a fost bun la 22
(73,3%) pacienţi.
283
3. Adiţionarea ozonului la schema terapeutică a pacienţilor cu HCV determină
normalizarea sau îmbunătăţirea evidentă a concentraţiei serice a marcherilor inflamaţiei
sistemice, a indicilor sindroamelor de citoliză şi colestază, a funcţiei de sinteză proteică a
ficatului, cu obţinerea unui efect pozitiv durabil după 8 săptămâni de tratament.
4. Includerea ozonului în tratamentul complex al HCV sporeşte semnificativ eficienţa
tratamentului de bază, ce se manifestă prin ameliorarea notabilă a tabloului ultrasonografic al
pacienţilor cu HCV.
5. Este argumentată necesitatea administrării de lungă durată a tratamentului cu ozon cu
scopul îmbunătăţirii calităţii vieţii pacienţilor, reducerii progresării şi ameliorării prognosticului
maladiei.
6. Analiza parametrilor clinico-biochimici, efectuată la finele tratamentului cu ozon
demonstrează un profil bun de inofensivitate a preparatului în calitate de supliment la tratamentul
standart al HCV.
Bibliografie
1. Andriuţă C., Magdei M., Andriuţă A. Boli infecţioase şi parazitare. Chişinău, 2000,
p.244–247.
2. Anexa la scrisoarea CNSP nr. 05c-3/2381 din 22.07.11. Material metodico -
informativ către organizarea şi desfăşurarea Zilei Mondiale a Hepatitei – 28 iulie 2011.
3. Cârstina D., Ciutică I. Infecţia cu virusuri hepatice. Modalităţi evolutive şi posibilităţi
terapeutice. //Cluj-Napoca, 2002, p.191.
4. Ceauşu E., Căruntau F.A. Infecţia cu virusurile hepatice B şi C. //Actualităţi,
certitudini, controverse, Bucureşti, 2004, p. 137-149.
5. Chronic hepatitis B. AASLD practice guideline. //Hepatology, 2007, Vol.45, № 2,
p.507-539.
6. Dumbrava V.T. Bazele hepatologiei. Chişinău, 2010, Vol I, p.346.
7. Dumbrava V.T. Hepatita cronică B. Hepatita cronică C. Hepatologia bazată pe dovezi.
Ghid practic naţional. Chişinău, 2005, p.81-99, 109-129.
8. Lauer G.M., Walker B.D. Hepatitis C virus infection. //The New England Journal of
Medicine, 2001, Jul 5, № 345(1), p. 41-52.
9. Pântea V. Hepatitele virale acute şi cronice actualităţi. Chişinău, 2009, p. 221.
10. Pântea V., Spânu C., Cojuhari L.,Cebotarescu V. Hepatita Virală C acută.
Particularităţile clinice, epidemiologice, imunologice şi de tratament la persoanele de vârstă
tânără şi medie. Chişinău, 2009, p.108.
11. Peters L., Lindhardt B.O. Acute hepatitis C virus infection- clinical manifestations,
diagnosis and treatement. //Ugerskr laeger 2006, № 168(42), 360, p.1-4.
Wong S. N., Lok A. S. F. Treatment of Hepatitis B: Who, When, and How? //Arch. Intern. Med.,
2006, № 166, p. 9-12.
284
PARTICULARITĂŢI CLINICO-EVOLUTIVE ALE ULCERULUI GASTRIC ŞI
DUODENAL LA VÂRSTNICI
*Ghenadie Bezu, *Ion Ţîbîrnă, *Irina Gîrleanu, **Liliana Gîrbu,*Ion Arteni
*Catedra Medicină internă nr.3 USMF „Nicolae Testemiţanu”
**IMSP SCM „Sfântul Arhanghel Mihail”
Summary
Clinical features and evolution of gastric and duodenal ulcers in elderly
The main risk factors in the development of gastroduodenal ulcers in the elderly are the
infection with H.pylori, hypercholesterolemia, associated chronic diseases, inadequate nutrition,
smoking, alcohol, heredity. The comorbidities of elderly patients with gastroduodenal ulcers are
numerous (mainly digestive and cardio-vascular) and have considerable influence on the
occurrence of ulcers by reducing local reparative and protective processes. Particularities of the
clinical picture in elderly patients with gastroduodenal ulcers is a lower incidence of painful
syndrome, with frequent changes in its character, sometimes with no pain, frequent
manifestations only with dyspepsia symptoms, larger ulcers and frequent complications that
endanger patients' lives. In elderly patient’s gastric location prevails, comparing to duodenal
ulcers location.
Rezumat
Factorii de risc principali în dezvoltarea ulcerului gastroduodenal (UGD) la vârstnici
sunt infecţia cu H.Pylori, hipercolesterolemia, bolile cronice asociate, alimentaţia inadecvată,
tabagismul, alcoolul, ereditatea. Comorbidităţile pacienţilor vârstnici cu UGD sunt numeroase
(preponderent digestive şi cardio-vasculare) şi au influenţă considerabilă asupra producerii
ulcerelor, cu diminuarea proceselor reparative şi de protecţie locală. Particularităţile tabloului
clinic la pacienţii vârstnici cu UGD sunt incidenţa mai scăzută a sindromului algic, cu
modificarea frecventă a caracteristicilor lui, uneori chiar cu absenţa durerilor, manifestări
frecvente numai cu sindrom dispeptic, dimensiuni mai mari a ulcerelor şi frecvente complicaţii
ce pun în pericol viaţa pacienţilor. La pacienţii vârstnici predomină localizarea gastrică
comparativ cu localizarea duodenală a ulcerelor.
Actualitatea
Populația de vârsta a treia sau ”vârstnicii”, constituie o categorie specifică a societății, care întrunește persoanele începând cu 60-65 de ani, până la deces. Conform OMS, bătrâneţea se
clasifică în: persoane în vârstă (cu vârsta cuprinsă între 60-75 ani), persoane bătrâne (cu vârsta
cuprinsă între 75-90 ani) şi marii bătrâni (cu vârsta peste 90 ani). În 1975 populația de vârsta a
treia reprezenta pe glob 5,6% din populație, iar în 2000 deja 6,3%. În Europa indicii respectivi
sunt de 12,3% și 14,3%, ceea ce denotă îmbătrânirea populației europene [7]. Coeficientul de
îmbătrânire în Republica Moldova pe anul 2010 a constituit 14,62%. Se estimează că această
grupă de populație va continua să sporească, atingând 1,2 miliarde în 2025, ceea ce va reprezenta
14% din totalul populației globului. Populația de și peste 65 de ani va depăși numărul copiilor cu
vârsta mai mică de 15 ani [6].
Conform datelor statistice recente, rata morbidității la vârstnici este de 1,5-2 ori mai
mare decât la persoanele de vârstă medie. În structura mortalității vârstnicilor de sex masculin în
anul 2001 a crescut ponderea patologiilor aparatului digestiv, trecând de pe locul patru (1990-
2000) pe locul trei în anul 2001.
Ulcerul gastroduodenal (UGD) este una dintre cele mai frecvente afecțiuni întâlnite la
vârstnici. Cel mai frecvent se îmbolnăveşte populația de 40-60 ani și ocupă în această grupă
285
13%, iar la o vârstă mai mare de 60 de ani, ocupă aproximativ 9%. La vârstnicii
instituționalizați, ulcerul gastroduodenal se întâlneşte la circa 58,6% cazuri [7].
Asistența rațională a bolnavului vârstnic cu ulcer gastroduodenal are un șir de
particularități (patofiziologice, clinice, psihologice, sociale), ceea ce necesită o abordare
specifică în luarea deciziilor. Anume prin aceasta se argumentează dificultățile reale, apărute
inevitabil în practica medicului-curant care tratează pacienții de vârstă înaintată.
Scopul
Aprecierea particularităţilor clinice şi a evoluţiei ulcerului gastric și duodenal la vârstnici.
Material şi metode
Cercetarea s-a efectuat pe un lot de 40 de pacienţi cu UGD în acutizare, spitalizați în
secția de gastroenterologie a IMSP SCM ,,Sfântul Arh.Mihail”. Vârsta pacienților incluși în
studiu a variat de la 35 ani până la 75 ani (vârsta medie a constituit 56,72±1,94 ani). Lotul de
pacienți a fost divizat în 2 grupe: I grup - pacienți cu UGD în acutizare cu vârsta sub 60 de ani
(n=20), vârsta medie 46,3±0,96 ani; II grup - pacienți cu UGD în acutizare cu vârsta mai mare
de 60 de ani (n=20) cu vârsta medie 67,15±1,05 ani.
Au fost analizate datele clinice şi paraclinice conform unei anchete, care includea:
vârsta, sexul, ocupaţia, factorii de risc şi nocivi, ereditatea, durata bolii, manifestările clinice,
rezultatele explorărilor de laborator (hemoleucograma, teste biochimice ale sângelui - bilirubina,
transaminazele, colesterolul, proteina generală și fracțiile ei, glicemia, amilazemia etc.) şi
instrumentale (FEGDS, ECG, USG organelor interne, examenul radiologic cu substanță de
contrast etc.). H.pylori a fost identificat în materialul biopsic prin testul histologic.
Rezultatele obținute au fost supuse analizei statistice cu utilizarea criteriului t-Student.
Rezultate şi discuţii
În I grup de pacienți (cu vârsta până la 60 de ani) au fost 11 bărbați și 9 femei, iar în
grupul II de pacienți (cu vârsta peste 60 ani) au fost 8 bărbați și 12 femei. Raportul
bărbați/femei în grupul de pacienți până la 60 ani a constituit 1,2:0,8 iar în grupul de pacienți cu
vârsta după 60 ani 0,6:1,5. Astfel, după vârsta de 60 de ani UGD se întâlnește mai frecvent la
femei ce corespunde cu datele literaturii de specialitate [4,9].
În rezultatul studierii grupelor de pacienți cu UGD s-a determinat prezența infecţiei cu
H.pylori ca factor etiologic. Astfel, infecţia H.pylori a fost depistată la 40% din pacienţii I grup
(n=8) şi la 30% din pacienţii II grup (n=6) (p> 0,05). Cu vârsta, în toată lumea sporește frecvența
infectării cu H.pylori ajungând la 40-60% la indivizii asimptomatici vârstnici și peste 70% la
pacienții cu maladii gastroduodenale [9].
Au fost studiaţi şi alţi factori de risc pentru UGD (hipercolesterolemia, alimentaţia
neadecvată, alcoolul, fumatul, ereditatea etc.) la pacienţii din ambele grupe (tabel.1).
Tabelul 1
Factorii de risc pentru UGD la vârstnici
Hipercoles-
terolemia
Alimentaţia
inadecvată
Alcoolul Fumatul Ereditatea
Nr. % Nr. % Nr. % Nr. % Nr. %
I grup (n=20)
(cu vârsta până
la 60 de ani)
4
20
20
100
4
20
7
35
5
25
II grup (n=20)
(cu vârsta peste
60 de ani)
12
60
20
100
2
10
8
40
3
15
286
În lotul cu vârsta până la 60 ani hipercolesterolemia a fost atestată la 4 (20%) pacienți (nivelul colesterolului a constituit 6,76±0,51 mmol/l). În lotul II a pacienților cu vârsta după 60
ani hipercolesterolemia a fost atestată la 12 (60%) pacienți (p< 0,001) (nivelul colesterolului a
constituit 7,42±0,26 mmol/l). Astfel se determină prevalența hipercolesterolemiei la pacienții lotului II, cu vârsta peste 60 ani cu raportul de 3:1. Aceste date corespund literaturii de
specialitate, în care se menţionează, că hipercolesterolemia este un factor de risc important în
patogenia UGD la vârstnici, ce conduce la dereglarea microcirculației la nivelul peretelui gastric
și duodenal. Această insuficiență circulatorie duce la scăderea mecanismelor de apărare ce face
parte din al doilea mecanism patogenetic al ulcerogenezei [2].
Fumatul este un alt factor de risc important în patogenia UGD, producând
vasoconstricție cu dereglarea microcirculației locale și scăderea secreției de bicarbonați, astfel
diminuând capacitatea de protecție a mucoasei gastrice și duodenale [1,8], prelungind evoluția
ulcerului și crescând rata recurenței, predispunând la complicații (hemoragii, perforaţii) și denotă
rezistență la tratament [10]. În cercetarea noastră tabagismul a fost întâlnit la 7 (35%) pacienţi
din primul grup şi la 8 (40%) pacienţi din grupul II (p> 0,05).
Alimentația inadecvată a fost prezentă la 100% pacienți din ambe grupe.
Factorul ereditar a fost determinat la 5 (25%) din pacienții lotului cu vârsta de până la
60 de ani și la 3 (15%) pacienți din lotul cu vârsta de peste 60 de ani (p> 0,05).
Alcoolul fiind un factor condiționat agresiv de origine exogenă a fost prezent la 4 (20%)
din pacienții cu vârsta până la 60 de ani, iar la pacienții cu vârsta de peste 60 de ani la 2
pacienți (10%).
Astfel, toți acești factori de risc sunt agresivi pentru mucoasa gastrică, scăzând
capacitatea mucoasei de a se proteja împotriva factorilor ulcerogeni [1,6,8].
La pacienții cu UGD incluşi în studiu au fost studiate comorbiditățile prezente în
diferite categorii de vârstă (tabel.2).
Tabelul 2
Comorbiditățile pacienților vârstnici cu UGD în acutizare
Comorbidități Vârsta
< 60 ani > 60 ani
Nr. % Nr. %
Pancreatite cronice
Colecistite cronice
Hepatite cronice
Pielonefrite cronice
Litiaza renală
HTA gr I-III
BPCO
Cardiopatie ischemică (CI)
Anemie
Insuficienţă renală cronică
16
7
6
6
2
1
1
1
1
-
80
35
30
30
10
5
5
5
5
-
19
10
11
6
3
8
5
3
4
1
95
50
55
30
15
40
25
15
20
5
Astfel, din datele studiate se observă că în lotul de pacienți cu vârsta mai mare de 60 ani,
rata comorbidităților este mai înaltă decât în lotul de pacienți până la vârsta de 60 de ani (mai
ales patologiile cardiovasculare – HTA, CI şi anemiile), ceia ce este un factor de risc important
în patogenia UGD la vârstnici, contribuind la dereglarea microcirculației în mucoasa gastrică
[5,8].
În tabloul clinic al UGD, simptomul principal este durerea, dar la o parte din pacienții vârstnici durerea e absentă sau de o intensitate scăzută datorită dereglărilor de inervație, care
287
odată cu vârsta pot apărea mai frecvent [6,9]. La pacienții vârstnici 30% din UGD decurg
asimptomatic sau cu un disconfort abdominal ori cu sindrom dispeptic [3]. Astfel, este necesar ca
pacienții vârstnici să fie examinați mai detaliat asupra stării de sănătate, deoarece ei pot avea
manifestări clinice minime, dar cu survenirea unor complicații grave cu risc pentru viața
bolnavului. În studiul nostru am constatat, că în grupul de pacienţui cu vârsta până la 60 ani mai
frecvent s-a întâlnit sindromul algic - la 19 (95%) pacienți și disconfort abdominal - la 1(5%)
pacient. În lotul de pacienți cu vârsta peste 60 ani sindromul algic a fost constatat la 16 (80%)
pacienți, iar sindrom dispeptic - la 4 (20%) pacienți. Sindromul dispeptic în grupul I de pacienți s-a caracterizat prin pirozis la 19 (95%)
pacienți, grețuri la 14 (70%) pacienți, vome la 10 (50%) pacienți, constipații la 4 (20%) pacienți, inapetență la 12 (60%) pacienți cu scădere în greutate la 2 (10%) pacienți, iar în grupul II de
pacienți prin pirozis la 20 (100%) pacienți, grețuri la 16 (80%) pacienți, vome la 15 (75%)
pacienți, constipații la 18 (90%) pacienți, inapetență la 18 (90%) pacienți cu scădere în greutate
la 8 (40%) pacienți, eructații la 3 (15%) pacienți. Conform datelor literaturii cel mai frecvent
simptom este pirozisul, prezent în 60-80% cazuri. Analizând datele putem concluziona că
frecvența manifestărilor clinice din sindromul dispeptic diferă, dar nesemnificativ la pacienții cu
vârsta până la 60 ani versus cei cu vârsta după 60 ani.
S-a studiat durata în ani de la debut a UGD în ambele grupe. Astfel, la pacienții cu vârsta
până la 60 ani vârsta medie a duratei bolii a constituit 11,9±1,8 ani iar la pacienții cu vârsta după
60 ani durata bolii a fost semnificativ mai îndelungată - 19,4±1,7 ani (p<0,001).
Prezenţa complicaţiilor şi a localizării gastrice a fost semnificativ mai frecventă la
pacienţii vârstnici. Astfel, în grupul II de pacienţi s-au atestat 3 cazuri cu stenoză, 2 cu
hemoragie şi 1caz cu perforație. În grupul I de pacienţi nu au fost prezente complicaţii. Ulcerul
gastric a fost atestat la 3(15%) pacienți din grupul I şi la 14(70%) pacienţi din grupul II; ulcerul
duodenal – respectiv la 17(85%) şi la 6(30%) pacienţi (p<0,001).
Conform datelor literaturii dimensiunile ulcerelor depind de dereglarea microcirculatorie
din peretele gastric și duodenal, de prezenţa fenomenelor sclerotice locale, care împiedică
cicatrizarea și reducerea dimensiunilor nișei ulceroase [5,8]. Valoarea medie a dimensiunilor
ulcerelor gastrice și duodenale sunt redate în tabelul 3.
Tabelul 3
Valoarea medie a dimensiunilor UGD la vârstnici (cm)
Ulcer duodenal Ulcer gastric
Lotul I
(n= 20)
0,97±0,14 1,11±0,37
Lotul II
(n= 20)
0,71±0,10 3,37±0,86
P < 0,05 < 0,001
La pacienții grupului II valoarea medie a dimensiunilor ulcerelor duodenale a constituit
0,71±0,10 cm, iar în grupul I de pacienţi - respectiv 0,97±0,14 cm (P<0,05). În ulcerele gastrice
în lotul II de pacienți valoarea medie a dimensiunilor ulcerelor a fost 3,37±0,86 cm, iar în lotul I
de pacienți - respectiv 1,11±0,37 cm (P<0,001).
Concluzii
1. Factorii de risc principali în dezvoltarea UGD la vârstnici sunt infecţia cu H.Pylori,
hipercolesterolemia, bolile cronice asociate, alimentaţia inadecvată, tabagismul, alcoolul,
ereditatea;
288
2. La vârstnici H.Pylori este un factor etiologic important în declanşarea procesului
patogenic al UGD, cu o incidenţă semnificativ mai redusă comparativ cu alte categorii de vârstă;
3. Comorbidităţile pacienţilor vârstnici cu UGD sunt numeroase (preponderent digestive
şi cardio-vasculare) şi au influenţă considerabilă asupra producerii ulcerelor, cu diminuarea
proceselor reparative şi de protecţie locală;
4. Particularităţile tabloului clinic la pacienţii vârstnici cu UGD sunt incidenţa mai scăzută
a sindromului algic, cu modificarea frecventă a caracteristicilor lui, uneori chiar cu absenţa
durerilor, manifestări frecvente numai cu sindrom dispeptic, dimensiuni mai mari a ulcerelor şi
frecvente complicaţii ce pun în pericol viaţa pacienţilor;
5. La pacienţii vârstnici predomină localizarea gastrică comparativ cu localizarea
duodenală a ulcerelor.
Bibliografie
1. Andrezejewsca E., Szkaradkiewicz A., Klincewicz H., Linke K. Characterization of
Helicobacter pylori strains isolated before and after therapy. //Med.Sci:Manit.,2003, Nr.9.p.302-
400.
2. Antonova N., Butorov I., Bodrug N. Optimizarea tratamentului afecțiunilor ulceroase
ale zonei gastroduodenale la vârstnici. //Curierul medical.-Nr.5.-2006.-p.33.
3. Antonova N. Dereglările clinico-metabolice în boala ulceroasă la vârstnici și corijarea
lor //Curierul medical.-Nr.3.-2006.-p.26.
4. Epidemiology of hospitalization for peptic ulcer it the very old patients. //
Gastroenterol. - 2008. - p.206-210.
5. Greenwald D.A. Aging, the gastrointestinal tract, and risk of acid-related disease”.
Am.J.Med. 2004, sep. - Nr.6.-p.117.
6. Matei C., Tintiuc D., Ețco C. Aspecte clinico etiologice a maladiilor întâlnite la
vârstnici.1998.- p.56.
7. Mereuță I,. Bujor V., Munteanu L., Saulea A. Demnitatea oamenilor bătrâni și asistența
lor medico-socială.-2004.-p.17.
8. Pfaffenbach B., Orth K.H., Langer M.et al. Peptic ulcer in the elderly. //Med. 2000.
jun.15, 24: p.28-32.
9. Pilotto A., Malfertheiner P. Review article: an approach to “Helicobacter pylori
infection in the elderly”. //Aliment. Pharmacol. Ther., 2002.- p.91.
10. Seinela L., Ahvenainen J. Peptic ulcer in the very old patients.// Gerontology, 2000,
sep.-oct., nr.46.- p.271.
INFLUENŢA TRATAMENTULUI COMPLEX CU OZON LA PACIENŢII CU
EROZIUNI GASTRODUODENALE ÎN ASOCIERE CU BPCO
Ivan Butorov, Doina Barba, Irina Coşciug, Elena Tofan, Vladimir Stratan
Clinica medicală nr. 6, Disciplina Boli ocupaţionale, USMF „Nicolae Testemiţanu”
Summary
Influence of complex treatment with Ozono in patients with gastroduodenal
erosions in Chronic Obstructive Pulmonary Disease The inclusion of ozonotherapy in the complex therapy of patients with acute
gastroduodenal erosions against the background of chronic obstructive pulmonary disease has a
pozitive impact in the treatment of the patients in a shorter period of time. This study confirms
the advantage of using the ozone in order to reduces terms of epithelization erosions, reduces the
inflammatory process and promotes improvement of indicators of the immune status.
289
Rezumat
Administrarea ozonoterapiei în tratamentul complex al bolnavilor cu eroziuni
gastroduodenale în asociere cu bronhopneumopatia cronică obstructivă estimează o evoluţie
pozitivă mai precoce în tratament. Acest studiu argumentează eficacitatea indicaţiei ozonului în
tratamentul complex prin reduerea perioadei de cicatrizare, diminuarea procesului inflamator şi
ameliorării indicilor statutului imun.
Introducere
Organizaţia Mondială a Sănătăţii plasează BPCO printre afecţiunile de un risc social
major, aceasta fiind pe larg răspândită atât în ţările dezvoltate, cât şi în cele în curs de dezvoltare.
Conform studiilor recente, prevalenţa BPCO în lume la persoanele în vârstă de peste 40 ani este
de 10,1% (11,8% la bărbaţi şi 8,5% la femei). Conform prognosticului, până în anul 2020
maladia va deveni nu numai una dintre cele mai răspândite afecţiuni umane, ci şi va fi inclusă în
numărul de cauze – lider responsabile de decese.
În ultimii ani tot mai intens se discută manifestările extrapulmonare ale BPCO, care
cuprind afectarea aparatului cardio-vascular, urogenital şi digestiv. Dezvoltarea lor înrăutăţeşte
calitatea vieţii pacienţilor şi induce un prognostic major [7, 9].
Gastroduodenopatia este considerată una dintre manifestările sistemice potenţiale ale
BPCO. Mecanismul de lezare al regiunii gastroduodenale, pe fundal de BPCO, se nominalizează
prin: hipoxia tisulară, hipercapnia, tulburarea microcirculaţiei. Stresul oxidativ deţine un rol
major în patfiziologia BPCO, deoarece provoacă o dereglare în funcţionarea sistemelor de
protecţie şi favorizează dezvoltarea lezării oxidative a ţesuturilor. În funcţie de durată, de
intensitatea procesului inflamator şi de gradul de hipoxie, procesele de oxidare a lipidelor (POL),
din etapa proceselor de adaptare în lanţ, se transformă într-un factor patogen major, care induce,
amplitudinea tulburărilor patologice şi în regiunea gastroduodenală.
BPCO este caracterizată de o avalanşă de procese inflamatorii, reacţii imune, cu
modificări în producerea mediatorilor de inflamaţie.
Numărul semnificativ de cazuri cu o evoluţie asimptomatică a leziunilor erozive a
regiunii gastroduodenale pe fundal de BPCO şi, de asemenea, dificultăţile în cercetările
endoscopice la pacienţii cu insuficienţă respiratorie severă determină necesitatea elaborării noilor
metode de tratament patogenic adecvat [4].
Scopul cercetării – evaluarea eficacităţii clinice a ozonoterapiei ca metodă alternativă în
tratamentul complex al pacienţilor cu leziuni erozive a regiunii gastroduodenale în asociere cu
BPCO.
Materiale şi metode
În perioada 2011-2012 s-au aflat sub supraveghere 22 de pacienţi cu BPCO, conform
recomandărilor GOLD (2008), în funcţie de varianta clinico-morfologică şi de gradul de
severitate. Pentru aprecierea eficacităţii ozonoterapiei pacienţii cu BPCO şi dereglări eroziv-
ulceroase a mucoasei zonei gastroduodenale (22 persoane) au fost divizaţi în 2 loturi. Lotul de
bază l-au constituit 18 pacienţii cu BPCO - Stadiul II: BPCO moderat, cu vârsta cuprinsă între
40 şi 75 de ani; vârsta medie fiind de 52,8 ± 2,9 ani, ce concomitent cu tratamentul
medicamentos de bază suplimentar au administrat şi ozonoterapia. Lotul martor a fost prezentat
de 14 de pacienţi cu BPCO Stadiul III: BPCO sever (vârsta medie – 58,5 ± 2,7 ani).
S-a utilizat metodica de aplicare a ozonului prin administrarea perorală 100-150 ml apă
ozonată pe nemîncate de 2 ori pe zi timp de 10-14 zile. Ozonarea apei sa efectuat cu ajutorul
ozonatorului «КVAZAR».
Evaluarea gradului de severitate a exacerbării BCOP se baza conform datelor anamnezei,
antecedentelor medicale, manifestărilor clinice, examenului obiectiv, testelor funcţionale
290
pulmonare, aprecierea presiunilor arteriale parţiale ale gazelor pulmonare. Prezenţa BPCO a
fost estimată în conformitate cu recomendaţiile GOLD; gravitatea evoluţiei maladiei s-a
determinat vizavi de rezultatele spirografiei.
Pentru aprecierea simptomaticii clinice şi determinarea stagiului de fumător, fiind unul
din factorii esenţial de risc în dezvoltarea patologiei eroziunilor gastroduodenale şi factorului
premordial de risc în declanşarea BPCO s-a efectuat anchetarea pacienţilor. Indexul fumatorului
(IF) s-a stabilit după formula:
IF = numărul ţigărilor folosite în diurnă × stajiul fumatului (ani) / 20
La estimarea tabloului clinic exacerbării BPCO s-au luat în consideraţie prezenţa tusei,
sputei, dispneiei, slabiciunilor generale, subfebrilităţii, concomitent şi acuzele manifestărilor
dispeptice (greţurile, pirozisul, eructaţiile, inapetenţa), senzaţie de greutate şi durerile în
epigastriu.
Fibrogastroduodenoscopia se efectua pe nemâncate, cu ajutorul endoscopurilor flexibile
(OLIMPUS, Japonia), cu biopsia ţintată a tunicii mucoase din porţiunea antrală a stomacului, cu
o ulterioară cercetare histologică a bioptatelor. În examinare endoscopică s-au evaluat prezenţa,
expresivitatea, răspândirea şi localizarea reacţiei inflamatorii a membranei mucoase din regiunea
gastroduodenală (hiperemia, laxitatea membranei), prezenţa modificărilor eroziv-ulceroase, a
exsudatelor, a depunerilor de fibrină. Prezenţa H. pylori a fost identificată bacterioscopic în
frotiuri-amprente din bioptatele din porţiunea antrală a stomacului, prin coloraţia Romanovscki-
Giemsa şi prin testul rapid cu urează.
Pentru evaluarea intensităţii superoxidării lipidelor şi starea sistemului de protecţie
antioxidantă la începutul şi finalizarea curei de tratament s-au determinat: dialdeghidal malonica,
conjugatele dienice, catalaza şi glutationreductaza.
Evaluarea statutului imun a inclus: aprecierea cantitativă a T şi B–limfocitelor;
subpopulaţiile limfocitare.
Rezultate
Conform cercetărilor efectuate s-a determinat, ca concomitent cu acuzele principale la
pacienţii cu leziuni gastroduodenale pe fundal de BPCO se estimau: senzaţie de greutate (15,0%)
sau discomfort în epigastriu (10,0%), greaţă (5,0%), eructaţii (12,5%), pirozis (12,5%),
inapetenţă (7,5%). Sindromul algic în regiunea epigastrală s-a estimat în 20% cazuri.
Pentru aprecierea eficacităţii terapiei administrate, s-au estimat termenii cicatrizării
eroziunilor, dinamica ameliorării manifestărilor sindromului algic şi dispeptic, de asemenea
modificările indicilor statutului imun, în dependenţă de tratamentului administrat.
Pe fondalul aplicării terapiei standarte şi administrării concomitente a ozonoterapiei s-a
determinat diminuarea sindromului algic pe parcurs la 4-5 zile de la iniţierea tratamentului la 12
(40,2%) pacienţi, iar în lotul martor – la 7 (17,2%) pacienţi. Termenul mediu de jugulare a
sindromului dolor la pacienţii lotului de bază a constituit 14,8±0,9 zile, în lotul martor –
20,5±0,7 zile; p<0,001.
Manifestările sindromului dispeptic au diminuat la a 6-7-a zi de tratament la 14 (63,4%)
pacienţi din lotul de bază şi 8 (32,8%) pacienţi din lotul martor, au persistat cu aceiaşi intensitate
la 2 (13,3%) pacienţi ai lotului de bază şi la 3 (11,5%) pacienţi ai lotului martor. Durata medie de
ameliorare a sindromului dispeptic la pacienţii lotului de bază a constituit 15,2±0,8 zile, la
pacienţii lotului martor – 19,7±0,6 zile; p<0,001.
Eficacitatea clinică a tratamentului administrat la pacienţii lotului de bază şi a lotului
martor este prezentată în tabelul 1.
291
Tabelul 1
Eficacitatea clinică a tratamentului administrat la pacienţi cu leziuni erozive a
regiunii gastroduodenale pe fundal de BPCO
Indicatorii Lotului de bază
(n=18)
Lotului martor
(n=14)
Durata medie de ameliorare a sindromului
dolor, zile
14,8±0,9*** 20,5±0,7
Durata medie de ameliorare a sindromului
dispeptic, zile
15,2±0,8*** 19,7±0,6
Cicatrizarea leziunilor erozive peste14 zile, %
din lotul
15 (83,3%) 9 (62,4%)
Notă: *** - p<0,001 diferenţile indicilor între loturi sunt statistic semnificative.
Din datele ilustrate în tabelul 1 este evident, că la pacienţii lotului martor diminuarea
sindromului dolor şi dispeptic a fost estimată cu 5-6 zile mai tardiv, comparativ cu pacienţii
lotului de bază. La a 14-a zi de tratament cicatrizarea a fost constatată la 15 (83,3%) pacienţi ai
lotului de bază şi la 9 (62,4%) pacienţi din lotul martor.
Ozonoterapia a acţionat favorabil vizavi de spectrul lipidic al sângelui, ce s-a manifestat
prin diminuarea nivelului colesterolului total de la 6,02±0,38 până la 5,03±0,18 mmol/l (cu
16,4%, p<0,01), trigliceridelor de la 3,11±0,21 până la 2,54±0,15 mmol/l (cu 18,3%, p<0,05)
versus lotului martor, unde nivelul colesterolului total a diminuat de la 6,05±0,27 până la
5,69±0,31 mmol/l (cu 5,9%, p>0,1), trigliceridele - de la 3,13±0,19 până la 2,87±0,25 mmol/l
(cu 8,3%, p>0,1).
La finele tratamentului complex cu ozon la pacienţii lotului martor s-au semnalat
schimbări pozitive în sistemul POL-SAO cu normalizarea parametrilor, prin majorarea
superoxiddismutaza (SOD) de la 2,17±0,16 până la 4,50±0,22 un. convenţionale (cu 25%,
p<0,01) comparativ cu pacienţii lotului martor, cu o ameliorare neesenţială al indicilor.
Dinamica indicilor statutului imun la pacienţii cu BPCO în asociere cu leziunile erozive
ale zonei gastroduodenale la administrarea diferitor scheme de tratament, sunt elucidate în
tabelul 2.
Tabelul 2
Indicii statutului imun la pacienţii cu leziuni erozive a zonei gastroduodenale în
asociere cu BPCO pe parcursul tratamentului
Indicii imunităţii
celulare
Lotul de bază (n=18) Lotul martor (n=14)
Pînă la
tratament
După tratament Pînă la
tratament
După tratament
Leucocite 10 g/l 9,35±0,74 7,18±0,83* 9,38±0,43 7,24±0,54*
Limfocite % 22,21±0,54 24,37±0,59* 22,48±0,37 23,43±0,53
cl/mcl 2068,31±43,81 2259,19±43,17* 2064,78±47,61 2174,49±56,26
СD3 % 50,67±0,69 54,83±0,31* 50,27±0,73 52,74±0,43
cl/mcl 1063,47±32,24 1284,71±25,38* 1052,65±46,71 1168±35,28
СD4 % 39,31±0,41 41,99±0,31* 39,75±0,62 40,31±0,46
cl/mcl 819,31±27,19 948,41±26,73* 833,15±39,21 872,31±33,19
СD8 % 28,45±0,31 26,67±0,42* 28,93±0,29 27,11±0,59
cl/mcl 569,38±24,21 585,34±25,04 579,54±21,97 589,83±23,98
СD4 / СD8 1,4±0,04 1,62±0,07* 1,46±0,03 1,52±0,06
СD16 % 18,99±0,43 20,03±0,49 18,55±0,49 20,57±0,29
cl/mcl 359,58±19,07 449,15±17,83 387,64±18,37 438,21±21,27
Notă: *** - p < 0,01 indicii între datele iniţiale şi după cura de tratament sunt statistic
semnificative.
292
Concomitent cu efectul clinic pozitiv la pacienţii din ambele loturi s-a determinat o
dinamică pozitivă al indicilor statutului imun. În lotul pacienţilor care au administrat
concomitent cu tratamentul de bază şi ozonoterapia datele relative a limfocitelor statistic s-au
majorat, a fost stabilită creşterea indicilor T-limfocitelor totale (p<0,05) şi a numărului relativ al
T-limfocitelor activi (p<0,01). Tratamentul complex administrat a condiţionat majorarea CD4-
limfocitelor (de la 39,31±0,41 până la 41,99±0,31; p<0,01); majorarea indicelui imunoregulator,
de la 1,40±0,04 până la 1,62±0,07 (p<0,001); diminuarea complexelor imunocirculante de la
118,3±0,2 un până la 97,5±0,2 un (p<0,001) şi majorarea concentraţiei complementului de la
27,3±0,2 până la 33,4±0,1 un (p<0,001). În procesul tratamentului complex cu utilizarea
ozonului, s-a determinat o dinamică şi a imunoglobulinelor. Indicii Ig M au diminuat de la
1,89±0,04 g/l până la 1,64±0,03 g/l; indicii Ig G şi Ig A - de la 13,24±0,72 până la 9,0±0,54 g/l, p
< 0,01 şi de la 3,9±0,12 g/l până la 2,30±0,01 g/l respectiv (p<0,001).
Diminuarea manifestărilor clinice ale maladiei, atît stabilizarea indicilor imunităţii
celulare şi umorale, cît şi a sistemului antioxidant al organizmului pe parcursul tratamentului
complex cu ozon, favorabil s-au reflectat şi vizavi de indicii calităţii vieţii pacienţilor. Dinamica
majorării specifice a toleranţei la efort fizic s-a majorat de la 35,92±2,40 până la 45,21±2,55,
Δ%+25,91; activitatea fizică avea tendinţă spre majorare de la 32,12±2,38 până la 44,38±2,70,
Δ%+38,16, comparativ cu lotul martor, unde schimbări semnificative ai indicilor calităţii vieţii
nu au fost determinate.
Concluzii
1. Includerea serului fiziologic ozonat în tratamentul complex al leziunilor erozive
regiunii gastroduodenale pe fundal de BPCO reduce termenii ameliorării manifestărilor
sindromului algic (14,8±0,9 zile) şi a sindromului dispeptic (15,2±0,8 zile) şi diminuarea mai
precoce a perioadei de cicatrizare.
2. Analiza parametrilor clinico-biochimici, evaluarea indicilor stattului imun la pacienţi,
ce au administrat tratament complex cu ozon denotă un profil bun de inofensivitate a
preparatului în calitate de supliment la tratamentul standard.
3. Astfel, includerea ozoneterapiei în tratamentul complex al BCOP, ca soluţii perorale şi
infuzii intravenoase cu soluţie fiziologică ozonată, contribuie la majorarea semnificativă a
eficacităţii terapeutice al efectului antiinflamator. Metoda respectivă poate fi recomandată pentru
utilizarea pe larg în tratamentul complex pacienţilor cu BCOP.
Bibliografie
1. Agusti A.G.N., Noguera A., Sauleda I. et al. Systemic effects of chronic obstructive
pulmonary disease. Eur. Respir. I. 2009; 21: 347-360
2. Agusti A.G. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Am.
Thorac. Soc. 2009;2: 367-370.
3. Christensen S., Thomsen R.W., Torring M.L., Riis A., Norgaard M., Sorensen H.T.
Impact of COPD on outcome among patients with complicated peptic ulcer. In: Chest. 2009, vol.
133(6), p. 1360-1366.
4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. (GOLD) global strategy for
the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated
2007. Mcp vision, inc., 2010, vol. 88.
5. Joppa P., Petrasova D., Stancak B., Tkacova R. Systemic inflammation in patients with
COPD and pulmonary hypertension. In: Chest 2010, vol. 130, p. 326-333.
6. Sutherland E.R., Cherniak R.M. Management of chronic obstructive pulmonary
disease. In: New engl. J. Med. 2004, vol. 350 (26), p. 2689-2697.
293
7. Takeuchi Y., Takahashi M., Fuchikami J. Vulnerability of gastric mucosa to
prednisolone in rats chronically exposed to cigarette smoke. In: J. Pharmacol. Sci. 2008, vol. 106
(4), p. 585-592.
8. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное
заболевание. Пульмонология. 2007. №2. С 104 – 116
9. Чучалин А.Г. Белевский А.С., Черняк Б.А., Алексеева Я.Г., Трофименко И.Н.,
Зайцева А.С. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких в
России: результаты многоцентрового популяционного исследования «ИКАР-ХОБЛ»
Пульмонология. – 2005. - №1.- С. 93-101.
STAREA FUNCŢIONALĂ A ZONEI DUODENALE LA PACIENŢII
CU HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ B
Tatiana Ghelimici
Laboratorul Gastroenterologie, USMF “Nicolae Testemiţanu”
Summary
The functional state of the duodenal area in patients with chronic viral hepatitis B
In chronic viral hepatitis B.there were erosive-ulcerous injuries(31.0%) than in cronic
duodenitis(52,6%) with an increased dissemination degree with Hp in the gastric mucous
membrane. Duodenal ilnesses identified in the chronic viral hepatitis B, have complex
pathogenic mechanisms and dependent not only the Helicobacter pylori infection, but also on the
persistence of the B virus, immunologic changes, in the antioxidant system and on fat
peroxidation and others.
Rezumat
In hepatita cronică virală B destul de frecvent au fost depistate leziuni eroziv-ulceroase in
zona duodenală (31%) şi duodenite cronice (52,6%) cu grad mai înalt de diseminare cu
Helicobacter pylori în mucosa gastrică. Afecţiunele duodenale depistate la pacienţii cu hepatita
virală B, au mecanisme patogenetice şi depind nu numai de infecţia Helicobacter pylori, dar şi de
persistenţa virusului B, de dereglările imunologice şi în sistemul antioxidant, de peroxidarea
lipidică.
Actualitate
Hepatitele cronice virale reprezintă o problemă serioasă şi actuală a sănătăţii. Cu
hepatitele cronice virale sunt legate decesele prin hepatita acută şi totodată este înalt riscul
dezvoltării cirozei hepatice şi cancerului primar al ficatului. În lumea întreagă aproximativ la 350
mln de oameni se apreciază infecţia cronică HBV şi depinde de gradul de răspândire a virusului
în zonele geografice.-poate înalt >8%, Taivan- 10-13,8%, Vietnam – 5,3-12%, Africa -5-19%,
Japonia-4,4-13%, Europa -0,3-12%, moderat (2-7%) Korea de Sud-2,6-5,1%, India-2,4-4,7%,
minimală (<2%) (1,2). În SUA 1,25 mln de oameni posedă HbsAg. [1] În mai mult de 6 mln
persistă HBV. La 15-40% capătă o evoluţie progresivă afectarea ficatului. Anual decedează
aproximativ 2 mln. Factorii umani care pot complica evoluţia patologiei hepatice: 1. alcool; 2.
Infecţia bacterială şi virală; 3. Încărcătura virală; 4. durata afecţiunii; 5. narcomania şi HIV-
SIDA; 6. Genotipul HBV. Pacientul cu HBV – infecţie prezintă un pericol mare pentru sănătatea
publică. Într-o concentraţie mai mare virusul se depistează în sânge, în concentraţie mai mică –
în spermă, salivă. Virusul HBV se păstrează mai mult de 7 zile în mediul înconjurător, de
asemenea şi pe diferite obiecte fără prezenţa semnelor vizibile de sânge. Replicarea HBV se
produce hepatic şi extrahepatic. Replicarea hepatică prevalează şi se desfăşoară în nucleul şi
294
citoplasma celulei gazdă. Integrarea genomică a HBV în hepatocite se finisează cu prezentarea
antigenelor Hbcor Ag şi HbeAg pe membrana hepatocitelor. Prezenţa de durată a HBV în
hepatocite are drept consecinţă integrarea aparatului genetic al virusului în genomul celulei.
Virusul devine inaccesibil pentru controlul imun ceea ce prezintă unul din mecanismele
cronicizării infecţiei HBV.
În 10-20% de cazuri au loc manifestări extrahepatice în ganglionii limfatici, splinei,
măduva osoasă şi se poate dezvolta periartereita nodulară, anemia aplastică, glomerulonefrita
acrodermatita papuloasă, cheratită şi ureită. Duodenul este un organ situat în zona
hepatopancreatică- duodenală. Joacă un rol important în regularea hormonală a fazei intestinale.
S-a demonstrat că modificările din partea mucoasei duodenului clinice, endoscopice şi
morfologice se apreciază în 15-80% într-o măsură mai mare în stadiul de formare a cirozei şi
într-o măsură mai mică în hepatita cronică -76,3% [5], dar Helicobacter pylori se întâlneşte în
85% cazuri de afectare a duodenului şi serveşte ca unul din factorii etiopatogenetici principali
după virus. Creşterea încărcăturii virale de 1,3 ori contribuie la creşterea frecvenţei dezvoltării
duodenitei de câteva ori. Se asociază acţiunea schimbărilor metabolice cu prezenţa procesului
necroinflamator în ficat, dereglarea stării funcţionale a hepatocitelor şi se înrăutăţeşte circulaţia
[7], cu dezvoltarea ulterioară a hipertenziei portale şi gastropatiei.
Scopul
Aprecierea datelor clinico-imunologice şi biochimice, inclusiv şi cercetarea activităţii
peroxidării lipidelor (POL) şi a sistemului antioxidant (SAO) în mucoasa gastrică la pacienţii cu
HBV în asociere cu leziunile duodenale.
Material şi metode
Au fost cercetate 17 de bolnavi cu HBV. 9 bărbaţi, 8 femei, cu vârsta de la 18 până la 60
ani. Diagnosticul hepatitei cronice a fost stabilit pe baza datelor clinice şi de laborator, cu
aprecierea sindroamelor hepatice de bază. La toţi pacienţi a fost constatată prezenţa anti HBV
anticorpi (ELISA II), şi ARN HBV (metoda PCR). Concomitent au fost făcute: ultrasonografia
cavităţii abdominale, gama-scintigrafia ficatului, în caz de necesitate – biopsia hepatică, cu
evaluarea indicelui activităţii histologice. Evaluarea mucoasei gastrice a fost efectuată prin
metode endoscopice şi histologice. Pacienţii ai fost testaţi paralel la prezenţa HP prin două
metode – histologică şi ureazică rapidă, cu aprecierea gradului diseminării Hp în mucoasa
gastrică. De asemenea la toţi bolnavii a fost estimată activitatea aldehidei malonice în mucoasa
gastrică, ca marker al activităţii peroxidării lipidice (POL). pentru aprecierea funcţiei sistemului
antioxidant (SAO) au fost studiate superoxidismutaza, catalaza, Prezenţa Hp şi a markerilor
POL/SAO a fost stabilită pînă şi după eradicarea Hp cu medicamentele din prima linie, după
MAASTRIHT 2000. Lotul martor a fost constituit din 30 de persoane practic sănătoase, fără
anamneză agravată (fără patologie hepatică, digestivă, diabet zaharat, patologie cardiacă şi
obezitate). Normativele biochimice şi imunologice (ALT, AST, IgA, IgM, IgG, ) prezentate în
studiu au fost elaborate în clinica d-nei profesor universitar V.-T. Dumbrava.
Rezultate
Pacienţii au fost repartizaţi în 2 grupuri. Prima grupă a fost constituită din 8 persoane –
29,6% cu hepatita cronică virală B în asociere cu duodenită cronică şi nivel minimal de
însămânţare a H.pylori. a doua grupă, constituită din 19 persoane -72,4% cu nivel maximal de
însămânţare a H.Pylori şi patologie duodenală. La pacienţii 1 grupă s-a apreciat esofagită de
reflux în 12,5% cazuri (1), gastrită de reflux – 12,5% (1), gastrită cronică 62,5% (5), duodenită -
50% (4), reflux duodeno-gastral – 12,5% (1), duodenită erozivă 25% (2), deformarea
postulceroasă a bulbului duodenal.
295
La pacienţii grupului 2 – esofagită – 5,3% (1), gastrită cronică – 57,8% (11), gastrită de
reflux – 31,6% (6), reflux duodeno-gastral – 36,8% (7), duodenită – 52,6% (10), deformare
postulceroasă a bulbului duodenal – 15,7% (3) şi ulcere – 15,7% (3).
La pacienţii cu hepatită cronică virală B în ambele grupe starea funcţională a ficatului a
fost determinată prin nivelul ALT. În 1 grupa – 0,670±0,01 (p<0,001) şi AST 0,55±0,04
(p>0,001) şi-n grupa 2 – ALT – 1,25±0,01 (p<0,001) şi AST – 0,72±0,02. Studierea
imunoglobulinelor A – 1 grupa – 312±13 (p<0,001) şi-n a 2 grupă – 335±16 (p<0,001). Ig M 1
grupa – 150,86±15 (p<0,001) şi-n grupa 2 – 181,6±16 (p<0,001); Ig G – 1 grupa – 1387,86±70
şi-n grupa 2 -1667,2±111,8 (p<0,001).
Studierea POL (oxidarea peroxistică a lipidelor) în sex: 1 grupă – 6,99±0,16 (p<0,001) şi-
n 2 grupa -7,25±0,16 (p<0,001). Sistemul antioxidant – superoxiddismutaza şi 1 gr. – 53,29±2,21
şi-n 2 gr.- 50,26±2,6 (p<0,001). Catalaza 1 gr. – 35,13±3,22 (p<0,001) şi 2 gr. – 36,4±2,12
(p<0,001). În mucoasa stomacului POL 1 gr. – 29,3±2,74 (p<0,001) şi-n 2 gr. -24,7±1,7
(p<0,001), superoxiddismutaza – 1 gr. – 3,14±0,23 (p<0,001) şi 2 gr. – 2,8±0,2 (p<0,001).
Catalaza 1 gr. – 23,54±2,7 (p<0,001) şi-n gr.2 – 21,73±1,8 (p<0,001).
Tabelul 1
Activitatea transaminazelor la pacienţii cu hepatita cronică HBV asociată cu patologia
duodenală
Indice 1 grupa Norma p (1 grupa/2
grupa)
2 grupa p (2
grupa/Norma)
ALT 0,67±0,01 0,43±0,01 p<0,001 1,25±0,1 p<0,001
AST 0,55±0,04 0,3±0,01 p<0,001 0,72±0,02
IgA 312,0±13 245,0±10 p<0,001 335,0±16 p<0,001
IgM 150,86±15 81,0±6 p<0,001 181,0±16 p<0,001
IgG 1387,86±70 1066,0±35 p<0,001 1667,2±1118
Catalaza 35,13±3,22 18,23±0,54 p<0,001 36,4±2,12 p<0,001
SOD 53,29±2,21 31,2±0,78 p<0,001 50,26±2,6
POL 6,99±0,16 4,53±0,11 p<0,001 7,25±0,16 p<0,001
Biopsia mucoasei gastrice
Catalaza 23,57±2,7 11,37±0,25 p<0,001 21,73±1,8 p<0,001
SOD 3,14±0,23 5,21±0,10 p<0,001 2,8±0,2 p<0,001
POL 29,31± 16,46±0,18 p<0,001 24,7±1,7 p<0,001
Discuţii
Datele obţinute relevă un grad înalt de afectare a zonei gastroduodenale la pacienţii cu
grad înalt de însămânţarea a H.pylori şi hepatita cronică virală B. afectarea stomacului – 1 gr. –
37,5 (3) şi-n 2 gr. – 57,8% (11). Duodenul 1 gr. – 50 % (4) şi-n 2 gr. - % (), duodenită erozivă 1
gr. 25 % (2) şi-n 2 gr. -36,8% (7). Gradul de infectare cu H.pylori a mucoasei tractului
gastroduodenal înrăutăţeşte starea funcţională şi contribuie la cronicizarea procesului în mucoasa
şi-n ficat. În cadrul afectării mucoasei tractului gastro-intestinal cu H.pylori apare disfuncţia
sistemului imun: 1- insuficienţa verigii T-helper (CD4+) şi 2. majorarea activităţii limfocitelor
citotoxice (CD8+). 3. Se apreciază modificările sintezei imunoglobulinelor de către celulele B şi
creşterea sintezei IgM şi IgG, ceea ce s-a determinat şi-n studiul nostru. În grupul 2 -Ig M-181,6
şi Ig G-1667,22±111,8. 4. Creşte cantitatea limfocitelor NK (CD16) – citoliza neimună. 5. Se
intensifică apoptoza celulară. Se micşorează activitatea fagocitară a monocitelor şi neutrofilelor.
În afectarea virală a mucoasei tractului gastro-intestinal se micşorează proliferarea celulară şi se
intensifică apoptoza celular epiteliale şi 1. Se micşorează sinteza somatostatinei. Somatostatina –
gastroprotector ce inhibă secreţia gastrinei şi un şir de substanţe biologic active. Intensifică
activitatea proliferativă în mucosa gastrica [8] şi micşorează proliferarea epiteliocitelor. 2. Se
majorează eliberarea endotelinei-1, are loc activarea regenerării celulare, stimularea mitozei şi
296
inhibarea apoptozei . 3. Creşte sinteza oxidului de azot – se dereglează tonusul vaselor.,creşte
secreţia acidului clorhidric se iniţiază apoptoza, ceea ce contribuie la dezvoltarea refluxului
duodeno-gastric – factor chimic aruncarea bilei în lumenul stomacului. Oxidul de azot
sintetizează oxid –nitric – sintetaza (i-NOS) regulează controlul duratei răspunsului imun şi
inflamator, sintetizează liposaharide, citokine TNF-α, IFN-γ, IL1 şi activează reacţiile
oxigendependent în organism: intensifică POL şi micşorează SAO Patologia zonei
gastroduodenale la pacienţii cu hepatita virală B depinde nu numai de însuşi virusul şi H.pylori,
dar şi de un şir de schimbări metabolice exprimate, POL dar şi de imunitatea celulară şi umorală.
Concluzii
1. Hepatita cronică virală B în 46,55% (27) se asociază cu dezvoltarea patologiei
duodenului.
2. Factorii etiopatogenetici sunt:prezenţa virusului în mucoasa gastrica, dereglările
metabolice, insuficienţa hepatocelulară şi prezenţa H.pylori.
3. Dependenţa evidentă între gradul de afectare a organelor tractului gastro-duodenal şi
starea ficatului şi gradul de infectare cu H.pylori. Modificările vădite s-au apreciat în grupul 2 de
pacienţi.
Bibliografie
1. Mast E.E. et al. MMWR. Recomm. Rep. 2006:55; 1-33
2. Custer B. et al. J. Clin. Gastroenterology 2004:38 (10 supp). S.158-168
3. Мираджев Г., Авязов С. Клеточный иммунитет и апоптоз гепатоцитов при
хронических холестатических гепатитах. Кл. Мед. 2005: 10: 30-33
4. Кокорев М., Литвяков А. Клиника и диагностика дуоденита. Кл.Мед. 1998:4:12-
16
5. Козлова И., Сафонова М. Клинико-морфологические особенности поражения
желудка и 12 перстной кишки при хронических гепатитах. Кл. Мед. №9; 2008:46-50
6. Шубина М., Яхонтова О. поражение 12 перстной кишки. Кл. Мед. №8; 2008: 53-
56
7. Zavras Y., Reider G. Hipergastrinemia in response to gastric inflamation supresses
somatostatin. Liver Phygsiol. 2002; 282(1)75-83
8. Ткаченко Е. клиническое значение гастроинтестинальных гормонов.
Экспериментальная клиническая гастроэнтерология. 2004; 5:111-116
9. Лозебник Я., Дроздов В. Роль NO-оксида азота в этиопатогенезе некоторых
заболевании органов пищеварения. Экспериментальная клиническая гастроэнтерология.
2005; 2:4-10
10. Звягинцев Т., Гриднева Т. Современные представления о сосудистом эндотелии
в норме и при патологии ЖКТ. Экспериментальная клиническая гастроэнтерология. 2005;
4:6-11
297
FRECVENŢA MUTAŢIILOR GENEI CFTR LA PACIENŢII CU PANCREATITĂ
CRONICĂ DIN REPUBLICA MOLDOVA
Rodica Bugai
Catedra Medicină Internă nr. 3 USMF „Nicolae Testemiţanu”
Summary
The frequency of CFTR gene mutations in chronic pancreatitis
patients of the Republic of Moldova
Over the past two decades it has been shown that chronic pancreatitis is a variable part of
cystic fibrosis syndrome caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator gene (CFTR). The aim of this study was to assess the frequency of CFTR gene
mutations in patients with chronic pancreatitis of the Republic of Moldova. The results indicated
the presence of mutant alleles of CFTR in 70% of patients, 23.3% homozygous and 46.4%
heterozygous and 60% in healthy individuals, of whom - 3 (10%) homozygous and 15 (50%)
heterozygous, and demonstrate the importance of these mutations in genetic susceptibility to
chronic pancreatitis in the population of RM in correlation with other risk factors.
Rezumat
Pe parcursul ultimelor două decenii a fost demonstrat că pancreatita cronică reprezintă o
parte variabilă a sindromului de fibroză chistică, cauzat de mutaţii în gena ce codifică
regulatorul de conducere transmembranar al fibrozei chistice (CFTR). Scopul acestui studiu l-a
constituit evaluarea frecvenţei mutaţiilor genei CFTR la pacienţii cu pancreatită cronică din
Republica Moldova. Rezultatele au relevat prezenţa alelelor mutante ale CFTR la 70% pacienţi,
23,3% homozigoţi şi 46,4% heterozigoţi şi la 60% persoane sănătoase, dintre ei- 3 (10%)
homozigoţi şi 15 (50%) heterozigoţi şi denotă importanţa acestor mutaţii în susceptibilitatea
genetică pentru pancreatită cronică la populaţia din RM în corelaţie cu alţi factori de risc.
Actualitatea
Pancreatita cronică reprezintă o parte variabilă a sindromului de fibroză chistică, cauzat
de mutaţii în gena ce codifică regulatorul de conducere transmembranar al fibrozei chistice
CFTR [18]. Multiple studii au remarcat o prevalenţă înaltă a mutaţiilor CFTR la pacienţii cu PC
de diferită etiologie.
Fibroza chistică este o tulburare autosomal recisivă, cu o incidenţă de cca 1:2500 născuţi
– vii. În 1989 CFTR a fost identificată ca genă de bază, iar în 1998 Sharer şi colegii şi Cohn şi
colegii au prezentat o asociere de mutaţii CFTR cu pancreatita cronică [5,16]. Varietatea de
tulburări pancreatice în mutaţiile acestei gene diferă de la pierderea completă a funcţiei
pancreatice până la o funcţie pancreatică normală.
Gena ce codifică CFTR este localizată pe braţul lung al cromosomului 7:7q31, se întinde
pe cca 250 Kb şi conţine 27 exoni de la perechea de baze 116,907,253 la perechea de baze
117,095,955 [15]. CFTR codifică o proteină transmembranară de pe suprafaţa majorităţii
celulelor epiteliale şi funcţionează ca un canal AMF-ciclic, ce permite trecerea anumitor anioni
prin peretele celular (eg. Cl-) datorită gradientului lor electrochimic [17].
De regulă, CFTR se găseşte în celulele epiteliale ale multor organe, inclusiv pulmoni,
ficat, pancreas, tractul digestiv, organele reproductive, piele. În mod normal, proteina CFTR
conduce clorurile şi tiocinatele, încărcate negativ, în afara celulei epiteliale. În rezultat se
formează un gradient electric şi ionii de sodiu, încărcaţi pozitiv, se mişcă în aceiaş direcţie ca
clorura printr-o cale paracellulară. Din cauza acestei mişcări, potenţialul lichid al mucusului este
redus. Aceasta rezultă în ieşirea apei din celulă prin osmoză şi formarea unui mucus mai lichid
[11]. CFTR transportă atăt clorurile, căt şi bicarbonaţii şi este esenţial pentru secreţia normală de
către celulele pancreatice a bicarbonaţilor, care au un rol protectiv în drenarea secreţiei
298
pancreatice; în apariţia mutaţiilor are loc reducerea fluxului de lichid pancreatic cu
hiperconcentrare de proteine şi blocare a ducturilor [20].
La momentul actual sunt cunoscute mai mult de 1700 de mutaţii ale CFTR, dar
majoritatea dintre ele nu sunt asociate cu fibroza chistică. Aceste mutaţii pot fi divizate în 6
clase, bazate pe consecinţele funcţionale ale polimorfismului asupra funcţiei de canal: clasele I-
III sunt considerate severe, clasa IV-VI de variabilite uşoară [8]. În fibroza chistică, mutaţia cea
mai frecventă este F508del, reprezentînd aproximativ 66% din toate alelele mutante [19]. Se
presupune că pacienţii cu PC izolată, în absenţa altor manifestări clinice ale fibrozei chistice, ar
putea fi purtători ai mutaţiilor mai uşoare, clasa V-VI, în cel puţin o alelă. La secvenţierea
completă a ADN 60% din pacienţi au fost diagnosticaţi cu mutaţii CFTR [2,13] .
Prezintă interes faptul, că evoluţia clinică a fibrozei chistice poate fi variabilă la pacienţii
care poartă aceleaşi mutaţii, indicănd influenţa factorilor de mediu şi, poate, alte modificări
genetice. Până în prezent nu sunt cunoscute toate mecanismele care stau la baza dezvoltării
pancreatitei cronice în mutaţiile genei CFTR. Studierea patologiilor asociate cu mutaţiile CFTR
este limitată de imposibilitatea investigării complete a secvenţei genomice a genei CFTR pe
loturi mari de pacienţi, deoarece această genă codifică 1480 aminoacizi.
În 2 studii, care au analizat secvenţierea completă a CFTR şi mutaţiile PRSS1 şi SPINK1
în PC, au fost depistaţi 25% şi 30% de purtători a cel puţin o mutaţie CFTR şi cîţiva au fost
determinaţi ca fiind heterozigoţi pentru diferite mutaţii CFTR sau trans- heterozigoţi pentru o
mutaţie CFTR şi o mutaţie SPINK1 sau PRSS1 [1,13]. Tot în aceste studii s-a demonstrat că
pacienţii cu pancreatită idiopatică au o probabilitate de 4-6 ori mai mare de a fi purtători de
mutaţii CFTR, comparativ cu populaţia generală, iar pacienţii heterozigoţi au un risc de 40 ori
mai mare pentru pancreatită [13]. Îmbinarea de 2 mutaţii CFTR şi mutaţia N34S a inhibitorului
pancreatic de tripsină (SPINK1) creşte riscul pentru pancreatite de 900 ori [7].
Asocierea mutaţiilor CFTR cu pancreatitele alcoolice este incertă, fiind absentă în unele
studii [10,16], şi prezentă în 23-40 % din pacienţii Italieni [14], Spanioli [4] şi Japonezi [9].
Casals şi coautorii [4] au presupus că există un spectru diferit de mutaţii CFTR la pacienţii cu
PC alcoolică vs pacienţii cu PC idiopatică. Merită menţionat faptul că în populaţia japoneză
frecvenţa fibrozei chistice este cu mult mai rară decăt în ţările vestice-1/350 000 vs 1/2500, iar
într-un studiu pilot, efectuat în Japonia prin investigarea testului de transpiraţie pe deget, s-a
determinat prezenţa disfunţiilor genei CFTR la 52 % pacienţi cu PC (21 alcoolică şi 4 idiopatică)
vs 16 % control [12].
50 % din pacienţii cu PC idiopatică instalată precoce au mutaţii SPINK1 sau CFTR [6].
Studiile efectuate până în prezent au demonstrat că mutaţiile CFTR singure nu sunt
suficiente pentru patogeneza PC la majoritatea pacienţilor şi sunt necesare studii suplimentare
pentru a elucida rolul CFTR în patogeneza PC [3].
Scopul Evaluarea frecvenţei mutaţiilor genei CFTR la pacienţii cu pancreatită cronică din
Republica Moldova.
Material şi metode
Studiul a inclus 30 pacienţi cu PC cu vârsta 27-55 ani, dintre ei: 20-cu PC cu recidive,
bărbaţi/femei-12/8 (grupul A), 5–cu PC pseudotumorală, bărbaţi/femei-4/1 (grupul B) şi 5 –cu
PC formă latentă, bărbaţi/femei- 2/3 (grupul C). 30 persoane practic sănătoase au format grupul
de control. Argumentarea diagnosticului de PC s-a efectuat în baza datelor anamnestice, clinice
şi paraclinice (hemoleucograma; α-amilazei urinei; analiza biochimică a sângelui: glucoza, α-
amilaza, lipaza, protena totală, albumina, bilirubina, GGTP, FA, Ca; coprograma; elastaza-1 în
materiile fecale; ecografia transabdominală; CT abdominal, ERCP). Ca specimen pentru
determinarea polimorfismului genei SPINK1 a fost folosit sîngele venos, cu utilizarea metodei
299
de polimerizare în lanţ (PCR) şi a primer-ilor corespunzători, în laboratorul Institutului de
Genetică al AŞ RM. Acordul informat a fost obţinut de la toate persoanele incluse în studiu.
Rezultate şi discuţii Rezultatele studiului au relevat prezenţa alelelor mutante ale CFTR la 21 (70%) pacienţi,
23,3% homozigoţi şi 46,4% heterozigoţi. Referitor la repartizarea pe grupe am obţinut
următoarele rezultate: 80% în grupul A -6 homozigoţi (30%) şi 10 heterozigoţi (50%), 40% în
grupul B- 1 homozigot şi 1 heterozigoţi, şi la 60 % în gr. C - 3 heterozigoţi.
Evaluarea grupului de control a demonstrat prezenţa alelelor mutante ale CFTR la 18
(60%) persoane, dintre ei- 3 (10%) homozigoţi şi 15 (50%) heterozigoţi.
Figura 1. Prezenţa alelelor mutante ale genei CFTR la pacienţii cu pancreatită cronică şi
grupul de control
Conform datelor din literatură pacienţii heterozigoţi au un risc de 40 ori mai mare pentru
pancreatită [13].
Este posibil, ca în următorii ani mai multe patologii să fie definite ca fiind rezultatul
secreţiei inadecvate de ioni prin celulele epiteliale şi să fie atribute mutaţiilor CFTR. Nu se
exclude că mutaţiile CFTR predispun unii pacienţi către PC atunci cănd sunt expuşi unor factori
de mediu toxici sau ,, sociali”, aşa cum este de ex. consumul de alcool, sau atunci cînd sunt
asociate cu alte gene modificate, care nu au fost deocamdată identificate.
Concluzii
1. Studiul efectuat pe populaţia heterogenă a Republicii Moldova demonstrează
frecvenţa înaltă a alelelor mutante în gena ce codifică CFTR la pacienţii cu pancreatită cronică
şi necesită studiere de perspectivă.
2. Evaluarea mai amplă a corelaţiei riscului genetic şi a factorilor de mediu ar putea
identifica indivizii cu o probabilitate înaltă de dezvoltare a pancreatitei cronice, fapt ce ar putea
permite prevenirea, diagnosticarea precoce şi reducerea riscurilor acestei patologii.
Bibliografie
1. Audrezet MP, Chen JM, Le Marechal C et al. Determination of the relative
contribution of three genes- the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene, the
cationic trypsinogen gene, and the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene-to the etiology of
idiopatic chronic pancreatitis. Eur J Hum genet, 2002; 10:100-6.
2. Bishop MD, Freedman SD, Zielenski J, et al. Does complete DNA analysis identify a
higher percentage of cystic fibrosis mutations in patients with idiopathic chronic and recurrent
acute pancreatitis? Gastroenterology 1999; 116:A1113.
300
3. Bödeker H, Mössner J, Teich N. Hereditary chronic pancreatitis. Orfanet J Rare Dis.
2007; 2:1 doi:10.1186/1750-1172-2-1.
4. Casals T, Aparisi L, Martinez-costa C, et al. Different CFTR mutational spectrum in
alcoholic and idiopatic chronic pancreatitis? Pancreas 2004; 28:374-379.
5. Cohn JA, Friedman KJ, Noone PG, et al. Relation between mutations of the cystic
fibrosis gene and idiopathic pancreatitis. New Engl J Med. 1998;339:653–658. doi:
10.1056/NEJM199809033391002. [PubMed]
6. DiMigno MJ, DiMiagno EP. Chronic pancreatitis.Curr Opin Gastro 2005;21/5:544-
554.
7. Grendell JH. Genetic factors in pancreatitis. Curr Gastroenterol Rep 2003; 5:105-109.
8. Grigorescu M., Grigorescu MD. Genetic factors in pancreatitis. Romanian Journal of
Gastroenterology. March 2005, Vol. 14.No.1, 53-61.
9. Fujiki K, Ishiguro H, Suzuki Y, et al. Genetic evidence for CFTR dysfunction in
Japanese: background for chronic pancreatitis. J Med Genet 2004; 41:e55.
10. Malats N, Gasals T, Porta M, et al. Cystic fibrosis transmembrane regulator
(CFTR)delta F508 mutation and 5T alllele in patients with chronic pancreatitis and exocrine
pancreatic cancer. PANKRAS II Study Group. Gut 2001;48:70-74.
11. Moskwa P, Lorentzen D, Excoffon KJ, Zabner J, McCray PB, Nauseef WM, Dupuy
C, Bánfi B (January 2007). A novel host defense system of airways is defective in cystic
fibrosis". Am. J. Respir. Crit. Care Med. 175 (2): 174–83. doi:10.1164/rccm.200607-1029OC.
PMC 2720149. PMID 17082494
12. Naruse S, Ishiguro H, Suzuki Z, et al. A finger sweat chloride test for the detection of
a high-risc group of chronic pancreatitis. Pancreas 2004;28:80-85.
13. Noone PG, Zhou Z, Silverman LM, et al. Cystic Fibrosis Gene Mutations and
Pancreatitis Risk: Relation to Epithelial Ion Transport and Trypsin Inhibitor Gene Mutations.
Gastroenterology 2001; 121:1310-1319.
14. Pezzilli R, Morselli-Laba AM, Mantovani V, et al. Mutations of the CFTR gene in
pancreatic disease. Pancreas 2003;27:332-336.
15. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, Rozmahel
R, Cole JL, Kennedy D, Hidaka N . "Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome
walking and jumping". Science 1989 245 (4922): 1059–65. doi:10.1126/science.2772657.
PMID 2772657.
16. Sharer N, Schwartz M, Malone G, et al. Mutations of the cystic fibrosis gene in
patients with chronic pancreatitis. New Engl J.1998;
339:645652.doi:10.1056/NEJM199809033391001. [PubMed]
17. Sheppard DN, Welsh MJ (January 1999). Structure and function of the CFTR
chloride channel. Physiol. Rev. 79 (1 Suppl): S23–45. PMID 9922375.
18. Teich N, Mössner J. Genetic aspects of chronic pancreatitis. Med Sci Monit, 2004;10
(12): RA325-328 [PubMed].
19. The Cystic Fibrosis Analisys Consortium. Population variation of comon cystic
fibrosis mutations. Hum Mutat.1994;4:167-177.
20. Whitcomb DC. Mechanisms of disease: advances in understanding the mechanisms
leading to chronic pancreatitis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2004; 1:46-52.
301
PANCREATITA CRONICĂ RECIDIVANTĂ CU ANAMNEZĂ FAMILIALĂ, ASPECTE
CLINICO-PARACLINICE
Varvara Taraleş, Rodica Bugai, Ion Ţîbîrnă
Catedra Medicină Internă nr. 3 USMF ,, Nicolae Testemiţanu”
Summary
Relapsed chronic pancreatitis with family history-clinical and paraclinical aspects
The aim of the study was to assess the clinical and laboratory features of patients with
family history of chronic pancreatitis. The results demonstrated that patients with a family
history of chronic pancreatitis have an onset at a young age, with the prevalence of heavy dolor
syndrome with progression to exo- and endocrine insufficiency. The study of genes involved in
the development of chronic pancreatitis in such patients would be required for prevention,
treatment optimization and minimization of complications.
Rezumat
Studiul a avut drept obiectiv evaluarea particularităţilor clinico-paraclinice ale pacienţilor
cu anamnestic familial de pancreatită cronică. Rezultatele au demonstrat, că pacienţii cu
pancreatita cronică cu anamneză familială au un debut la o vîrsta tînără, cu predominarea
sindromului dolor intens, cu progresarea spre insuficienţă exo- şi endocrină. Studierea genelor
implicate în dezvoltarea pancreatitei cronice la astfel de pacienţi ar fi necesară în vederea
profilaxiei, optimizării tratamentului şi minimalizării complicaţiilor.
Actualitatea
Pancreatita cronică (PC) rămîne a fi o problemă dificilă, boala fiind progresivă,
ireversibilă, deseori ajungînd la o malignitate evolutivă trenantă, imprevizibilă, cu complicaţii
severe, care poate duce la apariţia insuficienţei endocrine şi exocrine [1]. Incidenţa anuală a PC a
fost relatată în mai multe studii retrospective şi variază de la 3,5 -la 9 cazuri/ 100 000 de
populaţie [13]. În Republică Moldova în anul 2005 incidenţa PC a constituit 27,6 cazuri la 10000
de locuitori [11]. PC afectează preponderent bărbaţii în vîrstă de 35-45 ani, frecvenţa fiind de 3
ori mai mare decît la femei [12].
PC este o maladie polietiologică. În pofida faptului, că în majoritatea ţărilor dezvoltate
alcoolul, în cca 70% cazuri, a fost definit ca fiind unul din factorii principali exogeni în
declanşarea PC, tot mai multe dovezi ştiinţifice din ultimele decenii demonstrează că această
patologie are predispoziţie genetică [10].
PCE a fost descrisă pentru prima dată de Comfort şi Steinberg în anul 1952, pe cînd lucra
la Clinica Mayo [5]. Conform EUROPAC pancreatita ereditară se defineşte, cînd
s-au constatat două sau mai multe rude de gradul întîi sau trei şi mai multe rude de gradul doi, în
două sau mai multe generaţii cu pancreatită acută recurentă şi/sau pancreatită cronică în absenţa
altor factori cauzali [5]. PCE este o formă a PC cu debut precoce, cu o penetranţă de 80%.
Mutaţii ale genei care codifică tripsinogenul cationic (PRSS1), inhibitorul serinic de protează, de
tip Kazal 1(SPINK1) şi regulatorul transmembranar al fibrozei chistice (CFTR) au fost dovedite
ca fiind asociate cu PCE [9]. Mutaţiile N29I şi R122H ale PRSS1 sunt autosomal-dominante.
În ultimele trei decade, datorită perfectării metodelor genetice de diagnostic, frecvenţa
pancreatitei ereditare a crescut de patru ori şi constituie aproximativ 5%. PCE se întîlneşte cu
aceeaşi frecvenţă la ambele sexe [4]. Manifestările clinice ale pancreatitei ereditare apar cel mai
des la vîrsta de 3-10 ani, a două recidivă fiind la vîrsta de 20-25 de ani, care în majoritatea
cazurilor coincide cu începutul utilizării alcoolului [2]. Manifestările clinice sînt nespecifice şi
nu se deosebesc de clinica pancreatitei acute. În Marea Britanie au fost consultate treisprezece
familii cu PCE. Vîrsta medie de debut a simptomelor de pancreatită a fost mai mică în grupul de
302
mutaţie R122H, între 8,4 şi 6,5 de ani, cei mai mulţi pacienţi cu aceeaşi mutaţie au dezvoltat
simptome la vîrsta de 20 de ani. şi tendinţa spre insuficienţa endocrină (DZ, insulinodependent)
în ambele grupe a fost mai mare decît insuficienţa exocrină [7].
Durerea este principalul simptom în PC şi afectează grav calitatea vieţii [8]. Durerile
abdominale pot fi continue (în forma latentă), intermitente (în forma recidivantă) sau pot fi
absente. Intensitatea este mare, dar nu drastică, ca în pancreatita acută, şi se caracterizează prin
absenţa modificărilor obiective abdominale [6]. Dacă în procesul patologic este inclus numai
parenchimul pancreasului, iar ducturile şi terminaţiunile nervoase sînt intacte, atunci sindromul
dolor timp îndelungat poate fi absent [14]. La pacienţii cu PC, dezvoltarea insuficienţei exocrine
este considerată a fi un proces ireversibil [15]. La pierderea a 90% din funcţia exocrină a
pancreasului apare maldigestia evidentă şi malabsorbţia [15]. Manifestarea clinică a
malabsorbţiei de lipide include diareea cu steatoree şi malabsorbţia vitaminelor liposolubile
(A,D,E,K), deşi manifestările clinice ale acestor deficienţe sînt rareori prezente [15]. Semn al
maldigestiei şi malabsorbţiei de proteine este conţinutul fibrelor musculare în scaune. Steatoreea
este mai problematică pentru pacient decît creatoreea, deoarece se asociază cu diaree şi balonare
[12]. Diabetul zaharat (DZ) se dezvoltă într-o etapă ulterioară a pancreatitei ereditare – peste 8-
10 ani apare la 20% din pacienţi. La început e posibil dezvoltarea hiperinsulinismului, mai tîrziu
apare diabetul zaharat. Pacienţii cu PC calcificantă (care mai des se dezvoltă la bolnavii cu PCE)
şi mai ales la cei la care calcificările pancreatice apar precoce, dezvoltă DZ mai frecvent decît la
cei fără calcificări pancreatice [3]. De asemenea, patologia dată apare mai frecvent la pacienţii cu
antecedente familiale de diabet, ceea ce sugerează o posibilă rezervă pancreatică scăzută sau
presupune o alterare a răspunsului la insulină [15].
Identificarea PCE cu metode tradiţionale este inutilă, pentru că markerii specifici
morfologici şi biochimici pentru diagnosticarea PC cu anamneză familială nu există.
Scopul Studierea particularităţilor de diagnostic şi clinico-paraclinice ale pacienţilor cu pancreatita
cronică cu anamneză familială.
Materiale şi metode
A fost efectuat un studiu descriptiv pe un lot de 40 de pacienţi (25 femei şi 15 bărbaţi)
din Spitalul Clinic Municipal “Sf. Arhangel Mihail”, mun. Chişinău, cu vârste cuprinse între 21 şi
73 de ani, vîrsta medie fiind 53,1 (±2,49 ani), cu diagnosticul de PC cu recidive în acutizare.
Pacienţii au fost divizaţi în 2 grupe, în dependenţă de prezenţa sau lipsa anamnezei de pancreatită
familială. Anamneza familială (AF) a fost definită de prezenţa pancreatitei acute sau cronice la
două rude de gradul întîi sau trei sau mai multe rude de gradul trei, în două sau mai multe
generaţii, în absenţa altori factori de risc. Pentru investigarea pacienţilor a fost folosit un
chestionar, care cuprindea următoarele aspecte : date de paşaport, diagnosticul, examinarea
clinică şi paraclinică, complicaţiile, timpul de observaţie în staţionar, antecedente patologice,
factori de risc, regimul alimentar, IMC, vârsta la care a debutat boala, dacă s-a tratat regulat în
staţionar sau ambulator, anamneza familială de PC. Investigaţiile paraclinice au inclus:
hemoleucograma; α-amilazei urinei, analiza biochimică a sângelui (glucoza, α-amilaza, lipaza,
protena totală, albumina, bilirubina, GGTP, FA, Ca), coprograma, elastaza-1 în materiile fecale,
ecografia abdominală, CT abdominal, ERCP. Rezultatele cercetărilor au fost prelucrate, utilizînd
programele Statistica 6.0 (Statsoft Inc) şi EXCEL cu ajutorul funcţiilor şi modulelor acestor
programe.
303
Rezultatele şi discuţii
Pacienţii luaţi în studiu au fost repartizaţi în 2 grupe în dependenţă de prezenţa
anamnesticului familial de PC: 18 (femei/bărbaţi-11/7 ) pacienţi cu AF, ceea ce constituie 45%,
şi 22 (55%) pacienţi, femei/bărbaţi-14/8, fără AF.
Analizînd datele după vârstă, am depistat că PC la cei cu AF apare la pacienţi mai
precoce, vârsta medie constituie 30,9±0.08 ani, vs pacienţii cu PC fără AF - 46±0.25 ani, ceea ce
corespunde cu datele dîn literatura de specialitate, care au demonstrat că prima manifestare
clinică a PE apare mai frecvent la vîrsta de 3-10 ani, dar deoarece este asemănătoare cu clinica
altor patologii gastro-intestinale este deseori diagnosticată tardiv, iar al doilea peak apare
aproximativ la 25 de ani, atunci cănd se asociază întrebuinţarea de alcool.
Studiind cei mai frecvenţi factori de risc în dezvoltarea PC la pacienţii din lotul de studiu,
am constatat precum că 7 bărbaţi cu AF de PC sînt fumatori (aproximativ 20 de ţigări pe zi), ceea
ce reprezintă 38,8%. Dintre care 6 au mărturisit că în afară de nicotină consumă şi alcool,
reprezentînd 33,3% din întregul lot de studiu. Din grupul femeilor cu AF de PC una a recunoscut
ambele vicii. Studiile recente au dovedit, că fumatul este un factor sever de risc în dezvoltarea
PC, preponderent la persoanele, care folosesc alcool.
Evaluarea incidenţei maladiilor asociate PC a stabilit următoarele patologii ale sistemului
digestiv, care reprezintă condiţii de declanşare sau de agravare a evoluţiei bolii : colecistită
cronică s-a depistat la 9 pacienţi cu AF de PC (50%) şi la 13 bolnavi fără AF de PC (59%);
sindrom postcolecistectomic au avut 4 persoane cu PC cu AF (22,2%), fără AF de PC – 5 bolnavi
(22,7%); gastroduodenită – 5 pacienţi cu AF de PC (27,7%), 7 fără AF de PC (31,8%); DZ tip2 –
8 pacienţi cu AF de PC (44,4%) şi 3 fără AF de PC (13,6%); hepatita virală B – 2 pacienţi cu PC
cu AF (11,1%) şi 6 fără AF de PC (27,2%); maladia ulceroasă în remisie- 2 cu AF (11%) , 3 fără
AF (13,5).
Rezultatele studiului coincid cu datele din literatură, care afirmă, că cei mai frecvenţi
factori declanşatori endogeni sunt: patologia biliară, colecistita cronică, sindromul
postcolecistectomic, preponderent la femei.
Conform datelor unui studiu efectuat în România s-a dovedit, că nivelul de dezvoltare a
insuficienţei pancreatice exocrine creşte proporţional cu durata de evoluţie a bolii: 25% la 5 ani,
58% la 10 ani şi 80% la 15 ani, din care rezultă, că cu cît mai tîrziu este diagnosticată boală, cu
atît mai devreme apare insuficienţa exocrină. Am studiat vechimea patologiei date, explorînd
vîrsta la care a debutat boala. Cunoscînd perioada de stare a maladiei la aceşti pacienţi, dispunem
de posibilitatea de a aprecia rata dezvoltării insuficienţei pancreatice exocrine. Astfel am obţinut
următoarele rezultate: PC cu AF - 5 bolnavi, durata bolii ≤ 5ani (27,7%); 7 pacienţi cu o durată
a bolii de 6-10 ani (38,8%); 6 bolnavi cu o perioadă mai îndelungată 11-15 ani (33,3%). În
grupul de pacienţi cu PC fără AF: 2 - cu o durata a bolii ≤ 5 ani (9%) ; 9 durata de 6-10 ani
(40,9%); şi 11 pacienţi cu durata 11-15 ani (50%).
Analiza manifestării sindromului dolor a demonstrat: 4 pacienţii cu AF - au acuzat dureri
cu caracter violent (22,2%), 7 au remarcat durere intensă (38,8%), 5 bolnavi cu simptom algic
moderat (27,7%), alţi 2 au exprimat durere de intensitate mică, percepută ca un disconfort
epigastric (11,1%). Dintre bolnavii fără AF de PC - 3 au prezentat durerea violentă (13,6%), 5 au
prezentat durerea intensă (22,7%), 7 au relatat durerea moderată (31,8%) şi 7 - durere de
intensitate mică (31,8%) (fig. 1).
Evaluarea manifestărilor sindromului dispeptic la pacienţii din eşantionul clinic a
constatat, că 5 pacienţi dintre cei cu AF de PC, au prezentat greaţă (27,7%), 2 – vomă (11,1%), 7
– meteorism (38,8%), 2 - diaree (11,1%) şi 2 - constipaţii (11,1%). Din rîndul bolnavilor fără AF
de PC 6 au avut greaţă (27,2%), 2 - vomă (9%), 9 - meteorism (40,9%), 3 - diaree (13,63%) şi 2 -
constipaţii (9,09%) (fig. 2).
304
violentăintensă
moderatăintensitate
mică
PC cu AF
PC fără AF
13,60%
27,70%31,80%
31,80%
22,20%
38,80%
27,70%
11,10%
0,00%
5,00%
10,00%
15,00%
20,00%
25,00%
30,00%
35,00%
40,00%
PC cu AF
PC fără AF
Figura 1. Caracterul durerii la pacienţii cu pancreatită cronică
27,70%
27,20%
11,10%9%
38,80%
40,90%
11,10%
13,63%
11,10% 9,09%
0,00%
5,00%
10,00%
15,00%
20,00%
25,00%
30,00%
35,00%
40,00%
45,00%
greață vomă meteorism diaree constipații
PC cu AF
PC fără AF
Figura 2. Manifestările sindromului dispeptic în pancreatita cronică
Sindromul endocrin a fost prezent la 8 pacienţi din cei cu AF de PC, manifestat prin DZ
tip 2 (44,4%), dintre ei - 5 cu DZ insulino-dependent (27,7%), 3 - cu DZ insulino-nondependent
(16,6%) şi 3 bolnavi fără AF de PC (13,6%) -1 cu DZ insulino-dependent(4,5%) şi 2 cu DZ
insulino-nondependent (9,09%). La examenul biochimic al sîngelui am determinat modificarea
următorilor parametri: proteina totală scăzută la 2 pacienţi cu AF (11,1%) şi 2 fără AF (9,09%),
creşterea GGTP la 5 persoane cu AF de PC (27,7%) şi la 7 fără AF de PC (31,8%), glicemia
crescută la 6 cu AF (33,3%) şi la 4 fără AF (18,1%), Ca seric elevat la 2 cu AF (11,1%) şi la 5
fără AF (22,7%). Din enzimele serice s-a determinat creşterea α-amilazei la toţi pacienţii cu AF
(100%) şi la 11 fără AF (50%), lipaza crescută la 1 pacient cu AF (5,5%) şi la 2 bolnavi fără AF
(9,09%). Nu s-au determinat modificări ale AlAT, AsAt, FA, bilirubinei. Cercetarea Elastazei-1
fecale, specifice pancreatice, o enzimă ce nu degradează în timpul transportului său intestinal, a
fost efectuată la 7 pacienţi în cadrul clinicii Med Expert cu evocarea unui nivel scăzut al acesteia
173,2 ±4,57 µg/g. Coprograma a relevat modificări ale funcţiei exocrine pancreatice, manifestate
la toţi pacienţii din ambele grupe, prin prezenţa fibrelor musculare cu striaţii (++), fără striaţii,
305
(++); celuloză vegetală digestibilă (++); amidon (+); acizi graşi (++); grăsimi neutre (++), fără
diferenţă esenţială în ambele grupe. Ecografia transabdominală la toţi pacienţi a determinat
contur neregulat al parenchimului pancreatic; la 12 bolnavi (66,6%) cu AF şi la 10 fără AF
(45,4%) s-a depistat ecogenitate neomogenă; la 9 (50%) cu AF şi la 6 (27,2%) fără AF s-au
determinat modificări difuze ale parenchimului pancreatic. ,,Simptom al pragului pancreatic”
(mărirea dimensiunilor pancreasului) s-a confirmat la 10 (55,5%) pacienţi cu AF de PC şi la 8
(36,3%) din cei fără AF de PC.
ecogenit.neomog.
modificări difuze
contur neregulat
PC cu AF
PC fără AF
45,40%
27,20%36,30%
66,60%
50%55,50%
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
70,00%
PC cu AF
PC fără AF
Figura 3. Modificările ecografice ale pancreasului la pacienţii cu pancreatită cronică
Efectuarea FEGDS a arătat următoarele rezultate: la pacienţii cu AF de PC - gastrită
eritematos-exudativă la 12 (66,6%), bulbita eritematoasă - 5 (27,7%), gastrită atrofică difuză-3
(16,6%); vs pacienţii fără AF de PC - gastrita la 11 (50%), bulbita eritematoasă - 7 (31,8%),
gastrita atrofică difuză - 4 ( 18,1%).
Concluzii
1. Pacienţii cu pancreatită cronică cu anamneză familială sunt dagnosticaţi la o vîrstă
tînără, în clinică predomină sindromul dolor intens, cu progresarea spre insuficienţă exo- şi
endocrină.
2. Factorii de risc esenţiali la pacienţii cu pancreatită cronică cu anamneză familială sunt
alcoolul şi tabagismul (la bărbaţi), boala colecistului şi sindromul postcolecistectomic (la femei).
3. Sindromul dispeptic şi dereglările funcţiei exocrine nu diferă la pacienţii cu pancreatită
cronică familială vs pacienţii fără anamneză familială.
4. Pacienţii cu anamneză familială de pancreatită cronică necesită studierea genelor
implicate în această patologie, în vederea profilaxiei, optimizării tratamentului şi minimalizării
complicaţiilor.
Bibliografie
1. Hotineanu V., Cazacu A., Coreţcaia V., ş.a. Evaluarea stării bolnavilor cu pancreatita
cronică calculoasă în perioada postoperatorie. Curierul medical, Nr.4 (286) 2005, p. 10-14.
2. Protocolul clinic naţional “Pancreatita cronică la adult”. Chişinău, 2009, p.23-45.
3. Țîbîrnă I., Bugai R. Pancreatita cronică. Actualitate. Etiologie şi patogenie. Sisteme de
clasificări. Diagnosticul de laborator şi instrumental. Buletinul Academiei de Știinţe a Moldovei.
Știinţe medicale. Nr.2: (16): 2008.
306
4. Voinea Florea Capitol V: În:Pancreatita cronică (Eugen Dumitru, Voinea Florea).
Editura Ex Ponto, Constanţa 2006, pag. 118-184.
5. Buchler Markus W, Martignoni Marc E, Friess Helmut, Malfertheiner Peter. A
proposal for a new clinical classification of chronic pancreatitis. BMC Gastroenterology, 14
December, 2009, 9:93, doi:10. 86/1471-230X-9-93, p.1-5.
6. Draganov P., Forsmark C.E. Diseases of the Pancreas : Chronic Pancreatitis. http/www.
Medifocus. Com/guide. Updated 10/08/2006.
7. Gupta V., Toskes P.P. Diagnosis and management of chronic pancreatitis. Postgraduate
Medical Journal,2005,81:491-497.
8. Pezzilli R. Pain in Chronic Pancreatitis: From the Bench to the Bedside. JOP.Journal of
the Pancreas.2012 Mar 10; 13 (2):245-246.
9. Rebours V, Boutron-Ruault M-C, Schnee M, et al. The natural history of hereditary
pancreatitis: a national series. GUT An International Journal of Gastroenterology and
Hepatology, 2013, vol.62, issue 4, p. 97-103.
10. Rosendahl J., Bodeker H., Mossner J, TeichN. Hereditary chronic pancreatitis
.Orphanet Journal of Rare Diseases (Bio Med Central), 2007; p.1-10.
11. Steer Michael L., Waxman M.D. Irving, Freedman S. Chronic pancreatitis. The New
England Journal of Medicine, 1995, p. 1482-1490.
12. Vitone L J, Greenhalf W, Howes NR, Neoptolemos JP. Hereditary pancreatitis and
secondary screening for aerly pancreatic cancer. Division of Surgery & Oncology, UK, Vol. 50,
2005, p. 74-84.
13. Гасилина Т.В, С.В. Бельмер. Панкреатиты у детей. Лечащий Врач.#01/09, стр.
15-20.
14. П.Л. Щербаков. К вопросу о панкреатите. Лечащий врач.
(http:/www.Ivrach.ru/2011/07/15435229).
15. www.sănătate publică.md. Incidenţa pancreatitelor cronice în Republica Moldova
ASPECTE CLINICO–ALERGOLOGICE ALE TOXOCAROZEI
Anatolie Gribiniuc, Vera Onu, Vlada-Tatiana Dumbrava, Marina Casapciuc
Clinica medicală nr. 4, Departamentul Medicină internă, Disciplina gastroenterologie USMF
”Nicolae Testemiţanu”, Spitalul Clinic Republican
Summary
Allergy clinical aspects of toxocariasis
Human toxocariasis is a helminthozoonosis with different clinical spectrum of the disease
– from asymptomatic, especially in adults to heavy and serious health damage.
Labeling of these manifestations of separate syndromes or comorbid disease diagnoses
creates major problems. Immunopathogenicity innards diversity, perpetual alert immune antigen
induces an inadequate anthyparasitic immune response, chronic sufficiency and etiologic
treatment inefficiency. Including in the treating formula different pathogenetic and symptomatic
medications on the basis of an exact diagnoses the effectiveness of the given drugs essentialy
increases.
Rezumat
Toxocaroza umană este o zoohelmintoză, manifestată printr-un polimorfism clinic de la
asimptomatic pînă la grav cu repercursiuni serioase asupra sănătății. Etichetarea acestor
manifestări unor sindroame separate sau ca maladie comorbidă creează probleme diagnostice
majore. Diversitatea mecanismelor imunopatogenetice, ”alerta imună” antigenică perpetuă
307
induce un răspuns imun antiparazitar inadecvat cu cronicizarea suferinței și ineficiența
tratamentului etiologic. Includerea în formula curativă a diferitor remedii patogenice și
simptomatice în baza unui diagnostic sigur și cert amplifică substanțial randamentul medicației.
Ultimii ani sunt marcați de revenirea în practica medicală a bolilor parazitare, condiționată
de deplasările oamenilor în zone endemice ale globului (în scop turistic, personal, profesional
etc.). O parazitoză frecvent întîlnită în ţara noastră în ultimii ani, ce ridică probleme de
diagnostic, tratament şi evoluţie, este toxocaroza (Tz).
Importanța majoră în transmiterea agentului Tz o are geofagia obiceiul de a gusta sau a
mînca pămînt, nisip, lut, observat la copii, cu predilecție, la cei care suferă de anemie feriprivă.
Tz reprezintă o parazitoză tisulară provocată de larve Toxocara canis (TC) parazit al
câinelui, T. Mystax parazit al pisicei, T. Leonina parazit al leilor, T. Vitulorum parazit al
vacii.
Pentru prima dată Tz a fost descrisă în 1782 de către Werner P. C., care a depistat în
intestinul câinilor helminţi rotunzi asemănători cu ascaride. În 1916 Stiles C. W. primul a numit
acest agent cu termenul ”toxocara”. Mai apoi, în 1916, Johnston T. N. a descoperit T. canis.
După anii 1920 au fost depistate larve de T în bioptatul din ficat, ochi, creier al copiilor decedaţi.
În 1952 Beover P. a descris fenomenul de migrare a larvelor animalelor la om ca ”larva
migrans” (larve migrante). Larva migrans este un grup mare de maladii zoonoze, care se
caracterizează prin următoarele particularităţi: 1) parazitul adult T este propriu animalelor din
gospodării; 2) omul contaminează accidental parazitul, fiind o gazdă intermediară; 3) în
organismul uman larvele nu ajung pînă la maturizare sexuală; 4) complexul de simptome este
condiționat de migrarea larvelor sau helminţilor imaturi şi a metaboliţilor lor în organele interne,
pielea omului.
În Moldova cercetările de laborator consacrate depistării bolnavilor şi evaluării răspîndirii
Tz în mediu ambiant au demarat la Centrul Naţional de Sănătate Publică în aa. 2008 2009. Pînă
atunci specialiştii de ramură organizau şi efectuau măsuri direcționate luptei şi profilaxiei Tz. La
persoanele investigate de Centru Naţional de Sănătate Publică Tz s-a constatat: în 2008 la
39,5%, în 2009 la 32,9%, în 2010 la 24,6% examenați. Cercetarile sanitar-helmintologice ale solului în locurile aglomerate de copii, efectuate în
diferite raioane ale Moldovei au depistat ouă de helminţi în 2008 în 23,7%, în 2009 în
20,7%, în 2010 în 33,8% probe de pămînt. Ouăle de nematode sunt foarte mici (0,08 mm) şi se
pot răspândi departe de locul defecaţiei animalelor domestice cu vîntul, ploile, mersul oamenilor
şi deplasările animalelor. Aceste studii epidemiologice confirmă incidenţa relativ înaltă de
infestare cu helminţi condiționată de contaminarea solului cu ouă infectate şi larve.
Forma adultă este un vierme rotund cu lungimea 4 18 cm ce convețuiește în stomacul și
intestinul subțire al câinilor, pisicilor, vacilor, lupilor, vulpilor. Contaminarea populaţiei se
produce în mod accidental, omul fiind gazdă intermediară.
Persoanele infestate cu T nu pot fi sursă de invazie, deoarece în organismul uman parazitul
nu ajunge la stadiul matur (nu devine vierme) şi, deci, nu elimină ouă în mediu înconjurător. Tz
se înregistrează mai frecvent la copii, veterinari, îngrijitorii de câini, pisici. Contaminarea umană
se produce prin ingerare de ouă embrionate din sol (fenomenul de ”pică”, geofagie), consumînd
crudităţi nespălate, carne crudă/semipreparată sau prin mâini murdare de sol.
Speciile de T adulţi trăiesc în intestinul animalelor, care elimină odată cu fecalele şi ouăle
paraziţilor. Din ouă ies larve. Paraziţii adulţi trăiesc de la 4 pînă la 6 luni. Femelele depun în
fiecare zi pînă la 200 mii ouă rotunde, care sunt eliminate cu masele fecale şi contaminează
mediul înconjurător. Ouăle se pot păstra în sol mulţi ani, dar în anumite condiţii de umiditate şi
căldură (>15º C) se maturizează în 5 10 zile, după ce devin contagioase pentru om. Fiind
înghiţite de om, ouăle embrionate localizate la nivelul intestinului subţire, devin larve, care pot
308
migra oriunde în organism, denumite ”larva migrans visceralis”. Larvele de T penetrează
peretele intestinal, nimerind în sistemul portal, ficat prin vena cava inferior. Unele larve
migrează prin circulația sistemică spre plămîni, inimă și alte organe. În timpul fazei de migrare
viscerală apare eozinofilia și se dezvoltă necroza tisulară. Reacția este mai puțin intensă în ochi,
unde se pot găsi mononucleare și rar eozinofile. În patogeneza diferitor helmintoze participă
reacțiile alergice de tip imediat, mai rar de tip întîrziat sau ambele tipuri de hipersensibilitate
concomitent. În aceste reacții participă mastocitele, bazofilele și neutrofilele. Are loc creșterea
nivelului histaminei, factorul chemotaxic al neutrofilelor. Un rol important în mecanismul imun
antiparazitar îl joacă eozinofilele, care în comun cu IgE asigură protecția organismului uman,
nivelul acestora crescînd în Tz. Acțiunea de alterare a eozinofilelor asupra helminților, care se
manifestă prin cooperarea IgE cu C3, este legată de prezența în granulele eozinofilelor a unor
factori citotoxici peroxidaza, fosfolipază B etc. Anticorpii (Ac) IgE antiparazitari induc efectul
citotoxic al macrofagilor și monocitelor asupra helminților. Sunt date despre fixația directă a
mastocitelor și monocitelor pe suprafața helminților. Antigenii (Ag) helminților sunt unii dintre
cei mai puternici stimulatori ai sintezei IgE. Sunt majorate valorile IgE totale serice, IgG către T;
se constată eozinofilie stabilă în sîngele periferic și măduva osoasă. Proliferarea eozinofilelor
este reglată de limfocitele T cu participarea mediatorilor reacției de inflamație, eliberați de
limfocitele sensibilizate, neutrofile, bazofile. Substanțele eliberate de helminți includ în
răspunsul imun subpopulațiile celulelor T ce reglează sinteza IgE. Are loc inhibiția activității
limfocitelor T supresor, ceea ce duce la stimularea activității limfocitelor T helper. Complexele
imune deja formate atrag în zona de afectare eozinofilele. Răspunsul imun al gazdei la parazit
este mediat de eozinofile (reacție granulomatoasă) și hipergamaglobulinemie cu hipersinteză de
IgE (ca manifestare a subpopulației Th2 a limfocitelor T helper). Producția cronică de Ag
helmintic cu stimularea perpetuă a sistemului imun poate induce o ”alertă imună”, care stă la
baza simptomatologiei clinice. În cazul invaziilor masive se dezvoltă granuloame multiple în
ganglionii limfatici, plămîni, miocard, ficat, pancreas, creier și alte organe.
Tabloul clinic este determinat de intensitatea invaziei, afectarea larvelor a organelor şi
ţesuturilor, frecvenţa reinvaziei şi caracterul răspunsului imun. Este caracteristică o evoluţie de
lungă durată, pe parcursul a mai multor ani, cu recidive determinate de ecloziunea periodică a
larvelor din granuloame şi reluarea migraţiei.
În poliformismul clinic se disting forma viscerală şi oculară ale Tz. Forma viscerală clinic
poate evolua prin:
invazie cu T fără manifestări clinice, dar cu prezenţa Ac către Ag TC în titre joase;
Tz clinic manifestă, cu delimitarea stadiului acut şi cronic.
La stadiul cronic se referă aşa numita eozinofilie asimptomatică, care se manifestă doar
prin eozinofilia sîngelui şi prezenţa Ac antitoxocara în titre diagnostice.
Tz afectează mai frecvent copiii de la 1-5 ani, preponderent băeţii. Tabloul clinic al
stadiului acut al formei viscerale este caracteristic unei maladii acute infecţios-alergice cu
afectarea diferitor organe şi sisteme.
Perioada de incubaţie, de obicei, durează 2-3 săptămîni. Debutul, ca regulă, este brusc cu
hipertermie (de la subfebrilă pînă la 39ºC cu frisoane) recidivantă (62 80% cazuri),
polilimfoadenopatie (80% cazuri), sindrom pulmonar, hepato , splenomegalie (65 87%
cazuri), urticarie şi edem Quincke (20% cazuri), eozinofilie, hipergamaglobulinemie serică.
Afectarea sistemului bronhopulmonar este cea mai frecventă (20-50% cazuri) manifestare
a Tz de la simptome catarale uşoare pînă la bronhoobstrucţie gravă şi pneumonie. Clasic
evoluează ca sindromul Löffler I: leucocitoză (pînă la 70×109/l), eozinofilie (pînă la 90%), tusea
lătrătoare rebelă (30% cazuri), infiltrate migratorii pulmonare. Tusea este uscată, predominant
nocturnă. Frecvent se constată accese de bronhospasm cu dispnee gravă, cianoză, raluri sibilante
şi umede. Radiologic se constată infiltrate "migratoare" pulmonare, pneumonie, simptomul
309
"biforniţei de omăt", modificari interstiţiale, atelectazie. Uneori tusea poartă un caracter
persistent de lungă durată cu crize de sufocare (wheezing 60 80% cazuri) şi evoluţie în astm
bronşic. Cercetările clinice au demonstrat că la 40% bolnavi cu astm bronşic atopic şi
eozinofilie sangvină se constată sensibilizare la Ag Tc (Ac IgE către Ag Tc) cu evolutie gravă.
Sindromul abdominal poate domina tabloul clinic cu abdomenalgii colicative
postprandiale, dispepsie, diminuarea apetitului şi masei ponderale, hepato-, splenomegalie,
sindrom citolitic şi colestatic. USG atestă modificări ale ficatului (structuri liniare hiperecogene,
focare ovale hipoecogene, focare de calcificaţie), limfoadenopatie portală, splenică, paraaortală.
Bioptatul hepatic relevă infiltrarea stromei cu eozinofile, hepatită acută, granuloame, larve de T,
abcese piogene.
Alterarea cordului este mai rară, dar are o evoluție mai gravă și este condiţionată de
migrarea larvelor în miocard sau ca rezultat al reacţiilor de hipersensibilitate la parazit. Se
constată tahicardie, suflu sistolic, aritmie. Sunt descrise cazuri de dezvoltare a sindromului
Löffler II (vasculită eozinofilică cu endocardită, septală), cardiomiopatie restrictivă, insuficienţă
valvulară, tromboembolie, granulomatoză miocardului cu larve în miocard.
Afectarea sistemului nervos central evoluează cu cefalee, insomnie, sindrom convulsiv,
meningoencefalită, arahnoidită, mielită, pareze, dereglări psihice.
Sindromul cutanat poate decurge concomitent cu alte manifestări viscerale sau poate fi
unica sau de bază manifestare a invaziei. Se observă eritem, erupţii papuloase, urticărie,
formaţiuni dureroase subcutanate recidivante. Bioptatul cutanat atestă infiltraţia dermei cu
eozinofile şi celule gigantice.
Printre alte afectări se constată alterarea muschilor (mialgii, induraţia muşchilor), glandei
tiroide, pancreatita şi granulomatoza intestinală eozinofilică.
Tz ocultă (atipică) se constată mai frecvent la elevi și maturi, care sunt mai puțin
competenți de a dezvolta un răspuns imun adecvat de protecție. Astfel, apare pericolul migrației
larvare nelimitate cu afectări grave de organe și sisteme. Se caracterizează prin simptome mai
puțin specifice decît cele din cadrul larvei migrans: astenie, cefalee, febră, mialgie, leziuni
cutanate, tuse cu raluri, abdomenalgii, dispepsie, însoțite de titre majorate de Ac toxocarici.
Eozinofilia, însă, se depistează rar.
Tz asimptomatică evoluează doar cu eozinofilia sîngelui 6 18%, fără leucocitoză şi titre
moderate de Ac către Tc (1:400 1:800). Se atestă destul de frecvent la populația multor țări.
Copiii sunt vulnerabili la maladii: se constată limfoadenopatie periferică, hepatomegalie, febră,
astenizare, sindromul dispeptic, artralgii, în special, la bolnavii cu astm bronşic, urticărie,
dermatită atopică.
Tz oculară preponderent se înregistrează la băieţi mai mari de 12 ani, afectarea fiind
monooculară a ţesuturilor proprii ale ochiului şi regiunii paraorbitale. Se dezvoltă diminuarea
acuităţii vederii (84% cazuri) pînă la orbire, strabism (10% cazuri), endoftalmită (6% cazuri),
corioretinită posterioară, papilită, cheratită, uveită, iridociclită, abcese în corpul ciliar şi vitros,
exoftalm, tablou clinic al formaţiunii de volum (granulom) a ţesutului adipos paraorbital. Alte
semne clinice (hipereozinofilia, afectarea viscerală) sunt, de regulă, absente.
Indicii de laborator atestă:
eozinofilia sangvină (6-90 %) pînă la 10000 celule/mcl, eozinofilia sputei şi lichidului
bronhoalveolar (pînă la 62-76 %);
leucocitoză pînă la 70x109/l şi mai mult;
scăderea hemoglobinei pînă la 80-100 g/l;
accelerarea VSH în limitele 17-47 mm/oră;
hiperaminotransaminazemie, creşterea fosfatazei alcaline şi bilirubinei, hiperproteinemie şi
hipergamaglobulinemie;
310
creşterea IgE totale pînă la 1000 KU/l şi mai mult.
Imunodiagnosticul Tz atestă apariţia Ac IgE anti Toxocara peste 0,5 4 săptămîni
după invazie cu persistenţa lor timp de luni şi ani în titrul diagnostic de boală 1:800. Titre mai
joase mărturisesc despre invazie sau pot fi determinate în cazul Tz oculare condiţionate de
izolarea imună a ţesuturilor oculare. Pentru diagnosticul Tz se determină Ac specifici IgE către
Ag Tc în titre 3,4 2000 KU/l. În cazuri grave ale formei viscerale se constată creşterea IgG,
uneori IgM şi IgA. Este necesar de exclus rezultatele fals pozitive prin încrucișare antigenică cu
alte parazitoze.
Examinarea alergologică este indicată bolnavilor cu Tz care :
1. Au ereditate atopică;
2. Au avut manifestări alergice în anamneză;
3. Au o evoluţie trenantă a sindromului bronhopulmonar.
Ea include:
1. Anamneză alergologică;
2. Testarea cutanată la alergeni;
3. Determinarea IgE totale şi IgE specifice la alergeni bacterieni, fungici, alimentari, polenici,
epidermali, menajeri.
Tratamentul Tz trebuie să fie complex: etiopatogenic, antiinflamator, simptomatic.
Eficacitatea tratamentului depinde nu numai de activitatea preparatului antiparazitar, dar şi
de forma clinică a bolii, stadiul maladiei şi răspunsul imun.
Indicaţiile pentru efectuarea terapiei specifice sunt: 1. prezenţa simptomelor clinice a
formei viscerale a Tz; 2. necesitatea lichidării sau micşorării intensităţii invaziei cu scopul
profilaxiei presupusei migrări a larvelor în creier sau ochi. În Tz asimptomatică cu nivel ridicat
de eozinofile în sîngele periferic şi titre joase de Ac anti Toxocară, terapia specifică nu se
efectuează. Pacienţii trebuie să se afle la evidenţa dispensară.
Indicaţiile pentru tratamentul formei oculare de Tz se determină individual în dependenţă
de localizarea larvelor, volumul afectării, posibilele complicaţii de pierdere a vederii.
Terapia specifică antiparazitară. Tratamentului etiologic vizează distrugerea parazitului,
amendarea manifestărilor clinice, evitarea reacțiilor adverse la chimioterapice.
Schema standard de tratament al Tz nu există. Tratamentul în mare măsură este individual.
În practică se folosesc diferite scheme de administrare a preparatelor antiparazitare. În
tratamentul Tz se folosesc 2 grupe de preparate: 1) dietilcarbamazină şi 2) preparate din
grupul benzimidazolului carbamat.
Dietilcarbamazina (DEC) este un derivat al piperazinei. În Rusia se produce sub
denumirea de Ditrazin citrat. Preparatul duce la paralizia musculaturii helminţilor şi larvele pierd
capacitatea fagocitozei. Pentru tratamentul Tz se folosesc dozele de 3-4 mg/kg/zi timp de 21 zile
cu un efect terapeutic bun (ameliorarea clinică, micşorarea eozinofilelor, nivelului de Ac
specifici).
Preparatele din grupul carbamatbenzimidazolului se folosesc în tratamentul helminţilor
din 1961. Tiabendazolul (Mintezol) se foloseşte în tratamentul nematodozelor, mecanismul de
acţiune fiind legat de inhibiţia fumarat-reductazei, dereglarea proceselor de agregare a
microtubulilor parazitari, preîntimpinarea migrării larvelor şi, în felul acesta, limitînd afectarea
organismului bolnavului. Mintezolul se indică în doze de 25-50 mg/kg/zi timp de 5-10 zile.
Tratamentul necesită cîteva cure de tratament. Eficacitatea tatamentului este în mediu de 50 %.
Mebendazolul (Vermox, Vormin) se foloseşte în tratamentul nematodozelor din 1972.
Mebendazolul se administrează în doze de 10 mg/kg/zi în 3 prize pe zi timp de 10 15 zile. Se
impune efectuarea curelor repetate cu intervale de 2 săptămîni. Se folosesc şi doze mai mari
(pînă la 20 mg/kg/zi) în 3 prize timp de 21 zile. Mecanismul de acţiune a preparatului este
determinat de dereglarea activităţii sistemului de celule microtubulare a canalului intestinal al
helmintului. Preparatul dezorganizează funcţia lor, inhibă utilizarea glucozei şi sinteza în
311
organismul helminţilor, ceea ce duce la degenerarea ireversibilă a intestinului şi moartea
helminţilor. Este contraindicat copiilor sub 2 ani, gravidelor.
Albendazolul (Zentel, Escasol produs de ”GlaxoSmithKline”) se foloseşte în tratamentul
nematodozelor din 1983. Este derivat al benzimidazolului, inhibă polimerizarea tubulinei şi
blochează, astfel, captarea glucozei de către paraziţii sensibili (nematode şi majoritatea
cestodelor) şi larvele lor, le epuizează stocurile de glicogen, reduce sinteza de ATP. Paraziţii
sunt imobilizaţi şi pier încet şi pe parcursul a cîtorva zile sunt eliminaţi din organism. În
tratamenul Tz Albendazolul se administrează în doza de 10 mg/kg/zi în 2 prize timp de 10-14
zile. Preparatul se administrează peste 20-30 minute după mese. De obicei, se impun cure
repetate de tratament. Eficacitatea tratamentului este aproximativ de 50 %. Se mai folosesc doze
de 20 22 mg/kg/zi timp de 21 zile, dar această schemă nu este suficient probată. O condiţie
obligatorie pentru administrarea Albendazolului este controlul regulat, la fiece 5 zile, a
hemoleucogramei şi fermenţilor hepatici.
Actualmente se întreprind noi metode de tratament ale Tz cum ar fi chimioterapia. Se
folosesc forme liposomale de preparate antihelmintice şi imunomodulatoare, care ar avea efect
antiparazitar sporit fără a majora doza preparatului antiparazitar şi durata medicației.
Cercetările se efectuează la nivel experimental.
Tratamentul patogenetic. În caz de febră înaltă sunt indicate mijloace antipiretice. În
sindromul bronhoobstructiv se folosesc bronholitice. În manifestări alergice se indică preparate
antihistaminice (Pollezin, Lordestin). În evoluţie gravă cu afecţiuni poliorganice se
administrează glucocorticosteroizi (prednizolon) în doze 1-2 mg/kg/zi pînă la ameliorarea stării
şi apoi treptat se anulează. La afectarea gravă a stării funcţionale a ficatului se indică
mebendazolul. Administrarea albendazolului este posibilă numai după normalizarea stării
funcţionale a ficatului. În prezenţa semnelor clinice şi/sau dereglărilor de laborator în sistemul
imun al pacienţilor, înainte de administrarea preparatelor antiparazitare, se efectuează o cură de
tratament cu imunomodulatoare. Se poate de folosit polioxidoniu în doze crescînde 5-10 injecţii
la interval de 2 zile între injecţii. În prezenţa abceselor piogene în ficat şi/sau alte complicaţii
bacteriene, adăugător la preparatele antiparazitare se indică antibacteriene.
Tratamentul simptomatic. Din practica colaboratorilor Clinicei Medicale nr. 4,
Departamentul Medicină Internă USMF ”Nicolae Testemițanu” și secției Alergologie SCR
medicația simptomatica concomitentă vizează :
1. aport hidric (apă minerală cu mineralizare redusă, apă filtrată pînă la 40 ml/kg corp zi);
2. respectarea dietei nr. 5 după Pevzner pe o durată de 3 6 luni;
3. indicarea antiacidelor (Fosfalugel) în scopul profilaxiei apariției sindromului dispeptic în
timpul medicației etiotrope;
4. administrarea enterosorbenților (cărbune alb, enterosgel, lactofiltrum etc.) pe toată durata
tratamentului antiparazitar și 5 zile posttratament etiologic, și a decoctului de făină de
semințe de in timp de 3 luni;
5. utilizarea preparatelor vegetale de hepatoprotectoare (Hepatovit, Biorozmarin),
colespasmolitecelor naturale (Biozar) și colereticelor naturale (Flamin) pe o perioadă de 2 3 luni;
6. folosirea enzimelor pancreatice (Pangrol, Kreon) în doze adecvate masei corporale timp de o
lună;
7. administrarea imunomodulatoarelor de geneză organică (Biospirulina, Propolis), ce conțin
vitamine, minerale, microelemente, fibre alimentare, proteine vegetale ușor asimilabile timp
de 1 3 luni;
8. la depistarea perturbărilor microbiocenozei intestinale se utilizează simbiotice (Narinax forte, Bifiform), sinbiotice (Imunosan, Lacto G) pe o durată 1 2 luni.
312
Controlul toleranţei chimioterapiei. Înainte de a începe cura de tratament antiparazitar e
necesară investigarea bolnavului, care presupune: analiza biochimică a sîngelui (proteina
generala, bilirubina, ureea, ALT, AST, GGTP, FA, Fe seric, analiza generala a urinei, ECG,
cercetări prin metode instrumentale, volumul cărora este determinat de evoluţia clinică a
invaziei.
După cura de tratament se repetă analiza generală a sîngelui, urinei, analiza biochimică a
sîngelui. Controlul serologic (determinarea Ac către Ag T) se indică la un interval nu mai mic de
2 luni .
Criteriile de bază ale eficienței tratamentului efectuat sunt: regresul semnelor clinice,
micşorarea eozinofiliei, diminuarea titrului de Ac specifici către Ag T. Ca metodă suplimentară
de evaluare a eficacităţii medicației este determinarea nivelului Ig E către Ag TC.
Unii cercetători propun pentru evaluarea eficacităţii tratamentului antiparazitar
determinarea Ag circulanți toxocari. Metoda se bazează pe capacitatea de producere a Ag de
către larvele viabile. Se propune determinarea complexelor imune specifice, nivelul cărora este
majorat în invazii active. Micşorarea nivelului lor confirmă inhibarea activităţii larvelor.
Pronosticul în Tz în majoritatea cazurilor este favorabil. Pacienţii cu anamneză ereditară
agravată pot face astm bronşic. În caz de dereglări majore ale imunităţii, inclusiv pacienţii HIV
infectaţi, la invazii masive şi migrarea larvelor în organe vitale poate surveni decesul.
Dispensarizarea bolnavilor cu Tz. Bolnavii cu Tz se află la evidenţa medicului
infecţionist sau medicului de familie. Dispensarizarea include:
consultaţia bolnavilor nu mai rar decît o dată la 2 luni;
analiza generala a sîngelui în fiecare lună;
determinarea Ac la Tz de 4 ori pe an;
efectuarea spirogramei pacienţilor cu forma pulmonară a Tz pe tot parcursul dispensarizării;
consultaţia alergologului la pacienţii cu sindrom pulmonar sau cutaneo-alergic pe tot
parcursul dispensarizării;
pacienţii cu Tz oculară se află la evidenţa medicului oftalmolog.
Metodele de cercetare suplimentare se determină individual în dependenţă de forma clinică a
bolii.
Bibliografie
1. Andrieș L., Casapciuc M., Cazacu G. et all. Patologia alergoparazitară asociată: actualități,
probleme de diagnostic și tratament. Analele Științifice, ediția IX, vol. 3. Probleme actuale în
medicina internă. Zilele universității USMF ”N.Testemițanu”. 15-17 octombrie, p. 152 156.
Chișinău 2008.
2. Matei D. Infestația cu toxocara canis la copil. Practica Medicală. 2006; 1-2: 35-39.
3. Plăcintă Gh., Paveliuc P., Bujor T. Toxocaroza larvară prezentare de caz. Curierul medical,
vol. 56, nr.1. 2013, p.76-80.
4. Dickson Despommier. Toxocariasis: Clinical Aspects, Epidemiology, Medical Ecology and
Molecular Aspects. Clin Microbiol Rev. 2003; 16(2): 265-272.
5. Guerrant R. Tropical Infectious Diseases 3rd ed. Saunders. 2011;1209-1214.
6. Mandell, Douglas, Bennett's. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Elsevier
Inc. 2010; 3617-3618.
7. Palmer SR, Lord Soulsby EJ, David Ian HS. Zoonoses. Oxford University Press, 2005; 757-
770.
8. Robert W Tolan. Pediatric toxocariasis. 2012. Sursa: http://emedicine.
9. Schwartz Eli. Tropical diseases in travelers. Blackwell Publishing. 2009; 346-347.
313
10. Золотова И. А. Бронхиальная астма и токсокароз (клиническое, иммунологическое и
функциональное исследование)// Автореф. дисс. к.м.н. М., 2003.
11. Конанихина С. Ю. Клинико иммунологические аспекты токсокароза у детей//
Автореф. дисс. к.м.н. М., 2004.
12. Лысенко А. Я., Константинова Т. Н., Авдюхина Н. И. Токсокароз. Учебное пособие.
Российская Медицинская Академия постдипломного образования. М., 1999.
13. Токсокароз. Клиника. Диагностика. Лечение. Профилактика. Учебно – методическое
пособие. Москва, 2004., 48 стр.
ABORDAREA CONTEMPORANĂ A IMUNOPATOGENEZEI MALADIILOR
ALERGICE ŞI PRINCIPIILOR DE IMUNOMODULARE
(Revista literaturii)
Elena Berezovscaia
Laboratorul Alergologie şi imunologie clinică al USMF ”Nicolae Testemiţanu”
Summary
The modern aspects of Allergy immune pathogenesis and principles of
immunomodulation (Review)
The allergic diseases are widespread throughout the world and have a special place in the
structure of the population morbidity. The frequency of atopy has a general tendency to increase.
Reduced quality of life, high costs for treatment of patient, significant level of the disability
make Allergy as a medical and a socio-economic issue of our time. Recent breakthroughs in the
understanding of the cellular immunity functions, mechanisms of atopic inflammation and
pathogenesis of the allergic diseases contributed to the appearance of new approaches in the
treatment. The new medications synthesized by on the base of biologically active substances
have been developed for the prevention and correction of these disorders.
Rezumat
Maladiile alergice au devenit extrem de incidente în întreaga lume şi ocupă un loc distinct
în structura morbidităţii populaţiei. Problema de atopie are o tendinţă generală de creştere. Prin
afectarea indicilor de calitate a vieţii, costurile înalte de tratament, capacitatea semnificativă de
invalidizare maladiile alergice se conturează tot mai mult ca o problemă cu implicaţii socio-
economice considerabile. Progresele recente în înţelegerea funcţiilor al imunităţii celulare,
mecanismelor inflamaţiei atopice şi patogenezei maladiilor alergice au contribuit la apariţia unor
abordări noi de tratament. Noile medicamente sintetizate pe bază de substanţe biologic active, au
fost dezvoltate cu scopul de a preveni sau corecta aceste tulburări.
Actualitatea
Industrializarea şi revoluţia tehnologică care s-au produs în secolul trecut au rezultat nu
doar cu perturbări ecologice, inclusiv modificarea climei, poluarea mediului ambiant, utilizarea
excesivă a antibioticelor şi preparatelor dezinfectante, dar şi cu adoptarea unui mod hipodinamic
de viaţă al populaţiei urbane. În sumă toţi aceşti factori au perturbat reacţiile imune normale ale
organismului uman şi au favorizat majorarea numărului de maladiilor alergice (MA), care au
devenit larg răspândite în întreaga lume şi au tendinţă continuă de creştere 21. Conform
estimărilor Academiei Europene de Alergie şi Imunologie Clinică (EAACI - The European
Academy of Allergy and Clinical Immunology), alergozele afectează calitatea vieţii a peste 60,
mln de oameni de, ceea ce a conferit problematicii legate de MA valenţe socio-economice
ponderale.
314
Studiile arată că aproximativ 30 % din populaţia europeană suferă de rinită alergică,
(RA), 20% de astm bronşic (AB) şi 15% de diverse afecţiuni alergice ale pielii [1, 3, 15]. Date
similare au fost constatate şi în alte state dezvoltate ale lumii. Și mai periculos este faptul că
afecţiunile alergice tind spre o evoluţie severă la un număr tot mai mare de pacienţi - 15-20% [3,
13].
În ultimii ani au fost realizate progrese semnificative în descifrarea cauzelor şi
mecanismelor de dezvoltare a inflamaţiei alergice, pentru care au fost elaborate şi o serie de
procedee inedite de tratament. Au fost de asemeni convenite şi un şir de acorduri şi standarde
internaţionale şi naţionale pentru diagnosticul şi terapia astmului bronşic, rinitei alergice,
dermatitei atopice.
Conceptul contemporan al imunopatogenezei maladiilor alergice
Începând cu a doua jumătate a sec. XX, una din direcţiile prioritare ale imunopatologiei
clinice este studiul interrelaţiei dintre răspunsul imun celular şi umoral, pentru care sunt expuse
diferite opinii şi poziţii, unele chiar contradictorii.
La 1986 studiile sub acest aspect au rezultat cu descoperirea a 2 subunităţi ale
limfocitelor T CD4: Th1 şi Th2, care se diferă esenţial ca funcţie şi prin capacitatea de elaborare
a citokinelor (tab.1).
Tabelul 1
Funcţiile principale ale subpopulaţiilor de limfocite CD4
Funcţii Celule – ţintă Sinteza de citokine
T helper de
tip I [Th1]
Imunitatea antivirală, anti-
bacteriană; scindarea
intracelulară a micro-
organismelor; sinteza de
anticorpi de clasa IgG
Celule – NK;
limfocitele T
citotoxice,
macrofage
IL-2, IL-3, IL-15,
IFN-γ, TNF-α,
TNF-β, GM-CSF
T helper de
tip II [Th2]
Stimularea procesului de
proliferare şi diferenţiere a
limfocitelor B, precum şi
sinteza de anticorpi de
diferite clase, în special IgE
Limfocitele B,
mastocite,
eozinofile
IL-4, IL-5, IL-6,
IL-10, IL-13,
GM-CSF
Pe parcursul următoarelor 2 decenii cunoştinţele despre mecanismele şi funcţiile acestor
celule s-au multiplicat considerabil, actualmente fiind cunoscute deja 5 subunităţi separate de
limfocite CD4: Th1, Th2, Th reglatorii – Th 17 (producătoare de IL-17), Th9, Th22 –
producătoare de IL-22 [13, 11,19, 24, 27].
Se consideră, că Th2 sunt responsabile de un şir de stări imunopatologice, inclusiv
dezvoltarea MA. De altfel, răspunsul imun la pătrunderea alergenului în organism nu este o
manifestare a unei careva patologii. El se dezvoltă în organismul fiecărui individ sănătos, fiind
destinat pentru eliminarea agenţilor non-proprii. Spre deosebire de indivizii sănătoşi la care
alergenul induce sinteza imunoglobulinelor specifice de clasa G (IgG), în organismul bolnavilor
cu MA, datorită dezechilibrului de citokine eliberate de Th2, la pătrunderea alergenului sunt
produşi în exces anticorpi de clasa E (IgE), ce induc declanşarea răspunsului imun de tip
reagenic (HTI).
Postulatul principal al conceptului de reglare al imunităţi adaptive constă în antagonismul
celor 2 populaţii de limfocite T-helperi: activarea Th1 induce supresiunea activităţii Th2 şi
invers. Antagonismul se realizează, în special, de către 2 citokine: IFN-γ produs de Th1 activate
inhibă funcţia Th2, iar IL-4 secretată de Th2 activate dimpotrivă - suprimă Th1 [7].
Răspunsul alergic se caracterizează prin modificarea coraportului de Th1/Th2 cu
predominarea efectelor patogenetice ale Th2 cu eliberarea citokinelor proinflamatorii (IL-4, IL-
5, IL-13) şi inducerea răspunsului imun de tip IgE, care incită inflamaţia alergică [18]. Răspunsul
315
Th2 este vectorul principal în răspunsul imun inflamator. Celulele Th17 se implică în patogenia
MA în care neutrofilele şi nu eozinofilele sunt cele antrenate predominant în dezvoltarea
inflamaţiei [2]. Aşadar, iniţierea maladiilor atopice combină dereglări ale echilibrului imun de
ordin congenital şi adaptiv şi se realizează în rezultatul interacţiunilor dintre gene şi mediu.
Aspecte contemporane al terapiei maladiilor alergice
Terapia medicamentoasă este extrem de importantă în controlul simptomaticii MA.
Printre remediile farmacologice generice se disting în primul rând preparatele cu activitate
antimediatoare (în primul rând, remediile antihistaminice) precum şi cele care suprimă inflamaţia
(în special glucocorticoizii, preparatele acidului cromoglicic (cromoglicatele), antileucotrienele).
Spre regret, practica asistenţei medicale a pacienţilor cu MA este departe de a fi perfectă.
Gama largă de preparate antihistaminice, imunosupresoare, steroizii antiinflamatori, substanţele
membranostabilizante, antileucotrienele şi bronhodilatatoare reduc frecvenţa şi severitatea
exacerbărilor, prelungesc intervalul de remisiune, susţin calitatea vieţii pacienţilor, dar nu pot
vindeca afecţiunea.
Unii cercetători ai problemei sunt de opinia, că prin reglarea răspunsului imun umoral se
poate obţine o eficacitate mai evidentă asupra mecanismelor inflamaţiei alergice şi chiar
însănătoşirea pacienţilor. Astfel, în ultimele decenii se dezvoltă şi se implementează în practică
conceptul de terapie alternativă a MA, principiul căruia este bazat pe modificarea potenţialului
reactogen al sistemului imun al pacientului la contactul acestuia cu alergenul - terapia
alergenspecifică. Metoda dată contribuie la intensificarea toleranţei la alergene şi comutarea
răspunsului imun umoral de la sinteza IgE la cea de IgG, care favorizează însănătoşirea
pacientului cu alergie [5, 18 30].
Imunoterapia alergenspecifică (ITAS) presupune administrarea treptată a dozelor crescende
de alergen la pacientul cu maladie mediată de IgE, care urmăreşte ameliorarea simptomelor
aparente la expunerea ulterioară la alergenul cauzal [14]. Realizarea cu succes a ITAS pe
parcursul a 3-5 ani induce toleranţa clinică şi imunologică la alergenul dat. În asociere cu
farmacoterapia, metoda permite reuşita unei remisiuni complete a MA. ITAS se caracterizează
prin efect prelungit pe durata a câţiva ani după suspendarea tratamentului. Este o măsură
eficientă în prevenirea, extinderea spectrului de sensibilitate şi eradicarea procesului atopic. Prin
urmare, odată ce s-au constatat indicaţiile ITAS, aceasta urmează a fi iniţiată cât mai curând
posibil în scopul modificării evoluţiei naturale a MA [20].
Eficacitatea clinică a ITAS a fost confirmată în numeroase cercetări, care denotă
posibilitatea unei intervenţii de principiu asupra verigilor cheie ale inflamaţiei alergice cu
însănătoşirea perfectă a bolnavilor cu MA. Cu toate acestea, mai multe aspecte ale ITAS rămân a
fi dezvoltate şi elucidate. În plus, existenţa a doar unei metode eficiente de tratament, care are şi
ea anumite limite, este insuficientă pentru modificarea situaţiei de ansamblu a MA, de aceea
căutările pentru elaborarea unor noi procedee şi remedii cu acţiune asupra mecanismelor
etiopatogeniei constituie o sarcină importantă a medicinei contemporane.
Imunomodulatorii de origine microbiană şi mecanismele lor de acţiune
Cunoaşterea mecanismelor imunologice care se regăsesc la originea maladiilor atopice a
impulsionat investigaţiile asupra metodelor şi substanţelor biologic active capabile să prevină sau
să redreseze dereglările bilanţului de celule Th1/Th2 în favoarea Th1 [31].
Actualmente cele mai operante remedii se consideră agoniştii receptorilor imunităţii
congenitale: fragmentele biologic active minime (FBAM) naturale şi sintetice ale moleculelor
patogen asociate (PAMP – The Pathogen-associated molecular patterns). Imunomodulatorul
Licopid este unul din reprezentanţii sintetici ai glucozaminilmuramildipeptidei (GMDP),
înregistrat în Moldova (Certficat de inregistrare nr. 83, 28.12.2012) ca remediu de uz medical
[32]. Licopidul este analogul sintetic al fragmentelor active de pe membrana celulelor
bacteriene-GMDP, care posedă efect imunomodulator. Fragmentele biologic active minime ale
GMDP sunt prezentate de componenţa membranei bacteriene şi participă în procesul de
316
autoreglare al imunităţii. De aceea acţiunea asupra organismului uman a analogului sintetic a
GMDP – Licopidul într-o măsură mai mare se apropie de procesul de autoreglare imună natural.
Licopidul nu conţine contaminante bacteriene, care induc efecte secundare, de aceea el este bine
tolerat de pacienţi.
Activitatea biologică a preparatului se realizează prin ataşarea GMDP la receptorul
intracelular al proteinei NOD2, prezent în citoplasma fagocitelor (neutrofile, macrofage, celule
dendritice). Preparatul stimulează activitatea funcţională (bactericidă, citotoxică) a fagocitelor,
intensifică prezentarea antigenelor, proliferarea limfocitelor T şi B, stimulează sinteza
anticorpilor specifici, contribuie la normalizarea raportului de limfocite Th1/Th2 în favoarea
Th1. Acţiunea farmacologică se realizează prin intensificarea secreţiei de interleukine, TNF-α,
IFN-γ şi a factorilor coloniestimulanţi. Remediul majorează activitatea celulelor NK. Eficacitatea
clinico-imunologică a Licopidului în tratamentul maladiilor atopice a fost demonstrată
experimental şi clinic, în ultimii ani fiind aduse probe certe pentru acţiunea preparatului asupra
mecanismelor patogenetice ale inflamaţiei alergice prin modificarea coraportului Th1/Th2 în
favoarea Th1 [25,26,30].
GMDP este un activator al imunităţii congenitale şi adaptive, el intensifică apărarea
organismului la infecţiile virale, bacteriene şi fungice, posedă efect adjuvant în dezvoltarea
reacţiilor imunologice. S-a demonstrat, că FBAM minorizează secreţia de IL-4 în culturile
mononucleare intacte şi stimulate la bolnavii cu MA fără a incita reacţii adverse în celulele
donatorilor sănătoşi [28,35].
Licopidul a fost aprobat pentru utilizarea clinică la adulţi şi copii în Federaţia Rusă,
Kazahstan, Belarus şi în Moldova. Prin efectul de stimulare optimă a activităţii
monocitelor/macrofagelor Licopidul se implică în toate verigele sistemului imun – fagocitoza,
activitatea citotoxică a macrofagelor, NK şi limfocitelor T, imunitatea umorală.
După cele constatate de o serie de studii, Licopidul aplicat în terapia complexă a adulţilor
cu astm bronşic (AB) complicat cu imunodeficienţă secundară (IDS) şi infecţii recidivante
bacteriene şi virale, cu evoluţie torpidă sub medicaţia tradiţională, a permis îmbunătăţirea clinică
în 94% de cazuri [31].
Aceleaşi rezultate au fost obţinute şi la bolnavii cu AB indus de infecţii, când
administrarea antibioticelor şi Licopidului au prevenit recidivele astmatice [23].
Utilizarea acestui remediu imunomodulator la copii a diminuat de peste 2 ori frecvenţa şi
durata afecţiunilor virale recidivante ale căilor respiratorii superioare. De asemenea remediul a
contribuit la diminuarea gradului de obstrucţie a căilor respiratorii în timpul exacerbărilor şi a
favorizat indicii picfluorometriei [29]. Cercetătorii au constatat, că pe fondalul administrării
Licopidului are loc redresarea statusului pacienţilor cu sindrom asteno-vegetativ (dispariţia
simptomelor de intoxicaţie cronică, îmbunătăţirea poftei de mâncare, ajustarea masei corporale la
normele de vârstă). La cercetarea indicelui de IgE totale după 2 luni de tratament cu Licopid s-a
constatat dubla lui reducere la 17 copii, care aveau în antecedente titre crescute. Concomitent s-a
observat reducerea numărului de copii cu disimunoglobulinemie.
Conform unui alt studiu care a urmărit efectele Licopidului inclus în terapia complexă a
30 de copii cu AB de formă moderat-severă şi sindrom asociat manifest de imunodeficienţă
secundară, s-a reuşit reducerea de frecvenţă a infecţiilor virale respiratotii, a herpesului labial
recidivant şi a maladiilor cronice ale organelor ORL [34]. Imunocorecţia cu Licopid s-a realizat
după schema de medicaţie a câte 1 mg de 2 ori pe zi pe parcursul a 10 zile, cura fiind reluată la
intervalul de o lună, doza totală de substanţă administrată – 40 mg. Monitorizarea pacienţilor
realizată pe parcursul a 6 luni atestă reducerea esenţială a severităţii şi frecvenţei acutizărilor.
Cercetările realizate de S. Rezaichina (1999) pe un lot de pacienţi cu dermatită atopică
(DA) au demonstrat la aceştia reducerea prioritară a activităţii funcţionale a fagocitozei
neutrofile (modificarea metabolismului oxigendependent al neutrofilelor), perturbare care se
restabilea numai la administrarea Licopidului. În urma suplimentării Licopidului în terapia
317
complexă a bolnavilor cu DA de gravitate medie s-a remarcat scăderea esenţială a frecvenţei
acutizărilor maladiei şi ameliorarea clară a indicilor de laborator modificaţi [17, 32].
Efectul pozitiv al Licopidului s-a făcut resimţit şi de la suplimentarea acestuia la terapia
de bază a urticariei cronice [16, 22].
Licopidul are o toxicitate minoră (LD50 este 49000 mai mare decât doza terapeutică). În
condiţie de experiment la administrarea perorală în doze de peste 100 de ori mai mari decât cele
terapeutice, preparatul nu dezvoltă efecte toxice asupra sistemului nervos central şi
cardiovascular, precum nu induce nici alterări morfologice şi patologice ale organelor interne.
Important că testările preparatului Licopid nu au indus efecte iritante pe derm, mucoasa
cavităţii bucale şi a tractusului gastro-intestinal, acesta nu manifestă embriotoxicitate şi acţiune
teratogenă, nu induce aberaţii cromozomiale, mutaţii genice şi genomice.
Concluzii
Maladiile alergice sunt larg răspândite în întreaga lume şi se poziţionează pe un loc aparte
în structura morbidităţii populaţiei de toate vârstele. Problema atopiei are o tendinţă generală de
agravare. Prin afectarea indicilor de calitate a vieţii, costurile înalte de tratament, capacitatea
semnificativă de invalidizare maladiile alergice se conturează tot mai mult ca o problemă cu
implicaţii socio-economice considerabile. Descifrarea mecanismelor şi cunoaşterea în detaliu a
funcţiilor imunităţii celulare au rezultat cu elucidarea cauzelor şi cu interpretarea adecvată a
mecanismelor de inflamaţie alergica. Acest fapt a contribuit la elaborarea de noi metode de
tratament. S-au sintetizat medicamente pe bază de substanţe biologic active cu scopul de
prevenire sau corectare a perturbărilor care au loc. Introducerea în tratamentul maladiilor
alergice a unui imunomodulator de origine microbiană: Licopid - a fost argumentată
patogenetic şi clinic, iar modelarea diferitor variante contemporane de terapie
imunopatogenetică induc speranţa unei soluţii care să modifice calitativ cursul evolutiv al
procesului alergic.
Bibliografie
1. Asher MI, Montefort S, Bjorksten B, Lai CK, Strachan DP, Weiland SK, Williams H.
Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis,
and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional
surveys. Lancet.2006; 368(9537):733–743. doi: 10.1016/S0140-6736(06)69283-0. [PubMed]
[Cross Ref]
2. Cosmi L, Liotta, Maggi E, et al. Th17-new players in asthma pathogenesis. Allergy.
2011; 66 (8): 989–998.
3. European Federation of Allergy and Airway diseases, Patients Associations, (EFA)
Fighting for breath http://wwwefanetorg/activities/documents/Fighting_For_Breath1pdf.
4. Eyerich S., Eyerich K., Pennino D., Carbone T., Nasorri F., Pallotta S., Cianfarani F.,
Odorisio T., Traidl-Hoffmann C., Behrendt H., Durham S.R., Schmidt-Weber C.B., Cavani A.
Th22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal immunity and
remodeling. J.Clin.Invest. – 2009. – Vol.119,N.12. – P.3573-3585.
5. Hamelmann E, Herz U, Holt P, et al. New visions for basic research and primary
prevention of pediatric allergy: an iPAC summary and future trends. Pediatric allergy
immunology. 2008; 19 (Suppl. 19): 5–16.
6. Harrington L.E., Hatton R.D., Mangan P.R. Interleukin 17-producing CD4+ effector
T cells develop via a lineage dis-tinct from the T helper type 1 and 2 lineages. Nat. Immu-nol.
2005. V. 6. P. 1123—1132.
7. Jaheway C.A., Travers P. Immunology: The immune system in health and disease /
Second ed.- Publishing Inc, 1996.
318
8. McGeachy M.J., Bak-Jensen K.S., Chen Y. et al. TGF-beta and IL-6 drive the
production of IL-17 and IL-10 by T cells and restrain T(H)-17 mediated pathology. Nat.
Immunol. 2007. V. 8. P. 1390—1397
9. Mossman T.R., Cherwinsky H., Bond M.W. et al. Two types of murine helper T cell
clone. J. Immunol. 1986. V. 136. P.
10. Nograles K.E., Zaba L.C., Shemer A., Fuentes-Duculan J., Cardinale I., Kikuchi T.,
Ramon M., Bergman R., Krueger J.G., Guttman-Yassky E. IL-22-producing «T22» T cells
account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing TH17 T
cells. J.Allergy Clin.Immunol. – 2009. – Vol. 123, N. 6. – P. 1244-1252.
11. O’Connor W., Zenewicz L.A., Flavell R.A. The dual nature of Th17 cells: shifting
the focus to function. Nature Immunol-ogy. 2010. V. 11, № 6. P. 471—476
12. Pulendran B., Cumar P., Kutler C. et all Lipopolysacharides from distingt pathogens
induct different classes of immune responses in vivo. J. Immunology., 2001. V. 167. Р. 5067—
5076.
13. Research needs in allergy: an EAACI position paper, in collaboration with EFA Clin
Transl Allergy. 2012; 2: 21.
14. Standards for practical allergen-specific immunotherapy.Alvarez-Cuesta E, Bousquet
J, Canonica GW, Durham SR, Malling HJ, Valovirta E, EAACI, Immunotherapy Task
Force.Allergy. 2006; 61 Suppl 82:1-20.
15. World Health Organization http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs307/en/index.html.
16. Алешина, Р. М. Лейкина, В.В. Паразитарная крапивница. Клінічна імунологія.
Алергологія. Інфектологія. Киев, 2011. N 2 спец. вып. - С. 11-19
17. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и
профилактика: пособие для врачей. М., 2004, 104 с.
18. Балаболкин И.И. Актуальные проблемы аллергологии детского возраста на
современном этапе. Педиатрия, 2012,Том 91, № 3, C. 69-75
19. Белозоров А.П. Новая субпопуляция эффекторных хелперных Т лимфоцитов
(ТН 22) и ее участие в патогенезе заболеваний кожи. Дерматологія та венерологія. – 2010.
– 2(48). – С.7-10.
20. Гайдук И.М., КоростовцевД.С., Трусова О.В. Применение сублингвальной
аллерген-специфической иммунотерапии для лечения детей с поллинозом, вызванным
пыльцой деревьев. Педиатрическая фармакология. М.:2008. том 5. №6 с.52-56
21. Ильина Н. И. Эпидемия аллергии — в чем причины? Рос.аллергологический
журнал. 2004. № 1. С. 37—41.
22. Калимолдаева С.Б. Хроническая крапивница: этиопатогенетическая роль
инфекции Helicobacter pylori и разработка методов лечебно-профилактической коррекции
14. 00. 36 аллергология и иммунология Автореф. дисс. докт. мед. наук. Республика
Казахстан Алматы, 2008, 50 c.
23. Кеворков Н.Н., Бахметьев Б.А., Черешнев В.А. Эффективность комплексной
иммунотерапии при инфекционно-аллергической бронхиальной астме. Int J
Immunorehabilit 1997; 7: P.105.
24. Кетлинский С.А. Th17 — новая линия дифференцировки Т хелперов: обзор
данных . Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8, № 2. С. 3—15.
25. Коков Е.А. Эффекты мурамилдипептидов в комплексной терапии детей с
обострением IgE-опосредованного атопического дерматита. Автореф. дисс. канд. мед.
наук. Краснодар, 2007; 22 c.
26. Колесникова Н.В., Коков Е.А., Андронова Т.М., и др. Регуляция
мурамилдипептидами синтеза иммуноглобулина Е в эксперименте и клинике. Российский
аллергологический журнал 2008; 5: C.48–54.
319
27. Кологривова И.В., Кологривова Е.Н., Суслова Т.Е. Молекулярные аспекты
функционирования T-хелперов 17-го типа. Бюллетень сибирской медицины, № 4, 2011,
C.93-99.
28. Кострыкина Л.Н. Роль инфекционного фактора при атопическом дерматите у
детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук. 2007; 21 c.
29. Новикова Н.Д., Новикова В.И., Новиков Д.К. Применение ликопида в
комплексном лечении бронхиальной астмы у детей. Иммунопатология, аллергология,
инфектология. — 2003. — № 4. С. 52-56.
30. Ревякина В.А. Профилактика пищевой аллергии. В кн.: Пищевая аллергия у
детей. Под ред. И.И. Балаболкина и В.А. Ревякиной. М.: Династия, 2010: 169–179 c.
31. Ревякина В.А., Козлов И.Г., Воронина Е.В., Филатова Т.А., Сурков А.Г.,
Андронова Т.М. Возможности глюкозаминилмурамилдипептида в лечении атопических
заболеваний у детей. Вопросы практической педиатрии, 2009 том 4 №4 с.1-8
32. Резайкина С. Ю. Ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид) в комплексной
терапии больных атопическим дерматитом на основе исследования опсонофагоцитарных
реакций нейтрофилов: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1999. 17 с.
33. Руководство по иммунопрофилактике для врачей. Под ред.Р.Я. Мешкова. 1998
г. http://www.antibiotic.ru/books/immun/imm01.shtml
34. Урбан Е.О. Эффективность иммуномодулирующей терапии у детей с
бронхиальной астмой с сопутствующим синдромом вторичной иммунной
недостаточности. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2004; 24c.
35. Церковная Ю.Е. Современные возможности повышения эффективности
лечения детей с заболеваниями органов дыхания на санаторном этапе оздоровления.
Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2008; 23c.
STEATOZA HEPATICĂ NONALCOOLICĂ: OARE ESTE IMPLICATĂ FLORA
INTESTINALĂ - MECANISME PATOGENETICE ORIGINALE?
Angela Peltec Departamentul Medicina internă, Disciplina gastroenterologie
USMF “Nicolae Testemitanu”
Summary
Nonalcoholic fatty liver disease: blame the gut microbiota – the
original pathogenetic mechanisms?
In the past decade, a growing body of research functionally links the intestinal microbiota
with the development of steatosis and with the progression to NASH. The composition of the
microbiota directly influences calorie extraction, body fat composition, and body weight.
Microbiota dysbiosis can promote NASH both by decreasing choline levels and increasing toxic
methylamines. Bile acids may be further crucial factors linking gut microbiome composition,
dysmetabolism and liver damage in NAFLD. Intestinal microflora produces a number of
potentially hepatotoxic compounds such as ethanol, phenols, ammonia, which generate of
reactive oxygen species and consequently liver inflammation.
Rezumat În ultimul deceniu, un număr mare de cercetări leagă funcţional microbiota intestinală cu
dezvoltarea steatozei şi cu progresia steatohepatitei nonalcoolice. Compoziţia microbiotei
influenţează direct extragerea de calorii, compozitia tesutului adipos din organism şi greutatea
corporala. Disbioza microbiotei poate promova steatohepatita nonalcoolică atât prin scăderea
320
nivelului de colină, cât şi prin creşterea nivelului metilaminei toxice. Acizii biliari pot fi în
continuare factori cruciali care leagă compoziţia microbiome intestine, dysmetabolism şi leziuni
hepatice în boala fictatului gras nonalcoolic. Microflora intestinală produce un număr de
compuşi cu potenţial hepatotoxic, cum ar fi etanolul, fenoli, amoniac, care generează specii de
oxigen reactiv şi în consecinţă inflamaţia hepatică.
Introducere
Microflora intestinală este acum considerată ca un organ metabolic intern major, compus
din > 1014
microorganisme şi care conţine un al doilea genom (denumit metagenom), care este de
până la 100-400 de ori mai mare de cât cel a omului [6]. Proiectele ştiinţifice, cum ar fi proiectul
Microbiomul Umană - Human Microbiome Project [8] şi consorţiul MetaHit [6] au permis
progrese majore în înţelegerea compoziţiei şi funcţiei microbiotei intestinale în diferite condiţii
patologice. Datele contemporane sugerează un impact important al microbiotei intestinale asupra
sănătăţii [9] şi în patogeneza unor [10] bolile inflamatorii şi metabolice cum ar fi diabetul zaharat
de tip 2 [11] şi obezitate. Literatura recente indică, de asemenea, un rol potenţial al microflorei
intestinale în dezvoltarea steatozei hepatice nonalcoolice.
Există o strânsă interacţiune între intestin şi ficat, numită "axa intestin-ficat". Relaţie
funcţională între ficat şi tractul gastro-intestinal este evidenţiată de mai multe procese fiziologice
importante care interconectează intim acestea organe. Termenul „axa intestin-ficat” a fost
introdus de către Volta şi colab [1] în 1978, în contextul studierii producerii de anticorpi IgA
îndreptate împotriva microorganismelor intestinale şi antigenilor alimentari în ciroză hepatică.
De atunci, literatura de specialitate de nenumărate ori a evaluat legăturile funcţionale între cele
două organe [2] în condiţii de sănătate şi boală.
Ficatul este cel mai mare organ din corpul uman şi are un sistem dublu de vascularizare.
Artera hepatică, care provine din artera celiacă, livrează sânge oxigenat ficatului şi vena porta
conduce sângele venos de la intestine şi splină. Aproximativ 75% din fluxul sanguin hepatic este
derivat din vena portă (1000-1200 ml/min), şi prin urmare, ficatul este constant expus la
nutrienţi, toxine, antigene derivate din alimente, produse microbiene, şi metaboliţi derivaţi din
microorganisme provenite din tractul intestinal [5]. Relaţia dintre intestin şi ficat a fost bazat pe
faptul că majoritatea substanţelor de care beneficiază ficatul sunt absorbite de intestin şi mai
mult de 70% de sânge ce alimentează ficatul derivă din vena portă, fluxul venos direct a
intestinului [12 ]. O afectare a barierei intestinale expune ficatul la factori toxici proveniţi din
intestin şi o dereglare a funcţiilor fiziologice a ficatului poate determina disfuncţia intestinală.
Un rol-cheie în menţinerea sănătăţii „axei intestin-ficat” a fost atribuită bacteriilor intestinale.
Tractul gastro-intestinal uman, în special intestinul gros, conţine 10-100 trilioane bacterii
şi de aproximativ 500-1500 de specii bacteriene diferite ale corpului uman [3]. Microflora
intestinală constă dintr-un amestec dinamic de microbi care cantitativ şi calitativ diferă foarte
mult între specii şi indivizi [14]. În plus, populaţiile microbiene aderente de suprafaţă, de
asemenea, diferă cu populaţiile microbiene luminale, întradevăr, raportul dintre anaerobi şi
aerobi este mai mic la populaţiile de pe suprafaţa mucoasei de cât cei luminali [15]. Stilul de
viaţă, vârsta, obiceiuri alimentare, expunerea la antibiotice şi genotipul gazdei joacă roluri
esenţiale în compoziţia microflorei intestinale [4]. Mai mult decât atât, o perturbare a echilibrului
delicat care reprezintă ecosistemului comunităţilor bacteriene ale tractului gastro-intestinal poate
duce la patologii metabolice şi inflamatorii severe. Omul şi bacteriile intestinale au dezvoltat o
relaţie comensală adaptivă susţinută de interacţiunea sinergică a multiplelor mecanisme de
apărare intestinală, inclusiv factorii luminali, inhibarea de ataşare de mucoasă, de prevenire
împotriva penetrării şi mecanisme al clearance -lui imunologic.
În ultimele decenii, steatoza hepatică non-alcoolică a devenit una dintre cele mai comune
forme de boli cronice a ficatului [16]. Acesta include un spectru larg de condiţii patologice
hepatice, variind de la simpla acumularea de grasime în ficat până la steatohepatita nonalcoolica,
321
cu sau fără fibroză, care poate progresa în cele din urmă la ciroza şi carcinomul hepatocelular
[17]. Patogeneza bolii ficatului gras nonalcoolic (BFGNA) nu a este bine înţelesă. Ca şi alte
patologii complexe, atat factorii genetici cât şi mediu contribuie la dezvoltarea BFGNA. Există
un număr mare de dovezi care atestă implicarea microbiotei intestinale în BFGNA [18]. În acesta
lucrare am analizat cunoştinţile actuale privind microbiota intestinală şi implicarea ei în
mecanismele patogenetice potenţiale al BFGNA.
BFGNA şi microbiota intestinală
Boala ficatului gras nonalcoolic este cauza principala a patologiei hepatice cronice în
societatea occidentală, având o prevalenţă de la 20% la 40% în populaţia generală. Importanţă
clinică a BFGNA a crescut în ultimii ani, ce poate fi explicat de epidemie de obezitate, stilul de
viaţă sedentar şi alimentaţia hipercalorică adoptat de oamenii din ţările occidentale, reflectând
creşterea prevalenţei bolilor cardiovasculare, endocrine şi metabolice.
In timp ce majoritatea pacienţilor cu BFGNA rămân asimptomatici, la 20% din pacienţi
se dezvoltă steatohepatita nonalcoolică (SHNA), care, la rândul său, poate duce la ciroză,
hipertensiune portală, carcinom hepatocelular (CHC) şi creşterea mortalităţii. Steatohepatita
nonalcoolică poate fi clasificate ca primară (asociată cu diabet zaharat de tip 2, obezitate şi
hyperlipemie) şi secundar (ce apare după intervenţiile farmacologice, nutriţie parenterală, by-
pass jejunoileal chirurgical sau boala Wilson). In ciuda prevalentei sale ridicate, factorii care
conduc la progresia bolii ficatului gras nonalcoolic spre steatohepatita nonalcoolică raman
insuficent elucidate.
Conform teoriei clasice, SHNA se dezvolta în două etape:
• prima etapă - ficat sănătos deveni steatosic ca urmare a rezistenţei la insulină, care, la rândul
său, măreşte transportul acizilor graşi din ţesutul adipos;
• a doua etapă, insultă suplimentară, lipopolysaccharide bacteriene (LPS) provenite din colon
induc stres oxidativ prin generarea de specii reactive de oxigen, provocând creşterea peroxidării
lipidelor si producţia de citokine, în special fartorul al necrozie tumorale, care sustine lezarea
hepatică [20].
În ultimul deceniu, un volum mare de studii leagă funcţional microbiota intestinală cu
dezvoltarea steatozei (prima lovitură) şi cu progresie a SHNA (a doua lovitură). O teorie recentă
sugerează că dat fiind faptul că steatoza hepatică simplă este un proces benign în majoritatea
cazurilor, steatohepatita nonalcoolică ar putea fi o boală separată cu o patogeneza diferită.
Lovituri multiple, în special factorii derivaţi din colon şi ţesut adipos pot acţiona paralel,
inducând inflamaţia hepatică [21].
Microbiota intestinală poate contribui la dezvoltarea SHNA prin diferite mecanisme:
1. Promoveaza dezvoltarea obezităţii prin creşterea capacităţii de a extrage şi stoca
ulterior energia din alimente;
2. Alterarea permeabilităţii intestinale provoacă inflamaţia minimală şi tulburări imune;
3. Disbioza microbiotei induce scăderea nivelului de colină şi creşterea cantităţii de
metaboliţi toxici de colina;
4. Modificarea metabolismul acizilor biliari;
5. Componenţa microbiomului influenţează creşterea producţiei de etanol endogen.
A. Microflora intestinală poate promova obezitatea prin creşterea capacităţii de a
extrage şi de a stoca ulterior energie din alimente
Aportul caloric din dieta occidentală este un factor ce determină sindromul metabolic.
Microflora intestinală este capabilă de a procesa polizaharide dietetice nedigerabile prin alte
mijloce [22-24] în acizi graşi cu lanţ scurt [25], care pot fi ulterior absorbite de intestin. Mai mult
decât atât, microflora intestinală are un impact direct asupra reglementării genetice privind
favorizarea creşterii stocării în ţesutul adipos. Experimentele ce compară materiile fecale ale
persoanele obeze şi indivizilor slabi au demonstrat că nivelul de acizi graşi cu lanţ scurt a fost
mai mare la indivizi obezi, în timp ce conţinutul caloriilor reziduale din alimente au fost
322
concomitent redus. Microbiota de la animale obeze o avut o capacitate crescută de a extrage şi
stoca ulterior energie în comparaţie cu cea a animalelor slabe [25,26].
În populaţiile obeze cu o prevalenta ridicata a bolilor legate de obezitate, numărul total al
microflorei intestinale a fost redus. De asemenea, copiii din Africa rurală atestă creşterea
abundenţei şi biodiversităţii microbiotei în comparaţie cu copiii sănătoţi de aceeaşi vârstă, din
Europa de Vest [27].
Compoziţia microbiotei diferă la persoanele obeze şi slabe, prin creşterea nivelului
Bacteroidetes şi scăderea nivelul Firmicutes la indivizi obezi, deşi ei ingeră aceeaşi cantitate de
alimente, sugerând ca Bacteroidetes pot fi sensibili la aportul de calorii [28]. Ravussin şi al. a
sugerat că creşterea conţinutului de grăsimi, mai degrabă decât modificările în greutate a condus
la creşterea numărului de Firmicutes [29].
Obiceiurile alimentare pe termen lung au un efect profund asupra microflorei intestinale
umane, prin urmare exercetând potenţial metabolic nociv [31]. A fost propus ca microflora
intestinală umană să fie împărţită în trei Enterotipuri, care pot fi comparate cu grupurile
sanguine şi au fost identificate pe baza unor studii al microbiotei în diferite grupuri mari de
pacienti. Fiecare Enterotip sugerat este dominat de un alt gen - Bacteroides, Prevotella sau
Ruminococcus [36]. Acestea Enterotipe diferă în funcţie de abundenţa a trei genuri dominante,
fiecare dintre ele capabile să proceseze anumite tipuri de substanţe nutritive [30]. . Enterotipul
1, bogat în Bacteroides spp., a fost asociat cu dieta bogată în proteine şi grasimi animaliere (dieta
occidentală); Enterotipul 2 (dominată de Prevotella spp.) este asociată cu consumul de alimente
bogate în carbohidraţi/fibre. Enterptipul 3 (dominată de Ruminococcus) prevalează la persoane
ce consumă alcool şi grăsimi polinesaturate.
Rezultatele acestea indică faptul că structura microbiotei influenţează direct extragerea de
calorii, compozitia tesutului adipos din organism şi greutatea corporală. Mai multe linii de
dovezi corelează acum compoziţia microflorei intestinale la om cu diferite parametrii metabolice
şi inflamatorii, precum şi obiceiurile alimentare [32]. Luate împreună, studiile acestea arată că
structura microbiotei este un factor important în statutul metabolic al gazdei şi perturbarea sa
este asociată cu dereglări metabolice, care sunt legate cu "prima lovitură" (steatoza) din cadrul
bolii ficatului gras nonalcoolic.
B. Alterarea permeabilităţii intestinale de către microflora intestinală induce
inflamaţie de grad scăzut şi dezechilibru imun
Epiteliul intestinal joacă un rol central în delimitarea microorganismelor din intestin de
sistemul imun al gazdei. Celulele epiteliale intestinale sunt legate una de alta cu joncţiuni
strânse, care joacă un rol esenţial în menţinerea integrităţii barierei intestinale. BFGNA şi
steatoză hepatică au fost asociate cu sindromul de suprapuluare bacteriană a intestinului subţire
(SSBIS) şi creşterea permeabilităţii intestinale [33].
În plus, starea permeabilitaţii intestinale şi prevalenţa sindromului de suprapuluare
bacteriană a intestinului subţire corelează cu severitatea steatozei, deşi nu cu prezenţa
steatohepatitei [34]. La pacienţi cu BFGNA, permeabilitatea intestinului şi prevalenţa SSBIS au
fost crescut semnificativ comparativ cu persoanele sănătoase, sugerând că suprapuluarea a florei
bacteriene intestinale ar putea duce la translocarea bacteriană, endotoxemia portală şi în cele din
urmă leziuni hepatice. Recent, Gabele şi al au prezentat dovezi experimentale noi privind
asocierea dintre afectarea functiei de bariera intestinală, fibrogeneza hepatică şi inflamaţia [35].
Toate aceste date susţin teoria că tulburările homeostazice dintre bacterii şi gazdă la nivel
celulelor intestinale epiteliale duc nu numai la alterarea barierei intestinale, dar, de asemenea,
promoveze translocarea bacteriana din intestin în circulaţia portală, inducând leziuni hepatice.
C. Alterarea metabolismului de colina alimentară
Colina este o componentă fosfolipidică importantă a membranei celulare, şi un partener
cheie al metabolismului lipidic în ficat, care promovează transportul lipidelor din ficat. O dieta
cu deficit de colină induce steatoză hepatică. Mai mult decât atât, instalarea steatozei la persone
323
cu dieta săracă în colina a fost asociată cu un dezechilibru în componenţa claselor
Gammaproteobacteria/Erysipelotrichi. Prin urmare, dysbioza microbiotei poate promova
SHNA, atât prin scăderea nivelului de colină, cât şi prin creşterea metilaminei toxice. Enzimele
produse de microflora intestinală catalizează conversia colinei alimentare în metilamina toxică.
Asimilare de către ficat a acestor amine pot provoca inflamaţia hepatică.
D. Modificarea metabolismul acizilor biliari
Acizii biliari pot fi factori cruciali care leagă compoziţia microbiomului intestinal,
dysmetabolismul şi detereorare hepatică în BFGNA. Reprezentând principalele componente ale
bilei, acizii biliari sunt secretaţi în duoden şi patricipă la emulsionarea substanţelor nutritive
dietetice liposolubile pentru a facilita digestia şi absorbtia lor. Ei au, de asemenea, o activitate
antimicrobiană puternică. Acizii biliari deteriorează membrana celulelor bacteriene prin
interacţiunea cu fosfolipidele membranare, producând activitate bactericidă. Grasimi alimentare
(bogate în grasimi saturate), prin promovarea schimbării în compoziţia acizilor biliari a gazdei,
pot modifica semnificativ condiţiile de acumulare a microbiotei intestinale, provocând disbioză.
Reciproc, microbiota intestinală este capabilă de a modula metabolismul acizilor biliari, prin
stimularea receptorilor farsenoid X. Prin urmare, prin modificarea metabolismului acizilor biliari
flora intestinală ar putea contribui indirect la dezvoltarea BFGNA. De fapt, acizii biliari au un rol
central în digestie, absorbţie fracţiunei liposolubile al nutrienţilor şi în homeostazia
colesterolului, care reglementă în continuare metabolismul lipidelor şi glucozei, jucând astfel un
rol important în rezistenţa la insulină. Metabolismul acizilor biliari poate fi, de asemenea,
afectată de diversivitatea şi activitatea microbiotei intestinale.
E. Compoziţia microbiomului influenţează creşterea producţiei de etanol endogen
Microflora intestinală produce o serie de compuşi cu potenţial hepatotoxic, cum ar fi
etanolul, fenoli, amoniac, care sunt livrate în ficat prin circulatia portala. Aceşti compuşi
activează celulele Kupffer şi stimulează producţia de oxid nitric şi citokine. Acetaldehida şi
acetatul sunt doi metaboliţi principali al etanolului. În timp ce acetatul este un substrat pentru
sinteza acizilor graşi, acetaldehida poate duce la producerea de specii reactive de oxigen (SRO).
Acestea pot provoca leziuni hepatice, contribuind la perturbarea funcţiei de barieră intestinală şi
a mecanismelor de a două lovitură din SHNA. Zhu şi colab. a observat o creştere numărului de
bacterii producătoare de alcool în microbiota intestinală la copii cu SHNA, asociată cu o
concentraţie ridicată de alcool în sânge, fără consum de alcool alimentar [37]. Important este
faptul că acest alcool produs endogen are un rol bine stabilit în generarea de SRO şi, prin urmare,
provacarea inflamaţiei hepatice. În plus, alcoolul endogen participa la creşterea permeabilităţii
intestinale.
Concluzie
Dovezile prezentate aici demonstreaza ca pacientii obezi prezintă modificări a microflorei
intestinale, cu o creştere a ponderii relative a Bacteroidales şi Clostridiales. Compoziţia
microbiotei influenţează direct extragerea de calorii, compozitia tesutului adipos din organism si
greutatea corporala.
Suprapuluarea bacteriană şi creşterea permeabilitătii intestinale sunt observate la pacienţii
cu BFGNA. Perturbările homeostazice dintre bacterii şi gazdă la nivelul celulelor epiteliului
intestinal provoacă alterarea barierei intestinale, promovând translocarea bacteriană din intestin
în circulaţia portală, ce induce leziuni hepatice.
Dysbioza microbiotei poate promova SHNA atât prin scăderea nivelului de colină, cât şi
prin creşterea nivelului metilamine toxice. Absorbţia de către ficat a acestor amine poate induce
inflamaţia hepatică.
Acizii biliari pot fi factori cruciali care leagă compoziţia microbiomului intestinal,
dysmetabolismul şi detereorare hepatică în BFGNA. Grasimi alimentare (bogate în grasimi
saturate), prin promovarea schimbării în compoziţia acizilor biliari a gazdei, pot modifica
324
semnificativ condiţiile de acumulare a microbiotei intestinale, provocând disbioză. Prin urmare,
prin modificarea metabolismului acizilor biliari flora intestinală ar putea contribui indirect la
dezvoltarea BFGNA.
Microflora intestinală produce o serie de compuşi cu potenţial hepatotoxic, cum ar fi
etanolul, fenoli, amoniac, care sunt livrate în ficat prin circulatia portala. Acest alcool produs
endogen are un rol bine stabilit în generarea de specii reactive de oxigen şi, prin urmare,
inflamatiei hepatice. Suntem convinşi că evaluarea viitoare a tuturor acestor procese
fiziopatologice vor ghida eforturile de a dezvolta noi terapii pentru BFGNA.
Bibliografie
1. Volta U, Bonazzi C, Bianchi FB, et al. IgA antibodies to dietary antigens in liver
cirrhosis. Ric Clin Lab 1987;17:235–42.
2. Ilan Y. Leaky gut and the liver: a role for bacterial translocation in nonalcoholic
steatohepatitis. World J Gastroenterol 2012;18: 2609–18.
3. Lozupone, C. A., Stombaugh, J. I., Gordon, J. I., Jansson, J. K., & Knight, R.
Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 2012; 489: 220–230.
4. Claesson, M. J., Jeffery, I. B., Conde, S., Power, S. E., O’Connor, E. M., Cusack, S.,
et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 2012;
488: 178–184.
5. Miyake, Y., & Yamamoto, K. (2013). Role of gut microbiota in liver diseases.
Hepatology Research 2013; 43(2): 139–146.
6. Qin J, Li R, Raes J et al. A human gut microbial gene catalogue established by
metagenomic sequencing. Nature 2010; 464: 59–65.
7. Weinstock GM. Genomic approaches to studying the human microbiota. Nature
2012; 489: 250–256.
8. Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett CM, Knight R, Gordon JI. The
human microbiome project. Nature 2007; 449: 804–810.
9. Thomas LV, Ockhuizen T. New insights into the impact of the intestinal microbiota
on health and disease: a symposium report. Br J Nutr 2012; 107(Suppl 1): S1–13.
10. Harris K, Kassis A, Major G, Chou CJ. Is the gut microbiota a new factor
contributing to obesity and its metabolic disorders? J Obes 2012; 2012: 879151.
11. Serino M, Luche E, Gres S et al. Metabolic adaptation to a high-fat diet is associated
with a change in the gut microbiota. Gut 2012; 61: 543–53.
12. Son G, Kremer M, Hines IN. Contribution of gut bacteria to liver pathobiology.
Gastroenterol Res Pract; 2010. Epub 2010 Jul 28.
13. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet
2003;361(9356):512-9.
14. Abt MC, Artis D. The intestinal microbiota in health and disease: the influence of
microbial products on immune cell homeostasis. Curr Opin Gastroenterol 2009;25(6):496-502.
15. Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, Purdom E, Dethlefsen L, Sargent M, et al.
Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005;308(5728):1635-8.
16. Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease: a massive problem. Clinical Medicine
2011;11:176–8.
17. Brunt EM. Pathology of nonalcoholic fatty liver disease. Nature Reviews
Gastroenterology and Hepatology 2010;7:195–203.
18. Miele L, Valenza V, La Torre G, et al. Increased intestinal permeability and tight
junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009;49:1877-1887.
19. Marchesini, G., Bugianesi, E., Forlani, G., Cerrelli, F., Lenzi, M., Manini, R., et al.
(2003). Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology, 37,
917–923.
325
20. Law K, Brunt EM. Nonalcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis 2010;14(4):591-
604.
21. Tilg H, Moschen AR. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease:
the multiple parallel hits hypothesis. Hepatology 2010;52(5):1836-46.
22. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An
obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444:
1027–1031.
23. Sonnenburg JL, Xu J, Leip DD et al. Glycan foraging in vivo by an intestine-adapted
bacterial symbiont. Science 2005; 307: 1955–1959.
24. Gill SR, Pop M, Deboy RT et al. Metagenomic analysis of the human distal gut
microbiome. Science 2006; 312: 1355–1359.
25. Topping DL, Clifton PM. Short-chain fatty acids and human colonic function: roles
of resistant starch and nonstarch polysaccharides. Physiol Rev 2001; 81: 1031–1064.
26. Schwiertz A, Taras D, Schafer K et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight
healthy subjects. Obesity (Silver Spring) 2010; 18: 190–195.
27. De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M et al. Impact of diet in shaping gut microbiota
revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci U
S A 2010; 107: 14691– 14696.
28. Clarke SF, Murphy EF, Nilaweera K et al. The gut microbiota and its relationship to
diet and obesity: new insights. Gut Microbes 2012; 3: 186–202.
29. Ravussin Y, Koren O, Spor A et al. Responses of gut microbiota to diet composition
and weight loss in lean and obese mice. Obesity (Silver Spring) 2012; 20: 738–747
30. Arumugam M, Raes J, Pelletier E et al. Enterotypes of the human gut microbiome.
Nature 2011; 473: 174–180.
31. Wu GD, Chen J, Hoffmann C et al. Linking long-term dietary patterns with gut
microbial enterotypes. Science 2011; 334: 105–108.
32. Claesson, M. J., Jeffery, I. B., Conde, S., Power, S. E., O’Connor, E. M., Cusack, S.,
et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 2012;
488: 178–184.
33. Artis D. Epithelial-cell recognition of commensal bacteria and maintenance of
immune homeostasis in the gut. Nat Rev Immunol 2008; 8: 411–420.
34. Miele L, Valenza V, La Torre G et al. Increased intestinal permeability and tight
junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009; 49: 1877–1887.
35. Gabele E, Dostert K, Hofmann C et al. DSS induced colitis increases portal LPS
levels and enhances hepatic inflammation and fibrogenesis in experimental NASH. J Hepatol
2011; 55: 1391–1399.
36. Arumugam, M., Raes, J., Pelletier, E., Le Paslier, D., Yamada, T., Mende, D. R., et
al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011; 473: 174–180.
37. Zhu L, Baker SS, Gill C et al. Characterization of the gut microbiome in non-
alcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH.
Hepatology 2013; 57(2): 601-9.
326
ESTIMAREA ANAFILAXIEI ÎN TERITORIU URBAN
Larisa Rezneac, Valentina Jornea
Catedra Urgenţă Medicală USMF „Nicolae Testemiţanu”
Summary
Estimating anaphilaxis in urban area
Prevalence and incidence of allergic pathology had increased in the last 20-30 years due
to the increase in temperature, industrial pollution, lower humidity, rised number of domestic
animals, food makers and others. After statistics in Moldova allergic reactions had increased
slightly, but the numbers do not differ from international data. In urban areas such as Chisinau,
the number of patients with anaphylaxis between 2010-2012 did not differ significantly - 1.2%
with the peak demand in the spring and summer.
Rezumat
Prevalenţa şi incidenţa patologiei alergice a crescut în ultimii 20-30 de ani ca urmare a
creşterii temperaturii, poluării industriale, scăderii umidităţii, creşterea numărului de animale
domestice, factorii alimentari ş.a După datele statistice în Republica Moldova se determină o
creştere uşoară a reacţiilor alergice, însă cifrele nu diferă de datele internaţionale. În teritoriul
urban, cum este municipiul Chişinău, numărul de pacienţi cu anafilaxie în anii 2010-2012 nu
diferă semnificativ – 1,2% cu vârful de solicitări în lunile de primăvară-vară.
Introducere În ultimii ani a crescut sensibilitatea oamenilor, ceea ce a condus la sporirea numărului de
anafilaxii. În marea majoritate sunt oameni din mediul urban, ceea ce este ca urmare a stresului,
alimentelor ce conţin multe E-uri sau produselor chimice de uz casnic, folosirea pe larg a tot mai
multe medicamente în mod haotic de sinestătător. Toate aceste au făcut ca anafilaxia să se
întâlnească tot mai des în diagnosticele terapeutice ale medicilor de familie, dar în apelurile de
ambulanţă.
Riscul de anafilaxie nu este influenţat de vârstă, ocupaţie, rasă, sex şi nici de factori
geografici. După datele literaturii indivizii atopici nu au un risc mai mare de anafilaxie decât
indivizii non atopici. Singurul factor care creşte riscul de anafilaxie sunt expunerile repetate la un
antigen sensibilizat şi episoadele precedente. Dar şi ele nu dau riscul de recurenţă al anafilaxiei
de 100%, ci numai 40-60% pentru înţepăturile de insecte, 20-40% pentru substanţele de contrast
radiologic şi între 10-20% pentru penicilină (2).
Informaţiile referitoare la epidemiologia anafilaxiei în serviciul de urgenţă sunt
insuficiente. Prevalenţa şi incidenţa patologiei alergice a crescut în ultimii 20-30 de ani ca
urmare a creşterii temperaturii, poluării industriale, scăderii umidităţii, creşterea numărului de
animale domestice, factorii alimentari ş.a (1).
Conform datelor lui G. Dutau (2006) patologia alergică afectează 20-30% din populaţia
generală, iar 3-6% fac şoc anafilactic. Incidenţa anafilaxiei constituie 15-40 cazuri la 100 mii
populaţie. Incidenţa anuală a reacţiilor anafilactice la nivel mondial este estimată la 154 cazuri la
1 milion de pacienţi spitalizaţi (3).
După datele statistice în Republica Moldova se determină o creştere uşoară a reacţiilor
alergice, însă cifrele nu diferă de datele internaţionale.
Materiale şi metode Noi am analizat retrospectiv datele statistice pe anii 2010-2012, care au constatat o
stabilitate relativă a solicitărilor de urgenţă pentru reacţiile alergice în municipiul Chişinău.
327
Tabelul 1
Solicitările totale şi cu anafilaxie
Anul Reacţii alergice Totalul de solicitări
2010 3.148 (1,22%) 258.280
2011 2.959 (1,15%) 258.254
2012 2.982 (1,18%) 253.106
Pentru o caracteristică mai profundă a adresărilor de urgenţă cu anafilaxie s-a analizat
caracteristica epidemiologică şi clinică a pacienţilor cu anafilaxie după adresările din sectorul
Botanica a municipiului Chişinău din anul 2011. S-a efectuat o analiză retrospectivă a
bordirourilor de solicitare AMU: anamneza, acuzele, grupele de vârstă, sex, sezon, cauzele ce au
provocat reacţiile alergice.
În total au fost studiate datele la 397 de pacienţi din sectorul Botanica, pe perioada anului
2011, dintre care 364 sau 92% s-au dovedit a fi din sectorul urban, iar 33 sau 8% din cel rural.
Studiul a cuprins persoane cu vârsta între 19 şi 82 de ani, deci vârsta medie a fost între
33-47ani, confirmând că populaţia tânără este afectată mai des, cu vârfurile de adresate în lunile
aprilie, mai şi septembrie. Creşterea numărului de solicitări începe cu luna aprilie şi durează
toată perioada caldă a anului, ca urmare a apariţiei reacţiilor alergice la polen, muşcături de
insecte, substanţe chimice managere.
Figura 1. Repartizarea solicitărilor pe lunile anului şi sex
Analizând fişele de adresare s-a observat că femei au fost 237 sau 59,7%, iar bărbaţi 160
sau 40,3%, pe când în literatura de specialitate mai predispuşi la alergii şi un factor de risc
crescut au bărbaţii.
Etiologia anafilaxiei în solicitările efectuate în cea mai mare parte 195 sau 49% nu s-a
putut identifica. Anafilaxia medicamentoasă şi alimentară a constituit 169 cazuri sau 43%, 21 de
pacienţi cu muşcături de inmsecte şi 3 cu alergie chimică.
328
Figura 2. Etiologia anafilaxiei în solicitări
Pacienţii după gravitate au fost repatrizaţi în două grupe: 188 – cei cu manifestări
alergice uşoare, care după acordarea ajutorului medical au rămas la domiciliu şi transmişi la
medicina primară; 209 - cei cu gravitate medie şi gravă care au necesitat spitalizare. Din cei ce
au necesitat spitalizare 84 de pacienţi au refuzat să se spitalizeze, iar 125 au fost spitalizaţi. Din
cei rămaşi acasă la 9 pacienţi sau 3,3% s-a declanşat anafilaxia bifazică fiind necesare solicitări
AMU repetate. Decese nu au fost.
Din manifestările clinice, în primul lot, cele mai dese erau plângeri la erupţii, slăbiciune
generală, prurit, hiperemie, cefalee, edem al feţei. În lotul doi plângerile au fost pe slăbiciune
generală, vertij, dispnee, vomă, anxietate, ceea ce sunt consecinţele hipotoniei şi dereglărilor
respiratorii în urma anafilaxiei instalate de gravitate medie şi gravă.
Discuţii Anafilaxia este o hipersensibilitate, care produce o cascadă de reacţii cu potenţial letal,
prin eliberarea dependentă de IgE sau non IgE a mediatorilor din mastocite şi bazofile, cu
implicare multisistemică, hipotensiune arterială, insuficienţă respiratorie acută şi angio-edem.
Anafilaxia, fiind relativ frecventă, evoluţia către o reacţie severă, ameninţătoare de viaţă,
este rară, dacă se acordă ajutor adecvat în timp util. Pătrunderea alergenului la primul contact în
organism duce la sensibilizarea organismului cu formarea de IgE, fără să avem careva simptome
clinice. Are loc faza de sensibilizare care poate dura până la 48-72 de ore. Aceasta ne lămureşte
de ce la pacienţi, cărora li s-a efectuat proba la un medicament şi a ieşit negativă, după câteva
administrări de medicament, dau anafilaxie, fiindcă proba a fost prima sensibilizare a pacientului
la acest medicament (3).
În faza a doua a anafilaxiei, la contactul repetat cu alergenul are loc formarea de
complexe antigen-anticorp, se produce distrugerea membranelor celulare (faza patochimică) cu
influxul masiv de substanţe biologici active. Aceste substanţe: bradichinina, histamina,
serotonina, substanţa lent reactivă, produc declanşarea clinică a anafilaxiei prin vasodilataţie,
creşterea permeabilităţii vasculare, spasmul musculaturii netede, andioedem, bronhospasm şi
altele (4).
Unele substanţe, cum ar fi produse de contrast, derivaţi ai sângelui, salamuri afumate,
ciocolata, anestezice locale, pot elibera substanţe biologice active fără a forma complexe imune,
fiind histamino-eliberatoare directe sau interferând în sinteza acidului arahidonic şi declanşând
clinica anafilaxiei (2).
Severitatea reacţiilor anafilactice este direct proporţională cu timpul trecut de la
expunere, cu dezvoltarea colapsului cardiovascular datorat hipovolemiei relative instalate. Beta-
329
blocantele, folosite pe larg în ultimul timp, pot creşte incidenţa şi severitatea reacţiei anafilactice
cu inducerea unui răspuns paradoxal la epinefrină (3).
La pacienţii studiaţi de noi în marea majoritate anafilaxia a fost de cauză necunoscută,
ceea ce confirmă şi datele literaturii. Mulţi pacienţi nu pot concretiza de la ce au apărut primele
erupţii sau să observe în ce context a apărut anafilaxia. Pe locul doi stau alergiile de natură
medicamentoasă, dat faptului că mulţi oameni primesc medicamente fără un control din partea
medicilor şi sensibilizându-se dezvoltă ulterior reacţii alergice.
În ultimii ani o pondere mare o constituie alergiile alimentare, mai ales la copii şi oameni
tineri, ceea ce s-a văzut şi în studiul nostru unde 20 de procente au constituit alergiile alimentare.
Este foarte important de menţionat că, pe lângă reacţiile monofazice alergice, se întâlnesc
şi reacţiile bifazice (3), ceea ce a confirmat şi studiul nostru. Din cei 84 de pacienţi, care au
refuzat spitalizarea, 9 au efectuat solicitări repetate, necesitând un tratament mult mai amplu la
starea lor gravă cu spitalizare.
În studiul nostru nu a fost nici un caz de deces, fiindcă adresările au fost la timp şi
tratamentul s-a efectuat conform Protocolului Naţional de anafilaxie care este revizuit. Este
important ca atunci când se examinează pacienţii să se tragă atenţie la toate semnele clinice. De
multe ori un vertij sau o ameţeală sunt primele semne de instalare a hipotoniei şi ne depistarea la
timp poate avea un final tragic.
Concluzii
Populaţia trebuie să fie informată şi instruită privind reacţiile alergice de medicina
primară şi la apariţia primelor manifestări clinice să apeleze la medic şi nu să încerce să se
trateze singuri.
În teritoriul urban, cum este municipiul Chişinău, numărul de pacienţi cu anafilaxie în
anii 2010-2012 nu diferă semnificativ – 1,2% cu vârful de solicitări în lunile de primăvară-vară.
Cele mai multe anafilaxii au cauză nedeterminată, urmate de reacţii alergice
medicamentoase şi alimentare, iar cele mai expuse la alergii sunt femeile în marea lor majoritate
de vârstă tânără aptă de muncă între 33 şi 46 ani.
În marea majoritate 53% au fost pacienţi de gravitate medie şi gravă, ce au necesitat
spitalizare, iar la cei ce au refuzat internare s-a dezvoltat o reacţie alergică bifazică, având o
stare generală mai gravă decât la prima adresare.
Toţi pacienţii au primit tratament contemporan conform Protocolului Naţional, iar
pacienţii de gravitate uşoară au fost transmişi la medicina primară pentru a continua tratamentul.
Bibliografie
1. A review of services for allergy. The epidemiologie, demand for, and provision of
treatment and effectiveness of clinical interventions. Departement of Health, 2006, Allergy Clin
Immunol 2004;1 13(5):832-6.
2. Ciobanu Gh. Şocul anafilactic. Chirurgie OMF şi anestezie. 2009, p27-41.
3. Judith E.Tintinalli Medicina de Urgenţă. Ghid pentru studio conprehensiv. 2010,
p285.
4. Lippman M, Anaphylaxis and anaphylactoid Reactions. Manual of Medical
Terapeutics, William Clainborne, Michael Ridner (editors), Litte Brown, 1989.
330
DEPENDENŢA CONCENTRAŢIEI OXIDULUI NITRIC ÎN SERUL SANGUIN ŞI
SUCUL GASTRIC DE SEVERITATE ESOFAGITEI PEPTICE
Tatiana Statova , Valeriu Istrati, Alina Scurtu, Anatolie Scorpan, Ghenadie Calin, Raisa
Hotineanu, Ludmila Condraţchi
Catedra Medicină Internă-Semiologie USMF „Nicolae Testemiţanu”
Summary
The relationship between metabolite level of nitric oxide in patients
with gastro-esophageal disease and severity of peptic esophagitis
There are presented results of studying 17 patients with gastro-esophageal reflux disease
and 11 healthy volunteers of age 18-30. It was revealed, that nitric oxide level in patients
exceeds that in healthy volunteers. It was noted also, that nitric oxide level is different depending
on disease form (erosive or non-erosive form). Study revealed direct correlation between indices
of metabolism of nitric oxide and damage rate of mucous membrane: metabolite level of NO
increased with increasing erosive processes in mucous membrane of esophagus.
In patients with GERD was revealed higher level of NO in gastric juice than in healthy
control.
Rezumat
Sunt prezentate rezultatele investigării a 17 pacienţi cu boala de reflux gastroesofagian şi
11 persoane sănătoase (voluntari) cu vîrsta cuprinsă între 18-30 ani. S-a determinat că nivelul
oxidului nitric în serul sanguin la bolnavi este mai mare decât la persoanele sănătoase. Am
remarcat că nivelul NO diferă în dependenŢă de forma BRGE, fiind mai ridicat la cea erozivă.
S-a apreciat corelaŢie directă a indicilor oxidului nitric cu gradul de afectare a mucoasei
esofagiene: nivelul NO a crescut o dată cu agravarea proceselor erozive ale esofagului.
La pacienŢii cu BRGE s-a evidenţiat un nivelul mai ridicat de oxid nitric în sucul gastric
comparativ cu persoanele sănătoase.
Actualitatea Boala refluxului gastroesofagian ocupă poziţii dominante în distribuţia patologiilor
tractului gastrointestinal superior, devenind una din cele mai actuale şi larg studiate probleme în
gastroenterologia contemporană[2]. Cercetări epidemiologice multiple demonstrează că
incidenţa BRGE, inclusiv forma neerozivă, se menţine stabil înaltă în ultimele decenii. Studii
efectuate în Europa şi SUA au arătat că 20-25% de populaŢie prezintă semne ale BRGE, iar la
7% simptomele apar zilnic[5].
Elementul principal în dezvoltarea BRGE se consideră dereglarea motilităţii esofagiene,
ce contribuie la apariţia refluxului gastroesofagian [1]. În patogenia dereglărilor motorii a
esofagului un rol important au şi schimbări metabolice a oxidului nitric [Konturek J., 1997].
Oxidul nitric este una dintre cele mai importante molecule biologice. Oxidul nitric
participă în reacţii imune, inflamatorii, reglează permeabilitatea vasculară. Inductorii principali
sunt citokinele antiinflamatorii. Producerea oxidului nitric este realizată de către enzima
inductibilă NO-sintaza (iNOS), expresia căruia se realizează în celulele macrofagale. Activarea
iNOS, formarea oxidului nitric şi catabolismul ulterior este însoţit de creşterea nivelului
metaboliţilor finali – NO2, NO3[4].
Studierea nivelului metaboliţilor NO este o problemă de actualitate majoră şi
indispensabilă pentru aprofundarea cunoştinţelor despre patogenia BRGE. Perspectiva studiului
constă în evidenţierea criteriilor noi clinice şi de diagnostic şi dezvoltarea recomandărilor de
influenţă asupra proceselor de formare a BRGE [3].
331
Scopul lucrării
Studierea metabolismului oxidului nitric la pacienţi cu boala de reflux gastroesofagian.
Obiectivele
1. Determinarea nivelului metaboliţilor oxidului nitric în serul sanguin la bolnavi de
BRGE şi compararea cu nivelul lor la persoane sănătoase.
2. Studierea gradului de alterare a mucoasei esofagiene în dependenţă de nivelul
metaboliţilor NO.
3. Determinarea nivelului metaboliţilor oxidului nitric în sucul gastric la bolnavi de
BRGE şi compararea cu persoanele sănătoase.
Metode şi materiale
În studiu au fost incluse 28 persoane de vîrsta 18-30 de ani (24±1,3), divizaţi în două
loturi: 17 persoane - lotul de studiu şi 11 persoane sănătoase - lotul-control.
Criterii de includere în studiu:
Bolnavi de BRGE care prezentau pirozis şi/sau regurgitare, vârsta > 18 ani.
acordul informat al persoanelor cercetaţi pentru efectuarea investigaţiilor
instrumentale şi de laborator.
Metode:
- esofagogastroduodenoscopie
EGDS s-a efectuat după metodica standartizată cu folosirea endoscopului «Olimpus». A
fost evidenţiată forma endoscopic-negativă şi esofagită de reflux, evaluarea severităţii căruia a
fost efectuată în conformitate cu Clasificarea din Los-Angeless(1994). - metoda fotometrică cu reactiv Griess.
Pentru studierea metabolismului oxidului nitric la cei cercetaţi a fost determinat nivelul
NO în serul sanguin şi a sucului gastric după metodă fotometrică cu ajutorul reactivului Griess.
Metoda constă în determinarea lungimii de undă, intens colorată în culoarea zmeurie (λ max –
520 нм). Reactivul lui Griess prezintă un amestec de volume egale a soluţiei apoase 0,05 % N-
naftiletilendiamin şi a soluţiei de 1 % de sulfanilamidă în acid acetic. Deoarece reactivul lui
Griess permite detectarea numai nitritului ( NO în ţesuturi este rapid oxidat în nitraţi şi nitriţi),
condiţie necesară a analizei este transformarea nitraţilor în nitraţi, fiind obţinut prin reacţii ale
acidului sulfonic cu nitraţii şi legarea ulterioară cu naftiletilendiamin.
Lichidul fiziologic (ser sau suc gastric) 2 ml se amestecă cu 2 ml de reactiv Griess şi se
lasă la întuneric pentru 20-30 de minute. După ce se măsoară schimbarea lungimii de undă 520
nm în comparaţie cu soluţia de control (reactiv Griess cu apă distilată în raport 1:1).
Rezultate proprii şi discuţii
Conform datelor endoscopice a fost remarcat gradul diferit de leziune a mucoasei
esofagiene. La 10 persoane cercetate (58,8%) a fost determinată forma neerozivă a BRGE şi la 7
persoane (41,2%) – forma erozivă a BRGE (Los-Angeless 1994):
gradul А - 2 persoane (11,8%),
gradul В – 3 persoane (17,6%),
gradul С – 2 persoane (11,8%).
Pentru a identifica particularităţile modificării nivelului NO a fost studiată concentraţia
metaboliţilor oxidului nitric în ser sanguin a bolnavilor de BRGE şi compararea rezultatelor cu
datele endoscopice, precum şi cu rezultatele obţinute în lotul de control. Din studiu au fost
excluse persoanele care prezentau factori, care ar putea afecta direct sau indirect nivelul
metaboliţilor NO în ser.
S-a constatat că concentraţia medie a metaboliţilor NO la bolnavii de BRGE era mai mare
decît în lotul de control. În studierea nivelului metaboliţilor NO au fost obţinute următoarele
332
date: nivelul oxidului nitric în lotul de control - 76,1±1,6 mcmol/l, iar în lotul de studiu -
83,5±2,4 mcmol/l.
70
75
80
85
BRGE Lotul de
control
Nivelul mediu a metabolițilorNO în ser sanguin
Figura 1. Nivelul mediu al metaboliţilor oxidului nitric în serul sanguin în lotul de studiu şi lotul
de control
A fost remarcat faptul că nivelul NO la bolnavi era diferit în dependenţă de varianta
endoscopică a patologiei ( forma erozivă sau neerozivă). În grupul bolnavilor cu forma
neerozivă, fiind 78,6±2,5 mcmol/l şi a fost aproape de nivelul NO al lotului de control (76,1±1,6
mcmоl/l). Concentraţia iniţială mai înaltă a nitriţilor a fost observată la pacienţi cu forma erozivă
a bolii - 90,5±3,0 mcmol/l (р<0,05) în comparaţie cu lotul de control şi lotul de pacienţi cu forma
neeroziva a BRGE.
Tabelul 1
ConcentraŢia de nitriŢi plasmatice în loturi
Grupa de control BRGE neerozivă BRGE erozivă
Nivelul nitriţilor în
ser sanguin, mcmol/l
76,1±1,6 78,6±2,5 90,5±3,0
În baza rezultatelor s-a constatat că nivelul NO în serul sanguin este mai mare în
esofagita erozivă în comparaţie cu lipsa de eroziuni. Nivelul metaboliţilor oxidului nitric la
bolnavi cu forma erozivă a bolii a fost diferit în dependenţă de gradul esofagitei de reflux: la
pacienţi cu grad A - 82,5±1,9 mcmol/l, pacienţi cu grad B - 92± 4,1 mcmol/l, bolnavi cu grad C
– 96,3±3,4 mcmol/l.
Tabelul 2
Nivelul nitriţilor în ser sanguin în dependenţă de gradul esofagitei de reflux
gradul А grad В grad С
Nivelul nitriţilor în
ser sanguin,
mcmol/l
82,5±1,9 92±4,1 96,3±3,4
Astfel, s-a apreciat relaţia dintre nivelul NO în ser sanguin şi gradul severităţii esofagitei
de reflux: creşterea gradului de leziuni esofagiene este corelată cu concentraţii crescînde ale
nitriţilor în sînge (р<0,05).
333
Studierea metaboliŢilor NO în suc gastric
Pe parcursul studiului s-a determinat că nivelul metaboliţilor oxidului nitric în sucul
gastric la bolnavi a fost 62,6±4,7 mcmol/l, iar la persoanele sănătoase - 53,6±2,4 mcmol/l. Astfel
concentraţia oxidului nitric la pacienţii cu BRGE este mai mare decît la persoanele sănătoase,
sugerînd participarea NO ca verigă patogenetică în dezvoltarea bolii de reflux gastroesifagian.
62.6
53.6
Bolnavi de BRGE
Persoane sănătoase
Nivelul NO în suc gastric
Figura 2. Nivelul oxidului nitric în sucul gastric
Concluzii 1. La BRGE este detectată o creştere a concentraţiei de produse finale metabolice de oxid
nitric în serul sanguin. Nivelul metaboliţilor NO la bolnavi este semnificativ mai mare decît
rezultatele lotului de control. 2. Nivelul metaboliţilor NO se măreşte în ambele forme a BRGE (erozivă, cît şi
neerozivă), totuşi modificări mai pronunţate ale metabolismului oxidului nitric sunt caracteristice
pacienţilor cu forma erozivă,ceea ce demonstrează rolul oxidului nitric în dezvoltarea leziunelor
erozive ale esofagului.
3. Este determinată relaţia directă a nivelului oxidului nitric cu gradul afectării mucoasei
esofagiene, ceea ce confirmă implicarea NO în patogenia bolii. Nivelul NO a crescut
concomitent cu agravarea proceselor erozive a esofagului.
4. La pacienţii cu BRGE se evidenţiază un nivelul mai ridicat al oxidului nitric în sucul
gastric decît la persoanele sănătoase.
Bibliografie 1. Coron E., Hatlebakk J.G., Galmiche J.P. Novel Developments in Non-erosive and
Erosive Gastroesophageal Reflux Disease // Curr Opin Gastroenterol. 2006; 22(4), 399-405.
2. Dent J., El-Serag H.B., Wallander M.A., Johansson S. Epidemiology of
gastroesophageal reflux disease: a systematic review // Gut 2005; 54:710-717.
3. Holloway R.H. Systemic pharmacomodulation of transient lower esophageal
sphincter relaxations // Am J Меd 2001; 3:111-113.
4. A. Scorpan, A.Scurtu, V.Istrati, V-T. Dumbrava, G.Bivol, I. GuŢu. Epidemiologia
bolii de reflux gastroesofagian . Curierul medical, nr.3(327),2012, p.308-310.
5. Бондаренко В.М. Антимикробная активность окиси азота и ее роль в
инфекционном процессе/ Бондаренко В.М., Виноградов Н.А., Малеев В.В. Клиническая
микробиология и эпидемиология 1999 N6, с.61-66.
6. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология: национальное руководство.
Москва 2008, 404-407.
334
BOALA RENDU-OSLER ŞI HEMORAGIA DIGESTIVĂ SUPERIOARĂ
Cristina Oleineac, Natalia Stăvilă, Adela Ţurcanu
Clinica Medicală nr. 4, Disciplina Gastroenterologie si hepatologie,
USMF Nicolae „Testemiţanu”
Summary
Gastric hemorrhage in patients with Rendu-Osler Disease
Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) is a rare autosomal-dominant inherited
disease caused by heterozygous mutations in the genes involved in the transforming growth
factor-β family signaling cascade. In this article we highlight the modern view on the
physiopathology, clinical and laboratory diagnostic and treatment of HHT. Therefore we focus
on the involvement of gastrointestinal tract in patients with HHT. We also report here a case of
HHT, having an inappropriate clinical picture, who was evaluated and managed in our hospital.
Rezumat
Teleangiectazia ereditară hemoragică este o patologie rară autosomal dominană cauzată
de mutațiile heterogene în genele implicate în transmiterea semnalelor de către factorul de
transformare β. În acest articol am elucidat viziunile moderne ce țin de fiziopatologia, clinica,
diagnosticul și tratamentul HHT. Ulterior ne-am focusat pe manifestările gastro-intestinale ale
acesteia. De asemenea reportăm un caz clinic, al unui pacient cu HHT care dezvoltă un tablou
clinic nespecific, diagnosticat și tratat în clinica noastră.
Introducere
Noi vom începe acest raport neordinar, și anume cu prezentarea unui caz clinic care ne-a
implicat în cercetarea acestei teme și ne-a elucidat o serie de aspecte a acestei patologii.
Bolnavul de 22 ani s-a adresat la o unitate de urgență medicală cu durere retrosternală severă
însoțită de transpirații reci și astenie pronunțată. Bolnavul a fost suspectat cu infarct miocardic,
astfel i s-a efectuat ECG – stabilindu-se diagnosticul IM pe peretele anterior la ventriculul drept.
După tratament a fost externat și ambulator a urmat tratamentul pentru stenocardie. Până la acest
moment practic cazul dat este clar, doar că apar careva întrebări: pare a fi prea tânăr acest bolnav
pentru infarctul miocardic?
În vizorul nostru bolnavul apare peste 9 ani când din nou se adresează la o unitate de
urgență medicală cu hemoragie digestivă superioară care a fost suspectată ca ulceroasă, deși la
examenul endoscopic nu a fost observat ulcerul gastric. De ce oare? Cercetând bonavul a fost
observat că pe buze, limbă, nas, frunte sunt prezente teleangiectaziile. Din anamneza s-a mai
aflat că bolnavul, sora sa, și fiica suferă de epistaxis, la examinarea lor au fost observate
teleangiectaziile cavitații bucale. A fost suspectată boala Rendu-Osler. Am evaluat criteriile de
diagnostic (redate mai jos) și acest tânăr s-a încadrat în boala Randu-Osler veridică (întrunește 3
criterii).
Analiza retrospectivă al acestui caz a permis să presupunem că posibil infarctul miocardic
apărut la acest băiat tânar este legat cu boala Randu-Osler, datorită coronarotrombozei ca urmare
a teleangiectaziilor vasculare și la examenul endoscopic nu s-a depistat nișa ulceroasă.
Prin acest caz atragem atenția la importanța examinării subiective, anamnezei atât a bolii,
cât și anamnezei vieții bolnavului, precum și examenul obiectiv detaliat, care cu certitudine ne
va direcționa corect spre diagnostic.
Cercetând literatura de specialitate am observat că hemoragia digestivă superioară este ca
o manifestare a bolii Rendu-Osler, iar telengiectaziile sunt sursa hemoragiilor diferitelor părți ale
stomacului și intestinelor. Hemoragiile gastro-intestinale survin la 10-40% pacienți, după vârsta
de 35 de ani [5]. Pe când hemoragia gastrică izolată se depistează mai rar, dar se poate repeta la
335
acelaș bolnav de mai multe ori. J. Weingart a relatat un bolnav care de 48 de ori a suportat
hemoragie gastrică. Boala Rendu-Osler ca cauză de hemoragie gastrică poate fi suspectată în
lipsa anamnezei ulceroase, lipsa epigastralgiilor și dispepsiei, prezența teleangiectaziilor feței.
Boala nu este foarte raspândită, cu toate acestea, se găsește aproape în toate țările lumii,
inclusiv în mai multe grupuri etnice și rasiale. S-a relevat faptul că în populațiile studiate,
afecțiunea se înregistrează mai frecvent decât se credea anterior. În unele studii, frecvența bolii
s-a estimat la 1 caz la 50 mii locuitori, în altele – 1:2351. S-a studiat frecvența de apariție în
raport cu grupele de sânge, cu relevarea urmatoarelor rezultate: 0 (I) - 37,8%, A (II) - 31,4%, în
(III) - 23,1%, AB (IV) - 7,7%. Rh negativ a fost detectat la 12,9% din pacienți. S-a constatat la
fel faptul că la pacienții cu grupa 0(I) manifestările predominante au fost sindromul hepatolienal
și hemoragii gastro-intestinale [3] Ne-am propus să relatăm un review literar despre boala
Rendu-Osler din aspectul gastroenterologic, având în vedere că este o maladie rară, mai puțin
cunoscută și necatând la faptul că mecanismele de dezvoltare sunt mai bine elucidate totuși
diagnosticarea acestei maladii este insuficientă, iar uneori chiar și nerecunoscută de cliniciști, iar
evoluția ei fiind severă, chiar și cu consecințe fatale.
Generalitați in boala Rendu-Osler
Sindromul Rendu-Osler-Weber, sau telangiectazia ereditară hemoragică(HHT), este o
afecțiune rară, determinată genetic, care afectează vasele sanguine din tot corpul cu o înaltă
tendință de sângerare. HHT este o tulburare autosomal dominantă caracterizată prin displazie
vasculară și hemoragie. Până în prezent, se descriu patru forme genetice ale bolii. În prima
opțiune (HHT1), se atestă mutația genei endoglinei. Se remarcă faptul că gena este situată pe
brațul lung al cromozomului 9 (9q33-Q34, 1). A doua opțiune (HHT2) este cauzată de o mutație
a genei ALK1 (activin-receptor-like kinaza I), care este situată pe cromozomul 12 în apropierea
centromerului (12q11-Q19). În ambele tipuri de mutații, rezultă al treilea tip HHT 3. Endoglina
și ALK1 reprezintă receptori pe suprafața celulelor implicate în mecanismele de semnalizare,
mediate de factorul transformabil de creștere. Mutații în genele ALK1 și endoglin duce la
scăderea concentrației lor pe suprafața celulelor. A patra opțiune - o forma rară, asociată cu
polipoza juvenilă, este cauzată de o mutație în gena SHAD4.
Heterogenitatea genetică stă la baza heterogenitații clinice. Malformațiile arterio-venoase
pulmonare (AVMS) sunt mult mai frecvente în HHT1 decât HHT2. În cea de-a doua variantă a
bolii există un început mai târziu decât cu NGT1. Prevalența mutației AJIKI s-a atestat la
pacienții cu HHT2 și hipertensiune pulmonară primară. AVMS pulmonare sunt găsite și în
HHT3. Malformații vasculare hepatice sunt observate la HHT2, la femei mai frecvent decât la
bărbați. AVMS cerebrale sunt diagnosticate mai frecvent la pacienții HHT1. Din poziția de
fiziopatologie aceasta duce probabil la dereglări primare ale angiogenezei, în legătură cu
patologia factorului de creștere, care afectează dezvoltarea și producția matricei țesutului
conjunctiv, integritatea anatomică și funcțională a vaselor sanguine [1]. Fibrele de colagen,
microfibrilele de elastină, membrana bazală reprezintă principalele elemente vasculare cu sarcina
electrică pozitivă la care are loc aderarea plachetelor încarcate negativ și inițierea hemostazei
primare. Însă interacţiunea dintre colagen şi plăcuţele sanguine în cadrul acestei afecțiuni nu are
loc, din cauza perturbărilor de sinteza a colagenului, vasele mici sunt formate doar din endoteliu
fara tunică și conjunctivă [2]. Astfel în caz de lezare a acestor zone de vascularizație precară, se
declanșează hemoragii greu controlabile, din cauza lipsei timpului vasculo-plachetar al
hemostazei.
Acestei afecțiuni i se atribuie triada clasică de simptome: 1) anomalii vasculare, cum sunt
telangiectaziile, angioame, anevrisme; 2) diateza hemoragică ( mai ales sângerari nazale frecvent
recidivante ); 3) model de moștenire autozomal dominantă. [3]
336
Cele mai caracteristice schimbări vasculare, sunt telengiectaziile. Cele mai tipice localizări sunt
detectate în membranele mucoase ale septului nazal, în zona Kisselbaha și mucoasa tractului
gastro-intestinal.
Tabelul 1
Frecvența manifestărilor clinice la pacienți cu HHT
Epistaxii recurente 90%
Teleangiectazii cutanate 75%
Afectare hepatică/pulmonară 30-32%
Hemoragii gastro-intestinale 15-20%
Malformații arteriovenoase cerebrale 9%
Implicarea sistemului digestiv în boala Randu-Osler
Una dintre manifestările clinice ale bolii – sângerarile gastro-intestinale, sunt observate la
15-20% din pacienți. Telengiectaziile sunt sursa hemoragiilor diferitelor părți ale stomacului,
intestinelor, ficatului, pancreasului. Fiecare al zecelea pacient cu HHT poate fi diagnosticat cu
ulcer peptic și ulcer duodenal [6]. Conform unui alt studiu, realizat de Goodenberger, sângerările
gastro-intestinale se dezvoltă la 25-30% dintre pacienții cu HHT. De obicei, se manifestă în al
cincilea sau al șaselea deceniu de viață, leziunile pot apărea în orice parte a tractului gastro-
intestinal, deși acestea se implică cel mai frecvent la nivelul stomacului și intestinului subțire [7].
Sângerările gastro-intestinale sunt manifestarea viscerală cea mai frecventă la pacienții cu HHT,
apar mai târziu decât epistaxisul și a fost demonstrată prezența lor în ambele forme HHT-1 si
HHT-2 [8]. La 30-60% din pacienții cu HHT sunt semne de injurie hepatică [6]. Hepatomegalia
poate fi atribuită modificărilor vasculare specifice, hepatitei infecțioase, de multe ori asociate cu
un tratament hemotransfuzional anterior, cu hemosideroza secundară pe fundal de hemodializă
pe termen lung și terapie de fier [3].
Diagnosticul HHT
Nu orice individ cu sângerări nazale recurente, sau chiar și cu sângerări nazale familiale
va avea HHT, însă este important că diagnosticul de HHT să fie luat în considerare în astfel de
cazuri. Pentru a permite un nivel ridicat de suspiciune clinică fără a duce la subdiagnosticare, au
fost stabilite urmatoarele criterii diagnostice [8].
Tabelul 2
Criteriile Curaçao (Shovlinet AL23 )
1 Epistaxis: spontan, sângerări nazale recurente
2 Telangiectazii multiple, în locurile caracteristice: buze, cavitatea orală, degete, nas
3 Leziuni viscerale:
telangiectazia gastro-intestinală (cu sau fără sângerare), afectare pulmonară, afectare
hepatică, afectare cerebrală, afectare spinal
4 Istoric familial pozitiv la o rudă de gradul întâi cu boala Randu-Osler
337
Figura 1. Stabilirea diagnosticului Randu-Osler, conform criteriilor
Diagnosticul instrumental se va axa pe:
examenul radiologic al tractului digestiv superior denotă prezența unor defecte de umplere
mobile asemănătoare cu resturile alimentare, plicile mucoasei sunt păstrate (aceste defecte
apar din cauza chiagurilor de sânge);
aspectul tipic endoscopic au fost niște angioame nodulare care nu diferă, în ceea ce privește
forma și dimensiunea, de telangiectaziile externe, la unii pacienți înconjurate de un halou
anemic. Pentru acești bolnavi este caracteristică hipoaciditatea gastrică.
Necatând la faptul că metodele de diagnostic în cazul suspiciunii de boala Rendu-Osler ca
etiologie pentru hemoragia gastrică sunt informative și accesibile totuși uneori diagnosticul sau
este omis, sau este dificil de stabilit. Astfel, în cazul prezenței teleangiectaziei cutanate se va
recomanda biopsia cu histologia pielii: vasele vor fi alcatuite numai din endoteliu, capilarele
dilatate, lumenul venulelor ingustat, numarul celulelor adventițiale mărit.
Tratament
Ablația endoscopică repetată a leziunilor gastrointestinale poate fi folosită pentru a
controla sângerarea pe termen scurt.
Metodele chirurgicale de tratament au un succes limitat din cauza recurenței bolii, însă
pot fi utile pentru tratamentul de urgență în hemoragia cauzată de leziuni discrete la nivelul
mucoasei tubului gastro-intestinal.
În cazul anemiei fierodeficitare secundare pierderilor de sânge de la nivelul leziunilor
vasculare ale HHT - utilizarea preparatelor orale de fier, dacă sângerarea este destul de severă -
transfuzii de sange.
Agenții sistemici în terapia stopării hemoragiilor
Există dovezi din studii randomizate controlate despre beneficiul preparatelor
estrogenice și tamoxifen în HHT, și rapoarte necontrolate sau serii de cazuri, cu utilizarea
acidului aminocaproic, dozelor mari de acid trahexanic [7]. Pe lângă posibilele efecte benefice
ale acestor agenți trebuie să fie luat în considerație și efectul lor protrombotic, fiindcă pacienții cu HHT nu sunt protejați împotriva bolilor tromboembolice.
Într-un studiu controlat dublu-orb, randomizat, utilizarea de zi cu zi pe cale orală a 50 de
micrograme de etinilestradiol și 1 miligram de noretisteronă au dus la o reducere semnificativă a
necesarului de transfuzii la 10 pacienți care înaite aveau necesitate în transfuzia a 19 pachete de
mase eritrocitare pe an .
Un studiu mai mic dublu-orb, controlat cu placebo, au explorat utilizarea orală de
tamoxifen (20 mg / zi, timp de sase luni) la 21 de pacienți cu epistaxis din cauza HHT . A fost o
reducere semnificativă a frecvenței de epistaxis în grupul tratați cu tamoxifen, în multe cazuri,
însoțite fie de creștere a hemoglobinei fie de reducerea necesarului de transfuzii.
Utilizarea de medicamente imunosupresoare (de exemplu, sirolimus, interferon), a-fost asociată
cu rezoluția telangiectaziilor observate mai devreme pe piele, mucoasa bucală și mucoasa
tractul gastro-intestinal superior.
Randu-Osler
Categoric (prezente
toate 3 criterii)
Posibil (prezenţa a
două criterii)
Puţin probabil (<de 2
criterii)
338
Concluzii
Boala Rendu-Osler-Weber reprezintă o patologie moștenită a vaselor mici, întâlnită
relativ rar, cu manifestare clinică heterogenă, ceea ce necesită o examinare minuțioasă pentru a
stabili un diagnostic clinic definitive;
Hemoragiile gastro-intestinale se întîlnesc cel mai frecvent la pacienții cu tipul de
mutație HHT2;
Afectarea tractului GI, deși se manifestă tardiv, se întâlnește destul de frecvent și
necesită intervenții terapeutice prompte, având consecințe nefaste pentru pacient;
Aplicarea unui tratament corect, la timp și individualizat ar asigura conservarea
calitații vieții pacientului.
Bibliografie
1. Abdalla SA, Geisthoff UW, Bonneau D, et al. Visceral manifestations in hereditary
haemorrhagic telangiectasia type 2. J Med Genet. Jul. 2003.
2. Begbie1 E., G M F Wallace2, C L Shovlin1 Hereditary haemorrhagic telangiectasia : a
view from the 21st centuryM Postgrad Med J 2003;79:18-24 doi:10.1136/pmj.79.927.18
3. Guadalupe Garcia-Tsao* Liver involvement in hereditary hemorrhagic telangiectasia
(HHT) Journal of Hepatology 46 (2007) 499–507
4. Haitjema T, Westermann CJJ, Overtoom TTC, Timmer R, Disch F, Mauser H,
Lammers J-WJ. Hereditary Hemorrhagic
5. Proctor DD, Henderson KJ, Enteroscopic evaluation of the gastrointestinal tract in
symptomatic patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. J Clin Gastroenterol. Feb
2005;39(2):115-9]
6. Sabbà C, Pasculli G, Rendu-Osler-Weber disease: experience with 56 patients. Ann
Ital Med Int. 2002 Jul-Sep;17(3):173-9.
7. Trembath RC, Thomson JR, Machado RD, et al. Clinical and molecular genetic
features of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N
Engl J Med. Aug 2 2001;345(5):325-34.]
8. World J Gastroenterol. 2012 April 21; 18(15): 1840–1844. Published online 2012
April 21. doi: PMC3332300