Genética Cuantitativa. Prof. Cristián Araneda.

Bueno, tal como les decía, la genética cuantitativa trata un poco con caracteres que son producto de muchos genes. Vamos a ver las definiciones para que ven. Un carácter cuantitativo, es un carácter que uno puede medir, se mide, no se cuenta, a diferencia de Mendel que contaba arvejas, aquí no, sino que se mide. Normalmente si uno mide un gran grupo de individuos, puede ser la estatura en humanos, el peso en humanos, tiene una distribución gauciana normal. Cuales son las diferencias que lo diferencian de lo que ustedes han visto antes, que son fenotipos cualitativos, donde un individuo tiene o no tiene un fenotipo. Aquí todos tienen el fenotipo pero lo tienen en distinto grado. Yo hice, grados de una división cuantitativa, es un carácter que siempre se mide, no hay clases fenotípicas, como en el caso de mendel, donde había arvejas lisas, rugosas, amarillas, verdes, etc., sino que solo hay individuos como ustedes, a los cuales se les mide la estatura y vamos a formar una serie continua. El carácter en sí, es decir, cualquier carácter cuantitativo está influenciado por muchos loci, significa 10, 20, 1000, 100, no lo sabemos, pero hay varios loci que están afectando, y cada uno de ellos lo que hace es aportar un pequeño valor para aumentar o disminuir a la masa.

Y ahí hay varios caracteres en humanos (imagen) , como la estatura, el color de la piel que es algo que tiene más o menos una graduación contínua y cada uno de estos loci se comporta de manera inmediata. Una cosa importante que se ve normalmente poco en los caracteres que son cualitativos, que el ambiente influencia el carácter, no basta tan solo con la expresión genotípica dada por la cantidad de alelos que uno tenga para mostrar el carácter, sino que el ambiente ejerce un efecto, a favor o en contra.

Hay en algunos caracteres que se ve una gran influencia del ambiente como en otros no. Por ejemplo en la estatura, un individuo a pesar de que tenga una condición genética probablemente alta, tubo la nutrición mala y por lo tanto no va a tener la misma estatura de los padres, así que el ambiente está afectando el carácter. Aquí no sirve, como decía Mendel, realizar un cruzamiento aislado, ya que no es informativo en cuanto el modo del tipo de herencia. Uno tiene que estudiar grupos de individuos, y entra derechamente en análisis estadístico de los datos, aquí lo que importa son más los

promedios y las varianzas, las proporciones digamos. Es por eso que un cruzamiento en particular no nos entrega mucha información. La genética cuantitativa está detrás de todo, por ejemplo, del mejoramiento genético que se han hecho en animales y vegetales, que es el tema que yo un poco trabajo. Todos los alimentos que ustedes comen, han sido mejorados genéticamente, la mayor parte por programas de mejoramiento genético. Este es el modelo,

infinitesimal para caracteres cuantitativos. Infinitesimal significa que hay muchos loci y cada uno tiene un alelo que aumenta un infinitésimo del valor total. Este modelo (imagen) se definió más o menos en el año 1908, muy cercano al descubrimiento de las leyes de Mendel y nos muestra que en un genoma que tiene 5 cromosomas, los loci que dan cuenta del carácter cuantitativo son muchos, cada uno tiene un pequeño efecto que va aumentando el carácter. Se tiene los alelos necesarios para aumentar el valor del carácter, por ejemplo ahí tenenos 2 alelos dominantes y el tamaño del individuo aumenta un poco, y estos también están distribuidos aleatoriamente dentro del genoma, entonces si uno va agregando estos alelos dominante en este caso que están aumentando el tamaño, entonces va a tener una mayor expresión fenotípica. También en algunos loci, el individuo va a tener alelos recesivos que no van a afectar la magnitud del carácter y eso llevado todo al genoma. Ahora, de

donde viene eso de los caracteres normales, acuérdense que en las vías metabólicas hay una serie de enzimas, que detrás de ellas hay genes y normalmente todas estas están cooperando a la formación de un genotipo cuantitativo. Ahora, en los estudios de expresión génica muestran que cuando uno hace algo en un genotipo, esto afecta a un montón de genes y cuesta mucho poder interpretar ese tipo de resultado, entonces esos son los loci que están detrás de estos caracteres cuantitativos. Este modelo funciona muy bien para aumentar el tamaño en relación al mejoramiento genético. Fíjense que desde 1908, en esa época, los investigadores pensaban que existían dos genéticas, la genética que está dada por caracteres cuantitativos y hay una escuela en Inglaterra que biometrista, que decían que todo estaba dado por caracteres cuantitativos, y una escuela Mendeliana, que decía que todo estaba dado por los caracteres mendelianos. Fisher que es quien propuso este modelo, demostró que esto también se daba en forma mendeliana, y es por eso que no pudo publicar su trabajo, ya que apoyaba a la escuela mendeliana y ellos no entendían de estadística, y no podía publicarlo por la escuela cuantitativa, ya que apoya a Mendel. Veámoslo en un cruzamiento para que tengan una idea de lo que sucede.

Si ponemos un locos, tenemos un homocigoto recesivo, un homocigoto dominante y un heterocigoto, que

normalmente puede tener un carácter intermedio si muestra algún tipo de codominancia. Luego en la F2, obtenemos ¼ de homocigoto recesivo, ¼ de homocigoto dominante y ½ de heterocigoto. Qué pasa si trabajamos con dos locis ahora, tenemos denuevo los homocigotos, líneas puras y el heterocigoto que presenta siempre un solo genotipo, y aquí ya hay 16 individuos en la F2, cuando uno trabaja con dos loci o con dos pares de genes. Y se pueden observar individuos que tienen los 4 alelos recesivos, otros que tienen 3 revesivos y 1 dominante, otros que tienen 2 y 2, y así sucesivamente hasta tener el individuo que tiene los 4 alelos dominantes. Si lo llevamos a 3 loci, mismo ejemplo pero ya en el F2 ya se empieza a notar que esta distribución que es binomial tiende a acercarse un poco a una distribución cercana a lo normal. Hay 64 individuos en la F2. Llevémoslo a 6 loci, y aquí esta distribución que es binomial, ya se parece en mucho a la distribución normal, sólo con 6. Imagínate en donde haya 20 locis segregando. Y si a esto uno le agrega el efecto del ambiente, que hace que las diferencias cercanas se acorten y uno ya observa la serie continua, y de ahí viene la genética cuantitativa y de ahí viene la distribución normal que uno observa, en donde se tiene muchos loci segregando de manera mendeliana y que se están acumulando diferente en cada serie. Las diferencias no se notan por un efecto ambiental, ese es el modelo (imagen). Cuando uno empieza a trabajar con genética de este tipo, tiende uno a preguntarse bueno, ¿estos caracteres cuantitativos cuándo es heredable y cuando no?,

les voy a dar un ejemplo para que lo tengan presente, esto es importante en el sentido de que les permite entender un poco una medida que se utiliza en genética cuantitativa que es la “heredabilidad”, que es el parámetro más importante. Fíjense que si yo tomo un individuo que está alejado del promedio en ambos lados, estos son los padres y yo los reproduzco. Si el carácter no es heredable, los hijos de estos individuos van a tener el mismo valor que el promedio de la población. Esta diferencia que había entre el carácter de los padres y el del promedio de la población, no fueron capaces de traspasársela a sus hijos, es por eso que no se heredó nada en este caso esa diferencia. De lo que está en azul sucede lo mismo, tenía una gran diferencia con respecto al promedio de la población, pero los hijos de ellos tenían el promedio de la población. ¿cuándo un carácter es heredable o tiene un % de heredabilidad?, en el mismo caso, pero ahora los individuos seleccionados que tenían un menos promedio de la población, tuvieron también hijos con un menor promedio, pero no se traspasó toda la diferencia. Pero de todos modos esta diferencia indica que el carácter es heredable. No se traspasa toda ya que hay una parte que es ambiental y es por eso que sólo se traspasa una parte genética. Y en el caso de los individuos que tienen un valor sobre el promedio de la población ocurre lo mismo, ya que sus hijos obtuvieron un promedio mayor al de la

población, y es por eso que en este caso se habla de un carácter heredable. Cuando se logra la mayor o menor superioridad que tiene el individuo con respecto al promedio de la población, se habla que es heredable. Es por eso que hijos de padres altos, tienen a tener una mayor estatura al promedio de la población, es decir, ese carácter tienen una cierta heredabilidad. ¿cómo se estudia esto?, esto empezó por un investigador sueco, W.Johanssen, que hizo un experimento para medir cuanto se traspasaba en esta mayor o menor superioridad de un carácter a la descendencia.

Este es un de los experimentos más simples, el trabajó con porotos princesa. El tenía dos líneas, una línea de bajo peso y una línea de alto peso, cada línea con un número determinado de porotos. El cruzamiento de un individuo de una línea y de otra, en F1, tiende siempre a tener un valor intermedio, si son líneas puras las que se están cruzando, y este es el valor promedio que es 62,3 , pero también uno mide la varianza, ¿qué es la varianza?, la varianza mide la variación con respecto al promedio, o mejor dicho es la desviación estándar que uno la eleva al cuadrado para tenerla a los dos lados. Si uno toma la F1, si uno deriva una F2, la F2 tiende a tener un promedio cercano al de F1, pero en la variación en la F2 es mayor, y esto se debe a que, si recordamos lo que hablamos anteriormente con 2 locus (ver esquema), si tenemos dos líneas puras, la

F1 va a ser 100% heterocigoto, entonces la variación que uno ve en F1, es sólo variación ambiental. Cuando yo obtengo el F2, obtengo un individuo homocigoto recesivo, uno homocigoto dominante y dos heretocigotos, en donde hay dos tipos de variación, ya que hay variación genética ya que hay distintos genotipos, y también hay variación ambiental.

Este tipo de experimento a uno le permite poder estimar qué porcentaje de la variación de este rango es de origen genético y eso es importante porque a uno le permite predecir el valor de la heredabilidad, también se llama indiferencia o cuán heredable es el carácter. De este modo, uno puede apostando cuanta variación genética va a tener este cruzamiento, contando la varianza del F2 menos la varianza del F1, es decir, la varianza total menos la varianza ambiental, se obtiene la varianza genética. Como es una varianza, tiene que estar en mg2, pero no le puse el valor. Uno puede encontrar una relación entre el porcentaje de variación fenotípica, es decir, la variación total y el porcentaje de variación genética. Esta relación se llama heredabilidad, en este caso es de 0,39, y eso indica la proporción de variación observable que es atribuida de diferentes genéticas. Este dato de la heredabilidad es muy importante, ya que permite predecir los resultados de un mejoramiento genético y también en relación a las enfermedades, permite decir si ese rasgo es transmisible o no y qué porcentaje se está trasmitiendo. Ojo, este es el estimador más grosero que hay de heredabilidad, vamos a ver más adelante,

en donde se va a descomponer la varianza. Esta heredabilidad es una heredabilidad en sentido amplio. Es en sentido amplio ya que considera toda la varianza genética, pero no toda la varianza es la que da el parecido entre los individuos emparentados. Veamos antes unos datos en humanos (imagen), en relación a el coeficiente intelectual.

La correlación es una medida de asociación entre dos variables, es decir, cuando aumenta una o cuando aumenta la otra. La correlación entre el C.I. de individuos emparentados y no emparentados, es un estimador de la heredabilidad. Los que se encuentran en rojo son los que son parientes. En la pareja (marido-mujer), la correlación es de un 50%, por lo tanto no es parte de la heredabilidad. Padre e hijo, es de un 48%, ahí si hay una relación de que el atributo es heredable y eso es bastante cercano al 50%, y eso es algo que se debe al parentesco que se tiene con el hijo, ya que un hijo tiene la mitad de los genes del padre, yo le entrego mi complemento haploide a mi hijo digamos. Entre padre e hijo adoptado, obviamente la correlación es muy baja. Madre e hijo adoptado, es un poco más alta, debido a que la madre siempre está más en contacto con los hijos, entonces hay un efecto ambiental ahí. En los gemelos, que son genéticamente iguales, la correlación es bastante alta, y no es de un 100% ya que hay un efecto ambiental, aunque uno no quiera, siempre habrá un efecto

ambiental. Si son criados aparte, también se obtiene una correlación bastante alta, pero la diferencia se debe a un efecto ambiental. No parientes adoptados juntos tienen una correlación baja, entonces parte de los caracteres en el hombre, son heredables y es cuantitativo, ya que a uno le hacen un test y se determina el C.I. , bueno, en realidad nos están midiendo desde que se nace. Esto se relaciona con las enfermedades, como en el caso de las enfermedades multifactoriales, a las cuales no se les conoce una causa, son parte del estudio de la genética cuantitativa, y ahí hay un gran efecto ambiental en algunas enfermedades.

Fíjense que hay fuerte influencia genética, en la soriasis, en la depresión, ahí esto está más cercano al efecto de pocos loci que están afectando el carácter, pero aquí más adelante, hay un gran número de enfermedades que tiene un fuerte componente ambiental y débil componente genético, y ese tipo de enfermedades multifactoriales tienen que ver con lo que se hablará hoy día, con la genética cuantitativa, que están dado con ese tipo de herencia, en donde hay muchos loci afectando y se le agrega el efecto ambiental. Hay muchas enfermedades que son monogénicas, que están controladas por pocos loci que son fáciles de estudiar, en cambio esto es un poco más complejo, y hay métodos

especiales para estudiar en genética humana.

Veamos el valor de los individuos, uno cuando nace, o si nos midiéramos ahora todos, tenemos un valor fenotípico, ese es el valor fenotípico del peso, se llama T.

Ese valor fenotípico es el valor genético más el valor ambiental. Si nosotros tenemos un valor y ese valor lo medimos en un número de individuos, vamos a tener un promedio pero también tenemos una varianza de ese valor, la varianza de peso digamos en la población. Esa varianza es importante para estimar la heredabilidad. Decompongamos el valor genético, el valor genético es un valor que tiene varios componentes, tiene una componente A, que se llama “valor genético aditivo”, ese valor es producto de esos genes que actúan en forma infinindecimal, que se va sumando cada uno de sus efectos en el fenotipo para dar finalmente el fenotipo final, es por eso que se llama aditivo. Cada uno de ellos va aumentando o disminuyendo el valor fenotípico final del individuo. Ese valor es el único que importa para estimar la heredabilidad del fenotipo estricto. También hay un valor D, que se llama “valor de dominancia”, o desviación dominante sale en algunos libros. Y hay un valor I, que se llama “valor de interacción”, y esa interacción tiene que ver con las interacciones que ya se

conocen como son las epistasis (también a I, se le conoce como valor genético de las epistasis). Estos tres valores genéticos, en realidad lo que uno le traspasa a la descendencia sólo es A. A depende de los alelos. El valor de dominancia que tiene el individuo tiene que ver con la relación de alelos que están en un mismo locus, pero uno en los gametos no traspasa genotipos, solo traspasa el alelo. El valor de dominancia cuando viene la fecundación, se reconstituye cada generación, entonces el valor de la dominancia es un valor que lo tiene cada individuo pero que no es transmisible a la descendencia. Lo mismo pasa con el valor de interacción, ya que las epistasis son como efectos de dominancia entre locis distintos, ya que hay un alelo en un locus que es más fuerte que el alelo del otro locus, y esto también se ve en la fecundación, por lo tanto no es traspasable a la descendencia. Entonces lo único que uno traspasa de valores que afectan el fenotipo del individuo, es el valor genético aditivo, en otras palabras, hay efectos genéticos que no son trasmisibles. Ese valor tiene otro nombre, que es el valor genético, que es la interacción entre el valor genético aditivo, dominante y de interacción. Este valor genético aditivo, porque se ha explotado mucho en el mejoramiento genético, se llama Bi Value, es el valor de cría del individuo. Ese valor cuando uno se imagina la realidad, uno tiende a pensar que para obtener animales de mayor tamaño es necesario cruzar dos animales de mayor tamaño entre ellos y seguir avanzando, pero en realidad eso no es cierto, ya que lo que se hace es cruzar los individuos que tienen el mayor valor de crías para el tamaño, y uno le estima ese valor a esos individuos. Porque puede ser que en una generación uno tenga un determinado tamaño pero sea por efecto ambiental, entonces no va a producir mejoramiento, no va a aumentar el

tamaño. Es por eso que se estima el valor de cría como reproductor en relación a su población. Todos los valores que se van a ver de aquí en adelante son en relación a su población donde está el individuo, en otras palabras, Matías Fernández que lo cambiaron al Villareal, él tiene aquí un valor de cría muy alto porque está en esta población, pero posiblemente en el fútbol español su valor de cría sea muy bajo, o sea, el promedio, porque tiene otra población. Entonces, el valor genético depende de la población en donde se está. ¿cómo se mide?, obteniendo el promedio de la progenie de él, comparado con el promedio de la población, y eso multiplicado por 2. La varianza de este valor A, permite estimar el parámetro de heredabilidad. Este parámetro es el más importante, en sentido amplio, varianza genética dividido por varianza fenotípica, en sentido estricto, que se llama h2 (al cuadrado).

Cuando uno habla de heradibilidad, habla de varianzas, no habla de valores individuales. ¿cómo se estima en humanos?, el sistema más simple es trabajar con gemelos, idénticos o fraternos. La varianza de los gemelos idénticos, como son genéticamente iguales la varianza que uno observa se va a ver afectada solo por efecto ambiental, en cambio los gemelos fraternos que son como hermanos, la varianza genética que ellos tienen es la mitad de efecto

genético, ya que sólo tienen la mitad de sus genes iguales, ¼ viene de su padre y ¼ de la madre, de los que se comparte en promedio.

La resta de la varianza de gemelos iguales con gemelos fraternos, nos da la mitad de la varianza genética, por lo tanto hay que multiplicarla por 2 para poder incorporarlo en la fórmula de heredabilidad. Aquí hay otro trabajo en humanos, en relación al índice de masa corporal (% de grasa). La mujer tiene mayor % de grasa, pero fíjense que la heredabilidad en el % de grasa en la mujer es más baja. Es así para todos los rasgos. Los rasgos que tienen están bajo selección natural, tienden a tener menos heredabilidad porque tienden a tener menos varianza; una mujer con mayor circunferencia de caderas, puede tener más fácil descendencia, ahora no porque en Chile van todos a cesárea. En relación a la estatura, la mujer tiene menor estatura, pero tiene mayor heredabilidad, tienen mayor varianza, son más variables en la estatura.

Veamos los rasgos productivos en animales ahora, el peso con una heredabilidad del 40%, la producción de leche 30%, pero fíjense en los rasgos relacionados con la reproducción, fertilidad 5%, espesor de grasas 70%,

tamaño de camada 5%, producción de huevo 10%, en general todos los rasgos relacionados con funciones reproductivas que son importantes para la supervivencia de la especia tienen poca varianza, porque esos rasgos están en el óptimo, cualquier variación en esos rasgos hace que el individuo no esté en el óptimo y pueda ser eliminado por selección natural. Hace poro nació un bebé con dos cabezas, lo cual tiene poca varianza. El óptimo es tener una cabeza. Hay muchos rasgos que tienen poca varianza. Cuando estamos en el óptimo, es muy difícil hacer un mejoramiento genético, pero a pesar de eso, se puede hacer. En el hombre también sucede lo mismo que en los animales, todos los caracteres tienen una cierta heredabilidad, y esa heredabilidad está dada por la variación que tiene en el rasgo de la población.

Si uno recuerda, en una herencia

dominante simple, hay una serie de características, anemia, albinismo, etc. Pero aquí empiezan los rasgos que son multifactoriales, que son producto de muchos loci y efecto ambiental. Aquí están los que tienen un 100% de heredabilidad, y otros que tienen menor heredabilidad. Este tipo de rasgos se estudia por genética cuantitativa. Ojo que la heredabilidad como es un valor poblacional, puede variar al trasladarlo a una población nueva, así es que cada vez que uno la estima, tiene que estimar la población en donde está. Hay muchas tablas sobre todo en medicina, que fueron

calculadas para poblaciones Caucásica Americanas y nos están aplicando esos rasgos a nosotros, y nosotros somos más cercanos a las mediciones de España.

Otro carácter que tiene heredabilidad, son las huellas digitales. Existen tres tipos de formas, arcos, presilla y verticilo.

Normalmente el dedo pulgar tiene

verticilo. Hay una zona que se llama trirradio y uno cuenta la cantidad de líneas desde el borde hasta el centro. Ese número de líneas es más o menos estable y también está relacionado con patologías, ya que las personas que tienen síndrome de Down, tienen un recuento total de líneas digitales, en donde tienen menos recuento total de líneas digitales, y la heredabilidad es más o menos de 0,48. Es un carácter cuantitativo que uno puede medir. Como todo carácter cuantitativo, tiene distribución binomial, pero tiene la tendencia a la distribución normal.

¿cómo se hace el mejoramiento genético en animales? Un recuento simple, uno tiene la población completa de peso.

Uno tiene el valor de la población y uno selecciona un cierto número de individuos que tienen mayor valor fenotípico, y esos individuos tienen un promedio. La diferencia entre los dos promedios se llama “diferencial de selección”. Hay en casos en que también se selecciona la inferioridad de la población para así poder disminuir el carácter. A los individuos de mayor valor fenotípico si yo los reproduzco, los hijos van a tener un promedio mayor al promedio de la población en general. Esa diferencia se llama, “respuesta a la selección”. Ese valor de respuesta a la selección me está diciendo cuánto va a aumentar la descendencia su valor si yo hago

selección. Esto uno lo calcula siempre antes de comenzar a trabajar. Esta respuesta está dada por el diferencial de selección multiplicado por la heredabilidad. Esto me dice cuánto va a aumentar la descendencia su valor. (Ver ejemplo que sale en la diapositiva) en realidad, de los hijos obtenidos puede que algunos de ellos tengan la misma medida del promedio de la población, pero el promedio entre todos ellos va a ser más alto. Esto es importante porque a través de esta fórmula, uno también puede medir la heredabilidad. Así funcionan los programas de mejoramiento genético.

Aquí se puede ver un experimento a largo plazo de selección que se hizo con drosophilas para longitud del tórax.

La longitud del torax es importante porque tiene que ver con el vuelo. Si uno selecciona individuos para mayor longitud del tórax, avanza la selección, o sea, había varianza genética, había heredabilidad. Si yo dejo de seleccionar una parte de la población, volvió rápidamente en pocas generaciones a la longitud inicial en donde había partido. Ese efecto de volver al valor inicial, es un efecto de la selección natural. Para la selección natural, el tamaño ideal del individuo, es el que tenía originalmente, así es que tiende a llevarlo a lo óptimo, y nosotros seleccionamos al contrario de lo óptimo. También puede suceder que se

seleccione para menor tamaño del tórax, disminuya, pero luego de dejar de seleccionar, vuelva nuevamente a lo óptimo. Cuando ocurre que ya no vuelve a lo óptimo, en la generación 30, significa que se terminó la varianza genética, la heredabilidad es 0, agotando la varianza genética. ¿por qué no hay varianza genética? Porque los individuos ahí son homocigotos para todos los genes que están aumentando el valor. Las variaciones que se ven son por variación ambiental. Lo mismo ocurrió con ratones.

Otra cosa que puede suceder es la “susceptibilidad a caries”, que es interesante, ya que se seleccionaron una línea de ratones para comer azúcar, y se dieron cuenta que eran resistente a las caries. Entonces, les daban azúcar y no producían caries, entonces a los ratones que eran resistentes, se les dio azúcar y la resistencia a las caries dio muy alto su valor. También había otros que presentaban una gran cantidad de caries. La tendencia no es la misma. Puede que se deba a que en la población original, haya más alelos para aumentar la valor del carácter que para disminuirlo, entonces uno observa la respuesta simétrica. No es lo mismo seleccionar para aumentar un carácter que seleccionar para disminuirlo. En otras palabras, puede haber respuestas distintas.

Aquí se puede ver otro caso, con respecto a la producción de leche.

Nosotros estamos seleccionando al igual que los ratones. La teoría dice que esto va a llegar a un momento en donde no va a aumentar más porque vamos a llegar a agotar la varianza genética, la variabilidad va a ser 0. La variabilidad para producir leche no es muy alta, es cerca del 30%. No solo ha aumentado la varianza genética sino que también las condiciones de los animales, es decir, mejor ambiente, mejor nutrición, etc. Está aumentando continuamente y todavía no se ha llegado al límite. Esto se los muestro porque en este planeta, en el año 2050, vamos a ser casi 9000 millones. Estamos aumentando la producción global continuamente, pero la producción peristática ya estamos sobre el límite. Estamos creciendo mucho en población, estamos aumentando la producción, pero aún así está disminuyendo, entonces en algún momento, vamos a tener el problema de que vamos a ser mucho y vamos a tener poco. A pesar de ir aumentando la producción, los territorios agrícolas van disminuyendo. Todo lo que hemos logrado producir antes, es sobre el mejoramiento genético. Aquí hay dos falencias cuando uno ve este tipo de problema, una está dada por la biotecnología, que nos podría aumentar rápidamente la producción, no haciendo la selección normal que uno está haciendo, sino que modificar tanto genéticamente. Hay otra tendencia que es

una alternativa si es que se puede hacer, que apunta a identificar genes que pueden aumentar la población rápidamente e incorporar estos programas de mejoramiento genético.

Bueno, el modelo infinindesimal consiste en que muchos genes están implicados en un carácter y que se encuentran aleatoriamente en el genoma a distancias equidistantes. A medida que empezó a avanzar la genética cuantitativa y a incorporarse mediciones moleculares, nos dimos cuenta que esto no era cierto, sino que podían aparecer genes de efecto mayor.

Un “gen de efecto mayor” es un gen que aumenta el gen fenotípico no en una pequeña cantidad, sino que una cantidad más importante. Por ejemplo, si hay 100 loci para un determinado carácter, uno de ellos aumenta en un 1%, pero puede haber otro que aumente altiro un 10%, ese es un gen de efecto mayor. Si nos miramos todos el color de la piel, tenemos una graduación de los de piel más blanca a los de piel más oscura, pero ahí dentro de la coloración de la piel hay varios genes de efecto mayor, los que producen el albinismo. El albinismo produce un solo alelo la caída digamos a uno de sus extremos, y hay varios, hay albinismo culocutáneo tipo 1, etc. El carácter es cuantitativo. Estos genes se pueden usar para estudiar muchas enfermedades multifactoriales, lo que se hace ahora en medicina, es tratar de identificar estos genes no trabajando con una sola familia, sino que con un grupo de familias, juntando trios de individuos de padres sanos y afectados, para hacer el análisis poblacional, parecido a los mostrados anteriormente. Este es el modelo (ver imagen) que hay ahora para los genes cuantitativos, en donde pueden haber zonas cromosómicas en donde puede haber muchos juntos en claster, a eso se le llama QTL. QTL es una sigla en inglés, que es locus genético cuantitativo, es un locus que da cuenta de un carácter cuantitativo, en realidad es una región cromosómica en donde hay algo que uno

no sabe lo que es pero está produciendo un mayor efecto en el carácter. Con un gen de efecto mayor (ver imagen) aumenta altiro el tamaño del individuo y en otras partes podemos tener estos QTL, en donde hay grupos de genes que cada uno produce un pequeño efecto, pero al encontrarse todos juntos actúan en conjuntos. ¿dónde están ubicados, cómo los distingo?

Cuando yo estudio una población, los que tienen efecto mayor, son los individuos que se encuentran en los extremos los que pueden tener genes de efecto mayor, son los que están a 2 o a 3 desviaciones estándar, quedando sólo menos del 1% fuera de la desviación estándar. Son de muy baja frecuencia. Por ejemplo, en el humano se encuentra la “leptina”, es una proteína que funciona como regulador del apetito.

Hay personas que tienen mutado el receptor de leptina y no regulan el apetito y esas personas comen, comen y comen

hasta que engordan. Estas personas genéticamente no pueden hacer dietas. (ver imagen). Hay otro efecto en ratones, que es High Growth, en donde estos ratones no son más gordos, sino que está relacionado con hiperplasia con hipertrofia, tienen un crecimiento muscular. Aquí el gen mayor se encontró en una zona donde había un gen relacionado con la proliferación celular, mapearon esta zona, y es una mutación que impide la regulación de la proliferación celular. Hay otro gen de efecto mayor que se llama miostatina, que es un gen que produce un aumento de tejido doble músculo, en donde se producen vacas que tienen glúteos más grandes.

Este gen produce hipertrofia, aquí hay un nockout a la miostatina en un ratón, y queda un ratón extraordinario. También hay ovejas que tienen doble músculo pero la mutación que se les hace es a través de un micro RNA. Esto se puede utilizar para producir más, ya que todos los animales que se utilizan son marcas registradas, es decir, todas las carnes que se comen, son por animales que han sido seleccionados genéticamente. Es por eso que por cada kilo de carnes Agrosuper, ellos pagan centavos al individuo que hizo el mejoramiento genético en los animales. En la página web hay un lugar que se llama OMIN para humanos y OMIA para

animales.

¿cómo se encuentran los genes de efecto mayor? Se encuentran con marcadores moleculares como los microsatélites. Un marcador molecular es un fenotipo molecular que uno lo asocia con una determinada condición del individuo. Aquí se puede observar la enfermedad de Marek, viral que mata el ave.

Se hizo mucho tiempo una selección con la población base, que tenía una susceptibilidad del 51% pero se seleccionó la línea resistente, con una susceptibilidad de un 7% y una línea susceptible con una susceptibilidad de un 94%. En una línea casi todos se enfermaban, en otra casi ninguno se enfermaba. Se hizo un análisis genético de esto, y se dieron cuenta que todos los individuos que era resistentes a esta enfermedad, tenían este alelo para uno de estos grupos sanguíneos teniendo el alelo 21, y todos los que tenían un alto % de susceptibilidad tenían el alelo 29.

Entonces ya no era necesario exponer al animal a la enfermedad para saber si era susceptible o no, sino que se le hacía un análisis y se veía si tenía el alelo o no, eso es un marcador. Normalmente por PCR, yo puedo seleccionar los individuos con un marcador molecular asociado con el carácter. Y así es como se encuentran estos genes de efecto mayor a través de marcadores moleculares. Aquí está el QTL, la definición son zonas del cromosoma muy amplias en donde hay genes que están afectando el carácter cuantitativo y lo afecta en % alto, es decir, la presencia del marcador, aumenta el fenotipo en un 20%.

Al hablar de muy amplia, me refiero a 20 cM, lo cual es una cantidad gigantesca. Dentro de esa gran distancia, se sabe que hay algo que no se sabe bien qué es lo que es y que afecta el carácter. Se encontró un QTL que daba resistencia a la salinidad. Clonaron esa zona, la secuenciaron y se dieron cuenta que dentro había una proteína de membrana transportadora de sodio, que calza perfectamente con un QTL para resistencia a la salinidad, entonces lo que se está haciendo es clonar estas zonas y secuenciarlas para saber qué hay dentro. Para hacerlo uno requiere un mapa genético. Ese mapa es el mismo que hemos visto, con distancias en cM, con la única diferencia que no hay genes, sino que marcadores moleculares,

normalmente microsatélites. Para poder encontrar algo, uno tiene que hacer una búsqueda en todo el genoma. Los primeros mapas que se hicieron, tenían marcadores muy separados, los cuales no fueron útiles. Después fueron apareciendo mapas donde tenían 400 marcadores, pero la distancia promedio entre marcadores era de 10 cM, que también era una distancia muy amplia.

Avanzamos y llegamos al microsatélite, el cual tenía 2000 marcadores, con una distancia de 0,5 centimorgan entre marcador y marcador, lo cual ya es una distancia aceptable. El último que salió se encuentra a 0,2 cM cada marcador. En humanos, encontrar estos genes de efecto mayor es un poco más complejo porque no se puede estudiar en un cruzamiento de una población, sino que hay que estudiarlo en genealogías. Hay una empresa en Islandia, en donde tienen toda su genealogía y están mapeados. Tienen como 60 generaciones.

Los marcadores son altamente polimórficos, porque la tasa de mutación es muy alta, es de 10 elevado a -3, así que cada individuo tiene posiblemente para un microsatélite dado, un genotipo distinto. En humano en el examen de paternidad, se han detectado 24 alelos en un microsatélite, por lo tanto puede haber una gran diversidad. Son codominantes, por lo tanto, el heterocigoto tiene distinto

fenotipo que el homocigoto.

Se puede observar secuencias de

microsatélites. Se ven las secuencias en donde se tiene un dinucleótido, el motivo repetido es TTA, ahí parte. Estos son los distintos métodos de disoción del microsatélite, poliacrilamida.

Todas estas columnas son de humano que tiene la enfermedad de Charcot de Ritut, que es producto de una duplicación de una zona de un cromosoma, y como es una duplicación, el individuo podría tener hasta 4 alelos, como puede tener 3 también.

Estos son microsatélites de salmón, y está medido en un secuenciador automático, en donde mide exactamente en pares de bases. Este es un locus, que tiene dos alelos, pero los salmones son haploides, por lo que también puede tener un duplicado y tener 4 alelos.

El otro marcador que se utiliza para encontrar QTL, son los SNIPS, polimorfismo de nucleótidos únicos, son ciclos en la secuencia de DNA.

Cada 1000 bases existe un SNP. Aquí se observan 3 individuos en donde en algunas zonas tienen una base distinta. En general son 4 bases pero solo se ha visto

que son 2 alelos en la población. La secuencia tiene que ser mayor al 1%, porque o si no podría ser una mutación puntual y no un SNP. Hay varios métodos. Este es un individuo que tiene el alelo A, y es homocigoto. Acá hay otro individuo que tiene el alelo G, pero es heterocigoto ya que en un cromosoma tenía A y en el otro G. Como el secuenciador no es capaz de leer ambas, pone una N, pero tiene ambas señales de la A y de la G, y así termina.

Este es un cruzamiento en donde cruzo líneas puras, y yo tengo todos los cromosomas del salmón azul, marcados con marcador molecular, que tienen adheridos distintos a los marcadores del salmón café que también está marcado.

Los cruzó, y el color azul es recesivo. Pero yo puedo ver de donde viene cada cromosoma debido a que los alelos de uno son distintos al del otro, mapeándolo. Hago el F2, y en el F2 obtengo la proporción 3:1.

Aquí vamos a suponer que la recombinación ocurrió a nivel del centrómero, entonces quedaron algunos cromosomas con la mitad de un color y la otra mitad de otro. Yo puedo reconocer el cromosoma debido a que lo tengo marcado.

Aquí se ven QTL y un marcador. Yo se que hay un alelo microsatélite que está asociado a un individuo que se reproduce en una época determinada, o sea en la sexta ovulación de la hembra, y así uno los puede detectar a través de este mecanismo.

Esto se los muestro ya que yo creo hay un concepto que puede funcionar para aumentar la producción que es “selección artificial con un marcador”, y ese concepto pasa por desarrollar mapas genéticos, marcadores moleculares y después mapear esos QTL. Después que uno tiene esto, tiene que incorporarlos a

un programa de mejoramiento genético.

Esto tiene una gran diferencia con

la selección normal, en donde se hacía una selección y va progresando en cada generación un poco, en cambio si yo logro encontrar un QTL en una generación seleccionando un individuo homocigoto para ese QTL, entonces el avance que avance que se logra en 5,5 años, yo lo puedo hacer en solo una generación. Pero luego avanza normalmente.

Pero la estrategia de esto, consiste en encontrar un QTL, luego encontrar otro y así sucesivamente.

Y esto puede ser tan exitoso que usar organismos genéticamente modificados. En enfermedades lo que se hace es encontrar el QTL para poder identificar el gen que está ahí y poder diseñar alguna droga para combatir esa enfermedad.

PREGUNTAS: -¿valor de crías se ha hecho para humanos? No porque en humanos el valor de crías es un concepto de mejoramiento genético, y esto se mide a través de la descendencia, por lo tanto es sólo para rasgos productivos básicamente y no tiene mucho sentido hacerlo para humanos. Cuando existe una heredabilidad alta, eso es bueno, ya que quiere decir que hay una variabilidad alta y por lo tanto eso se puede cambiar, en cambio si se tiene una variabilidad baja, todos vamos a ser iguales. -¿al final se hizo el comentario de que la tendencia de que el organismo genéticamente modificado podía buscar QTL, pero a mi modo de ver podría ser un arma de doble filo porque al buscar el a QTL también estas allanando el camino para que esos mismos genes sean los que pueden ser modificados en el organismo? También, esque todo esto es un arma de doble filo, pero en realidad es así, tu

puedes encontrar el QTL, puedes modificarlo y utilizarlo para modificar un organismo. De esta manera, en algún momento vamos a tener terapia en contra todo, y entonces nadie se va a morir de enfermedades. -El cromosoma X del gato, tiene sintemia con el cromosoma X humano, eso quiere decir que tienen los mismos loci en el mismo orden. -¿cuál es la diferencia entre QTL y genes de efecto mayor? El gen de efecto mayor es un gen que se ha podido ubicar, el cual está mapeado y posiblemente se sabe la secuencia. El QTL es un concepto un poco más ambiguo porque en el fondo tu identificas una zona del cromosoma donde hay algo que está afectando el carácter pero no sabes lo que es. Dentro de él puede haber un gen de efecto mayor o otra cosa, pero hasta que no sabes, sigue siendo un QTL. Cuando ya logras identificar lo que hay dentro, puede ser un gen de efecto mayor. Pero el QTL es un concepto, le colocaron así para poder ponerlo en el mapa. -¿pero los genes de efecto mayor no necesariamente están implicados en los QTL? Eh, están afectando un carácter cuantitativo, o sea, todos los genes mendelianos, por ejemplo los genes simples para el color de la cresta son de efecto mayor, porque tu estás viendo el efecto. El efecto es amarillo o verde, entonces es un efecto mayor. En cambio en un carácter cuantitativo tu no logras ver esas diferencias, pero de repente aparece uno que es el gen de efecto mayor, a través del cual tu puedes notar esa diferencia.