Gastrointestinal Tract & Abdomen Surgery

Gastrointestinal Tract & Abdomen Surgery

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ADENOCARCINOMA DE COLON Y RECTO

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SciAm. Gastrointestinal Tract & Abdomen Surgery. Volumen 2

The original English language work has been published by B.C. DECKER, INC.Copyright © 2015, B.C. DECKER, Inc. All rights reservedCopyright © 2016, de la traducción al español, Continuing Medical Communication, S.L.

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El Scientific American Surgery no ha participado en la traducción del inglés al español de esta obra, por lo que declina cualquier responsabilidad derivada de posibles errores, omisiones o faltas en la traducción.

Coordinación científica y revisión médica: Dra. Raquel León

Traducción: Dra. Ángela JureEdición y coordinación editorial: Dr. Adolfo CassanPreimpresión: Continuing Medical Communication, S.L.Impresión y encuadernación: Press Line, S.L.Depósito legal: B 3130-2016Printed in Spain


Gastrointestinal Tract & Abdomen Surgery

Volumen 2

ADENOCARCINOMA DE COLON Y RECTO

Incidencia y asociaciones epidemiológicas 5

Vías genéticas del CCR 5

Factores de riesgo de CCR 6

Cribado del CCR 10

Estadificación del CCR 12

Tratamiento del carcinoma primario de colon y recto 14

Cirugía del cáncer rectal 19

Circunstancias especiales 21

Quimioterapia 23

Cáncer de colon en estadio II 25

Cáncer de recto 26

Tratamiento de la enfermedad metastásica sistémica (estadio IV) 27

Quimioterapia con cirugía para la enfermedad metastásica 29

Seguimiento posterior a la resección de un CCR 30

Marcadores tumorales 30

Referencias bibliográficas 32

SELF-ASSESSMENT

Preguntas 37



El estudio del carcinoma colorrectal (CCR) es uno de los campos más dinámicos de la oncología. Los eventos moleculares asociados a la transformación celular se co-municaron hace más de 20 años, y se continúan realizan-do investigaciones intensivas sobre los mecanismos de la carcinogénesis y la progresión tumoral. Las terapias mo-leculares actuales podrían ser precursoras de tratamientos más refinados y específicos para el CCR. Por otra parte, el CCR produce diversas manifestaciones clínicas que requie-ren estrategias terapéuticas individualizadas. Esta revisión aborda los datos más recientes sobre la epidemiología, el cribado, el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento multimodal del CCR.

INCIDENCIA Y ASOCIACIONES EPIDEMIOLÓGICASEl CCR se diagnostica cada año en más de un millón de personas y se asocia a más de 500.000 muertes en todo el mundo1. Las tasas más elevadas corresponden a los países industrializados y son significativamente más bajas en Euro-pa del este, Asia, África y Sudamérica2. Sin embargo, los estudios sobre la migración de japoneses a Estados Uni-dos, de judíos asiáticos a Israel y de europeos del este a Australia indican que los inmigrantes presentan las tasas elevadas de CCR predominantes en los países de adop-ción. No cabe duda de que los factores ambientales, con mayor probabilidad la dieta, guardan relación con ello.

El cáncer de colon es tres veces más frecuente que el de recto. Curiosamente, los estudios epidemiológicos indican una proporción creciente de lesiones en el colon derecho. El desarrollo proximal del cáncer de colon podría aso-ciarse a cambios de los factores ambientales. Sin embar-go, no hay duda de que un cribado más intensivo detecta lesiones tempranas en una población de edad avanzada (figura 1)3.

En Estados Unidos, el CCR ocupa el tercer lugar en-tre las neoplasias malignas (después de las neoplasias de próstata y pulmón en los varones y las de mama y pul-món en las mujeres) y es la segunda causa de mortalidad relacionada con el cáncer. En Estados Unidos, cada año se diagnostican aproximadamente 143.000 pacientes con CCR y 51.000 mueren por esta enfermedad4,5. Esto indica que la probabilidad individual de desarrollar CCR a lo

largo de la vida está próxima al 6 %. Sin embargo, en contraste con las tres décadas anteriores, la incidencia y la mortalidad por CCR han disminuido en ambos sexos. Las tasas de incidencia y mortalidad ajustadas por la edad se asocian a la raza y al origen étnico; sin embargo, esta asociación es compleja debido a la influencia de factores sociales y económicos más que a la biología del tumor6.

VÍAS GENÉTICAS DEL CCRLas células tumorales se caracterizan por la capacidad de eludir el envejecimiento y la muerte. Las mutaciones se-cuenciales acumuladas en los oncogenes, asociada a una desactivación mutacional de los genes supresores de tu-

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Adenocarcinoma de colon y recto

Martin R. Weiser, MD, y Leonard B. Saltz, MD

Colon transverso 13% (13%)

Colon sigmoide 23% (25%)

Ciego 17% (15%)

Recto 18% (21%)

Unión rectosigmoidea

10% (10%)

Colon ascendente 12% (8%)

Colon descendente 4% (6%)

Figura 1. Frecuencias relativas del cáncer colorrectal en distintos segmentos anatómicos del colon en el año 1996. Las cifras del año 1976 se presentan entre paréntesis con fines comparativos.


6 – SciAm. Gastrointestinal Tract & Abdomen Surgery. Volumen 2

20 % de los carcinomas. Los tumores originados en la vía de MSI parecen ser menos sensibles a la quimioterapia con 5-fluorouracilo (5-FU)9,10. Por lo tanto, es importante identificarlos correctamente para poder ofrecer un trata-miento óptimo a los pacientes.

Las neoplasias malignas que se caracterizan por una metilación genética excesiva (fenotipo metilador de islo-tes CpG [CIMP]) son diferentes de otros cánceres de co-lon11. Sin embargo, no se ha establecido si el CIMP es una entidad diferenciada. El CIMP podría representar sólo un extremo de una continuidad tumoral, caracterizado por hipermetilación genética, o abarcar un subgrupo de CCR de etiología molecular única. Muchas lesiones precurso-ras asociadas a tumores CIMP son pólipos aserrados que presentan hipermetilación extrema y mutaciones V600E BRAF. Esto sugiere que las neoplasias malignas colorrectales de tipo CIMP se originan en pólipos aserrados, que, a su vez, podrían proceder de una célula progenitora diferente de la de los CCR asociados a adenomas tubulares. La hi-permetilación del ADN en el CCR es un tema destacado de investigación en la actualidad.

Algunos tumores no corresponden a ninguna catego-ría conocida, lo que sugiere la existencia de otras vías ge-néticas12. Las investigaciones futuras permitirán compren-der mejor las distintas etapas de la carcinogénesis, lo cual dará lugar a una estadificación molecular más específica y, en última instancia, a una terapia antitumoral específica. La figura 2 ilustra las vías genéticas del CCR y el papel terapéutico potencial de los fármacos quimiopreventivos.

FACTORES DE RIESGO DE CCREl CCR presenta una clara asociación con factores genéti-cos y ambientales. Los factores de riesgo comprobados son los antecedentes personales o familiares de CCR o de ade-nomas colorrectales, los antecedentes personales de pólipos colorrectales, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y una edad mayor de 50 años. La edad es el factor de riesgo más frecuente. El riesgo de CCR aumenta después de la cuarta década de la vida13. La mayoría de los casos de CCR se diagnostican después de los 60 años de edad y sólo el 10 % antes de los 40 años de edad.

mores con el paso del tiempo, conducen a la producción de células anormales que crecen sin control, invaden te-jidos locales y causan metástasis en órganos a distancia. Este modelo de carcinogénesis, la cascada de adenoma a carcinoma en el CCR, fue descrito por primera vez por Fearon y Vogelstein en 19907.

La inestabilidad del genoma es la clave del desarrollo tumoral, y diversas vías genéticas, cada una caracteriza-da por mutaciones específicas, conducen al desarrollo de CCR. La vía de inestabilidad cromosómica (CIN) se ca-racteriza por la acumulación de genes supresores de tumores desactivados y protooncogenes anormalmente activos. Los tumores que se desarrollan por esta vía pre-sentan mutaciones características de los genes APC, TP53 y K-ras, pérdida alélica de 18q y aneuploidía. El gen APC es crucial en el desarrollo tumoral: prácticamente todos (100 %) los pacientes con poliposis adenomatosa familiar (PAF), portadores de esta mutación, desarrollan CCR si no se someten a cirugía profiláctica. Esta progresión fue reevaluada recientemente mediante secuenciación genéti-ca a gran escala comparando múltiples lesiones de un solo paciente8. Los investigadores calcularon que un adenoma grande tarda aproximadamente 17 años en progresar a una neoplasia maligna, pero a partir de ese momento tar-da menos de dos años en desarrollar la capacidad de cau-sar metástasis. Casi el 80 % de los tumores se desarrollan por la vía de CIN.

La vía de inestabilidad de microsatélites (MSI) tam-bién está implicada en el desarrollo del CCR. Se carac-teriza por una deficiencia del sistema de reparación de mal apareamiento (mismatch repair [MMR]) del ácido desoxirribonucleico (ADN), un cariotipo casi diploide; niveles más bajos de mutaciones p53, SMAD4 y K-ras y niveles más elevados de mutaciones BAX, TGF-BIIR y BRAF. Estos tumores, generalmente proximales al án-gulo esplénico, tienen mejor pronóstico que los ori-ginados por la vía de CIN. Los pacientes con síndro-me de Lynch desarrollan tumores por la vía de MSI, con mutaciones en los genes del sistema MMR. La vía de MSI (también conocida como vía del error de repli-cación [RER]), es responsable de aproximadamente el

APC/β-catenina

Epitelio normal

Adenoma inicial

Adenoma intermedio

Inestabilidad genética

Adenoma tardío

Carcinoma Metástasis

K-ras/BRAF p53DCC/SMAD4/SMAD2 ¿Otros cambios?

Figura 2. Modelo genético de la carcinogénesis colorrectal186.


Adenocarcinoma de colon y recto – 7

y del síndrome de Lynch (figura 3). Casi el 100 % de los pacientes con PAF y el 80 % de los que tienen el síndrome de Lynch desarrollan CCR en algún momento de su vida.

Los síndromes de PAF sólo representan el 1 % de los CCR, afectando aproximadamente a una de cada 8.000-10.000 personas. Estos síndromes hereditarios se carac-terizan por la aparición temprana de cientos a miles de pólipos adenomatosos en el colon, por lo general al co-mienzo de la segunda década de la vida. Si no se realiza una colectomía profiláctica, estos pacientes desarrollan cáncer en la cuarta o la quinta décadas de la vida. Sin em-bargo, el 10-20 % de los casos se deben a mutaciones de novo sin antecedentes familiares evidentes23,24. La enfer-medad se hereda como rasgo autosómico dominante; por lo tanto, el 50 % de la descendencia de un individuo afec-tado desarrollará poliposis colónica. El gen de la poliposis adenomatosa colónica (APC, por sus siglas en inglés) que causa PAF se encuentra en el cromosoma 5 (5q21). La anomalía genética más frecuente conduce a la generación de un codón de terminación prematuro, que determina una proteína truncada y no funcional25.

Los pacientes con PAF, además de la poliposis colóni-ca, desarrollan con frecuencia otro tipo de tumores: des-moides intraabdominales, pólipos del fundus gástrico y cáncer periampular. Tras la cirugía curativa del CCR, los pacientes con PAF por lo general mueren a causa de tu-mores periampulares26. El síndrome de Gardner es un tipo de PAF caracterizado por adenomas colorrectales, tumo-res extraintestinales y otras anomalías, como dientes su-pernumerarios, osteomas (generalmente en el cráneo y la mandíbula), fibromatosis mesentérica, tumores de tejidos blandos (como fibromas, lipomas, quistes epidermoides y sebáceos), tumores desmoides e hipertrofia congénita del epitelio pigmentario retiniano (HCEPR). Otra varian-te de la PAF es el síndrome de Turcot, que consiste en adenomas colorrectales asociados a tumores cerebrales. En el síndrome de PAF atenuada se forman menos póli-pos a una edad más avanzada y por lo general en el co-lon derecho27. La PAF atenuada es clínicamente difícil de diferenciar del síndrome de Lynch. Al parecer, los diversos fenotipos de PAF dependen de la ubicación específica de la mutación en el gen APC27. Por ejemplo, en la PAF ate-nuada, la mutación del gen APC suele ser más proximal o distal que en la PAF clásica.

El síndrome de Lynch es un trastorno familiar caracte-rizado por una elevada incidencia de cáncer de colon pero sin el alto grado de poliposis de la PAF clásica. Aproxi-madamente el 5-6 % de los CCR se asocian al síndrome de Lynch28,29. En este caso, las características fenotípicas consisten en un inicio relativamente temprano del CCR (media de edad de 46 años), predominio del lado derecho y, en el 35 % de los casos, CCR sincrónicos o metacróni-cos30. Los pacientes con síndrome de Lynch también pue-den desarrollar adenocarcinomas de inicio temprano de ovario, páncreas, mama, vía biliar, endometrio, estómago, aparato genitourinario e intestino delgado31. El síndrome

Los CCR no hereditarios se denominan «esporádicos» y representan el 75-80 % de los casos. En el 20-25 % restante de los casos se identifica una etiología genéti-ca, como antecedentes familiares (15-20 %), síndrome de Lynch (5 %) y PAF (< 1 %). El cáncer puede originarse en un pólipo o en otro lugar del colon o el recto. La pro-babilidad de enfermedad invasiva derivada de un pólipo colorrectal se asocia a la morfología, la histología y el tamaño de la lesión. Los pólipos se pueden clasificar en tubulares, vellosos o tubulovellosos. Los pólipos vellosos grandes son más sospechosos de malignidad; aproxima-damente el 50 % de las lesiones vellosas mayores de 2 cm albergan cáncer. Aproximadamente el 40 % de los pa-cientes consultan con pólipos adenomatosos múltiples y presentan un alto riesgo de tener o desarrollar CCR14. Los pacientes con diagnóstico previo de cáncer de colon o de recto tienen riesgo de desarrollar enfermedad metacróni-ca; aproximadamente el 40 % de los pacientes tratados por CCR esporádicos desarrollan pólipos metacrónicos y cerca del 6 % desarrollan un segundo CCR durante el seguimiento15,16.

Los pacientes con EII presentan un alto riesgo de de-sarrollar CCR, proporcional a la extensión y la duración de la enfermedad. En los pacientes con colitis ulcerosa, el riego de desarrollar cáncer parece iniciarse al cabo de 8-10 años de padecer la enfermedad y aumenta a una tasa del 0,5-1 % cada año. Algunos estudios indican un ries-go absoluto del 2-5 % a los 10 años, del 8-10 % a los 20 años y del 20-30 % a los 30 años17. El riesgo más ele-vado corresponde a los pacientes con enfermedad proxi-mal al ángulo esplénico (pancolitis), con EII diagnostica-da a una edad temprana18 y con colangitis esclerosante asociada a colitis.

En los pacientes con colitis ulcerosa, el cáncer puede desarrollarse en cualquier parte del colon. Estos tumores se suelen diagnosticar en la cuarta década de la vida y, aparentemente, tienen el mismo pronóstico que el cán-cer de colon en general19. Sin embargo, dada la dificultad para obtener resultados endoscópicos fiables en un cua-dro de colitis activa, los pacientes con EII suelen presentar carcinomas en estadios avanzados. Debido a los incon-venientes de las pruebas de detección habituales (como las biopsias repetidas)20, la mayoría de los pacientes con colitis de larga evolución se benefician de la cirugía pro-filáctica (proctocolectomía). Los pacientes con colitis de Crohn también presentan un riesgo más elevado de CCR, equivalente al de los pacientes con colitis ulcerosa de simi-lar duración y extensión de la enfermedad21.

En el 25 % de los CCR se identifican factores familia-res y hereditarios. El riesgo se duplica al tener un familiar de primer grado con CCR y aumenta casi al triple al tener dos o más familiares de primer grado afectos. Los ante-cedentes familiares de CCR se asocian a una menor edad en el momento del diagnóstico, lo que sugiere una pre-disposición genética22. Los pacientes con riesgo más alto son los portadores de las mutaciones genéticas de la PAF



(tabla 1). Las neoplasias malignas típicamente asociadas al síndrome de Lynch son colorrectales, endometriales, del intestino delgado, ureterales o de la pelvis renal. Cuando se cumplen los criterios de Ámsterdam pero no se iden-tifican defectos del sistema MMR se emplea el término cáncer colorrectal familiar tipo X. Estas familias tienen una menor incidencia global de cáncer y un menor ries-go de tumores diferentes del CCR que aquellos con defi-ciencia documentada del sistema MMR33. Alrededor del 35 % de los pacientes que cumplen los criterios de Ámster-dam no tienen mutación en el sistema MMR del ADN34. Para diagnosticar el síndrome de Lynch, en primer lugar se debe excluir la presencia de PAF y todos los tumores requieren confirmación anatomopatológica.

Algunos tumores con deficiencia del sistema MMR no se asocian a herencia familiar ni presentan mutaciones genéticas. Estos tumores esporádicos con deficiencia del sistema MMR se asocian a hipermetilación de regiones promotoras de genes. Los tumores con deficiencia del sis-tema MMR, tanto esporádicos como hereditarios, tienen un aspecto histológico característico. Los adenomas sue-

de Lynch tipo I se asocia sólo a CCR, mientras que el síndrome de Lynch tipo II se asocia a CCR y a otros ade-nocarcinomas. Otra variante, el síndrome de Muir-Torre, se asocia a adenomas y carcinomas de las glándulas se-báceas32.

El marcador genético molecular del síndrome de Lynch es la MSI, causada por mutaciones en los genes del sistema MMR (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2). Los criterios diagnósticos del síndrome de Lynch se esta-blecieron en 1991, en una conferencia de consenso reali-zada en Ámsterdam, con el fin de identificar y clasificar a los pacientes con antecedentes familiares de CCR30. Estos criterios, conocidos como criterios de Ámsterdam I, re-quieren: 1) tres familiares con CCR (uno de ellos debe ser un familiar de primer grado de los otros dos), 2) dos o más generaciones sucesivas con CCR y 3) un familiar con diagnóstico de CCR antes de los 50 años de edad. Sin embargo, los criterios de Ámsterdam I han subestimado la presencia del síndrome de Lynch en algunos árboles genealógicos28. Esto promovió el desarrollo de los crite-rios de Ámsterdam II, que incluyen tumores extracolónicos

Población general

Población con antecedentes familiares positivos

Población con cáncer de colon hereditario no polipósico

Población con cáncer y poliposis adenomatosa familiar

Inci

denc

ia d

el c

ánce

r co

lorr

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l (po

rcen

taje

acu

mul

ado)

100

80

60

40

20

020 30 40 50 60 70

Edad (años)

Figura 3. Riesgo de cáncer colorrectal.



pólipos grandes o numerosos o carcinoma invasor40. (Los pacientes con un pólipo juvenil solitario autolimitado no se incluyen en esta definición.)

Se han identificado otros factores genéticos asociados al CCR. Estudios realizados en Israel demuestran que los judíos procedentes de Europa oriental (asquenazi) con un polimorfismo en el gen APC tienen la incidencia más ele-vada de CCR de todos los grupos étnicos de ese país. El 6 % de judíos asquenazis no seleccionados y el 28 % de aquellos con antecedentes familiares de CCR tienen una mutación de sentido erróneo del gen APC (I1307K). Estos pacientes no presentan el fenotipo habitualmente asociado a la PAF. En cambio, el polimorfismo genera una región hi-permutable en el gen APC, que predispone al desarrollo de CCR41 y a una elevada incidencia de cánceres sincrónicos en las personas con pólipos: el 13 % de las personas que presentan este polimorfismo y pólipos adenomatosos iden-tificados tienen un carcinoma invasor42,43. También se ha descrito la mutación en el gen MYH de reparación por esci-sión del exón. Los pacientes con esta mutación pueden pre-sentar el fenotipo de la PAF o el del síndrome de Lynch44.

Por último, se ha demostrado que la poliposis hiper-plásica (definida por la presencia de más de 20 pólipos hiperplásicos de al menos 1 cm de diámetro y situados en áreas del colon y el recto diferentes de la región rectosig-moidea) se asocia a adenomas y carcinomas colorrecta-les45. Estos tumores se asocian a silenciamiento por metila-ción de los genes MMR y del gen HPP1. La identificación y la caracterización exhaustiva de las diversas vías mole-culares de la carcinogénesis colorrectal podrían conducir a una terapia específica para cada tumor.

Se ha propuesto que numerosos factores del estilo de vida y de la dieta pueden aumentar el riesgo de CCR (tabla 2). Los niveles más bajos de actividad física y el aumento de la masa corporal se asocian a un mayor riesgo de CCR en ambos sexos46. La dieta occidental, con un alto contenido de calorías y grasas y bajo en fibra, se asocia a tasas

len tener un componente velloso, con más displasia que la habitual en los tumores esporádicos. Estos tumores suelen ser poco diferenciados, con infiltrado inflamatorio (linfo-citario) y células en anillo de sello28,35. A pesar de este as-pecto histológico agresivo, la supervivencia por estadios es más prolongada que en los CCR con sistema MMR normal31. Por otra parte, los carcinomas colorrectales pa-recen tener un desarrollo más rápido en los pacientes con síndrome de Lynch29, un dato importante al planificar el esquema de seguimiento. Otros síndromes genéticos, como el síndrome de Peutz-Jeghers y la poliposis juve-nil familiar, se asocian a un mayor riesgo de CCR. Estos síndromes autosómicos dominantes se caracterizan por presentar poliposis hamartomatosa. El examen histológico se caracteriza por un crecimiento exagerado de las células o tejidos de la zona donde habitualmente se originan los pólipos36. El estudio de los mecanismos moleculares de estos síndromes ha permitido identificar algunas mutacio-nes específicas37.

El síndrome de Peutz-Jeghers se caracteriza por la pre-sencia de múltiples pólipos hamartomatosos gastrointes-tinales asociados a melanosis mucocutánea. Los pacientes pueden presentar obstrucción intestinal, anemia por san-grado gastrointestinal o invaginación intestinal causada por el pólipo. Los pólipos se caracterizan por presentar haces musculares ramificados y suelen ser benignos, aun-que pueden albergar un carcinoma. Las personas con el síndrome de Peutz -Jeghers tienen también un mayor ries-go de desarrollar tumores malignos extraintestinales (p. ej., de páncreas, de mama, de ovario, de útero y de tes-tículo)38. A diferencia de los pacientes con PAF, la colec-tomía profiláctica generalmente no se indica. Los pólipos normalmente se pueden extirpar por vía endoscópica; la cirugía radical se reserva para las lesiones grandes, sinto-máticas o con aspecto neoplásico.

El síndrome de poliposis juvenil familiar se caracteriza por múltiples (50 a 200) pólipos juveniles dispersos en el tracto gastrointestinal. Los pacientes a menudo presentan otras anomalías congénitas, cardíacas y genitourinarias, entre otras. Los pacientes pueden consultar en la infan-cia por anemia secundaria a hemorragia gastrointestinal crónica, dolor abdominal causado por invaginación intes-tinal, enteropatía perdedora de proteínas o rectorragia. Este síndrome se asocia a un mayor riesgo de desarrollar tumores malignos en el tubo digestivo superior e infe-rior39. Los pólipos generalmente se tratan por vía endos-cópica; la colectomía abdominal total con anastomosis ileoanal con reservorio ileal se reserva para pacientes con

Tabla 1. Criterios de Ámsterdam IIAl menos tres familiares con un cáncer asociado a CCHNP

(colorrectal, endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal). Un familiar afectado debe ser pariente de primer grado de los otros dos

Al menos dos generaciones sucesivas afectadasAl menos un familiar diagnosticado antes de los 50 años

de edadSe debe excluir la poliposis adenomatosa familiarTumores verificados por examen anatomopatológico

CCHNP: cáncer de colon hereditario no polipósico.

Tabla 2. Factores de la dieta y el estilo de vida asociados al cáncer de colon y de rectoProbabilidad de la asociación Menor riesgo Mayor riesgoProbable Actividad física, verduras, legumbres y hortalizas Obesidad, tabaquismo, carnes rojasPosible Frutas, calcio, vitamina D, metionina Alcohol, carnes procesadas, carnes demasiado

cocidas, hierroDesconocido Suplementos de fibra —



que los pacientes con adenomas extirpados por vía en-doscópica tenían una menor probabilidad de desarrollar CCR en comparación con: 1) un grupo de referencia en el que los pólipos no se extirparon y 2) los sujetos de un registro poblacional (Surveillance, Epidemiology, and End Results [SEER]) que, en su mayoría, no tenían póli-pos49. Este estudio confirmó que la polipectomía colonos-cópica reduce la mortalidad por cáncer de colon, validó la secuencia de adenoma a adenocarcinoma colorrectal y reforzó la importancia de la detección precoz. El esquema de cribado del CCR se basa en el riesgo individual (tablas 3, 4 y 5). En general, los sujetos asintomáticos de riesgo medio son candidatos al cribado habitual, mientras que aquellos de alto riesgo se deberían someter a un seguimiento más estrecho y frecuente15.

El cribado sistemático del CCR debe comenzar a los 50 años de edad en los varones y las mujeres de riesgo medio (tabla 3). Existen diversos esquemas de cribado. El primero consiste en una prueba anual de sangre oculta en heces y una sigmoidoscopia flexible cada cinco años. Si la prueba de sangre oculta en heces es positiva, se debe indicar una colonoscopia completa. Si la sigmoidoscopia detecta lesiones pequeñas, se deben obtener biopsias y el tratamiento adicional dependerá de la histología. Si la le-sión es un pólipo adenomatoso, se debe indicar una co-lonoscopia (para completar la polipectomía y determinar si existen lesiones sincrónicas en el colon proximal). Si la lesión es un pólipo hiperplásico benigno, no se requiere

elevadas de CCR. Existen pruebas de que una elevada in-gesta de calcio puede conferir cierto grado de protección contra el desarrollo de CCR y de pólipos adenomatosos. En el Calcium Polyp Prevention Study, un extenso ensayo aleatorizado realizado en Estados Unidos, se observó una reducción pequeña pero estadísticamente significativa de la incidencia de adenomas colorrectales recurrentes aso-ciada a suplementación de calcio en la dieta47. Hasta el momento, los datos de ensayos aleatorizados no indican que los suplementos de fibra en la dieta produzcan un efecto similar. El aumento de la incidencia del CCR en Japón en las últimas décadas48 se atribuye a cam-bios en el estilo de vida posteriores a la Segunda Guerra Mundial que reflejan los hábitos occidentales (aumento del consumo de grasas animales y disminución del gasto de energía).

CRIBADO DEL CCREl cribado del CCR en pacientes asintomáticos apunta a la detección y la extirpación de pólipos adenomatosos premalignos y al diagnóstico precoz de tumores malignos. Cuando se detecta un pólipo adenomatoso se debe indicar un examen endoscópico completo del colon, porque en el 35-40 % de los casos se identifican lesiones sincróni-cas. Los pólipos sésiles, los vellosos y los de gran tamaño (> 1,5 cm) tienen más probabilidades de contener carcino-mas invasores que los pediculados, los tubulares o los de pequeño tamaño. En el National Polyp Study se observó

Tabla 3. Guías de cribado para sujetos de riesgo medioPrueba Intervalo (a partir de los 50 años de edad) ComentarioPSOH y

sigmoidoscopia flexible

PSOH anual y sigmoidoscopia flexible cada 5 años

La sigmoidoscopia flexible junto con PSOH es preferible a PSOH o sigmoidoscopia flexible solas; todas las pruebas positivas requieren seguimiento con colonoscopia

Sigmoidoscopia flexible, PSOH

Cada 5 años, anual Todas las pruebas positivas requieren seguimiento con colonoscopia; se debe usar el método de múltiples muestras en el hogar

Colonoscopia Cada 10 años Todas las pruebas positivas requieren seguimiento con colonoscopia; la colonoscopia permite visualizar, obtener muestras y/o extirpar lesiones significativas

Enema de bario con doble contraste

Cada 5 años Todas las pruebas positivas requieren seguimiento con colonoscopia

PSOH: prueba de sangre oculta en heces.

Tabla 4. Guías de cribado para sujetos de riesgo superior al medioCategoría de riesgo Edad de inicio Recomendación ComentarioPaciente con un adenoma solitario

pequeño (< 1 cm)3-6 años después de la

polipectomía inicialColonoscopia Si es normal, el cribado puede continuar

según las guías para riesgo medioPaciente con un adenoma grande (> 1 cm),

adenomas múltiples o adenomas con displasia de alto grado o cambio velloso

Dentro de los 3 años después de la polipectomía inicial

Colonoscopia Si es normal, repetir a los 3 años; si entonces es normal, el cribado puede continuar según las guías para riesgo medio

Antecedentes personales de resección de un cáncer colorrectal con intención de curar

En el plazo de un año tras la resección del cáncer

Colonoscopia Si es normal, repetir a los 3 años; si entonces es normal, repetir cada 5 años

Cáncer colorrectal o pólipos adenomatosos en un familiar de primer grado antes de los 60 años de edad, o en más de dos familiares de primer grado a cualquier edad (si no es un síndrome hereditario)

Edad de 40 años o 10 años antes del caso más joven en la familia inmediata

Colonoscopia Cada 5-10 años; el cáncer colorrectal en familiares más alejados que los de primer grado no aumenta significativamente el riesgo por encima del grupo de riesgo medio



se identifican otras anomalías o patología adicional, los controles deben ser más frecuentes.

Los pacientes con historia familiar de CCR o adeno-mas o con familiares de primer grado afectos también requieren una vigilancia más rigurosa. Esto incluye una colonoscopia a los 40 años de edad o antes (cuando el pa-ciente es 10 años más joven de la edad a la que fueron diagnosticados los familiares afectos).

Los pacientes con antecedentes de EII de larga evo-lución presentan un mayor riesgo de desarrollar CCR y requieren pruebas de detección sistemáticas. Dado que la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa crónicas pare-cen asociarse a un riesgo de cáncer similar, se indica un es-quema de seguimiento parecido. El control colonoscópico debe comenzar ocho años después de los primeros sínto-mas en los pacientes con pancolitis (enfermedad proximal al ángulo esplénico), y 12 a 15 años después de los pri-meros síntomas en aquellos con colitis del lado izquierdo. La colonoscopia se debe realizar cada 1-2 años. Se deben obtener biopsias de todo el colon, cada 10 a 12 cm, tanto de mucosa de aspecto anormal como normal. La colectomía se indica en pacientes con displasia de bajo o alto grado o con colitis difícil de controlar o en aquellos que no pue-den cumplir con la vigilancia sistemática.

Los miembros de familias con PAF que no se han rea-lizado las pruebas para detectar una mutación del gen APC deben comenzar los controles en la pubertad con una sigmoidoscopia flexible anual. Si a los 40 años de edad no se han identificado pólipos, los controles pue-den realizarse cada tres años. Sin embargo, los sujetos con fenotipo PAF se deben realizar una endoscopia gas-trointestinal alta de la región periampular. Debido a que la supervivencia específica por estadio del cáncer colo-rrectal parece ser similar en la poliposis y el carcinoma de colon esporádico, la colectomía se debe indicar tanto a los familiares de pacientes con PAF como a los sujetos con una mutación genética documentada en cuanto de-sarrollan pólipos.

evaluación adicional. Sin embargo, si la sigmoidoscopia revela un pólipo grande o múltiples pólipos, la biopsia ini-cial puede omitirse y se realizará una colonoscopia com-pleta y biopsia de las lesiones. La segunda opción para el cribado de sujetos de riesgo medio es una colonoscopia completa repetida a intervalos de 7-10 años si es nega-tiva. (Éste es el método de cribado preferido.) La tercera opción (menos frecuente) consiste en un enema de bario con doble contraste y sigmoidoscopia flexible cada 5-10 años. Si el enema de bario es positivo, se indica una colonoscopia completa.

Los sujetos de alto riesgo son aquellos que tienen an-tecedentes personales de adenomas o cáncer, anteceden-tes familiares de CCR, síndromes genéticos o trastornos médicos predisponentes, como la enfermedad inflamato-ria intestinal (tabla 5). En los pacientes con antecedentes de adenomas colorrectales se indica una vigilancia más frecuente para detectar pólipos metacrónicos o peque-ños pólipos sincrónicos, ya que se identifican en el 15 % de los casos50. El intervalo de seguimiento debe ser más breve tras la extirpación de adenomas múltiples o de un adenoma con cáncer invasor, así como tras la elimina-ción incompleta o fragmentaria de un adenoma sésil gran-de o si el examen es insatisfactorio debido a una pre-paración colónica inadecuada. El National Polyp Study recomienda repetir el examen tres años después de una polipectomía49. Si la colonoscopia de seguimiento a los tres años es negativa, el control puede realizarse cada cinco años51.

Los pacientes con antecedentes personales de CCR re-quieren una vigilancia más rigurosa, debido a la posibili-dad de enfermedad metacrónica. Por lo general, la prime-ra colonoscopia de seguimiento se realiza un año después de la resección de un CCR. Si la evaluación prequirúr-gica del colon no fue completa, la primera colonoscopia debe realizarse antes de un año después de la cirugía. Si la primera colonoscopia postoperatoria es normal, el in-tervalo de control puede ser de tres años. Sin embargo, si

Tabla 5. Guías de cribado para sujetos de alto riesgoCategoría de riesgo Edad de inicio Recomendación ComentarioAntecedentes familiares de

poliposis adenomatosa familiar (PAF)

Pubertad Vigilancia precoz con endoscopia y asesoramiento para considerar la evaluación genética

Si la evaluación genética es positiva, se debe indicar una colectomía; estos pacientes se deben derivar a un centro con experiencia en el manejo clínico de la PAF

Antecedentes familiares de cáncer de colon hereditario no polipósico (CCHNP)

21 años Colonoscopia y asesoramiento para considerar la evaluación genética

Si la evaluación genética es positiva o si el paciente no se la ha hecho, cada 1-2 años hasta los 40 años de edad, luego anualmente; estos pacientes se deben derivar a un centro con experiencia en el manejo clínico del CCHNP

Enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa crónica, enfermedad de Crohn

El riesgo del cáncer empieza a ser significativo 8 años después del inicio de la pancolitis o 12-15 años después del inicio de una colitis del lado izquierdo

Colonoscopia con biopsias para la displasia

Cada 1–2 años; estos pacientes se deben derivar a un centro con experiencia en la vigilancia y el manejo clínico de la enfermedad inflamatoria intestinal



ba sangre oculta en heces en pacientes asintomáticos de-mostró que ambos métodos tienen baja sensibilidad para detectar cánceres y adenomas avanzados con respecto al cribado colonoscópico55. La evaluación del ADN fue sig-nificativamente superior, pero sólo detectó el 52 % de los cánceres y el 18 % de los adenomas avanzados.

ESTADIFICACIÓN DEL CCR

Estadificación clínicaLa estadificación clínica se basa en la anamnesis, el exa-men físico y los resultados de la endoscopia y la biopsia. Si no es posible completar la colonoscopia, se puede recu-rrir a la colonografía por TC o al enema opaco con doble contraste para evaluar el resto del colon. Si estos procedi-mientos no son viables o suponen un riesgo significativo, se debe realizar una colonoscopia postoperatoria a corto plazo. Es posible obtener información adicional para la estadificación mediante estudios de imagen, que por lo general incluyen una TC de tórax, abdomen y pelvis con contraste por vía oral e intravenosa (IV). Otros estudios de imagen de utilidad para evaluar mejor las anomalías observadas en la TC son la resonancia magnética (RM) hepática o la tomografía de emisión de positrones (PET). La PET es un estudio sensible, pero su uso rutinario para la estadificación del CCR primario no suele recomendar-se. Puede indicarse en pacientes de alto riesgo si se con-sidera que la detección de metástasis podría modificar el tratamiento inicial56.

En los pacientes con cáncer de recto, la estadificación locorregional puede afectar en gran medida a las decisio-nes terapéuticas. Este tipo de estadificación permite deter-minar la profundidad de la invasión de la pared rectal y el grado de compromiso linfático regional (figura 4). Las modalidades habituales son la TC, la RM y la ecografía endoscópica o ecoendoscopia (EE). La RM o la EE son las modalidades preferidas para la estadificación del cáncer rectal primario.

Los pacientes con síndrome de Lynch deben realizarse una colonoscopia completa cada 1-2 años, debido a la predisposición a desarrollar lesiones colónicas proxima-les y a una secuencia más rápida de adenoma a carcinoma asociada a este síndrome. El cribado debe comenzar a los 21 años de edad en los sujetos con mutaciones documen-tadas o con antecedentes familiares compatibles con los criterios de Ámsterdam4,15. Estos pacientes también re-quieren pruebas periódicas de detección de enfermedad extracolónica, como análisis de orina, citología de orina, ecografía pélvica y biopsia endometrial.

La colonoscopia virtual, que emplea la tomografía computarizada (TC) de alta resolución del colon, se ha evaluado en al menos dos ensayos multicéntricos en Es-tados Unidos, con resultados variables52,53. En uno de los estudios se informaron valores de sensibilidad y especifi-cidad del 89 y el 80 %, respectivamente, para pólipos ma-yores de 6 mm y de hasta el 94 y el 96 %, respectivamen-te, para pólipos mayores de 10 mm52. La sensibilidad fue equivalente a la de la colonoscopia óptica en este grupo de pacientes asintomáticos de riesgo medio. Sin embargo, en el segundo estudio la colonoscopia virtual mostró una sensibilidad del 39 % para lesiones mayores de 6 mm y del 55 % para las mayores de 10 mm53. Estos resulta-dos divergentes requieren abordar los problemas relacio-nados con el equipamiento, el programa informático, la capacitación y la sensibilidad general del estudio, antes de recomendar la colonoscopia virtual como modalidad de cribado. Además, otro aspecto a considerar es que en los pacientes con lesiones diagnosticadas mediante colonos-copia virtual será necesario realizar una colonoscopia óptica para tratar las lesiones y tomar muestras para el diagnóstico.

Se han desarrollado técnicas de análisis del ADN fecal para detectar mutaciones en múltiples genes implicados en el carcinoma colorrectal y se están evaluando en ensa-yos clínicos54. Una comparación entre un panel comercial de múltiples genes para evaluar el ADN fecal y la prue-

Estadio de Astler-Coller

Mucosa

Submucosa

Muscular Serosa

Hígado Pulmones

Metástasis a distancia

Ganglios linfáticos

A (T1N0M0)

B1 (T2N0M0)

B2 (T3–4N0M0)

C1 (T2N1M0)C2

(T3–4N1M0)D (TXNXM1)

Figura 4. La clasificación del cáncer colorrectal tiene en cuenta la profundidad de penetración del tumor y el compromiso de los ganglios linfáticos.



cación clínica y la anatomopatológica, respectivamente. El prefijo «y» indica la estadificación del tumor tras el tratamiento neoadyuvante (p. ej., ypT2N1M0 describe la estadificación anatomopatológica de un tumor que se ex-tiende a la muscular propia, con metástasis en uno a tres ganglios linfáticos regionales en un paciente que recibió tratamiento preoperatorio).

En los carcinomas colorrectales, la categoría pTis (carcinoma in situ) indica la presencia de células malignas confinadas dentro de la membrana basal glandular (car-cinoma intraepitelial) o de un tumor que atraviesa la membrana basal y alcanza la mucosa de la lámina pro-pia (carcinoma intramucoso). Los términos displasia de alto grado y carcinoma intraepitelial se utilizan a menudo como sinónimos. La definición de CCR invasor, pT1, se refiere al paso de células tumorales a través de la muscu-lar mucosa hasta la submucosa, que contiene abundantes vasos linfáticos. Esta clasificación se diferencia de la de otros tumores gastrointestinales y sólidos, en los que la invasión más allá de la lámina propia se considera ma-ligna.

Estadificación anatomopatológicaEl pronóstico de los pacientes con CCR depende del es-tadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico, la histología del tumor (diferenciación, invasión linfática, invasión perineural, infiltración de un tipo celular) y la extensión de los márgenes quirúrgicos libres de tumor. En el futuro, es posible que los marcadores genéticos molecu-lares contribuyan a la identificación de subgrupos de pacientes con mayor o menor probabilidad de recidivas. Esto conduciría a una aplicación más precisa e indivi-dualizada del tratamiento adyuvante multimodal57,58. Sin embargo, el uso de estos marcadores moleculares para fundamentar el tratamiento individualizado aún conti-núa en el campo de la investigación.

El sistema de estadificación convencional del CCR es el sistema que valora el tumor, el compromiso ganglionar y la presencia de metástasis (TNM) del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y de la International Union Against Cancer (UICC) (las tablas 6 y 7 presentan un es-quema de la séptima edición del manual de estadificación del AJCC). Las letras «c» y «p» indican la estadifi-

Tabla 6. Sistema de estadificación del cáncer TNM del American Joint Committee on Cáncer y la Union Internationale Contre le Cancer187

Tumor primario (T)TX El tumor primario no se puede evaluarT0 No hay evidencia de tumor primarioTis Carcinoma in situ: intraepitelial o invasión de la lámina propiaa

T1 El tumor invade la submucosaT2 El tumor invade la muscular propiaT3 El tumor invade la muscular propia y alcanza los tejidos pericolorrectalesT4a El tumor penetra la superficie del peritoneo visceralb

T4b El tumor invade directamente o se adhiere a otros órganos o estructurasb,c

Ganglios linfáticos regionales (N)NX Los ganglios linfáticos regionales no se pueden evaluarN0 No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionalesNl Metástasis en 1-3 ganglios linfáticos regionalesNla Metástasis en 1 ganglio linfático regionalNlb Metástasis en 2-3 ganglios linfáticos regionalesN1c Depósito(s) de tumor en la subserosa, el mesenterio o en los tejidos no peritonealizados pericólicos o perirrectales

sin metástasis ganglionar regionalN2 Metástasis en 4 o más ganglios linfáticos regionalesN2a Metástasis en 4-6 ganglios linfáticos regionalesN2b Metástasis en 7 o más ganglios linfáticos regionales

Metástasis a distancia (M)M0 No hay metástasis a distanciaM1 Metástasis a distanciaM1a Metástasis confinada a un órgano o sitio (p. ej., hígado, pulmones, ovario, ganglio no regional)M1b Metástasis en más de un órgano/sitio o en el peritoneo

a T1s incluye células cancerosas confinadas dentro de la membrana basal glandular (intraepitelial) o la lámina propia de la mucosa (intramucoso) sin extensión a la submucosa a través de la muscular de la mucosa.b La invasión directa en T4 incluye la invasión de otros órganos u otros segmentos colorrectales como consecuencia de una extensión directa a través de la serosa, confirmada mediante examen microscópico (p. ej., invasión del colon sigmoideo por un carcinoma del ciego) o, en el caso de un cáncer retroperitoneal o subperitoneal, la invasión directa de otros órganos o estructuras por extensión más allá de la muscular propia, es decir, un tumor en la pared posterior del colon descendente que invade el riñón izquierdo o la pared abdominal lateral, o un cáncer de la porción media o distal del recto que invade la próstata, las vesículas seminales, el cuello uterino o la vagina.c Un tumor que se adhiere a otros órganos o estructuras, se clasifica macroscópicamente como cT4b. Sin embargo, si la adherencia no contiene tumor, microscópica-mente se clasifica como pT1-4a, según la profundidad anatómica de la invasión de la pared. Las clasificaciones V y L se deben utilizar para identificar la presencia o ausencia de invasión vascular o linfática, mientras que el factor PN específico del sitio se debe utilizar para indicar invasión perineural.



micas y las de biología molecular. Estudios recientes han demostrado que una técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) permite diferenciar a los pacientes con compromiso ganglionar oculto y mayor riesgo de recurren-cia de los que tienen ganglios linfáticos negativos tanto en el examen histológico como en las pruebas moleculares61. La identificación de metástasis ganglionar oculta mediante análisis molecular no se incluye en la evaluación del esta-dio N1 en la séptima edición del sistema de estadificación TNM del AJCC/UICC. La biopsia de ganglios centinela en las neoplasias malignas intestinales62 continúa en el terreno de la investigación, y los resultados de varios estudios han sido poco consistentes. Un grupo cooperativo reportó una tasa inaceptablemente alta de falsos negativos (ganglios centinela negativos y ganglios no centinela positivos), lo que sugiere que esta práctica no sería válida para el CCR63. Estos resultados discordantes, sumados al hecho de que la linfadenectomía es un componente estándar de la resección colorrectal, han restringido el análisis de los ganglios cen-tinela.

La figura 5 ilustra la asociación entre el estadio anato-mopatológico y el desenlace clínico64. Además de la pene-tración de la pared intestinal y el examen de los ganglios linfáticos, existen otras características anatomopatológicas que pueden predecir el desenlace oncológico (tabla 8). La invasión linfovascular que se asocia a compromiso ganglio-nar y metástasis a distancia es, además, un factor pronós-tico independiente65,66. Tras la corrección de los datos en función del compromiso ganglionar y la diferenciación his-tológica, el pronóstico del CCR, a diferencia del de muchos otros tumores sólidos, no se ve afectado por el tamaño de la lesión primaria.

TRATAMIENTO DEL CARCINOMA PRIMARIO DE COLON Y RECTOLa cirugía es el pilar del tratamiento locorregional del cáncer de colon y recto. En el cáncer de colon, la quimio-terapia adyuvante se administra para reducir el riesgo de recurrencia, que suele manifestarse como lesiones a dis-tancia. En el cáncer de recto, la terapia neoadyuvante de modalidad combinada (CMT), que incluye quimioterapia y radioterapia, se indica para mejorar la resecabilidad de la lesión primaria, aumentar la probabilidad de preserva-ción del esfínter y reducir el riesgo de recurrencia local y a distancia. La quimioterapia adyuvante se usa principal-mente para reducir el riesgo de metástasis a distancia (las figuras 6 y 7 presentan los algoritmos de tratamiento para el cáncer de colon y de recto).

Un concepto esencial del tratamiento del CCR es que la extirpación quirúrgica del tumor primario se indica cuando existe una posibilidad realista de cu-ración o cuando el tumor es sintomático y causa obs-trucción aguda o hemorragia clínicamente significativa. La resección no se indica como norma en pacientes con tumores primarios sincrónicos y enfermedad metastási-ca incurable. Los avances en la quimioterapia sistémica

El sistema de estadificación TNM tiene muchos otros matices. Los depósitos extramurales del tumor se clasifi-can como N1c. El estadio pT4 se refiere a un tumor que penetra la superficie del peritoneo visceral, con o sin per-foración libre en la cavidad peritoneal (T4a) o la exten-sión a órganos o estructuras adyacentes (T4b).

Al igual que en la mayoría de los cánceres epiteliales, las metástasis en los ganglios linfáticos regionales tiene un impacto significativo sobre la supervivencia. La esta-dificación y el tratamiento correctos del CCR avanzado requieren una linfadenectomía adecuada. En su estudio sobre tumores colorrectales T3, Goldstein demostró la asociación entre una estadificación correcta y la linfade-nectomía: se identificaron metástasis ganglionares en el 85 % de los casos en los que se aislaron y contaron 15 o más ganglios linfáticos de la pieza quirúrgica, pero sólo en el 22 % de los casos en los que se aislaron e identifica-ron menos de 15 ganglios59. Además, la supervivencia de los pacientes que no parecían tener metástasis gangliona-res fue más prolongada en aquellos en los que se aislaron y contaron más ganglios linfáticos. A pesar de la influen-cia de numerosos factores sobre el número de ganglios linfáticos examinados, como la extensión de la resección y la diligencia del anatomopatólogo, estos datos respal-dan concepto de que una resección oncológica apro-piada se asocia a un mejor resultado clínico. A partir de los resultados de varios estudios, se recomienda examinar al menos 12 ganglios linfáticos para una estadificación correcta del CCR60.

Otros métodos alternativos para identificar enferme-dad metastásica mínima son las técnicas inmunohistoquí-

Tabla 7. Sistema de estadificación del cáncer colon y recto TNM del American Joint Committee on Cáncer y la Union Internationale Contre le Cancer187

Estadio T N M0 Tis N0 M0I T1, T2 N0 M0IIA T3 N0 M0IIB T4a N0 M0IIC T4b N0 M0IIIA T1-T2 N1/N1c M0

T1 N2a —IIIB T3-T4a N1/N1c M0

T2-T3 N2a —T1-T2 N2b —

IIIC T4a N2a M0T3-T4a N2b —T4b N1–N2 —

IVA Cualquier T Cualquier N M1aIVB Cualquier T Cualquier N M1b

cTNM es la clasificación clínica, pTNM es la clasificación anatomopatológica. El prefijo «y» se usa para el cáncer clasificado después del tratamiento neoadyuvan-te (p. ej., ypTNM). Los pacientes que presentan una respuesta anatomopatológi-ca completa se clasifican como ypT0N0cM0, que puede ser similar al estadio 0 o 1. El prefijo «r» se usa para recidivas tras un intervalo libre de enfermedad (rTNM).



TC con contraste del tórax, el abdomen y la pelvis. Si exis-ten contraindicaciones para el empleo del contraste IV, una TC sin contraste del tórax o una RM del abdomen y la pelvis son alternativas aceptables. La TC torácica preoperatoria debe ser considerada como práctica están-dar, para descartar la presencia de metástasis pulmonares sincrónicas y para contar con una referencia de cara al

(se describen a continuación) han aumentado signifi-cativamente la probabilidad de manejo médico del tu-mor, pudiendo iniciarse la quimioterapia de inmediato en un paciente con un tumor primario asintomático o mínimamente sintomático. Es decir, no hay necesidad de retrasar el inicio de la quimioterapia sistémica por la resección paliativa de un tumor primario asintomá-tico. En realidad, la resección de una lesión primaria cuando ya se ha desarrollado enfermedad metastásica puede causar una morbilidad significativa e incluso mortalidad. En una revisión de los datos de Medicare/SEER sobre pacientes de 65 años de edad y mayores se informó una mortalidad postoperatoria del 10 % a los 30 días tras la resección de un tumor primario sincró-nico67.

Además, tras examinar una extensa serie retrospecti-va, Poultsides y colaboradores informaron que el 93 % de los pacientes con enfermedad sincrónica en estadio IV y sin obstrucción manifiesta no requirieron intervención específica para el tumor primario68.

Estudios de imagenAntes de proceder al tratamiento quirúrgico definitivo, se requieren estudios de imagen de todo el cuerpo, como

I 100 14.500 96,1 8.591 — 93,2 4.515 —

II 100 34.361 89,2 19.492 < 0,0001 82,5 10.105 < 0,0001

III 100 26.949 72,7 12.182 < 0,0001 59,5 5.514 < 0,0001

IV 100 20.802 17,3 1.832 < 0,0001 8,1 432 < 0,0001

Func

ión

de d

istr

ibuc

ión

de s

uper

vive

ncia

1,00

0,75

0,50

0,25

0 0 10 20 30 40 50 60

Meses

Estadio 0 meses

Super-vivencia

(%)

n n np pSuper-vivencia

(%)

Super-vivencia

(%)

30 meses 60 meses

Figura 5. Supervivencia a los cinco años según el sistema de estadios I a IV del American Joint Committee on Cancer, quinta edición.

Tabla 8. Selección de factores anatomopatológicos pronósticos en el cáncer colorrectal

Compromiso de órganos adyacentes (colon)Margen radial (recto)Grado de diferenciaciónInvasión de vasos sanguíneosInvasión de vasos linfáticosInvasión perineuralRespuesta inmunitariaContenido de ADNÍndice proliferativoPérdida alélica del cromosoma 18q (DCC)Mutación de K-rasDeficiencia del sistema MMR

ADN: ácido desoxirribonucleico; MMR: sistema de reparación de mal aparea-miento del ADN.



es uno de los aspectos más desafiantes de la cirugía onco-lógica.

Los ganglios linfáticos regionales del colon han sido bien descritos69. La submucosa contiene abundantes capi-lares linfáticos; los vasos eferentes se distribuyen hacia la periferia a través de las capas circulares y longitudinales de la muscular propia, y se comunican con un plexo sub-seroso claramente definido. El flujo linfático de la red subse-rosa es principalmente circunferencial. La diseminación linfática intramural longitudinal suele limitarse a 2 cm; de aquí la norma general de obtener un margen de resección intestinal proximal y distal de 5 cm. La mayoría de los vasos linfáticos subserosos pasan al mesenterio, a los gan-glios linfáticos paracólicos. Normalmente, el flujo linfáti-co del mesenterio colónico tiene una distribución central y ordenada, con vasos linfáticos colectores de menores a mayores que, finalmente, se dirigen a la raíz del mesen-terio. Los vasos linfáticos están estrechamente relaciona-dos con los pedículos vasculares, dirigiéndose el flujo en dirección central a través de la vía más cercana (o más accesible) hacia el ápex del mesenterio. Por lo tanto, es posible describir las vías del flujo linfático en relación con el pedículo vascular correspondiente, como el ileocólico, el cólico derecho y las vías cólicas medias del sistema me-sentérico superior y las vías cólica izquierda, sigmoidea y rectal superior del sistema mesentérico inferior (figura 8).

Aunque existen muchas variaciones en la disposición de los ganglios linfáticos a lo largo de las vías de flujo, es

seguimiento postoperatorio, ya que la TC de tórax está incluida como parte del algoritmo de vigilancia postope-ratoria. La evaluación con PET no se indica en la estadi-ficación preoperatoria ni en la vigilancia postoperatoria del CCR y está específicamente no recomendada en las guías de práctica clínica de la National Cancer Care Net-work (NCCN), la American Society of Clinical Oncology (ASCO) y Cancer Care Ontario (CCO). La creencia po-pular de que la PET es más «exacta» o más «sensible» que la TC no es cierta y nunca fue avalada por datos clínicos. Las anomalías detectadas en la PET sin clara correlación en la TC tienen una elevada tendencia a ser resultados falsos positivos. Por otra parte, una elevada proporción de CCR, en especial aquellos con componentes mucino-sos evidentes, no se visualizan bien en la PET. Rara vez la PET puede evaluar con mayor detalle una anomalía identificada en la TC o la RM. Por otra parte, debido a la posibilidad de resultados falsos positivos y falsos negati-vos, la PET no se considera adecuada para indicar cam-bios importantes en el tratamiento.

CirugíaEl objetivo de la cirugía con intención curativa del CCR consiste en extirpar el tumor primario, con márgenes qui-rúrgicos adecuados, y los ganglios linfáticos regionales. La planificación de la extensión de la linfadenectomía se basa en el conocimiento completo de la anatomía y del patrón de diseminación linfática en el cáncer intestinal. Éste

El paciente tiene cáncer de colon invasor

Indicar estudios de investigación para estadificar y evaluar la resecabilidad del tumor:• Colonoscopia completa • TC de tórax, abdomen y pelvis con contraste oral e IV

No hay metástasis

Colectomía segmentaria con linfadenectomía regional

Tumor en estadio III o en estadio II de alto

riesgo

Quimioterapia adyuvante

El tumor se vuelve resecable

Resección en etapas o concurrente del tumor primario y las metástasis

El tumor permanece no resecable

Quimioterapia sistémica o cuidados de apoyo

Se identifican metástasis

Resección por etapas o concurrenteQuimioterapia sistémica

Paciente asintomático


Paciente sintomático

Resección paliativa, colocación de endoprótesis (stent) o derivaciónQuimioterapia sistémica

El tumor es resecable

Tumor en estadio I o en estadio

II de bajo riesgo

El tumor no es resecable

Seguimiento de acuerdo al protocolo

Figura 6. Algoritmo del tratamiento del cáncer de colon. TC: tomografía computarizada; IV: vía intravenosa.



en ramas periféricas. Los ganglios del tercer escalón, re-presentados por los ganglios centrales o principales, son los más cercanos a la raíz del mesenterio y se asocian al origen de los pedículos vasculares principales. Los émbo-los carcinomatosos suelen seguir la vía más directa hacia los ganglios linfáticos regionales. Esto da lugar a una progre-sión escalonada: centralmente desde los ganglios paracó-

posible identificar tres grupos más o menos diferenciados. Los ganglios linfáticos del primer escalón son los paracó-licos y se asocian al vaso marginal de Drummond. Estos ganglios son los más numerosos y, en términos quirúrgi-cos, los más importantes. Los ganglios del segundo esca-lón o intermedios se localizan en el mesenterio, a nivel de la división de los vasos sanguíneos del tronco principal

Figura 7. Algoritmo del tratamiento del cáncer de recto. CEA: antígeno carcinoembrionario; IV: intravenoso; RAB: resección anterior baja; RAP: resección abdominoperineal; RM: resonancia magnética; TAE: escisión transanal; TC: tomografía computarizada; TEM: microcirugía endoscópica transanal.

El paciente tiene cáncer de recto

Indicar estudios de investigación para estadificar y evaluar la resecabilidad del tumor:• Colonoscopia completa • TC de tórax, abdomen y pelvis con contraste oral e IV• Nivel de CEA. Ecografía rectal, RM, o ambas

El tumor es resecable

T2, N0 T1, N0

No es candidato para escisión local

T1-2, márgenes negativos

T1, márgenes negativos,

características de bajo riesgo

T1-2, características de alto riesgo* o T2

Tumor en estadio temprano (T1-2, N0 en

la ecografía o la RM)

Tumor irresecable (T4 o M1)

Colocación de endoprótesis (stent) o derivación paliativa si el tumor es obstructivo o sintomáticoQuimioterapia, radioterapia, o ambas

Tumor localmente avanzado (T3-4 o N1-2 en la ecografía)

Quimiorradioterapia adyuvante preoperatoriaRAB o RAP. Si el paciente no está en condiciones para una cirugía mayor, considerar TAEConsiderar quimioterapia sistémica

Se identifican metástasis, pero son

resecables

Resección en etapas o concurrente del tumor primario y las metástasisQuimioterapia sistémica

El tumor se vuelve resecable

Resecar el tumor primario y las metástasis

T3-4 o N1-2

Quimiorradioterapia adyuvante

Candidato para escisión local

TAE o TEM

El tumor permanece no

resecable


RAB o RAP con estadificación anatomopatológica definitiva

Seguimiento de acuerdo al protocolo

T3-4 o N1-2

Quimiorradioterapia seguida de RAB o RAP



les hasta los ganglios paraaórticos. Las lesiones muy distales pueden drenar a lo largo de los vasos linfáticos perinea-les superficiales, y en este caso, el flujo se dirige hacia los ganglios inguinales superficiales.

Independientemente de la localización, el objetivo de la cirugía es extirpar el tumor primario en bloque con los ganglios linfáticos regionales y con unos márgenes adecuados. Como se señaló anteriormente, la disemina-ción longitudinal a lo largo del colon rara vez excede los 2 cm, motivo por el cual la resección debe tener un mar-gen de 5 cm de intestino normal, proximal y distal a la lesión. En la práctica, sin embargo, la longitud de la re-sección intestinal se determina por la devascularización a partir de la linfadenectomía. Los ganglios linfáticos con riesgo de metástasis son los que discurren junto al pedículo vascular primario más cercano al tumor y junto a los vasos adyacentes. Estas vías secundarias han sido bien descritas (figura 8)66. Existe una tendencia a extra-polar los resultados de estos estudios y a realizar resec-ciones linfáticas radicales o ampliadas con la esperanza de mejorar los resultados oncológicos; sin embargo, la eficacia de este enfoque no se ha comprobado. Por ejem-plo, la «ligadura alta» de la arteria mesentérica inferior a nivel de su origen en la aorta no parece mejorar los resultados70,71, y en cambio se asocia a una mayor mor-bilidad perioperatoria, lesión de nervios autonómicos y disfunción sexual y vesical.

La figura 9 ilustra las extensiones convencionales de la resección para diversos tumores del colon. Para los tumores del ciego y el colon ascendente, se indica una hemicolectomía derecha que incluya la rama derecha de la arteria cólica media en su origen. Para los tumores del ángulo hepático, se indica una colectomía derecha am-pliada que incluya la arteria cólica media completa. En los tumores del colon transverso, se puede realizar una colectomía derecha o izquierda ampliada o una colecto-mía transversa. Para los tumores de la región del ángulo esplénico se indica una hemicolectomía izquierda, y para los tumores del sigma, una sigmoidectomía.

La identificación intraoperatoria del tumor puede re-sultar difícil cuando los tumores son pequeños o planos o si se ha realizado previamente una polipectomía. Esto ocurre especialmente en los procedimientos laparoscópi-cos, en los que menudo no se puede palpar el intestino. Si la lesión está en el ciego, la válvula ileocecal y el orificio apendicular se pueden visualizar endoscópicamente y es sencillo localizar el tumor. Si la lesión está en otro lugar, las mediciones de la distancia desde el ano o las estima-ciones de la localización del tumor por vía endoscópica pueden ser imprecisas. Para facilitar la localización del tumor se ha empleado el tatuaje endoscópico, que con-siste en inyectar un colorante en la capa submucosa de la pared del colon en la lesión o cerca de ella. La tinta china es el agente más empleado con este propósito y suele te-ner resultados excelentes72. En muchas instituciones se usa una suspensión estéril comercial de partículas de carbono,

licos adyacentes al tumor, a los ganglios intermedios a lo largo del pedículo vascular mesentérico más contiguo y, por último, hacia los ganglios principales en el vértice del mesenterio. Sin embargo, existen variaciones y metástasis «saltatorias» o discontinuas. Estas metástasis se deben al flujo linfático retrógrado, secundario a la obstrucción tu-moral de los principales canales linfáticos eferentes. Las localizaciones atípicas frecuentes de las metástasis gan-glionares comprenden el epiplón gastrocólico, asociado a le-siones del colon transverso y los ganglios paracólicos a distancia del tumor primario. Teniendo en cuenta la natu-raleza extensa de la enfermedad ganglionar, las metástasis discontinuas generalmente indican un mal pronóstico69.

En el recto, alrededor de 7 a 8 cm por encima del margen anal y aproximadamente a la altura de la válvula media de Houston, existe una «línea divisoria del drenaje linfático». En otras palabras, todos los ganglios del recto situados por encima de este punto drenan hacia arriba a lo largo de los vasos hemorroidales superiores, y por de-bajo de este nivel, el drenaje es doble. Aunque la dirección de flujo es principalmente superior, puede haber un drena-je independiente o asociado lateralmente a lo largo de los vasos hemorroidales medios hasta la cadena ganglionar ilíaca interna y de allí a través de vasos retroperitonea-

Figura 8. Drenaje linfático del cáncer de colon.



nervios autonómicos de la pelvis. En el pasado, se emplea-ba una técnica de disección roma que daba lugar a una escisión incompleta del mesorrecto, hemorragia presacra debido al desgarro de la fascia endopélvica e impotencia. En 1982, Heald y colaboradores publicaron su artículo de referencia que describe una técnica de resección rectal anatómica, la escisión mesorrectal total (EMT)74. Estos

que también es muy segura y efectiva73. Otra opción para localizar estas lesiones es la endoscopia intraoperatoria.

CIRUGÍA DEL CÁNCER RECTALLa cirugía del cáncer de recto plantea dificultades deri-vadas de las limitaciones de la pelvis ósea y la necesidad de preservar estructuras críticas circundantes, como los

Colon y vasos sanguíneos

resecados

Tumor

Figura 9. Estrategias quirúrgicas para el cáncer colorrectal: a) colon ascendente; b) ángulo hepático; c) rectosigmoide; d) ángulo esplénico.



resección abdominoperineal y la colostomía permanente en la mayoría de los pacientes. La técnica de disección interesfinte-riana se ha empleado con frecuencia creciente porque permite obtener un margen distal suficiente y evitar una colostomía permanente81. En la disección interesfinteriana, el esfínter in-terno (que es una continuación de la capa muscular propia rectal) se reseca con el recto, lo cual ofrece 1 cm adicional en el margen distal (figura 10). En el período postoperatorio, la continencia depende del esfínter externo. Estos avances técnicos ofrecen la posibilidad de preservar el esfínter en la mayoría de los pacientes con cáncer rectal. La resección ab-dominoperineal se reserva para pacientes con problemas fun-cionales preoperatorios o para aquellos con tumores que se extienden al complejo esfinteriano externo82. Actualmente se están investigando los resultados funcionales y la cali-dad de vida tras una anastomosis coloanal ultrabaja83.

El uso cada vez más frecuente de estas técnicas de preservación del esfínter ha renovado el interés por la definición de la longitud suficiente del margen colónico distal. Aunque originalmente se consideraba necesario un margen de 5 cm84, hoy en día se acepta que un margen de 2 cm es suficiente85. Según estudios recientes, márgenes aún más cortos podrían ser suficientes, sobre todo si el tu-mor presenta una regresión significativa en respuesta a la CMT86. Posiblemente el estado de los márgenes de resec-ción laterales y circunferenciales sea más importante que la longitud de la porción distal extirpada. Estos márgenes no se tenían en cuenta en el pasado, pero su asociación con la recurrencia del tumor es tan importante como el margen distal78.

autores describieron una disección cortante con visuali-zación directa de las capas visceral y parietal de la fas-cia endopélvica, que obtiene una pieza quirúrgica con un mesorrecto intacto y márgenes negativos en la mayoría de los tumores rectales resecables. En la primera serie de 122 resecciones anteriores curativas, Heald y colabora-dores comunicaron una tasa de recidiva local asombrosa del 2,7 % a los cinco años y una tasa de supervivencia global del 88 %. Posteriormente, Enker y colaboradores compararon estos excelentes resultados con una serie de 246 pacientes con tumores curables en los estadios B y C de Dukes75. Enker también demostró un mantenimiento excelente de las funciones sexual y urinaria con la resec-ción rectal anatómica76.

No resultó sorprendente que los estudios demostraran una relación entre la calidad de la técnica quirúrgica y el resultado clínico. La disección pélvica roma se asocia a ta-sas de recurrencia local del 25 %. Una escisión mesorrec-tal adecuada (al menos 5 cm por debajo de una lesión rectal alta y EMT para tumores de las porciones media o baja del recto) se asocia a tasas de fracaso local del 5-10 %75,77. Se debe prestar atención a todos los márgenes, incluyendo el margen de resección circunferencial78. El volumen de intervenciones del cirujano y del hospital parecen influir en el resultado de la cirugía del CCR79,80.

La aplicación generalizada de la EMT ha mejorado sig-nificativamente la eficacia de la cirugía del cáncer de recto. La EMT junto con una cirugía de preservación del esfínter, como la resección anterior baja con anastomosis coloanal –en especial cuando se administra CMT–, permite evitar la

Disección interesfinteriana

Figura 10. Resección in-teresfinteriana.



de la invasión del colon (si se identifica un foco de carci-noma) y la probabilidad de eliminar completamente el tu-mor por vía endoscópica. El esquema de seguimiento tras la extirpación de pólipos pediculados que, en el examen histológico, presentan carcinoma superficial con márge-nes libres y sin características de alto riesgo, a menudo consiste en una vigilancia clínica estricta sin colectomía. Por otro lado, los pacientes con buen estado físico con tumores superficiales o pólipos con márgenes positivos o características anatomopatológicas de alto grado, como invasión linfovascular o perineural, bajo grado de dife-renciación o infiltrado de un solo tipo celular, tienen un riesgo más elevado de metástasis ganglionares regionales. En estos casos se justifica la indicación de resección intes-tinal convencional.

Escisión local del cáncer de rectoLa escisión local, la escisión transanal (TAE) y la micro-cirugía endoscópica transanal (TEM) para el cáncer de recto son técnicas que continúan ganando popularidad. Estas técnicas despiertan un interés considerable y presen-tan ventajas significativas: rápida recuperación tras la ci-rugía, mínima morbilidad y preservación de la función del colon. Sin embargo, datos recientes sugieren que se deben tomar grandes precauciones antes de elegir este abordaje. La selección de pacientes debe ser rigurosa, y la discusión completa de los riesgos y beneficios potenciales es obliga-toria antes de la cirugía. En general, estos procedimientos se reservan para pacientes con un adenocarcinoma rectal superficial (T1 o T2) que ocupa menos de un tercio de la circunferencia colónica, sin ganglios linfáticos perirrecta-les palpables o radiológicamente visibles y situados dentro de los 10 cm del margen anal. Si bien los primeros resulta-dos de la escisión local fueron alentadores, estudios más recientes con datos de seguimiento a largo plazo revelan tasas elevadas de recurrencia y una menor supervivencia de lo esperado88. Por ejemplo, en un informe de 125 pa-cientes tratados con resección local las tasas de recidiva local fueron del 17 y el 28 % para lesiones rectales T1 y T2, respectivamente, significativamente mayores que las comunicadas para la resección radical del cáncer rectal en estadio I89. La causa de estas tasas elevadas de recidi-va tras la escisión local es multifactorial; sin embargo, se asocia claramente a los ganglios linfáticos regionales. La escisión local no evalúa, reseca ni trata posibles metásta-sis linfáticas. Si bien los candidatos para la resección local se seleccionan mediante ecografía endorrectal o RM an-tes de la resección, las metástasis ganglionares de lesiones rectales superficiales (T1 y T2) suelen ser muy pequeñas y, por lo tanto, difíciles de detectar antes de la cirugía90. Un dato aún más preocupante es que los informes recien-tes destacan que las recidivas locales no siempre pueden tratarse con cirugía de rescate91. De hecho, las dos series más extensas sobre cirugía de rescate del cáncer rectal re-currente tras la escisión local demuestran que, por lo ge-neral, las recidivas se diagnostican en un estadio avanza-

CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES

Tratamiento quirúrgico del cáncer de colon hereditarioLa resección quirúrgica en pacientes con síndromes he-reditarios de CCR puede ser terapéutica o profiláctica. Los procedimientos más habituales para los pacientes con PAF son la colectomía abdominal total con anastomosis ileorrectal o la proctocolectomía total con anastomo-sis ileoanal con reservorio ileal o ileostomía terminal. La colectomía abdominal total con anastomosis ileorrectal se reserva para pacientes con enfermedad rectal mínima candidatos al control endoscópico. Las ventajas de la anastomosis ileorrectal residen en que es una operación más sencilla, logra una función colónica postoperatoria relativamente normal y preserva las funciones vesical y sexual. Sin embargo, el recto remanente requiere vigilan-cia frecuente debido al riesgo del 10-50 % de desarrollar cáncer rectal87; de hecho, el 40-75 % de los pacientes a la larga necesitan una resección rectal. La ventaja de la proctocolectomía total con anastomosis ileoanal con re-servorio ileal reside en la eliminación completa de mucosa colorrectal en riesgo. Sin embargo, este procedimiento es más complejo, se asocia al riesgo de disfunción vesical y sexual postoperatoria y a una peor función colónica (aunque por lo general tolerable). La proctocolectomía total con ileostomía terminal se reserva para pacientes con cáncer de recto avanzado o para aquellos que no quieren o no pueden someterse a una anastomosis ileoanal con reservorio ileal.

El manejo quirúrgico del síndrome de Lynch depen-de del cuadro clínico inicial. En los pacientes con cán-cer o pólipos no tratables por vía endoscópica se debe considerar una colectomía total por vía abdominal con anastomosis ileorrectal. Existen otras opciones, como la resección segmentaria con seguimiento endoscópico fre-cuente y la inscripción en ensayos de quimioprevención. En las mujeres, sobre todo si han completado los deseos genésicos, se debe considerar una histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral. En los pacientes con cáncer de recto se debe considerar la proctocolectomía total con ileostomía terminal o la anastomosis ileoanal con reservorio ileal. La resección rectal segmentaria se-guida de vigilancia endoscópica frecuente, aunque no sue-le ser la opción preferida, podría ser apropiada en algunos pacientes. Debido a que la penetrancia de la enfermedad hereditaria es del 80 %, hasta el 20 % de los pacientes no desarrollan el fenotipo. Por lo tanto, los sujetos de riesgo y sin evidencia de enfermedad del colon deben continuar con vigilancia endoscópica frecuente. En determinadas circunstancias, la colectomía total profiláctica por vía ab-dominal es una opción razonable.

Cirugía de pólipos malignosEl tratamiento de los carcinomas superficiales o los póli-pos malignos depende de su localización, la profundidad



Cánceres obstructivos y perforantesLos tumores malignos de colon obstructivos y perforantes se asocian a un mal pronóstico y una mayor morbilidad quirúrgica (como consecuencia de la necesidad de cirugía de urgencia). La perforación puede deberse a la erosión directa del tumor a través de la pared del colon o ser se-cundaria a la obstrucción que distiende la porción intes-tinal proximal al tumor. La perforación de un cáncer de colon se maneja con laparotomía de urgencia, lavado y resección de la lesión primaria para prevenir la salida del contenido fecal. Habitualmente se indica un estoma de derivación, con reservorio de Hartmann o con fístula mucosa distal. En pacientes seleccionados es posible rea-lizar una anastomosis primaria, con o sin colostomía o ileostomía de derivación proximal.

Los cánceres obstructivos del lado derecho (hasta el án-gulo esplénico) por lo general pueden tratarse con resección y anastomosis primaria. El tratamiento de urgencia tradicio-nal de los cánceres obstructivos del colon izquierdo consiste en una colostomía de derivación, con o sin resección de la lesión. En muchos de estos casos, el estoma nunca se retira. Algunos cirujanos recomiendan el tratamiento de urgencia de estas lesiones con una colectomía total por vía abdominal y una anastomosis ileorrectal para mejorar los resultados clínicos109. Otra opción es realizar la resección primaria y la anastomosis, con o sin lavado intestinal en la mesa de operaciones. Otra opción para el manejo de los cánceres obstructivos del colon izquierdo y el recto es colocar endo-prótesis (stents) colorrectales, con el objetivo de evitar una cirugía de urgencia. Las endoprótesis pueden servir como puente hasta la resección definitiva porque descomprimen el colon y dan tiempo para la preparación intestinal. En los pa-cientes con enfermedad avanzada, las endoprótesis también se pueden emplear para paliar los síntomas como alternati-va a la resección quirúrgica o un estoma de derivación. Un reciente ensayo prospectivo aleatorizado demostró una tasa elevada de complicaciones con las endoprótesis, por lo que el tratamiento de pacientes con lesiones obstructivas debe ser individualizado110.

La elección del abordaje ante una obstrucción del co-lon depende del estado general del paciente (comorbilida-des y estabilidad hemodinámica), la extensión de la lesión primaria y la experiencia quirúrgica. La extirpación del tumor es la opción preferida si es posible realizarla de ma-nera segura y completa. En un paciente inestable, la derivación puede ser la mejor opción. Para un cáncer de la porción media o alta del recto, en el que se indica terapia neoadyuvante, es preferible realizar una derivación o colo-car una endoprótesis.

CCR primarios sincrónicosLa incidencia comunicada de CCR sincrónicos es del 3-5 %111, 112, pero puede llegar al 11 %113. No parece haber diferencias en la supervivencia en cada estadio entre los carcinomas sin-crónicos y los primarios solitarios114,115. Los pólipos ade-nomatosos sincrónicos están presentes en el 35 % de los

do que requiere una resección multiorgánica amplia91,92. Lamentablemente, la supervivencia global tras la cirugía de rescate es muy breve, sobre todo si se considera el es-tadio temprano de la lesión primaria91. Si bien la TEM parece tener mejores resultados que la TAE, la recurrencia aún es elevada93. En un estudio comparativo entre TEM y EMT, las tasas de recidiva local fueron del 24 % con la TEM y del 0 % con la EMT94. La selección correcta de los candidatos a la escisión local requiere mejores sistemas de estadificación. Hasta entonces, se debe informar en forma ampliamente a los pacientes sobre las limitaciones y los riesgos conocidos.

Cirugía mínimamente invasiva para el CCRLas técnicas mínimamente invasivas se han empleado con éxito en el tratamiento quirúrgico del CCR. Los es-tudios aleatorizados prospectivos realizados concluyen que la colectomía laparoscópica para el cáncer es onco-lógicamente equivalente a la cirugía abierta, con las ven-tajas de reducir el dolor y el malestar, una recuperación postoperatoria más rápida e incisiones más pequeñas y estéticamente superiores95-103. En general, los datos ava-lan a la cirugía mínimamente invasiva para el cáncer de colon. Sin embargo, es importante señalar que en todos los estudios realizados hasta la fecha los cirujanos tenían un entrenamiento especializado y una amplia experiencia en la colectomía laparoscópica. La curva de aprendizaje es escarpada. Algunos autores sugieren que un cirujano debe realizar de 30 a 50 laparoscopias antes de adquirir el dominio suficiente para evitar o manejar con eficacia las complicaciones intraoperatorias o las conversiones a cirugía abierta y usar con la mayor eficiencia el tiempo operatorio. Estos datos destacan la importancia de un mentor quirúrgico y de la participación activa en proce-dimientos asistidos por laparoscopio e incluso en cirugía asistida manualmente.

Se dispone de datos crecientes sobre resección rectal mínimamente invasiva para el cáncer104. La EMT laparos-cópica es un procedimiento con mayor exigencia técnica debido a los límites de la pelvis ósea y a las limitacio-nes de la tecnología actual de sutura mecánica, en espe-cial cuando se intenta la preservación del esfínter105,106. El ensayo COlorectal cancer Laparoscopic or Open Resection II (COLOR II), completado en fecha reciente, obtuvo datos importantes sobre el desenlace clínico a corto plazo en 1.103 pacientes aleatorizados a resección rectal mínima-mente invasiva o abierta. Las cohortes del estudio tenían márgenes y amplitud de resección similares. Sin embargo, la recuperación a corto plazo fue superior en el grupo tratado con laparoscopia107. En el tratamiento del CCR también se han empleado abordajes robóticos, que ofre-cen al cirujano los beneficios potenciales de una mejor visualización, retracción y destreza. Esto podría mejorar la precisión en la resección de tumores desde la pelvis me-nor; sin embargo, los resultados de los estudios aún están pendientes108.



de intervención quirúrgica en este grupo no está bien defi-nida. Los pacientes con hemorragia significativa, perfora-ción u obstrucción requieren la resección quirúrgica o un procedimiento de derivación. En los pacientes asintomá-ticos con enfermedad metastásica no resecable, el papel de la resección quirúrgica de la lesión primaria es objeto de controversia. En los pacientes con enfermedad metastá-sica resecable (p. ej., metástasis hepáticas o pulmonares solitarias), puede intentarse la resección curativa.

En una revisión reciente de 233 pacientes con CCR sincrónico en estadio IV, 217 pacientes (93 %) no precisa-ron paliación quirúrgica del tumor primario; 16 pacientes (7 %) necesitaron cirugía de urgencia debido a obstruc-ción o perforación del tumor primario, y 10 pacientes (4 %) recibieron manejo no quirúrgico68,122.

El manejo de los pacientes con metástasis hepáticas sincrónicas solitarias resecables continúa evolucionan-do. Numerosos estudios han documentado una mejor supervivencia tras la resección hepática en pacientes con enfermedad metastásica confinada al hígado. Los pacien-tes con lesiones sincrónicas tienen peor pronóstico que aquellos con lesiones metacrónicas123. En muchos de estos pacientes se realizaron resecciones por etapas del tumor primario y de las metástasis hepáticas. Varios grupos de investigadores comunicaron que estos procedimientos combinados no aumentan en gran medida la morbilidad y la mortalidad quirúrgicas ni comprometen la supervi-vencia124,125. Estos procedimientos combinados sólo se indican para pacientes cuidadosamente seleccionados y en centros especializados con gran experiencia en la re-sección de CCR y tumores hepáticos.

QUIMIOTERAPIA

Terapia adyuvante de cáncer de colonEl primer ensayo definitivo que demostró los efec-tos beneficiosos de la terapia adyuvante tras la resec-ción de un cáncer de colon estadio III fue el ensayo INT-0035 cooperativo intergrupal del National Cancer Institute (NCI). En este estudio, que incluyó a más de 900 pacientes, los que recibieron 5-FU más levamisol (un agente con supuestos efectos inmunomoduladores que posteriormente no se confirmaron) presentaron una reducción del 33% del riesgo de muerte o recurrencia a los cinco años en comparación con los que sólo reci-bieron tratamiento quirúrgico126. Otros estudios de-mostraron que seis meses de quimioterapia producían esencialmente el mismo beneficio a los 12 meses y que la combinación de 5-FU más leucovorina (LV, ácido fo-línico) era tan activa como las de 5-FU más levamisol o 5-FU más levamisol y LV. Por lo tanto, la administración de 5-FU/LV durante seis meses se convirtió en la práctica estándar para todos los pacientes en estadio III que no tenían contraindicación médica a este tratamiento127.

Como se describe más adelante, entre finales de la dé-cada de 1990 y la primera parte de la década de 2000 se

pacientes con CCR que se someten a tratamiento quirúr-gico112,115. La presencia de lesiones sincrónicas prolongó el procedimiento quirúrgico para la resección del tumor primario con respecto a lo previsto inicialmente en el 11 % de los pacientes112.

La mayoría de los pólipos sincrónicos se identifican en la colonoscopia preoperatoria y a menudo se pueden extirpar antes de la cirugía. El manejo de los adenomas no tratables mediante resección endoscópica y el de los tumores malig-nos sincrónicos es más difícil. El manejo quirúrgico de cada cáncer primario debe seguir principios oncológicos sólidos. Una opción es realizar múltiples resecciones segmentarias con múltiples anastomosis. Otra es realizar una resección amplia que abarque todas las lesiones o incluso una colec-tomía abdominal total, si es necesario. La presencia de un cáncer de recto y una segunda lesión sincrónica dificulta el tratamiento quirúrgico, sobre todo si se contempla la posi-bilidad de preservar el esfínter y realizar una anastomosis rectal baja o coloanal.

Carcinomatosis peritonealAproximadamente el 13 % de los pacientes con CCR pre-sentan carcinomatosis peritoneal116. La tasa de supervi-vencia de estos pacientes suele ser baja. En los pacientes con enfermedad en estadio IV, la presencia de carcinoma-tosis se asocia a una reducción significativa de la supervi-vencia (de 18,1 a 6,7 meses)117. El tratamiento tradicional consiste en quimioterapia sistémica, reservándose y la ci-rugía para el alivio de síntomas y complicaciones como la obstrucción intestinal. Los esquemas quimioterápicos ac-tuales que incluyen agentes como el oxaliplatino pueden prolongar la supervivencia, pero no son curativos.

La carcinomatosis peritoneal a menudo se asocia a me-tástasis por vía hematógena, pero en el 25 % de los pa-cientes la enfermedad sólo afecta a la cavidad peritoneal. Varios grupos han abogado por el uso de la cirugía cito-rreductora y la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) con el fin de mejorar la supervivencia de estos pacientes118. Sin embargo, este tratamiento se asocia a mor-bilidad y mortalidad119. En un ensayo aleatorizado realiza-do en Holanda en el que se comparó un enfoque de cirugía citorreductora más HIPEC con otro de quimioterapia sis-témica más cirugía paliativa, los pacientes del primer gru-po presentaron una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia media (22,3 frente a 12,6 meses)120. En el seguimiento a los ocho años, la mejora significativa de la supervivencia media específica por enfermedad persistió121. La cirugía citorreductora con HIPEC parece ser una op-ción viable para el tratamiento de la carcinomatosis perito-neal. Dadas las tasas elevadas de morbilidad y mortalidad asociadas a estos procedimientos agresivos, la selección apropiada de pacientes es esencial.

Enfermedad metastásica sincrónica (estadio IV)Hasta el 20 % de los pacientes con CCR tienen enferme-dad metastásica en la presentación inicial. La necesidad



toxicidad residual un año después de completar el trata-miento, que en el 15 % persistió después de cuatro años (en términos prácticos, neuropatía permanente) y de és-tos, el 3,5 % tenían neuropatía de grado 2 o superior. El ensayo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) C-07 evaluó la adición de oxaliplati-no a un esquema semanal de 5-FU/LV administrado en bolo IV (no en infusión) y asignó aleatoriamente a 2.407 pacientes con cáncer de colon en estadios II o III (71 % en estadio III) a recibir un bolo semanal de 5-FU/LV durante seis meses con o sin oxaliplatino en las semanas 1, 3 y 5 cada ocho semanas (esquema FLOX)131. La SLE a los cinco años en el grupo FLOX fue del 69,4 %, fren-te al 64,2 % en el grupo 5-FU/LV (hazard ratio: 0,82; p = 0,002). En los pacientes en estadio III, la SLE a los cinco años se prolongó el 6,6 %, es decir, del 57,8 al 64,4 %. Sin embargo, tras una mediana de seguimien-to de ocho años, en este ensayo de 2.409 pacientes en estadios II y III no se constató una mejoría estadística-mente significativa para la supervivencia con la adición de oxaliplatino. Los pacientes en estadio II no tuvie-ron prácticamente ningún beneficio en la supervivencia global. En los pacientes en estadio III, la mediana de la supervivencia global presentó una mejoría absoluta del 2,7 % (73,8 años frente a 76,5 años) con la adición de oxali-platino, con un valor de p de relevancia marginal (p = 0,052). El esquema semanal de 5-FU/LV en bolo empleado en este ensayo causa diarrea significativa. El 5 % de los pacientes del grupo FLOX y el 3 % del grupo 5-FU/LV requirie-ron hospitalizaciones por diarrea o deshidratación. Este esquema FLOX se considera aceptable, aunque menos que los esquemas FOLFOX o CapeOx (se describe más adelante). Por lo tanto, se debe indicar sólo cuando hay buenas razones para no utilizar las otras dos opciones.

Los estudios sobre las fluoropirimidinas orales capeci-tabina y tegafur-uracilo (UFT) han demostrado que cada uno de ellos es una alternativa de tratamiento adyuvante aceptable frente al esquema de 5-FU/LV por vía parente-ral. En un estudio destinado a evaluar la no inferioridad de la capecitabina en comparación con el esquema de 5-FU/LV en bolo de la Clínica Mayo, se comprobó la no inferioridad132. El ensayo NSABP C-06 con el agente oral UFT más LV oral (aunque el UFT no se comercializa en Estados Unidos) obtuvo resultados similares (no inferio-ridad de una fluoropirimidina oral frente al esquema de 5-FU/LV de la Clínica Mayo)107. Sin embargo, dado que el esquema convencional de tratamiento adyuvante ya no se compone sólo de 5-FU/LV, el uso de estos agentes orales es limitado.

En fecha más reciente, se comparó la combinación de capecitabina oral más oxaliplatino IV (CapeOx) con 5-FU/LV IV en un ensayo de fase III en 1.866 pacientes133. La SLE a los tres años fue del 70,9 % en el grupo Ca-peOx frente al 66,5 % en el grupo 5-FU/LV. La super-vivencia global a los cinco años fue superior en el gru-po CapeOx (77,6 frente al 74,2 %); sin embargo, esta

descubrieron numerosos fármacos con actividad clínica-mente significativa en el CCR metastásico. Esto promovió estudios destinados a evaluar si la incorporación de estos fármacos al tratamiento adyuvante podría aumentar la tasa de curación. Sin embargo, de todos los fármacos en-sayados hasta ahora, sólo el oxaliplatino ha demostrado ser beneficioso. Si bien aún no se han comprendido las razones de la falta de beneficio de los otros fármacos, esta experiencia sirve como advertencia sobre la necesidad de completar ensayos de tratamiento adyuvante antes de adoptar nuevos fármacos para este propósito.

Esquemas con oxaliplatinoEl oxaliplatino es un fármaco antitumoral elaborado con platino. La neurotoxicidad sensitiva periférica, que se manifiesta como sensibilidad al frío, entumecimiento y parestesias, es su efecto tóxico principal. La astenia, la mielosupresión y la diarrea forman parte de su espectro de toxicidad. Las náuseas y los vómitos pueden ser gra-ves sin la profilaxis adecuada, pero con el uso profiláctico adecuado de los regímenes antieméticos actuales, suelen ser menores o inexistentes. A diferencia del cisplatino, el primer fármaco de la quimioterapia basada en platino, el oxaliplatino no es nefrotóxico.

La actividad antitumoral del oxaliplatino solo es míni-ma, pero aumenta en presencia de otros fármacos, como la combinación 5-FU/LV o la capecitabina. En el ensayo de importancia crucial Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Ad-juvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC), un to-tal de 2.246 pacientes (el 60 % en estadio III y el 40 % en estadio II) fueron aleatorizados a recibir una infusión postoperatoria de 5-FU/LV durante 48 horas cada dos semanas, con o sin una infusión de oxaliplatino durante dos horas128,129. (Este régimen de oxaliplatino, 5-FU y LV administrado en semanas alternas y una infusión ambula-toria de 5-FU durante dos días, se conoce con el acrónimo «FOLFOX».) La supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los cinco años fue del 73,3 % en el grupo FOLFOX y del 67,4 % en el grupo 5-FU/LV (p = 0,003). Las tasas de supervivencia global a los seis años fueron del 72,9 % en el grupo FOLFOX frente al 68,7 % en el grupo 5-FU/LV (p = 0,023). La adición de oxaliplatino no prolongó la supervivencia global en los pacientes con enfermedad en estadio II, incluyendo aquellos con uno o más factores de alto riesgo130. A partir de este ensayo, el FOLFOX se es-tableció como el tratamiento estándar (actual) para los pacientes con cáncer de colon en estadio III.

El mayor inconveniente del tratamiento con oxali-platino es la neurotoxicidad a largo plazo. Algunos de los efectos tóxicos observados en el grupo FOLFOX fueron una incidencia del 12,5% de neuropatía sen-sitiva de grado 3, que se mantuvo en ese grado en el 1,3 % de los pacientes en el control al cabo de un año. El 30 % de los pacientes que recibieron oxaliplatino en el estudio MOSAIC presentaron algún grado de neuro-



continuación, el NSABP realizó un ensayo de 2.673 pacien-tes con cáncer de colon en estadios II y III aleatorizados a recibir FOLFOX o FOLFOX más bevacizumab138. A pesar de una tendencia temprana a una mejor SLE al cabo de 1,25 años, esta mejoría desapareció al cabo de tres años. No se comprobó mejoría estadísticamente significativa en la SLE ni en la supervivencia global en el estudio en conjun-to ni en el subgrupo de pacientes en estadio III (hazard ratio para la supervivencia global en el estadio III: 1,0; p = 0,99). En un segundo ensayo, 3.451 pacientes en estadios II y III (2.867 en estadio III) fueron aleatorizados a uno de tres grupos: FOLFOX, FOLFOX más bevacizumab o CapeOx más bevacizumab. Este ensayo también fue completamen-te negativo, ya que la adición de bevacizumab no produjo ningún beneficio. El bevacizumab no mejoró la SLE. Ade-más, se asoció a una tendencia hacia una menor supervi-vencia global con respecto al grupo control que recibió sólo FOLFOX. Por lo tanto, el bevacizumab no cumple ningún papel en el tratamiento adyuvante del cáncer de co-lon en estadio II o III.

CetuximabEl cetuximab es un anticuerpo monoclonal anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) con activi-dad comprobada en el tratamiento del CCR metastásico. Según datos actuales sólo es activo en tumores sin muta-ciones en el gen K-ras. El North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) llevó a cabo un ensayo comparativo de fase III de FOLFOX frente a FOLFOX más cetuximab en 2.070 pacientes con cáncer de colon en estadio III, sin mutaciones en el gen K-ras. La adición de cetuximab no mejoró la SLE ni la supervivencia global y, además, aumentó considerablemente la toxicidad139. En los pa-cientes mayores de 70 años produjo una reducción es-tadísticamente significativa de la SLE a los tres años. Por lo tanto, el cetuximab no se debe indicar en el tratamiento adyuvante de pacientes en estadio III. Sería razonable extra-polar estos resultados al panitumumab, otro anticuerpo monoclonal anti-EGFR.

CÁNCER DE COLON EN ESTADIO IIEl cáncer de colon en estadio II tiene una probabilidad razonablemente elevada de curación quirúrgica, con tasas de supervivencia global del 72-85 %. Éste es uno de los aspectos más controvertidos en el campo del tratamiento. En general, la evidencia a favor de que la quimioterapia logre una mejoría significativa en la tasa de curación del cáncer de colon de bajo riesgo en estadio II no es convin-cente. En los pacientes con cáncer en estadio II de «alto riesgo» (definido por la presencia de una lesión primaria T4, obstrucción clínica, perforación, histología poco dife-renciada o evaluación insuficiente de ganglios linfáticos [< 12 ganglios]), el riesgo de recaída es potencialmente mayor que en los pacientes con enfermedad en estadio IIIA. Por lo tanto, los pacientes con enfermedad en estadio II de alto riesgo sin contraindicaciones para la quimiotera-

diferencia no alcanzó significación estadística en el mo-mento del presente análisis (p = 0,15486). El análisis de los datos y el seguimiento aún continúan. Cabe señalar que no se han realizado, ni se planifican, comparaciones específicas entre FOLFOX y CapeOx como tratamiento adyuvante, porque este tipo de ensayo requeriría más de 10.000 pacientes para determinar no inferioridad con el poder estadístico adecuado. Sin embargo, estos dos esque-mas se han comparado en pacientes con enfermedad me-tastásica y parecen tener una eficacia bastante similar134. Por lo tanto, sería lógico considerar que ambos esquemas tendrían eficacia similar como tratamiento adyuvante, y ambos son aceptables. Sin embargo, se debe destacar que los aspectos de la administración oral de CapeOx impo-nen una gran responsabilidad sobre el paciente, de modo que sólo es apropiado para un paciente muy competente, motivado y confiable que esté dispuesto y sea capaz de cumplir con el complejo esquema de la medicación oral. Dado que los pacientes que reciben CapeOx requieren oxaliplatino IV y capecitabina oral, no es una cuestión de quimioterapia oral frente a IV. La conveniencia para el paciente del esquema parenteral FOLFOX o el parenteral y oral CapeOx es una cuestión discutible, debido a las diferentes preferencias y capacidades de cada paciente.

Ensayos con resultados negativosComo se indica más adelante en la sección sobre enfer-medad metastásica, el irinotecán, el bevacizumab y el ce-tuximab son fármacos activos en el CCR metastásico. Sin embargo, ninguno de ellos ha demostrado ser beneficioso como tratamiento adyuvante ni fuera de la enfermedad en estadio IV.

IrinotecánEl irinotecán es un inhibidor de topoisomerasa I, con importante actividad antitumoral en el CCR metastási-co. Sin embargo, en un ensayo aleatorizado de fase III realizado en 1.200 pacientes asignados a 5-FU/LV en bolo IV semanal con o sin irinotecán, este fármaco no produjo ningún beneficio clínico y, además, se asoció a tasas más altas de mortalidad temprana y neutropenia de grados 3 y 4 (grave y con riesgo vital)135. El esque-ma FOLFIRI (irinotecán más infusiones quincenales de 5-FU/LV durante 48 horas) también obtuvo resultados decepcionantes. Dos estudios realizados en Europa con una combinación de irinotecán e infusión de 5-FU duran-te 48 horas tampoco demostraron ningún beneficio136,137. Otro estudio de 5-FU/LV con o sin irinotecán en pacientes con metástasis hepáticas resecadas tampoco constató nin-gún beneficio del irinotecán137.

BevacizumabEn un ensayo de fase III realizado en pacientes con enferme-dad metastásica, en el que se administró irinotecán, 5-FU y LV con o sin bevacizumab, la mediana de la supervivencia se prolongó 4,7 meses en el grupo que recibió bevacizumab. A



Sin embargo, los datos respaldan la indicación de quimio-terapia para tumores con deficiencia del sistema MMR en estadio III. Sinicrope y colaboradores demostraron que si bien la deficiencia del sistema MMR es un indicador pronóstico favorable en los pacientes con tumores en estadio III, el 5-FU puede mejorar el pronóstico142. Dado que el oxaliplatino no estaba disponible en ese momento y, por lo tanto, no se utilizó en los pacientes estudiados, estos datos no aportan información sobre el papel del sis-tema MMR en la eficacia de FOLFOX u otros esquemas oxaliplatino.

Resumen y recomendaciones clínicasLos esquemas terapéuticos FOLFOX y CapeOx son ac-tualmente los regímenes de elección para pacientes con cáncer de colon en estadio III. Los regímenes FLOX pare-cen ser menos efectivos, pero podrían ser una alternativa aceptable en pacientes que no pueden recibir FOLFOX o CapeOx. Los ensayos de irinotecán, bevacizumab y ce-tuximab tuvieron resultados negativos como tratamien-to adyuvante y, por lo tanto, estos fármacos no se deben indicar en ese contexto. Si el paciente va a recibir sólo fluoropirimidinas, el 5-FU/LV y la fluoropirimidina oral capecitabina o el UFT más LV parecen ser opciones ra-zonables. La quimioterapia adyuvante para el cáncer de colon en estadio II sigue siendo un tema complejo y polé-mico. Todos los pacientes en estadio II deben acudir a una consulta de oncología médica para mantener una conver-sación realista sobre los beneficios y riesgos potenciales. A los pacientes en estadio II de alto riesgo se les recomienda tratamiento con 5-FU/LV o capecitabina. Los datos dis-ponibles no respaldan la indicación de oxaliplatino en el estadio II. Las proteínas del sistema MMR se deben eva-luar en todos los pacientes en estadio II, y los que tienen deficiencia del sistema MMR no deben recibir quimiote-rapia adyuvante.

CÁNCER DE RECTOEl manejo del cáncer rectal local y locorregionalmente avanzado se diferencia del manejo del cáncer de colon por el importante papel de la radioterapia. La evaluación del paciente debe incluir una ecografía endorrectal o una RM de la pelvis, porque el tratamiento inicial depende del estadio T determinado por una de estas modalidades. En general, si el paciente tiene un tumor rectal primario T1 o T2 sin evidencia inequívoca de metástasis ganglionares, se indica la resección del tumor. La excepción podría ser un paciente con un tumor distal en el cual un procedimiento de preservación del esfínter se facilitaría con la regresión del tumor, en cuyo caso se debe indicar quimiorradiotera-pia preoperatoria. Por otra parte, si la evaluación preope-ratoria indica un tumor primario T3 o T4 y/o ganglios linfáticos positivos, se podría indicar quimiorradioterapia preoperatoria. Muchos ensayos antiguos no controlados permitían algunas diferencias de opinión sobre este tema. Sin embargo, el German Rectal Trial, publicado en 2004,

pia habitualmente reciben quimioterapia adyuvante con fluoropirimidinas (capecitabina o 5-FU/LV). La deci-sión de incluir oxaliplatino en el tratamiento de pacientes en estadio II es compleja. Se han publicado datos incues-tionables sobre la ausencia de beneficio del oxaliplatino en los pacientes de bajo riesgo en estadio II; además, el oxaliplatino añade una toxicidad considerable. Un aná-lisis preliminar del estudio MOSAIC había sugerido que los pacientes en estadio II de alto riesgo presentaban una tendencia hacia un mejor desenlace con la adición de oxa-liplatino. Sin embargo, una actualización reciente de este ensayo demostró que la adición de oxaliplatino al trata-miento de pacientes en estadio II no añade ningún bene-ficio, independientemente de que se clasificaran como de alto riesgo130.

Marcadores molecularesHasta el momento, no se dispone de ningún marcador totalmente validado que nos ayude a seleccionar qué pa-cientes necesitarán o no quimioterapia ni en la elección de fármacos de quimioterapia específicos para el tratamiento adyuvante. Existen numerosos sistemas de evaluación de múltiples genes comercializados, pero tienen utilidad pro-nóstica y no predictiva. Por lo tanto, no tienen un punto de corte para decidir quién se beneficiará o no de la qui-mioterapia. Por esta razón, no se han incorporado a las guías de práctica clínica de la NCCN y en este momento no se recomiendan140. Un factor con evidente relevancia pronóstica y predictiva es la presencia de la deficiencia del sistema MMR, documentada por la ausencia de expre-sión inmunohistoquímica de estas proteínas o mediante análisis de PCR para elevada MSI. La bibliografía publi-cada sobre este tema es compleja, ya que algunos estudios sugieren que los tumores con alta MSI, detectada por me-dición directa o por la demostración de deficiencia de pro-teínas del sistema MMR mediante tinción inmunohisto-química, no se benefician o incluso podrían empeorar con la administración de 5-FU/LV. Sin embargo, un análisis de MSI de tejidos de archivo de cuatro ensayos de quimiote-rapia adyuvante del NSABP no constató correlación pro-nóstica ni tendencia hacia una correlación entre alta MSI y supervivencia global (p = 0,67)141. En fecha más reciente, Sargent y colaboradores informaron sobre los resultados de 457 pacientes con cáncer de colon en estadio II o III, con muestras tumorales disponibles, que fueron alea-torizados a quimioterapia basada en 5-FU o a observa-ción clínica en ensayos de grupos cooperativos del NCI10. El 15 % de estos pacientes tenían tumores con deficiencia del sistema MMR. El tratamiento con 5-FU no prolongó la SLE en los sujetos con tumores con deficiencia del sistema MMR, y en los que tenían estos tumores en estadio II, pareció asociarse a una disminución de la supervivencia global. Estos datos respaldan la evaluación del sistema MMR en pacientes en estadio II y sugieren que las fluo-ropirimidinas no deben indicarse como agente único en pacientes con tumores con deficiencia del sistema MMR.



da y sin interferencia con la capacidad para administrar la quimiorradioterapia planificada148. Ningún paciente de esta serie presentó progresión local en la reevaluación reali-zada por sus cirujanos después de aproximadamente ocho semanas de quimioterapia. En todos los pacientes someti-dos a EMT se logró una resección R0.

Este enfoque fue respaldado por un ensayo piloto pe-queño sobre los efectos de la quimioterapia inicial con FOLFOX sin radioterapia planificada para el cáncer de recto localmente avanzado. De los 30 pacientes trata-dos únicamente con quimioterapia inicial, ocho (27 %) alcanzaron una respuesta anatomopatológica completa, sin tumor viable detectable en la pieza quirúrgica de la resección149. Este enfoque de administrar quimioterapia preoperatoria sin radioterapia es experimental y se está evaluando en el ensayo Predictors of Response to CRT (PROSPECT) de grupos cooperativos del NCI y, por el momento, no se debe indicar fuera de un ensayo clínico.

El concepto de «comenzar con quimioterapia», con cuatro meses del esquema FOLFOX o CapeOx, seguido inmediatamente por quimiorradioterapia y luego EMT, es una extrapolación lógica de la práctica actual y po-dría ser una opción de tratamiento estándar. Es eviden-te que nunca se podrá realizar un ensayo aleatorizado de fase III con el poder estadístico suficiente para com-parar el enfoque de «comenzar con quimioterapia» con el de la práctica sistemática actual de «terminar con qui-mioterapia». Sin embargo, existen numerosas razones a favor de administrar todo el tratamiento planifica-do antes de la resección. Una de ellas es incorporar la mejor terapia sistémica lo antes posible al tratamiento para abordar con la máxima eficiencia el problema de las micrometástasis a distancia, y otra es la posibili-dad de comenzar la quimioterapia con mayor celeridad para obtener un alivio sintomático rápido. Los pacien-tes tratados con quimioterapia inicial tienen una alta probabilidad de recibir toda la quimioterapia planifi-cada, algo que no ocurre cuando la quimioterapia se planifica para después de la cirugía. Además, no se debe recibir quimioterapia inmediatamente después de una ostomía de derivación, y las ostomías de derivación pueden cerrarse mucho antes si el paciente no necesita quimioterapia postoperatoria.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA SISTÉMICA (ESTADIO IV)Desde finales de la década de 1950 hasta mediados de la década de 1990, la quimioterapia para el CCR se limitó al 5-FU. Entre los años 1996 y 2004, cinco fármacos nuevos recibieron la aprobación (irinotecán, capecitabina, oxali-platino, cetuximab y bevacizumab). Desde entonces, se ha producido un estancamiento en el desarrollo de fár-macos para el CCR. Con la excepción del panitumumab, que tiene diferencias mínimas con el cetuximab y no es un paradigma de tratamiento novedoso, no se ha dispuesto de nuevos fármacos.

ofrece evidencia de Nivel I a favor de la quimiorradiote-rapia preoperatoria para toda lesión fuera de los estadios T1 o T2, lo que cuestiona los argumentos anteriores en contra143. Este ensayo, aunque no constató una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia global, demostró que la quimiorradioterapia preoperatoria logra un mejor control local (que es el objetivo de la radiotera-pia) y tiene menos toxicidad que la administrada posto-peratoriamente.

Los datos actuales respaldan el uso de un solo fárma-co, 5-FU o capecitabina oral, junto con la radioterapia. En un extenso estudio aleatorizado, se constató que el 5-FU en infusión y la capecitabina oral tienen una efi-cacia similar144. (Numerosos estudios han indicado que el uso simultáneo de oxaliplatino y radioterapia añade toxicidad pero no eficacia, de modo que este enfoque no se recomienda144,145.)

El plan de tratamiento con radioterapia pélvica y qui-mioterapia preoperatorias también incluye quimioterapia postoperatoria, que debe comenzar 4-6 semanas después de la cirugía y se debe administrar durante alrededor de cuatro meses. Es imprescindible destacar –e informar de ello por anticipado al paciente– que ningún resulta-do intraoperatorio evitará la necesidad de quimioterapia postoperatoria. Incluso si durante la cirugía se observa una respuesta anatomopatológica completa, la quimio-terapia postoperatoria se administrará tal como estaba previsto inicialmente. La respuesta anatomopatológica completa refleja los efectos de la radioterapia y la quimio-terapia, pero no indica si la quimioterapia ha eliminado las micrometástasis. Para reducir al mínimo la posibili-dad de muerte por enfermedad metastásica a distancia, se debe administrar la serie completa de quimioterapia postoperatoria planificada. La extrapolación de los da-tos sobre cáncer de colon ha conducido a la indicación habitual de regímenes de quimioterapia adyuvante con oxaliplatino como FOLFOX tras la cirugía del cáncer rectal. Los datos disponibles hasta ahora no avalan la in-corporación sistemática de oxaliplatino a los esquemas de quimiorradioterapia146.

Si bien la quimiorradioterapia inicial es la práctica habitual, existe un interés creciente por comenzar el tra-tamiento del cáncer rectal localmente avanzado con qui-mioterapia sistémica con oxaliplatino, seguida de quimio-rradioterapia. Chau y colaboradores publicaron los datos de una serie de pacientes con cáncer rectal localmente avanzado de bajo riesgo tratados con CapeOx durante tres meses y luego, capecitabina más radioterapia147. La res-puesta radiológica fue del 88 %, y el 86 % de los pacientes presentaron una respuesta sintomática tras una mediana de 32 días. Un estudio reciente retrospectivo monocéntrico sobre la quimioterapia de inducción inicial con FOLFOX en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado ha demostrado tasas elevadas de respuesta tumoral con la qui-mioterapia de inducción, con capacidad para administrar prácticamente toda la quimioterapia sistémica planifica-



mor y la supervivencia global fueron prácticamente igua-les, independientemente del régimen empleado en primer lugar156,157. La conclusión del conjunto de estos ensayos es que los esquemas FOLFOX y FOLFIRI son igualmente aceptables en el tratamiento de primera línea del CCR metastásico.

En un amplio ensayo de fase III en el que se compa-raron los esquemas FOLFOX y CapeOx, ambos demos-traron eficacia y toxicidad general similares134. Por lo tanto, FOLFOX , FOLFIRI y CapeOx son esquemas estándar combinados de primera línea aceptables. La capecitabina también se estudió en un amplio ensayo que comparó el uso secuencial de fármacos indi-viduales con combinaciones de fármacos. En este ensayo, la supervivencia global fue similar con la monoterapia secuencial y con los esquemas combina-dos158. El ensayo Fluorouracil, Oxaliplatin, CPT-11: Use and Sequencing (FOCUS), que comparó 5-FU/LV en in-fusión con FOLFOX y FOLFIRI como tratamientos de primera línea, tampoco demostró prolongación de la su-pervivencia con la terapia combinada como tratamiento inicial159. Estos ensayos indican la importancia del trata-miento individualizado. Claramente, en algunos pacientes es posible evitar la toxicidad de los esquemas combinados sin perjuicio, mientras que en otros, sobre todo si tienen enfermedad de progresión rápida o sintomática, se deben aprovechar las ventajas de las mejores tasas de respuesta que alcanzan las terapias combinadas.

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Inicialmente, se esperaba que tuviera una ac-tividad antitumoral significativa, pero esto no ocurrió. Sin embargo, parece aumentar la eficacia de algunos esquemas de quimioterapia. En un ensayo aleatorizado doble ciego y controlado con placebo, el esquema IFL más bevacizumab fue superior a IFL más placebo, con un aumento de 4,7 meses en la supervivencia global y de 4,4 meses en la supervivencia libre de progresión y del 35-45 % en la tasa de respuesta160. La adición de bevaci-zumab a la terapia de primera línea basada en oxalipla-tino tuvo resultados algo inferiores. En un amplio ensa-yo aleatorizado y controlado con placebo de CapeOx o FOLFOX más bevacizumab o placebo161, se observó una mejoría estadísticamente significativa de la supervivencia libre de progresión de la enfermedad, pero el incremento del beneficio fue modesto, de sólo 1,4 meses. La supervi-vencia global también se prolongó 1,4 meses, una mejoría sin relevancia estadística. Además, la tasa de respues-ta con la adición de bevacizumab fue prácticamente idén-tica a la obtenida con placebo.

El cetuximab y el panitumumab son anticuerpos mo-noclonales contra el EGFR. A pesar de que nunca se han realizado comparaciones directas (y probablemente nun-ca se harán), estos fármacos y sus perfiles de actividad son muy similares. El panitumumab induce menos reacciones de hipersensibilidad.

El 5-FU, patentado en 1957, sigue siendo el fármaco más activo e importante en el tratamiento del CCR. La triste realidad es que todos los fármacos desarrollados desde entonces han fracasado frente a las expectativas preclínicas. Todos estos fármacos se desarrollaron con el propósito de reemplazar al 5-FU. Sin embargo, ninguno ha demostrado ser superior como monoterapia. Como resultado de esto, se ha pasado a una estrategia de re-pliegue en el desarrollo farmacológico: los fármacos que no demostraron capacidad para desplazar al 5-FU se han combinado con éste, y los esquemas resultantes presentan evidencia de superioridad sobre la monoterapia con 5-FU.

El primero de estos fármacos fue el inhibidor de la topoisomerasa I irinotecán. Un ensayo aleatorizado de irinotecán/5-FU/LV (IFL) frente a 5-FU/LV demostró una modesta superioridad para el esquema IFL150. En este en-sayo se administró 5-FU en un esquema de inyección en bolo semanal. Un ensayo paralelo realizado en Europa evaluó un esquema de infusión quincenal de 5-FU y obtu-vo resultados similares151.

Al mismo tiempo, investigadores que trabajaban con el compuesto de platino de tercera generación oxaliplati-no demostraron que la combinación quincenal de oxali-platino con 5-FU/LV en infusión de 48 horas (FOLFOX) era superior a 5-FU/LV152. A pesar de las mejoras en la tasa de respuesta y en la supervivencia libre de progresión, es-tos ensayos no demostraron un beneficio estadísticamente significativo para la supervivencia, lo cual retrasó varios años la aprobación del oxaliplatino en Estados Unidos.

Posteriormente, un ensayo aleatorizado intergrupal (N9741) de irinotecán más 5-FU/LV (IFL) en bolo frente a oxaliplatino más 5-FU (FOLFOX), demostró una tasa de respuesta más alta y un intervalo más prolongado hasta la progresión tumoral en el grupo asignado a FOLFOX153. La supervivencia fue superior en el grupo FOLFOX. Sin embargo, es difícil interpretar estos datos de superviven-cia, porque los pacientes del grupo FOLFOX disponían del tratamiento de segunda línea con irinotecán pero los pacientes del grupo IFL no disponían del tratamiento de segunda línea con oxaliplatino (en aquel momento el oxaliplatino no estaba aprobado en Estados Unidos). Se ha demostrado que el tratamiento de segunda línea con irinotecán prolonga la supervivencia154, y la supervivencia se ha correlacionado con la disponibilidad de todos los fármacos activos155.

En conjunto, el ensayo N9741 demostró que el es-quema FOLFOX es preferible al esquema IFL. Lamenta-blemente, esto se ha considerado como evidencia de la superioridad del oxaliplatino frente al irinotecán, pero se trata de una interpretación incorrecta. Probablemente, lo que el ensayo demuestra es la superioridad del 5-FU en infusión frente a la administración en bolo. Dos estudios aleatorizados que compararon el esquema FOLFOX (in-fusión de 5-FU/LV más oxaliplatino) de primera línea con el FOLFIRI (infusión de 5-FU/LV más irinotecán) indican que la tasa de respuesta, el tiempo hasta la progresión del tu-



siasmo lógico, por combinar las estrategias anti-VEGF y anti-EGFR. Un pequeño estudio aleatorizado de fase II demostró la viabilidad de esta estrategia162. Sin embargo, dos amplios ensayos aleatorizados, uno con CapeOx-bevacizu-mab con o sin cetuximab172 y otro con FOLFOX-bevacizumab con o sin panitumumab173, constataron que la adición de un agente anti-EGFR a un esquema de quimioterapia con bevacizumab no sólo no producía ningún beneficio, sino que era perjudicial: los esquemas con dos anticuerpos tu-vieron peores resultados que los grupos de control. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de bevacizu-mab y anticuerpos anti-EGFR.

QUIMIOTERAPIA CON CIRUGÍA PARA LA ENFERMEDAD METASTÁSICALa resección de la enfermedad en estadio IV confinada al hígado o al pulmón es una práctica estándar aceptada. El papel de la quimioterapia en estas estrategias quirúrgicas aún debe definirse mejor. Como se señaló anteriormente, un ensayo aleatorizado de 5-FU/LV con o sin irinotecán tras la resección de metástasis hepáticas no produjo nin-gún beneficio en el grupo tratado con irinotecán136. Sin embargo, este estudio no evaluó el efecto la quimioterapia frente a no administrarla. En el primer ensayo que abordó esta cuestión con un poder estadístico razonable, los pa-cientes con metástasis hepáticas clínicamente resecables fueron asignados aleatoriamente a cirugía sola o a cirugía con tres meses de FOLFOX preoperatorio y tres meses de FOLFOX postoperatorio174. De los pacientes con resec-ción R0, los que recibieron quimioterapia presentaron una mejoría estadísticamente significativa en la SLE a los tres años; sin embargo, la mejoría real fue del 9,2 %, un margen más pequeño del esperado. No obstante, en los pacientes sin exposición previa a FOLFOX, la administra-ción perioperatoria de este esquema parece ser apropiada.

Tradicionalmente se suponía que todo tratamiento que demostrara actividad en la enfermedad estadio IV no resecada sería una terapia adyuvante razonable tras la resección. Sin embargo, este concepto debe revisarse. Como se señaló anteriormente, el irinotecán135,136,167, el bevacizu-mab138 y el cetuximab139 (y, por extrapolación, el panitu-mumab) han demostrado ser ineficaces tras la extirpación de tumores en estadio III: ninguno de ellos erradicó las micrometástasis en estos pacientes. Es difícil justificar la indicación de estos fármacos tras la resección de la enfer-medad en estadio IV cuando no han logrado erradicar las micrometástasis en el estadio III. En cuanto a la terapia preoperatoria, es importante distinguir entre 1) el contex-to neoadyuvante verdadero (con enfermedad claramente resecable, por lo cual estos fármacos no tendrían mayor utilidad que en el contexto postoperatorio) y 2) la enferme-dad no se considera resecable pero podría serlo si presen-ta una respuesta antitumoral suficiente. En estos casos, la adición de un anti-EGFR a la quimioterapia, los esquemas que contienen irinotecán y los que contienen irinotecán y bevacizumab parecen ser opciones razonables. Sin em-

Los primeros estudios de cetuximab comunicaron una tasa de respuesta del 22,5 % en el CCR refractario al iri-notecán cuando el cetuximab se administró combinado con administración continua de irinotecán162 y una tasa de respuesta del 10,5 % cuando se usó como monotera-pia162. Estos niveles de actividad se confirmaron posterior-mente en un ensayo aleatorizado. El panitumumab se aso-ció a una tasa de respuesta del 10 % como monoterapia en una población de pacientes similar163. Posteriormente, se demostró que estos dos agentes tenían eficacia poten-cial sólo en los tumores con gen K-ras nativo (no mutado). El análisis del gen K-ras para identificar mutaciones en el exón 2 es una práctica habitual. El cetuximab y el panitu-mumab no se deben ofrecer si los tumores tienen mutacio-nes en el gen K-ras164,165. Datos más recientes indican que todas las mutaciones ras, como las del gen K-ras que no afectan al exón 2 y las del gen N-ras, confieren resistencia a la terapia anti-EGFR, por lo cual el tratamiento con cetuximab o panitumumab se limita a aproximadamente el 50 % de los pacientes que tienen CCR con ras nativo166. El principal efecto secundario de estos dos anticuerpos monoclonales anti-EGFR es una erupción cutánea similar al acné. Se ha constatado que, por razones aún no defini-das, la erupción cutánea está estrechamente vinculada a la actividad antitumoral y sólo los pacientes que desarrollan erupciones cutáneas moderadas a graves se benefician de estos fármacos. Sin embargo, el manejo de la erupción cutánea es difícil. Los antibióticos orales logran una ligera mejoría, pero los agentes tópicos diferentes a las cremas hidratantes no han demostrado ser de utilidad hasta el momento.

Se están comunicando los resultados de estudios con cetu-ximab o panitumumab combinado con esquemas FOLFOX o FOLFIRI de primera línea167-169. Como se esperaba, la actividad se limita a los pacientes con tumores con K-ras nativo. Por otra parte, en varios estudios, los pacientes con K-ras mutado que recibieron anticuerpos anti-EGFR tuvie-ron peor resultado que el grupo control168,169. La utilidad práctica de los anticuerpos anti-EGFR en el tratamiento de primera línea es bastante limitada, ya que sólo benefician a los pacientes que reaccionan con una erupción cutánea im-portante. Además, varios estudios no han demostrado nin-gún beneficio con la adición de cetuximab a esquemas de primera línea basados en oxaliplatino, y ese enfoque ya no se recomienda170,171. Cabe destacar que en el ensayo Panitu-mumab Randomized Trial in Combination with Chemothe-rapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy (PRIME), que evaluó la adición de panitumumab a FOL-FOX, se comprobó un beneficio modesto pero estadística-mente significativo en el grupo que recibió panitumumab166. Sin embargo, la selección de pacientes para un régimen de primera línea que contenga panitumumab es difícil por el hecho de que este fármaco sólo produce efectos beneficio-sos si el paciente desarrolla una erupción cutánea intensa.

La actividad demostrada del bevacizumab y los agen-tes anti-EGFR con la quimioterapia despertó un entu-



Otro aspecto importante del seguimiento es la ins-trucción del paciente. Al paciente se le deben explicar en detalle los signos y síntomas específicos e inespecíficos que requieren repetir la anamnesis, el examen físico y los estudios diagnósticos apropiados. Si estos signos y síntomas no están presentes, y debido a que el único ob-jetivo del tratamiento de la mayoría de las recidivas es la paliación, el intento de definir la recurrencia precozmente aporta pocos beneficios. Sin embargo, se sugiere repetir la historia clínica y el examen físico cada 3-6 meses du-rante los primeros tres años después de la cirugía y al menos anualmente durante los siguientes dos años. Habi-tualmente, se considera que el seguimiento oncológico y la vigilancia clínica se han completado al cabo alrededor de cinco años, y después de este período, el seguimiento con estudios de imagen y determinación de los niveles del CEA se deben suspender.

Sin embargo, se recomienda continuar la vigilancia colonoscópica por tiempo indefinido. La colonoscopia en la estadificación perioperatoria y el seguimiento no tienen como objetivo identificar un cáncer recurrente. La endosco-pia o la prueba de sangre oculta en heces tienen una baja rentabilidad diagnóstica para identificar una recurrencia aislada en la línea de sutura. La razón principal de la in-dicación de la colonoscopia es identificar tumores intes-tinales sincrónicos o metacrónicos, en general pólipos. El seguimiento endoscópico regular tras la resección de un CCR primario ha dado lugar a un aparente aumento de la incidencia de lesiones metacrónicas176-178. Sin embar-go, cualquiera sea la incidencia de las lesiones colónicas metacrónicas, los pacientes con carcinomas colorrectales centinela tienen un riesgo indudablemente elevado de de-sarrollar pólipos metacrónicos. La detección y la extir-pación de estos pólipos reducen el riesgo de desarrollo posterior de cáncer de colon y recto. La detección de le-siones sincrónicas en el momento de la cirugía del tumor primario y el seguimiento posterior cada 3-5 años para asegurar la ausencia de cáncer y pólipos en el colon deben formar parte obligatoriamente en todo programa de vigi-lancia postoperatoria de pacientes con CCR.

MARCADORES TUMORALESEl CEA sigue siendo el marcador prototípico de tumor sólido. A pesar de su falta de especificidad, si se usa co-rrectamente, la determinación del CEA es un dato adi-cional para el proceso de decisiones clínicas en pacientes con diagnóstico de carcinoma de colon o de recto. Sin embargo, no es una prueba de cribado apropiada. Tanto si se determina una sola vez o en forma seriada, el CEA no se puede emplear en el diagnóstico diferencial ante la sos-pecha de un problema o un proceso maligno colónico. Sin embargo, cuando las concentraciones de CEA se deter-minan antes de la resección del tumor primario, pueden tener valor pronóstico adicional. Esto ocurre en especial en los pacientes con enfermedad en estadio II, en quienes un nivel preoperatorio elevado de CEA es un marcador

bargo, conviene tener presente que en el ensayo Erbitux Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Operable Metastatic Colorectal Cancer (EPOC) 2 (hasta ahora pre-sentado sólo como resumen), la adición de cetuximab a un esquema FOLFOX perioperatorio redujo notablemente la supervivencia libre de progresión en los pacientes que lo recibieron (20,5 frente a 14,1 meses; hazard ratio: 1,49; p = 0,03)175. Cabe señalar que la adición de bevacizumab no mejoró la tasa de respuesta ni el grado de reducción del tumor en un ensayo aleatorizado de 1.400 pacientes que recibían quimioterapia con oxaliplatino161. El bevaci-zumab parece mejorar la tasa de respuesta cuando se añade al tratamiento basado en irinotecán, de modo que si es el objetivo es reducir las metástasis macroscópicas para con-vertir un tumor no resecable en resecable, la combinación de irinotecán y bevacizumab parecería razonable. Además, conviene mencionar que el bevacizumab impide la cica-trización de heridas y tiene una semivida de aproximada-mente 21 días. Por lo tanto, se recomienda suspender el bevacizumab al menos seis semanas antes de una cirugía mayor programada.

SEGUIMIENTO POSTERIOR A LA RESECCIÓN DE UN CCREl 89 % de las recidivas en pacientes sometidos a resec-ción curativa de un carcinoma de colon o recto se presen-tarán en el plazo de tres años. Por lo tanto, cualquier plan postoperatorio debe incluir el seguimiento regular duran-te al menos tres años. La eficacia de la terapia cuando se detecta enfermedad recurrente debe ser tenida en cuenta como un precepto biológico adicional en la planificación del tratamiento. Es importante tener en cuenta que el papel de la vigilancia consiste en identificar recidivas que puedan resecarse con intención curativa; es muy poco pro-bable que la identificación temprana de una enfermedad incurable asintomática mejore el resultado, ya que no hay datos ni razones de peso para creer que el resultado me-joraría con la instauración precoz de un tratamiento no curativo, como la quimioterapia sistémica176.

En general, en un posible candidato a la resección de una recidiva (p. ej., metástasis hepática), será preciso de-terminar el nivel sérico de antígeno carcinoembrionario (CEA) cada 3-6 meses durante dos años y luego cada seis meses durante cinco años tras la resección del tumor primario. En los pacientes con alto riesgo de recurrencia, se recomienda una TC anual de tórax, abdomen y pelvis durante tres años. Las guías de la NCCN, ASCO o CCO no recomiendan la PET-TC, que tampoco se debe indicar como herramienta de vigilancia postoperatoria. Se debe realizar una colonoscopia un año después de la cirugía, o después de 3-6 meses si no se realizó antes de la ci-rugía debido a una lesión obstructiva. Posteriormente, la colonoscopia se repetirá a los tres años, y después, cada cinco años, a menos que se requieran evaluaciones más frecuen-tes debido a los resultados o a la presencia de factores de riesgo específicos.



Por lo tanto, un nivel de CEA > 35 ng/ml es prácticamente diagnóstico de cáncer activo de un tipo u otro.

Una nueva elevación confirmada requiere una TC corporal completa y, si es negativa, una colonoscopia. Cuando se contempla una evaluación diagnóstica ante un nivel elevado de CEA, es importante tener en cuenta que el objetivo de esta evaluación es identificar pacientes po-tencialmente curables, es decir con enfermedad metastá-sica quirúrgicamente resecable. Las metástasis aisladas de hígado, pulmón u ovario son potencialmente curables con cirugía, al igual que algunas recidivas locales en la anasto-mosis. La identificación de enfermedad asintomática pero incurable, como metástasis peritoneales o en ganglios linfáticos retroperitoneales, no reporta ningún beneficio ni contribuye al bienestar general del paciente. No existe evidencia de que el inicio precoz de la quimioterapia sis-témica para la enfermedad metastásica incurable logre un mejor resultado. Por lo tanto, el seguimiento postoperato-rio con determinación de los niveles de CEA y estudios de imagen tiene el objetivo de identificar a los pacientes con enfermedad resecable (y, por lo tanto, curable).

Ya no se recomienda la cirugía «de revisión» si los estudios de imagen no han identificado una lesión cura-ble, porque es muy improbable que descubra enfermedad curable182. Por otra parte, las técnicas de exploración ra-dioinmunológica con gammagrafía externa o intraope-ratoria183 también carecen de sentido, debido a que no se dispone de una terapia sistémica efectiva, aunque la enfermedad recurrente se detecte precozmente.

La elevación seriada del CEA será más abrupta si el hí-gado o el pulmón es el primer o el único lugar de recidiva. Para determinar la causa de los niveles crecientes de CEA, es preferible indicar pruebas diagnósticas específicas para confirmar una recidiva hepática o pulmonar que una cirugía de revisión «a ciegas»184. En la actualidad, la cirugía sólo se indica en los pacientes con una recidiva del CCR definida, como una metástasis aislada en el hígado, en el pulmón, en el ovario o en la anastomosis. Por lo tanto, se recomienda reservar el seguimiento postoperatorio del CEA para los pa-cientes que serían candidatos a la resección de estas metásta-sis potencialmente curables, si se desarrollan. Como ocurre con otras pruebas de seguimiento, no se ha establecido la periodicidad óptima de los controles del CEA184,185.

Algunos autores han recomendado la PET como eva-luación diagnóstica ante un nivel elevado de CEA. Sin embargo, conviene recordar que es poco probable que la identificación de enfermedad asintomática no reseca-ble mejore el desenlace a largo plazo y que, en realidad, podría aumentar la ansiedad del paciente. En un pacien-te con estudios actuales de TC y/o RM negativos y de alta calidad, la mayoría de los cirujanos serían reacios a operar sólo por un resultado positivo en la PET. Por lo tanto, la contribución de la PET al manejo clínico de un nivel elevado de CEA tras la resección del tumor es muy cuestionable.

de mal pronóstico y puede influir en la decisión de indicar quimioterapia adyuvante.

Los valores seriados de CEA después de la cirugía son una manera potencialmente eficaz de monitorizar la res-puesta al tratamiento. El título postoperatorio de CEA es una medición de la resección completa del tumor. Sin em-bargo, conviene recordar que, como la semivida del CEA es de 7-14 días, es mejor establecer los valores de referen-cia postoperatorios varias semanas después de la resección. Si un valor de CEA preoperatorio elevado no se norma-liza al cabo de dos a tres semanas después de la cirugía, es probable que: 1) la resección haya sido incompleta o 2) haya metástasis ocultas. Una tendencia al aumento de los valores seriados de CEA con respecto a un valor de referencia postoperatorio normal (< 5 ng/ml) puede preceder en 6-9 meses a cualquier otra evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad recurrente.

Los valores seriados de CEA tienden a seguir la regre-sión o la progresión del tumor durante el tratamiento de la enfermedad metastásica179. La mayoría de los pacientes que responden al tratamiento presentan un descenso de los niveles de CEA. Los niveles crecientes de CEA suelen ser incompatibles con la regresión tumoral180. Sin embar-go, estas determinaciones tienen una utilidad real limita-da, ya que la decisión de continuar o interrumpir un ré-gimen de quimioterapia rara vez (o nunca) se debe tomar sólo a partir del nivel creciente de CEA.

No existen datos para establecer un esquema óptimo de monitorización del CEA tras una resección colorrectal potencialmente curativa. Una estrategia razonable es de-terminar los niveles de CEA cada 3-6 meses durante los primeros tres años después de la operación y cada seis me-ses durante el cuarto y quinto años. Los datos disponibles sugieren que continuar con las determinaciones de CEA después de cinco años no aporta ningún beneficio, y por este motivo no se deben indicar.

Ante una elevación reciente del CEA, la determina-ción se debe repetir al cabo 4-6 semanas para confirmar-la o descartar un error de laboratorio. En fecha reciente, Litvak y colaboradores informaron una experiencia de 10 años de evaluación de elevaciones recientes del CEA en pacientes en seguimiento tras la resección completa de un CCR181. El 49 % de las elevaciones de 5-10 ng/ml eran falsos positivos y disminuyeron o se mantuvieron estables sin evidencia de cáncer activo durante un año o más. Por lo tanto, el seguimiento de estos valores anormales bajos de CEA, con evaluación adicional sólo ante una progre-sión evidente, sería una estrategia razonable. Se constató que la mayoría de las elevaciones del CEA > 10 ng/ml indicaban cáncer activo, que representaba recidivas en la mayoría de los casos, aunque en el 5 % de los casos, la elevación del CEA indicaba de un nuevo cáncer prima-rio no colorrectal. Durante esta experiencia de 10 años, sólo dos determinaciones de CEA > 20 ng/ml se repitieron y confirmaron, y ninguna > 35 ng/ml fue un falso positivo.



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PREGUNTA 1

Un varón de 59 años de edad presenta sangrado rectal y una colonoscopia revela una lesión rectal a 8 cm del margen anal. La biopsia confirma la presencia de un adenocarcinoma. La tomografía computarizada (TC) no revela signos de metástasis a distancia. La resonancia magnética (RM) identifica extensión del tumor a la grasa perirrectal y dos ganglios linfáticos mesorrectales agrandados. ¿Cuál de los siguientes beneficios tiene la quimiorradioterapia preoperatoria con respecto a la postoperatoria?

A. Reducción de las recidivas locales y supervivencia más prolongada.

B. Reducción de las recurrencias a distancia.C. Menor toxicidad.D. Reducción de fracturas del sacro inducidas por la

radiación.

PREGUNTA 2

Un varón de 65 años de edad presenta sangrado rectal. El tacto rectal y la proctoscopia revelan una masa rectal 2 cm por encima del anillo anorrectal (cabestrillo puborrectal). La colonoscopia no revela otras lesiones y una biopsia confirma la presencia de un adenocarcinoma invasor. La TC no revela evidencia de metástasis a distancia. ¿Cuál debe ser el siguiente paso en el tratamiento de este paciente?

A. Escisión transanal.B. Quimioterapia seguida de resección anterior baja y

anastomosis coloanal.C. RM rectal con bobinas multirreceptoras («phased-array).D. Resección abdominoperineal.

PREGUNTA 3

Una mujer de 42 años de edad es sometida a la resección de un cáncer de colon derecho y el examen de anatomía patológica muestra un adenocarcinoma en estadio T3N2

con 16 ganglios linfáticos positivos de 22 examinados. No hay evidencia de infiltración linfocitaria tumoral y la tinción inmunohistoquímica revela pérdida de la expresión de PMS2. ¿Cuál de los siguientes es el siguiente paso más adecuado?

A. Pruebas genéticas.B. Histerectomía.C. Quimioterapia adyuvante FOLFOX durante seis

meses (un régimen de oxaliplatino, 5-fluorouracilo [5-FU] y leucovorina [ácido folínico] en semanas alternas con una infusión ambulatoria de 5-FU du-rante dos días).

D. Quimioterapia adyuvante FOLFOX con bevacizu-mab durante seis meses.

PREGUNTA 4

Se evalúa a un varón de 65 años de edad para la resección de un cáncer de colon derecho. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones con respecto al abordaje quirúrgico es verdadera?

A. La laparoscopia se asocia a una tasa más alta de recurrencia en el trayecto del trocar.

B. Las tasas de recurrencia son más bajas con la ciru-gía laparoscópica que con la cirugía abierta.

C. La cirugía laparoscópica reduce el período de re-cuperación a corto plazo –p. ej., del íleo–, la nece-sidad de analgésicos opiáceos y la duración de la hospitalización.

D. La colectomía laparoscópica no ha demostrado ser equivalente a la colectomía abierta con respecto a la supervivencia a largo plazo.

PREGUNTA 5

Un varón de 63 años de edad presenta molestias en el cuadrante superior izquierdo; la TC muestra múltiples lesiones hepáticas bilobulares compatibles con metástasis. El nivel de antígeno carcinoembrionario es de 489 ng/ml. La colonoscopia identificó la lesión

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Self-Assessment

Preguntas



primaria en el colon sigmoide y un segundo adenoma tubular en el ciego. Una TC del tórax identificó nódulos pulmonares menores de 5 cm, demasiado pequeños para caracterizarlos. ¿Cuál debería ser el siguiente paso en el manejo de este caso?

A. Colocación de una endoprótesis (stent) en la lesión del colon sigmoide para evitar una obstrucción.

B. Resección de la lesión del colon sigmoide para de-terminar mutación de K-ras.

C. Biopsia de las lesiones pulmonares para demostrar dos lugares con metástasis.

D. Comenzar la quimioterapia FOLFOX con bevacizumab.


Acreditación on-line

• Paralaobtencióndecréditos,losparticipantesdebendirigirsealapáginawebdeAcreditacionesdeFormaciónMédicaContinuadawww.acreditacion-fmc.org/SciAm

• Despuésderegistrarselosparticipantespodránaccederalaspreguntasintroduciendosudireccióndecorreoelectrónicoenelcampo“usuario”yla“contraseña”.Lafechalímitepararealizareltestseráel28 de febrero de 2017.Pasadaestafechanoestarádisponibleelaccesoaltestynopodráaccedersealaobtencióndeloscréditos.

• Deberánrespondercorrectamentecomomínimoaun80%delaspreguntasdetodoslosmódulosdequeconstaesteprograma.

• Lasrespuestascorrectasestarándisponiblesenlawebapartirdel28 de febrero de 2017,fechalímiteparaquelosparticipanteshayanrealizadoyvalidadoeltestdeevaluación.Alfinalizarelcursoseharáentregadeuncertificado.



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