Upload
dangdang
View
236
Download
2
Embed Size (px)
Citation preview
Key words• Sporadik• Herediter• De novo• Tumor jinak → tumor ganas ???
– Belum tentu– Nevus– Mutasi tambahan– Model tumorigenesis masih banyak yang
belum diketahui,t.u sarkoma
Caretaker genes : Gen regulator DNA synthesis (DNA polimerase,
DNA helicase genes)gen DNA repair
Gatekeeper genes :Gen regulator cell cycleGen regulator apoptosisTumor supressor genes
2 kelompok utamaGenes yang membentuk produk yang
berperan dalam stimulasi pembelahan dan “survival” sel Normal genes : proto-oncogenes Mutated genes : oncogenes
Genes yang membentuk produk yang berperan dalam pencegahan/inhibisi pembelahan sel atau memicu kematian sel : suppressor genes
gen DNA repair dan gen regulator apoptosis
Proto-oncogenes adalah pedal gas mobil. Saat berfungsi baik, mobil hanya berjalan bila pedal gas ditekan.
Oncogenes menyebabkan pedal gas terkunci pada posisi “on”
Suppressor genes adalah rem. Setiap kopi suppressor gene berfungsi sebagai satu bagian rem. Bila kedua kopi mengalami mutasi, mobil menjadi tidak punya rem
Protooncogenes adalah gen normal yang berfungsi dalam pengaturan pertumbuhan sel, pembelahan sel dan diferensiasi
Oncogenes adalah cancer-causing genes, yang berasal dari konversi protooncogenes melalui mutasi, retroviral transduction, gene amplifications atau dislocations
Klasifikasi oncogenes : Growth factors Growth factor receptors Signal transducing proteins Nuclear transcription proteins Cyclin dan CDKs
GF berikatan dengan reseptor dan mengaktifkannya
Reseptor yang aktif akan memicu serangkaian fosforilasi protein dan rangkaian mekanisme lainnya
Fosforilasi protein akan memicu perubahan pada faktor transkripsi, yang menyebabkan perubahan ekspresi gen tertentu
Gen yang teraktivasi atau terinhibisi akan membentuk protein yang mempengaruhi proliferasi sel dan kematian sel (apoptosis)
Point mutations : ras protein Chromosomal rearrangements :
GFR atau GF aktifPembentukan protein hibrid aktifPhiladelphia chromosome pada leukemia
Gene amplificationsN-myc pada neuroblastomaC-erbB2 pada breast cancer
Protein RAS berfungsi sebagai tombol relay untuk aktivasi gen yang mengatur pembelahan sel dan diferensiasi
Bila GF berikatan dengan reseptor, protein RAS mengirim sinyal untuk pembelahan sel ke nucleus
Bila RAS overekspresi, sinyal positif untuk pembelahan sel akan melebihi sinyal negatif
Bila terjadi mutasi RAS tombol relay akan “on” terus sehingga pembelahan sel akan terus terjadi
Her-2/neu Gen yang menyandi epidermal growth factor receptor 2 yang ditemukan di membran sel Amplifikasi pada 30% breast tumors Overekspresi gen ini pada suatu sel tumor berkaitan dengan diferensiasi sel yang buruk dan rendahnya survival rate pasien
MYC Bcl-2Protein berfugnsi
sebagai faktor transkripsi yangmenontrol ekspresi beberapa gen
Keluarga myc teraktivasi melalui amplification translocation
Ditemukan pada kanker seperti B cell leukemia, Burkitt’s lymphoma dan lung cancer
= b cell lymphoma tapi ditemukan pada banyak jenis kanker
Protein Bcl-2 adalah protein membran yang merupakan bagian dari proses sinyal kompleks yang mengatur apoptosis
Bcl-2 berperan menghambat apoptosis
Bila overekspresi, tidak terjadi apoptosis pada sel abnormal
Oncogenes
Gen normal yang menghambat pembelahan sel
Mekanisme kerja : sinyal transduksi, reseptor di permukaan sel dan nuclear trnascriptions regulator
Recessive Butuh “2 hit” pRb : mencegah sel di G1 menjadi S p53 : stop replikasi sel yang rusak (DNA
damage)
p 53• Mutasi p53 ~50% tumor• Guardian of the genome • conductor of a network of proteins
that monitor the health of a cell• Sebagai faktor transkripsi untuk
beberapa gen termasuk p21 yang berperan mencegah pembelahan sel
• Hal diatas : waktu bagi sel untuk memperbaiki kerusakan DNA
• Bila perbaikan tidak berhasil, p53 akan memicu apoptosis
p21WA F1
14-3-3 Gadd45
GADD45, p48, p53R2APE1, Pol
PUMA, NOXA, BAX, Apaf1,
XPB, XPD, WRN, BLM
p21WAF1
Others
NOS2
ATM, ATR, CHK2 p14ARF
mdm2
E2F
1306I*-CH
DNA RepairDNA Repair
p53
ApoptosisApoptosis
DNA Damage Oncogene ActivationHypoxia
p53 IS AT THE CROSSROADS OF CELLULAR STRESS RESPONSE PATHWAYS
Cell CycleCell CycleCheckpointsCheckpoints SenescenceSenescence
Fungsi normal :› Berikatan dengan
faktor transkripsi untuk mencegah pembelahan sel
› promote apoptosis› post-translational
processing of proteins
Mutasi pada kanker seperti retinoblastoma, osteosarcomas dan carcinomas
Mutasi bisa sporadik atau familial
Mengeliminasi sel yang rusak, terinfeksi, bermutasi, tidak berfungsi dll
Dikontrol secara ketat oleh sekelompok gen◦Gen yang mengontrol simulasi
apoptosis◦Gen yang menyebabkan sel
sensitif terhadap apoptosis◦Gen yang mengontrol proses
apoptosis
Fase Inisiasi atau induksi heterogen yang bergantung dengan stimulus
Fase Efektor atau komitmen pada saat mana diambil keputusan untuk “bunuh diri”
Fase Degradasi atau eksekusi dimana sel tersebut memperlihatkan gambaran biokimiawi dan morfologi apoptosis
Apoptotic PathwayApoptotic PathwayExtrinsic pathway = Death-
receptor mediated pathwayIntrinsic pathway =
mitochondrial pathwayActivated CTL receptors dengan
molekul MHC-IIntegrin-mediated death
Kanker : disfungsi jalur apoptosis Terutama jalur intrinsik Paling banyak : mutasi p53 Ketidakseimbangan antara peran
proapoptotic dan antiapoptotic keluarga Bcl-2 :Mutasi Bcl-2 → ekspresi ↑ → menekan
fungsi normal protein proapoptotikMutasi BAX dan BAK → hilangnya
kemampuan untuk mengatur apoptosis
Akumulasi sel Akumulasi lesi genetik Genomic instability Immune surveillance Growth factor/hormone
independent Angiogenesis Metastasis Chemoresistence
Serangkaian proses dimana sel mengidentifikasi dan memperbaiki kerusakan molekul DNA.
Derajatnya tergantung jenis sel, usia sel, lingkungan ekstraseluler
Sel dengan kerusakan DNA atau mekanisme repair sudah berkurang :
Irreversible state of dormancy : Senescence Apoptosis Pembelahan sel yang tak terkontrol → tumor
Direct reversal◦ Tidak perlu template◦ 1 basa◦ Enzim photolyase, protein methyl guanine
methyl transferase (MGMT) Base excision repair (BER) Nucleotide excision repair (NER) Mismatch repair (MMR) Double strand break repair
◦ Homolog : sister chromatid sebagai template
Mutations Result from Incomplete DNA Repair.
Loeb L A , Harris C C Cancer Res 2008;68:6863-6872
©2008 by American Association for Cancer Research
Gen repair DNAGen repair DNA
Caretaker genesOrang dengan mutasi herediter dari protein
repair DNA berisiko menderita kanker (genomic instability syndromes)
Sporadik : defek mekanisme repairDNA repair genes are not oncogenic, but their
abnormalities allow mutations in other genes during the process of normal cell division
Kanker : defek mismatch repair, NER dan recombination repair
Gene Defect Hereditary syndrome Cancer
ATM DSB Ataxia-telangiectasia lymphoma, leukemia, breast
MRE11A DSB AT-like disorder lymphoma
NBS1 DSB Nijmegen breakage syndrome
lymphoma
BRCA1 HR Familial breast cancer 1 breast, ovarian, prostate, colon
BRCA2 HR Familial breast cancer 2 breast (female/male), ovary, prostate, pancreas
RECQL2 HR? Werner syndrome various cancers
RECQL3 HR? Bloom syndrome leukemia, lymphoma
RECQL4 HR? Rothmund-Thomson syndrome
osteosarcoma
MSH2 MMR HNPCC colon, rectum, gastric, endometrium, ovarian, urinary organsMLH1 "
PMS2 "
MSH6 "
MLH3 "
CSA, CSB TCR Cocayne’s syndrome Skin
XPA-XPG NER Xeroderma pigmentosum skin
Abbreviations: CC, cell cycle control; DSB, double-strand break repair; HR, homologous recombination repair; MMR, mismatch repair; NER, nucleotide excision break repair; NR, not reported; TCR, transcription coupled repair. Adapted from Bartek & Lukas (2001), Hoeijmakers (2001), Svejstrup JQ (2002).
DNA Repair dan Kanker
NERXeroderma pigmentosumCockayne syndrome
Lainnya Segmental Progerias (Werner’s syndrome,
Bloom’s syndrome, ataxia telangiectasiaAnemia Fanconi, hereditary breast cancer,
hereditary colon cancer
Microsatellite adalah bagian pendek DNA (1-5 nukleotida/pasangan basa) yang berulang beberapa kali
Microsatellite instability adalah keadaan dimana alel microsatellite germ-line mendapat tambahan atau pengurangan unit berulang sehingga terjadi perubahan somatik dari panjang nukleotida tersebut.
HNPCC Berhubungan dengan defisiensi DNA
mismatch repair (MLH1, MSH2, dan MSH6) yang bersifat herediter dan biallelic methylation-epigenetic (non germ-line)
Telomere berperan untuk melindungi integritas DNA pada ujung kromosom
Setiap sel membelah, telomere memendek Telomerase : enzim yang menambahkan
sekuens telomerik repetitif untuk mempertahankan panjang telomere
Panjang telomere sebagai molecular clock Sel somatik normal tidak mengekspresikan
telomerase
Kanker : aktivasi gen untuk katalitik subunit telomerase yaitu hTERT (human telomerase reverse transcriptase)
Kanker : immortal ok telomerase Telomerase bukan onkogen karena tidak
berperan dalam deregulasi pertumbuhan sel
Sel imortal : neoplastic capacity tidak ada !!
Telomerase-kanker : kontroversial