Dr. Gülen AKYOLDr. Gülen AKYOL

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim DalıGazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı

STEATOZ VE STEATOHEPATİTYağlı Karaciğer Hastalığı

STEATOZ VE STEATOHEPATİTYağlı Karaciğer Hastalığı

ANTALYA 2012ANTALYA 2012

Yağlı Karaciğer Hastalığı (YKH) Yağlı Karaciğer Hastalığı (YKH)

Basit steatoz (+/- inflamasyon)Steatohepatit (SH)

SirozKC yetmezliğiKanser– Hepatosellüler

– Kolanjiosellüler

SirozKC yetmezliğiKanser– Hepatosellüler

– Kolanjiosellüler

Etyoloji Etyoloji AlkolikNonalkolik- NAYKH

– Obezite– İnsülin direncine yol açan

metabolik hastalıklar (Tip II DM, metabolik sendrom X, polikistik over send.)

– Hiperlipidemi– Leptin defektleri / direnci

(lipodistrofik ailesel send.)İlaç ve toksinler

– Tamoksifen, kortikosteroidler, metotreksat, nifedipin

– Petrokimyasallar– Kokain

Viral hepatitler– HCV >>>> HBV, HDV

Lipoprotein metabolizması kalıtsal hastalıkları

– Abetalipoproteinemi– Ailesel hipobetalipoproteinemi

Obezite dışı beslenme bozuklukları– TPN– Kwashiorkor– Obezite cerrahileri

Sistemik hastalıklar– Kaşeksi, febril hastalıklar, MI– İnflamatuar barsak hastalıkları– Weber-Christian hastalığı– Kistik fibrozis

Metabolik Hastalıklar– Galaktozemi– Tirozinemi– Herediter fruktoz intoleransı– Wilson hastalığı

Diğerleri– Yaşlanma– Bakteriyel endotoksemi

Non-Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAYKH)

Non-Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAYKH)

Metabolik sendromun hepatik yansımasıdır

Santral obezite, insüline direnç, Tip II DM, hipertansiyon, hiperlipidemi

NAYKH - Siroza progresyon (%)NAYKH - Siroza progresyon (%)

Tip I - Basit steatoz

Tip II - Steatoz + inflamasyon

Tip III - steatoz +balonlaşma

Tip IV - steatoz + Mallory cisimciğiveya perisinüzoidal fibrozis

Tip III-IV steatohepatit

Tip I - Basit steatoz

Tip II - Steatoz + inflamasyon

Tip III - steatoz +balonlaşma

Tip IV - steatoz + Mallory cisimciğiveya perisinüzoidal fibrozis

Tip III-IV steatohepatit

% 4

%19-33

Steatoz – Patogenez (1)Steatoz – Patogenez (1)ALIM

SEKRESYONSEKRESYON

KAT

AB

OLİ

ZMA

KAT

AB

OLİ

ZMA

Serbest Yağ Asitleri (SYA)Serbest Yağ Asitleri (SYA)

Yağ AsitleriYağ Asitleri AsetatAsetat

Trigliserid(depo)

Trigliserid(depo)

LipoproteinLipoprotein

VLDLVLDL

ApoproteinApoprotein

MitokondrialMitokondrialPeroksizomalPeroksizomalCYP2E1CYP2E1FosfolipidlerKolesterol esterleriFosfolipidlerKolesterol esterleri

OksidasyonOksidasyon

SentezSentez

Steatoz – Patogenez (2)Steatoz – Patogenez (2)Yağ Asidi Girişi Yağ Asidi Girişi Yağ Asidi Oksidasyonu Yağ Asidi Oksidasyonu

Yağ asidi Sentezi Yağ asidi Sentezi VLDL Oluşumu / Sekresyonu VLDL Oluşumu / Sekresyonu

Trigliserid

Steatoz-SH – Patogenez (3)Steatoz-SH – Patogenez (3)

Steatoz Lipid peroksidasyon / oksidatif stresLipid peroksidasyon / oksidatif stres

Sitokinlerin salınması

Sitokinlerin salınması

Hepatik stellate hücre aktivasyonu

Hepatik stellate hücre aktivasyonu

prooksidanlar antioksidanlarprooksidanlar antioksidanlar

Zedelenme / inflamasyonZedelenme / inflamasyon

Fibrozis Fibrozis

Lipid peroksidasyonu / oksidatif stresLipid peroksidasyonu / oksidatif stres

Hepatik stellate hücre aktivasyonu

Hepatik stellate hücre aktivasyonu

MORFOLOJİ

İnsülin direnciİnsülin direnciFFA FFA

NAYKHNAYKH

‘İyi yağ depolanması’

‘İyi yağ depolanması’

‘Kötü yağ depolanması’Lipotoksisite

ROS

‘Kötü yağ depolanması’Lipotoksisite

ROS

‘İkinci Vuruş’Sitokinler

Endotoksinİlaçlar

Virus vs.

‘İkinci Vuruş’Sitokinler

Endotoksinİlaçlar

Virus vs.Saf steatozSaf steatoz

Benign gidişBenign gidiş

NASHNASHFibrogenezFibrogenez

SirozSiroz

STEATOZ

SteatozSteatozen sık karşılaşılan, geriye dönebilen, dinamik değişiklik

lipid > %5lipid > %5

SteatozSteatoz

Otopsilerde fokal steatoz- %3 Kadavra donörlerde -%13-28Sistemik hastalık (+)Febril hastalık (+)KC dışı hastalıkKronik hepatitler– HCV %50-55– HBV %26– Otoimmün hepatit %17

Otopsilerde fokal steatoz- %3 Kadavra donörlerde -%13-28Sistemik hastalık (+)Febril hastalık (+)KC dışı hastalıkKronik hepatitler– HCV %50-55– HBV %26– Otoimmün hepatit %17

%5-10 steatoz%5-10 steatoz

Steatoz MakrovezikülerKüçük ve büyük damlacık, periferde nukleus

SteatozSteatoz

SteatozSteatozMikroveziküler (Köpüksü Hepatosit)– sitoplazmayı dolduran damlacıklar<1µ– santral nukleus– Oil-Red-O– Sudan Black

Sudan BlackSudan Black

SteatozSteatozMikstMikro-makroveziküler (küçük-büyük damlacıklar)

Gelişim süreciGelişim süreci

Diyete bağlı steatozTrigliserid sentezi – Hafif klinik– Makroveziküler

Reye sendromuMitokondrial Disfonksiyon– Ağır klinik– Mikroveziküler

Reye sendromuMitokondrial Disfonksiyon– Ağır klinik– Mikroveziküler

Makroveziküler Steatoz Mikroveziküler SteatozAlkolObeziteDMSteroid, metotreksat, tamoksifen, CCl4MalnutrisyonKronik C hepatitiKalıtsal lipoprotein metabolizma hastalıklarıFokal yağlanma

Gebeliğin akut yağlı KC Reye sendromuAlkolik köpüksü dejenerasyonİlaç ve toksinlarValporik asitTetrasiklinNükleozid analoglarıKolesterol ester depo hastalıklarıÜre siklusu defektleriBacillus aereus toksini

Steatoz tipi(Mikro – Makro)

Asiner yerleşimi(Zonal dağılım)

Asiner yerleşimi(Zonal dağılım)++

EtyolojiEtyoloji

SteatozSteatozZon 3 – perivenüler – makroveziküler hakim

mikst– Alkol– Obezite– DM– Steroid

Zon 1 – periportal– Kwashiorkor– AIDS– TPN

Fokal steatoz – makroveziküler– Subkapsüler, 0,5-4 cm, %3

NAYKH

Steatoz – SONUÇSteatoz – SONUÇ

Patogenez ve birikim şiddeti klinik

Zemin karaciğer hastalığı (+) “benign” steatoz??

Steatoz varlığı / derecesi raporlanmalıdır.

Raporlamada: SteatozunRaporlamada: SteatozunTipi mikro – makro – mikstDiffüz – fokalAsiner zonal dağılımı Z1, 3

YaygınlığıŞiddetiYaygınlığıŞiddeti

% Grade (Derece)> 5-33 G1 (hafif)>33-66 G2 (orta)>66 G3 (şiddetli)

% Grade (Derece)> 5-33 G1 (hafif)>33-66 G2 (orta)>66 G3 (şiddetli)

KomplikasyonlarıKomplikasyonları SteatohepatitFibrozisNeoplazi

SteatohepatitFibrozisNeoplazi

Hepatik Steatoz varsa…Hepatik Steatoz varsa…

Demir BirikimiDemir Birikimi HFE mutasyonu +/-HFE mutasyonu +/-

1-antitripsin eksikliği1-antitripsin eksikliği

Progresyonu Progresyonu

Graft fonksiyonuGraft fonksiyonu Erken disfonksiyon– Anoksi– Oksidatif strese intolerans– Hepatosit duyarlılığı

Erken disfonksiyon– Anoksi– Oksidatif strese intolerans– Hepatosit duyarlılığı

Hepatik Steatoz varsa…Hepatik Steatoz varsa…

Kronik C hepatiti – Fibrozis progresyonu – Antiviral tedaviye cevap– Fibrozis progresyonu – Antiviral tedaviye cevap

Alkolik KC hast.Alkolik KC hast. – Steatohepatite progresyon (hepatosit duyarlılığında )

– Steatohepatite progresyon (hepatosit duyarlılığında )

İlaçlar / Toksinlerİlaçlar / Toksinler – Sinerjik etki ile zedelenme – Sinerjik etki ile zedelenme

Steatoz + inflamasyon - YKHSteatoz + inflamasyon - YKHLobüler inflamasyon - mononükleer baskın

– Mikst – eozinofil, PMN– Lipogranülom, mikrogranülom

LipogranülomLipogranülom

İnflamasyon ve derecesi

raporlanmalı

STEATOHEPATİT

İsimlendirmeİsimlendirmeNon alkolik steatohepatit (NASH) -steatohepatit (SH)

steatohepatitsteatohepatitAlkolObeziteDMHipertrigiseridemiİlaçlar (%2)

AlkolObeziteDMHipertrigiseridemiİlaçlar (%2)

Steatohepatit- Histolojik ÖzelliklerSteatohepatit- Histolojik Özellikler

Hepatosit bulgularıBalonlaşma - K8/18 kaybı

Litik nekroz, apoptozis

Mallory cisimciği - ubiquitin, p63

Megamitokondri

Nükleer glikojenizasyon

Balonlaşma - K8/18 kaybı

Litik nekroz, apoptozis

Mallory cisimciği - ubiquitin, p63

Megamitokondri

Nükleer glikojenizasyon

Histolojik ÖzelliklerHistolojik Özellikler

Balonlaşma - kolesterol seviyesi insülin direnciserum nekroinflamasyon belirteçleri

Basit steatoz SHBasit steatoz SH

BalonlaşmaBalonlaşmaİntermediyer filamen zedelenmesiNekroz ve apoptozise ilerleme (+)Hepatositte büyümeHegzogonal şekilde kayıpSitoplazmada retikülasyonHiperkromatik, periferal –büyük nükleus

K 8/18 kaybı

İntermediyer filamen zedelenmesiNekroz ve apoptozise ilerleme (+)Hepatositte büyümeHegzogonal şekilde kayıpSitoplazmada retikülasyonHiperkromatik, periferal –büyük nükleus

K 8/18 kaybı

Balonlaşma - Ayırıcı TanıBalonlaşma - Ayırıcı Tanı

Glikojenik hepatopati

Glikojen depo hast.

Glikojenik hepatopati

Glikojen depo hast.

Mikroveziküler steatoz

Wilson hast.

Akut/kronik kolestaz-(feathery dej/kolat stazı)

Mikroveziküler steatoz

Wilson hast.

Akut/kronik kolestaz-(feathery dej/kolat stazı)

Mallory-Denk CisimcikleriMallory-Denk Cisimcikleri

intermediyer filamanzedelenmesi…ubiquitin

p 63, K8/18

MD - SH Dışı DurumlarMD - SH Dışı Durumlar

PBS

Wilson Hastalığı

Indian Childhood Sirozu

Fokal Nodüler Hiperplazi

Hepatosellüler Karsinom

Megamitokondri - mitokondriyal zedelenme

Glikojenize nukleuslar Apoptozis

SteatohepatitSteatohepatit

Fibrozis Zon 3Zon 3 PerisinüzoidalPerisellülerPerisinüzoidalPerisellüler

köprüleşmeköprüleşme

SirozSiroz

Zon 1 Portal

Fibrozis - 0.08-028 evre/yıl hızda– Perisinüzoidal– Perisellüler

Fibrozis - 0.08-028 evre/yıl hızda– Perisinüzoidal– Perisellüler

Portal fibrozisPortal fibrozis

SH - FibrozisSH - Fibrozis

Sentrzonal duktuler reak. matür hepatosit kökenli

Gill RM. Am J Surgical Pathol, 2011

neoanjiogenez // fibrozis

SH’de fibrotik progresyonSH’de fibrotik progresyon

Sentrzonal CD34(+) arterler portal hepatik arter kökenli

Çocuklarda YKH

Çocuklarda YKHÇocuklarda YKH

Genel popülasyonda %2-3Obezite / Metabolik S %50Risk faktörleri: Yaş

Genetik-ailesel yatkınlıkCinsiyet IrkEtnik kökenObeziteHızlı kilo verme

10 y

Ayırıcı TanıAyırıcı Tanı

Çocuklarda YKH EtyolojisiÇocuklarda YKH EtyolojisiGenel / Sistemik Genetik / Metabolik Diğer Herediter /

Genetik Hastalıklarİlaçlar

Akut Sistemik Hst.Akut AçlıkProtein MalnutrisyonuTPNObezite / Metabolik S.Polikistik Over S.Obstruktif Uyku ApnesiHızlı Kilo KaybıAnorexia nervozaKaşeksiİnflamatuar Barsak Hst.Çölyak HastalığıHCVNefrotik SendromTip I DiyabetTiroid HastalıklarıHipotalamo-pitüer Hst.

Kistik FibrozisWilson Hst.GalaktozemiFruktozemiKolesterol Ester Depo Hst.Glikojen Depo Tip I ve VIMitokondriyal /

Peroksizomal Yağ Asit Oksidasyon Defektleri

LipodistrofilerAbeta / Hipobeta

LipoproteinemilerPorfiria Kutaneatarda

Tirozinemi Tip 1Safra Asidi Sentez Defekti

Weber-Christian Hastalığı

Bardot-Bredal Sendromu

Cohen Sendromu

AlkolEkstaziKokainE2

SteroidlerAmiadoroneMetotreksatValporateVitaminlerPestisidler

Çocuklarda NAYKH 3 TipÇocuklarda NAYKH 3 Tip

Tip 1 - yetişkine benzer - %17

Tip 2 - portal dominant - %50

Tip 3 - tip1-2 hibrid

Çocuklarda NAYKH BulgularıÇocuklarda NAYKH Bulguları

Steatozis (zon 1’de)

Balonlaşma +/-

Mallory cisimciği +/-

Lobüler inflamasyon, lökosit

Portal inflamasyon / fibrozis

İnterfaz aktivite -/+

Brunt, 2004

Lezyonlarda zon 1 dominansıLezyonlarda zon 1 dominansı

Makroveziküler steatoz+/- lobüler mikst inflamasyon

SH

Zon (3) hepatosellüler zedelenme– Balonlaşma, apoptozis, mallory cisimciği– +/-perisinüzoidal fibrozis

Zon (3) hepatosellüler zedelenme– Balonlaşma, apoptozis, mallory cisimciği– +/-perisinüzoidal fibrozis

steatoz

SteatohepatitSteatohepatitGerekli olanlar– Steatoz (makroveziküler > %5, zon 3)– Balonlaşma (zon 3)– Mikst lobüler inflamasyon

Gerekli olanlar– Steatoz (makroveziküler > %5, zon 3)– Balonlaşma (zon 3)– Mikst lobüler inflamasyon

Genellikle olan, ama gerekli olmayan– Zon 3 perisinüzoidal / perisellüler fibrozis– Zon 1 glikojenize nükleuslar– Lipogranülomlar

Genellikle olan, ama gerekli olmayan– Zon 3 perisinüzoidal / perisellüler fibrozis– Zon 1 glikojenize nükleuslar– Lipogranülomlar

Olabilen ama gerekli olmayanlar– Mallory cisimcikleri– Fe depolanması – Megamitokondri

Olabilen ama gerekli olmayanlar– Mallory cisimcikleri– Fe depolanması – Megamitokondri

SH - Minimal Tanı KriteriSH - Minimal Tanı Kriteri

Makroveziküler steatozLobüler inflamasyon (PMN>L)Zon (3) hepatosellüler zedelenme (Balonlaşma, apoptozis, mallory cisimciği)

Perisinüzoidal fibrozis

SH - Minimal Tanı KriteriSH - Minimal Tanı Kriteri

Steatoz ve lobüler inflamasyon ile ölüm oranları korele değilBalonlaşmaMallory-DenkPerisellüler/perisinüzoidal fibrozisPortal inflamasyonPortal fibrozis

// ölüm oranları

SH - Minimal Tanı KriteriSH - Minimal Tanı Kriteri

Herhangi derecede makroveziküler steatoz + perivenüler balonlaşma ve/veya Mallory-Denk cisimciği

VEYA Herhangi derecede makroveziküler steatoz + perivenüler perisellüler/perisinüzoidal fibrozis veya köprüleşme fibrozisi

Younossi et al. Hepatology 2011

SKORLAMALAR

Aktivite Grade’i - Brunt 1999Steatoz tanımsal olarak vardır ama grade’i etkilemez

Aktivite Grade’i - Brunt 1999Steatoz tanımsal olarak vardır ama grade’i etkilemez

GRADE 1. HAFİF

GRADE 2.ORTA

GRADE 3.ŞİDDETLİ

Steatoz makroveziküler <%33 – >66

farklı derecelerde>%33, >%66

>%66

Balonlaşmazon 3

Minimal Var Belirgin

Lobüler inflamasyon Hafif mikst Orta, mikst Belirgin, mikst

Portal inflamasyon + / - Hafif – orta Hafif - orta

– Evre 1: zon 3 perivenüler perisinüzoidal / perisellüler fibrozis, fokal - yaygın

– Evre 2: 1 + fokal / yaygın portal/periportal

fibrozis

– Evre 3: köprüleşme fibrozisi, fokal - yaygın

– Evre 4: siroz

– Evre 1: zon 3 perivenüler perisinüzoidal / perisellüler fibrozis, fokal - yaygın

– Evre 2: 1 + fokal / yaygın portal/periportal

fibrozis

– Evre 3: köprüleşme fibrozisi, fokal - yaygın

– Evre 4: siroz

Fibrotik Evre - Brunt 1999Fibrotik Evre - Brunt 1999

NAYKH Skorlama - NAS (1)NAYKH Skorlama - NAS (1)

Histoloji 5 grupta toplandı

Steatozis (0-3)

Balonlaşma (0-2)

Lobüler inflamasyon (0-3)

Fibrozis (0-4)

Diğerleri (skorlama dışı)

Aktif Zedelenme

Diğerleri +/-Diğerleri +/-Portal inflamasyonLipogranülom, mikrogranülomApoptozisMegamitokondriMikroveziküler steatozMallory cisimciğiGlikojenize nükleuslerPigmente makrofajlar

NAS 2005NAS 2005

Steatozis Lobüler inflamasyon (x200)

Balonlaşma

< %5 grade 0

%5-33 grade 1

%34-66 grade 2

>%66 grade 3

<2 odak grade 1

2-4 odak grade 2

>4 odak grade 3

Yok grade 0

Dağınık grade 1

Belirgin grade 2

NAS = 0-2 SH değil (non-SH)NAS = 3-4 olasılıkla sınırda SHNAS 5 kesin SH

NAS = 0-2 SH değil (non-SH)NAS = 3-4 olasılıkla sınırda SHNAS 5 kesin SH

NAS 2005 - FibrozisNAS 2005 - FibrozisEvre 1 – perisinüzoidal veya periportal– 1A – hafif, zon 3 perisinüzoidal– 1B – orta, zon 3 perisinüsoidal– 1C – portal / periportal

SH Tanısı ve Skorlar…SH Tanısı ve Skorlar…

Brunt SH tanısında abartıya… grade 1

NAS SH tanısında kaçaklara…steatoz 2, balonlaşma 1, inflamasyon 1= 4 sınırda

SH??steatoz 2, balonlaşma 0, inflamasyon 2= 4 SH değilsteatoz 3, balonlaşma 0, inflamasyon 3= 6 SH??

neden olabiliyorneden olabiliyor

YKH’da Histolojik KategorilerYKH’da Histolojik KategorilerKategori Tanım1. YKH bulgusu (-) Steatoz <%5, SH bulguları (-)2. Steatoz

(+) inflamasyon(+) nonspesifik fibrozis

Steatoz, SH bulgusu (-)Fokal lobüler inflamasyon ve/veya hafif portal / periportal fibrozisPerisellüler fibrozis (-)

3. Steatohepatit (SH)

Zon 3, sınırda SH

Erişkin tip zon 3’de steatoz, balonlaşma, inflamasyon, MD, fibrozis +/-Bir kısım bulgu (+) ama SH tanısı için yetersiz

4. Zon 1, sınırda pattern Genç çocuklarda, zon 1’de zedelenme (+)Zon 1 steatoz, portal inflamasyon / fibrozisBalonlaşma +/-

5. Kriptojenik fibrozis / siroz İleri fibrozis veya siroz steatoz +/-balonlaşma (-)MD (-)

NASH Clinical Research NetworkKleiner, Brunt. Semin Liver Dis, 2012

Kategoriler - NASKategoriler - NAS

Kleiner, Brunt. Semin Liver Dis, 2012

Lezyon YKH (-) Steatozis SH Zon 1 Sınırda P. Kriptojenik Fibrozis / Siroz

Steatoz (-) minimal (<%5)

(>%5) Her derecedeZon 3 panasiner

(>%5) Her derecedeZon 3 panasiner

fibrozis yoksa

Her derecedeZon 1 panasiner

(-) minimal

İnflamasyon Hafif Lobüler, her derecede

Lobüler, her derecede

Portal > lobüler, her derecede

Portal,her derecede

Balonlaşma (-) (-) Kesinse (+)Sınırda (-) / minimal

(+)

Genelde (-)(+) Zon 1

(-)

Fibrozis (-) / Evre 1-2Portal /

periportal

(-) / Evre 1-2Portal / periportal

(-) / Zon 3 perisellüler (+)

Periportal (1c)portal-portal septa

> Evre 2

NAS 0-1 1-5 3-8 Kesin2-6 Sınırda

2-6 0-4

Skorlamanın DeğeriSkorlamanın Değeri

SH tanısı histolojik bulgularla konmalı

Skorlama tanıda değil, çalışma ve tedavi değerlendirmede kullanılmalı

Z3 makroveziküler steatozLobüler hafif inflamasyon– Lenfosit baskın– Mikrogranülomlar

Balonlaşma (-)Fibrozis (-)

TANI: Orta derecede steatoz ve lobüler inflamasyon, SH (-)

TANI: Orta derecede steatoz ve lobüler inflamasyon, SH (-)

Z3 makroveziküler steatozLobüler hafif inflamasyonZ3’de seyrek balonlaşma

TANI: SteatohepatitTANI: Steatohepatit

Steatohepatitte Karaciğer BiyopsisiSteatohepatitte Karaciğer Biyopsisi

Popülasyon NAYK NASH

Karaciğer biyopsisi %15-39 %1-32

Otopsi %16-24 %2.1-2.4

Ultrason %16-23 -

Bilgisayarlı Tomografi %9.7 -

Klinik olarak NAYKH olanların %25’de normal histoloji

Klinik olarak NAYKH olanların %25’de normal histoloji

YKH - Biyopsi YKH - Biyopsi

Steatoz-SH ayırımında altın standartÖrnekleme hatalarıBiyopsi yeterliliği≥ 1.5 cm, ≥ 11 portal alanBoyalar: – HE, trikrom, Prusya mavisi– PAS - d.PAS, retikülin (??)

altın standart

YKH - BiyopsiYKH - Biyopsi

Steatoz ve fibrozis derecesiDiyabetlilerde görülen diğer patolojiler:– Glikojenik hepatopati– Diyabetik hepatoskleroz

Eşlik eden diğer kronik KC hastalıkları– Otoantikor (+) olgular (%3- 40)– HCV, alkol, Fe birikimi

Tedavi etkisi

Hepatik Steatoz ve Diğer Patolojiler

Hepatik Steatoz ve Diğer Patolojiler

3581 bx’de %22 başka bir karaciğer hastalığı (+)Başka bir KC hastalığı olanları %1-7’sinde

steatohepatit (+)

Brunt et al., 2007

SH - OverlapSH - Overlap

1. Klinik ve bx SH1. Klinik ve bx SH eşlik eden patoloji?eşlik eden patoloji?

2. Klinik ve bx (+) hastalık2. Klinik ve bx (+) hastalık eşlik eden SH?eşlik eden SH?

Diffüz mikroveziküler steatozPortal inflamasyon > lobüler inflamasyonSklerozon hyalen nekroz, VOD, flebosklerozKolestaz Konfluen nekrozGranülomlar

Diğer Hastalıkları DüşündürenDiğer Hastalıkları Düşündüren

Eşlik Eden SHEşlik Eden SH

Makroveziküler steatoz

Balonlaşma +/-

MD cisimleri +/-

Lobüler inflamasyon +/-

Perisinüzoidal / perisellüler fibrozis

Makroveziküler steatoz

Balonlaşma +/-

MD cisimleri +/-

Lobüler inflamasyon +/-

Perisinüzoidal / perisellüler fibrozis

SH - OverlapSH - Overlap

PBS

Otoimmün hepatit

Hemokromatozis

HCV

%12.7

Brunt, Gastroenterology – Hepatology 2010

SH - OverlapSH - OverlapPortal inflamasyon / Fibrozis

AlkolAlkol

SHSH

KlinikCu birikimiKolestaz

KlinikCu birikimiKolestaz

WilsonWilson

Portal lenfoid agregatİnterfaz aktivite

Portal lenfoid agregatİnterfaz aktivite

HCVHCV otoimmünotoimmün

hepatithepatit

Plazma hücreli lobüler / portalKonfluen / köprüleşme nekrozlarıHepatosit rozetleri

Plazma hücreli lobüler / portalKonfluen / köprüleşme nekrozlarıHepatosit rozetleri

HCV Asosiye SteatohepatitHCV Asosiye Steatohepatit

Steatoz (+)Balonlaşma ve zon 3 fibrozisi (-)Portal inflamasyon > lobüler inflamasyon

Steatoz derecesi fibrozisle koreleAntiviral tedavi ile gerileme

Steatoz > %25 (nonzonal)Balonlaşma (+)Mallory cisimciği (+)Periselüller / perivenüler fibrozis

HCV + SH HCV + SH fibrotik evre– Antiviral tedaviye direnç – Kanser gelişimi

fibrotik evre– Antiviral tedaviye direnç – Kanser gelişimi

HCV + SHHCV + SH

SH - Fe Birikimi Kofaktör?SH - Fe Birikimi Kofaktör?

HFE gen mutasyonlar (+)Hepatosit hasarlanması Fe birikimiFe birikimi lipid peroksidasyonu ROS oluşumu

hepatosit hasarı

fibrozisTürkiye’de NASH’de Fe birikimi

Uraz, et al. Digest Dis and Sci 2005

SH - Fe Birikimi Kofaktör?SH - Fe Birikimi Kofaktör?

Prognozu etkiler mi?

Zedelenme bulgusu mu yoksa nedeni mi?

İnsülin direnci bulgusu mu?

Boya yapılmalıDerecesi raporlanmalı

Alkolik Hepatit – NASHAlkolik Hepatit – NASH

Alkolik Hepatitis NASHSteatoz (şiddetli) 15 65Lobüler PMN infiltrasyonu 85 54Periportal fibrozis 33 0Mallory cisimcikleri (şiddetli) 16 (satellitozis +) 3Nükleer vakuolizasyon 7 76Duktuler proliferasyon 96 53Fibrozis / siroz 63 38Köpüksü dej., sklerozan hyalen nekroz, damar lezyonları

+ -

YKH - Kriptojenik SirozYKH - Kriptojenik Siroz

Karakteristik bulgularda kayıpSteatoz, balonlaşma, lobüler inflamasyon +/-, Mallory, glikojenize nükleuslar, perisinüzoidal - sellüler fibrozis,septal lipogranülomlar

Kriptojenik Sirozda YKH AlgoritmiKriptojenik Sirozda YKH AlgoritmiHistolojik Parametre İleri YKH’daki AnemiRezidü SH ve diğer YKH bulguları aranmalı

1. Steatoz ve SH -/+2. Periportal / periseptal SH (+)3. Glikojenize nukleuslar4. Mallory Denk -/+ Ubiquitin kullan

Fibrozis patterni 1. İnce septa +/- mikrodamarlar2. İnce septa PA

Santral ven3. İrregüler fibrozis (ince-kalın septalar)4. Noninflame / kaba fibrozis rezidü

santralobüleralan bulgusu

Yapısal anomaliler 1. Santral ven kaybı2. Fokal PA yokluğu tersine lobülasyon3. Portal / periportal duktuler reak. ödem (-)

İmmünhistokimya Ubiquitin MDK 7/19 duktuler reak., progenitör h.Glutamin sentetaz (GS)

Lefkowitch, Morowski. Semin Liver Dis, 2012

İnce santralobüler septal pattern

Periportal periseptal dağılım

YKH - Hepatosellüler Karsinom (HSK)

YKH - Hepatosellüler Karsinom (HSK)

Kriptojenik sirozda HSK gelişimi %18

Kriptojenik siroz + obezlerde HSK %27

Nonsirotik SH’de HSK (+)

neden mi, epifenomen mi?neden mi, epifenomen mi?

YKH - Hepatosellüler Karsinom (HSK)YKH - Hepatosellüler Karsinom (HSK)Steatoz,metabolik send. Hepatosit duyarlılığı Hepatosit duyarlılığı

ROS oluşumuROS oluşumu

ROS-ilişkili genetik zedelenmeROS-ilişkili genetik zedelenme AlkolHCVDiğerleri

AlkolHCVDiğerleri

Primer hepatosit proliferatif cevap kaybı replikasyon arresti

Primer hepatosit proliferatif cevap kaybı replikasyon arresti

Progenitör hücre proliferasyonu – stem cell ekspansiyonu

Progenitör hücre proliferasyonu – stem cell ekspansiyonu

Neoplastik TransformasyonNeoplastik TransformasyonFibrozisFibrozis

, 72 yaşHiperlipidemiNonsirotik karaciğerViral, otoimmün belirteçler (-)

HSK CK7

SH - HSKSH - HSK

HCV (+) / SH overlap Steatohepatitik HSK

Glypican 3Glutamin sentetazHSP 70Retikulin (??)

neoplazi

Tedaviye Histolojik CevapTedaviye Histolojik Cevap

Skorlamada en az 3 puan (steatoz, balonlaşma, inflamasyon) gerileme

Fibrozisde kaba kollajen ince kollajen

Portal inflamasyon > lobular inflamasyon

Teşekkürler...