Genetica MD - Curs 13 Mai 2013

GENETICA MEDICINA DENTARA

CURS 13 27 mai 2014

AUTOR: PROF.DR. EMILIA SEVERIN

UMF Carol Davila Bucuresti

De ce este important variaia genetic ntr-o populaie?

Variaie

Fr variaie EXTINCIE !!!!

Schimbarea factorilor de mediu

Supravieuire

2

TERATOLOGIE UMANA

TERATOLOGIE UMANA (dismorfologie)

Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES

Genetica MD

TERATOLOGIA studiaz dezvoltarea embriofetala

anormala (erori de morfogeneza).

DEZVOLTARE EMBRIOFETALA

EMBRION FAT

3

TERATOLOGIE UMAN (dismorfologie)


Genetica MD

Anomaliile de dezvoltare pot fi atribuite unor CAUZE

cunoscute, genetice (~45%) i negenetice (~5%), restul de

50% fiind necunoscute ca determinism cauzal.

O anumita anomalie

congenital poate avea cauze diferite.

4

TERATOLOGIE UMAN (dismorfologie)


Genetica MD

ANOMALIILE de DEZVOLTARE definesc defectele morfologice, funcionale sau biochimice care se produc ca rezultat al erorilor embriogenezei sau tulburrilor dezvoltrii fetale.

In practic, se folosete mai frecvent termenul de anomalie congenital dar CONGENITAL se traduce prin prezent la natere fr s implice i cauza care a produs anomalia.

5



Genetica MD

De la concepie i pn la natere se pot

produce la embrion si ft diferite defecte:

1. MORFOLOGICE

2. FUNCIONALE 3. BIOCHIMICE

6

Genetica MD


http://www.merckmanuals.com/home/womens_health_issues/drug_use_during_pregnancy/drug_use_during_pregnancy.html?qt=&sc=&alt=

CORDON OMBILICAL

PLACENTA

ALCOOL

MEDICAMENTE

HORMONI

TUTUN (nicotina)

Virusul RUBEOLEI

MERCUR

PLACENTA ASIGUR PROTECIE RELATIV FTULUI

PLACENTA

Vase sanguine

fetale Vilozitati coriale

Membrana placentara

Cordon umbilical

Spatiul dintre vilozitati

Vase de sange materne

7

ANOMALIILE CONGENITALE DETERMINATE MEZOLOGIC INFIRM TEORIA CARE SUSINEA C UTERUL ASIGURA PROTECIE TOTAL

EMBRIONULUI i FTULUI

CAUZELE ANOMALIILOR CONGENITALE

(heterogenitate etiologica)

8

FACTORI de

MEDIU

ETIOLOGIE necunoscuta

EREDITATE multifactoriala

ANOMALII CROMOZOMIALE

MUTATII GENICE

CAUZELE ANOMALIILOR CONGENITALE

IDENTIFICAREA cauzelor care au produs anomalia este

important pentru profilaxie si sfat genetic.

Genetica MD


9

ANOMALIILE CONGENITALE


Genetica MD

Natura erorii de morfogeneza (clasificare

patogenica):

Malformaii, Disrupii,

Deformaii, Displazii

CLASIFICARE:

Manifestarea clinic:

izolate sau asociate.

Severitatea fenotipului:

letale, majore, medii,

minore.

10

Anomalie produsa printr-un proces primar, intrinsec si precoce de dezvoltare (morfogeneza) anormala

(EMBRIOPATII). De exemplu, despicaturile labio-maxilo-palatine.

Genetica MD


MALFORMAIA CONGENITALA

11

DISRUPIA CONGENITAL

Anomalie produsa prin distrugerea secundara, extrinseca si tardiva (FETOPATIE) a unei structuri fetale formata initial normal. De exemplu,

amputatiile digitale.


Genetica MD

12

DEFORMAREA CONGENITALA

Anomalie de form sau poziie a unei pri a corpului, produs prin compresia si deformarea unei regiuni

formate normal ca morfologie si structura (FETOPATIE). De exemplu, piciorul strmb congenital.


Genetica MD

13

DISPLAZIA CONGENITAL

Anomalie congenital produs prin organizarea celulara anormala a unui esut rezultnd modificri

structurale. De exemplu, displaziile osoase si ectodermale.


Genetica MD

14



Genetica MD

Producerea si dezvoltarea anomaliilor de dezvoltare induse de agentii teratogeni fac obiectul de studiu al teratogenezei

( teras, -astos = monstru si genesis=apariie).

Un agent extern care produce o anomalie congenitala prin interferarea dezvoltarii

embriofetale este numit TERATOGEN.

Ageni externi cu risc mare de teratogeneza:

agenti biologici, agenti chimici, agenti fizici, starea fiziologica sau patologica a

mamei. 15



Genetica MD

Efectele unui teratogen depind de :

- TIMPUL EXPUNERII ( momentul in care a fost administrat

femeii insarcinate )

- DOZA PRIMITA

- SUSCEPTIBILITATEA GENETICA

a mamei / fatului la actiunea unui teratogen care explica de ce nu se

produc intotdeauna anomalii congenitale dupa expunerea la teratogeni a femeii insarcinate

16


Genetica MD

TIMPUL EXPUNERII ( momentul in care a fost

administrat femeii insarcinate ) expunerea in perioada

organogenezei are consecinte grave, fiecare organ avand o perioada critica, de maxima

vulnerabilitate.

ORAR EMBRIONAR care corespunde perioadei de

formare a organelor.


17


Genetica MD

SUSCEPTIBILITATEA LA TERATOGENI PENTRU DIFERITE SISTEME DE ORGANE, IN FUNCIE DE VRSTELE DE DEZVOLTARE

DEZVOLTARE EMBRIONARA (saptamani) PERIOADA FETALA (saptamani) CONCEPTIE

AVORT

SISTEM NERVOS CENTRAL

INIMA

MEMBRE SUPERIOARE

MEMBRE INFERIOARE

URECHE

OCHI

PALAT

DINTI ORGANE

GENITALE EXTERNE

MALFORMATII MAJORE MALFORMATII MINORE SI ANOMALII FUNCTIONALE 18


Genetica MD

EXPUNERE

EFECTUL

AVORT SPONTAN

MALFORMATII CONGENITALE

GREUTATE MICA LA NASTERE

TULBURARI DE DEZVOLTARE

ALCOOL

X

X

X

X

ANESTEZICE

GAZOASE

X

X

-

-

PLUMB

X

-

X

X

SOLVENI ORGANICI

X

X

-

X

FUMAT

X

X

X

-

EXPUNEREA LA TERATOGENI ASOCIATA UNOR EFECTE REPRODUCTIVE ADVERSE

20


Genetica MD

INFECTIE EFECTE Virusul rubeolei Microcefalie, cataracta, retinita,

malformatii cardiace Citomegalovirus Corioretinita, surditate,

microcefalie Virusul Herpes simplex Microcefalie, microftalmie

Virusul Varicela zoster Microcefalie, malformatii oculare,digitale, defecte

cutanate Parazitul Toxoplasma

gondii Microcefalie/hidrocefalie, cataracta, corioretinita,

surditate Spirocheta Treponema

pallidum Hidrocefalie, osteite

INFECII CU EFECTE TERATOGENE CERTE

21

AGENTI TERATOGENI BIOLOGICI: TESTUL TORCH


Genetica MD

Infeciile trec transplacentar de la mam la ft; testul const in analiza sngelui prin care se

determina titrul de anticorpi specifici implicati in infeciile grupului Torch.

Acronim pentru un grup de infecii intrauterine care provoaca anomalii congenitale la fat:

Toxoplasma, Other infections (sifilis, varicela, oreion, parvovirus, HIV, hepatita B), Rubella,

Citomegalovirus, Herpes simplex.

22

AGENTI CHIMICI TERATOGENI

AGENT CHIMIC EFECTE

Alcoolul Dismorfie cranio-faciala, malformatii cardiace, microcefalie si anomalii ale SNC

Anticonvulsivante (fenitoina)

Malformatii cardiace, despicatura palatina, hipoplazie digitala

Retinoizii Hidrocefalie, malformatii auriculare si oculare, absenta timusului

Tetraciclina Hipoplazia smaltului dentar, discromie dentara

Genetica MD


23

SINDROMUL ALCOOLISMULUI FETAL (SAF CAUZA: expunerea prenatala la alcool)


Genetica MD

CARACTERISTICI: - intarziere a cresterii pre- si postnatale; microcefalie; - facies sugestiv; - malformatii ale cordului, renale si oculare; - probleme neuro-comportamentale(deficit mental usor, dificultati de invatare, hiperactivitate, impulsivitate, deficite neurosenzoriale).

Pliu epicantic

INCIDENA: 1-2 la 1000 nou-nascuti

PUNTE NAZALA

APLATIZATA

MICROCEFALIE

EPICANTUS

MICROGNATIE

FILTRU NETED

ETAJ MIJLOCIU al FETEI PLAT

BUZA SUP.

SUBTIRE

NAS MIC

FANTA PALPEBRALA

MICA

24

Curs 13 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES Genetica MD

Hidrocefalie Treponema, retinoizi

Dismorfie cranio-faciala Consum cronic de alcool

Discromie dentara tetraciclina

ANOMALII CONGENITALE IZOLATE CAUZATE DE TERATOGENI

Spina bifida Deficit de acid folic preconceptional

HIPOPLAZIA SMALTULUI DENTAR CAUZATA DE TOXEMIA MATERNA

Despicatura labio-palatina Deficit de acid folic, hipervitaminoza A,

Consum cronic de alcool,dioxina, tabagism.

SCREENING GENETIC

Genetica MD


SCOP:

- Recunoaterea timpurie a unei boli sau a unui genotip anormal

astfel ca, printr-o interventie precoce, adecvata, procesele

patogenice sa poata fi prevenite sau

persoanele implicate sa poata lua o decizie

reproductiva informata.

28

SCREENING GENETIC


Genetica MD

DEFINIIE:

- identificarea intr-o populatie definita a unor persoane cu o anumita boala sau anomalie genetica, inaintea aparitiei

simptomelor clinice, in stadiu

presimptomatic.

29

TIPURI DE SCREENING GENETIC

1. SCREENING

POPULAIONAL

- Screening prenatal

-Varsta materna peste 35 ani -Alfa fetoproteina anormala in serul matern -Quadruplu test anormal Ecografie fetala

- Screening neonatal (sange, urina)

-Fenilcetonurie -Hipotiroidie congenitala -Aminoacidopatii

- Screening heterozigoti in anumite grupuri etnice

-Talasemie, sicklemie - Fibroza chistica - Boala Tay-Sachs

2.

SCREENING FAMILIAL

- Presimptomatic Boala Huntington, cancer de san, cancer de colon

- La purtatorii sanatosi de anomalii cromozomiale echilibrate

Translocatii

- La heterozigotii in boli recesive : autozomale sau legate de X

Fibroza chistica, distrofie musculara Duchenne

- Premutatii Sindromul X fragil

Genetica MD


30

TESTE GENETICE


Genetica MD

Teste medicale care identifica modificari ale cromozomilor, genelor sau proteinelor, asociate cu anumite tulburari genetice.

Confirma sau infirma o anumita suspiciune legata de o conditie genetica.

In momentul de fata, sunt disponibile cateva sute de teste genetice existand posibilitatea dezvoltarii unor teste noi.

Sunt benevole dar decizia trebuie discutata cu un medic genetician ( beneficii, limite, aspecte sociale, emotionale).

31

TIPURI DE TESTE GENETICE


Genetica MD

Teste pentru diagnostic

Testarea heterozigotilor

Teste prenatale

Testare preimplantatorie

Teste presimptomatice (predictive)

Teste utilizate in medicina legal (forensic testing)

33

TESTE DE PREDICTIE in momentul testarii individul nu are niciun simptom al afectiunii pentru care se face testarea. Scopul este de a prezice viitorul risc de dezvoltare a afeciunii.

TESTAREA PRECOCE in momentul testarii individul nu are niciun simptom asociat afectiunii pentru care se face testarea, dar afectiunea exista si progreseaza fara manifestari. Scopul este detectarea precoce.

TESTE DE DIAGNOSTIC in momentul testarii individul prezint semnele si simptomele care pot fi cauzate de afectiunea pentru care se face testarea. Scopul este de a diagnostica.

TESTE GENETICE

34

ECOGENETICA i FARMACOGENETICA


Genetica MD

ECOGENETICA umana studiaza raspunsurile variate ale indivizilor (raspunsuri determinate genetic)

la actiunea factorilor externi (chimici, fizici, infectiosi,etc.).

Dintre factorii externi cu care omul vine in contact fac parte si

medicamentele.

FARMACOGENETICA studiaza variatiile raspunsului individual la administrarea unui medicament,

variatii controlate de structura genetica a individului.

Medicamentele pot precipita sau agrava unele tulburari ereditare.

Avand in vedere ca medicamentele reprezinta o mica parte dintre agentii de mediu care

agreseaza organismul uman, conceptul de ecogenetica este

mai larg si include si farmacogenetica.

Studiul variatiilor individuale la actiunea unor medicamente este util in practica medicala pentru

profilaxia individualizata, personalizata pentru pacient.

35

FARMACOGENETICA


Genetica MD

S-a observat ca un acelasi medicament administrat in aceiasi doza, pe aceiasi cale, la bolnavi cu aceiasi afectiune, varsta si sex, produce efecte diferite:

- terapeutice

- toxice

- reactii adverse chiar fatale in unele cazuri

Din momentul patrunderii medicamentului in organism si pana la eliminarea lui, medicamentul este absorbit, transportat si distribuit la situsurile sale de actiune, unde va interactiona cu tintele terapeutice. In procesele de metabolizare, medicamentul sufera o serie de transformari biochimice in care sunt implicate mai multe proteine functionale (receptori, enzime) a caror sinteza este controlata genetic. Orice modificare a cailor de metabolizare cauzata de defecte ale proteinelor implicate ar putea avea ca efect un raspuns anormal din partea organismului.

- lipsa oricarui efect.

36

FARMACOGENETICA

37

PACIENI

Acelasi DIAGNOSTIC, Acelasi TRATAMENT

REACTII ADVERSE

LIPSA ORICARUI

EFECT EFECT

TERAPEUTIC

EFECT TOXIC

Medicamente PERSONALIZATE Determinarea eficacitatii sau toxicitatii

unui medicament.

Folosirea secvenierii ADN (amprenta ADN) pentru predicia rspunsului individual la aciunea unui medicament:

FARMACOGENOMICA

38

Rspunsul organismului la aciunea medicamentelor reprezint un tip special de interactiune ereditate-mediu i

difer de la un individ la altul.


Genetica MD

VARIABILITATEA FARMACOCINETIC

VARIABILITATE FARMACODINAMIC

39

FARMACOGENETICA

FARMACOGENETICA

Variabilitatea farmacocinetica

explic diferenele privind absorbia, rata de metabolizare si eliminare a medicamentului si a catabolitilor sai; un medicament, administrat in aceiasi doza mai

multor pacienti, se va gasi in concentratii (plasmatica, tisulara) diferite la acestia pentru ca exista

diferente individuale in ceea ce priveste: absorbtia, distribuirea,

metabolizarea si eliminarea medicamentului.

VARIABILITATEA FARMACODINAMIC

reflect polimorfismele proteinelor de transport al medicamentelor in organism i polimorfismul genetic

ce influeneaza intele medicamentelor.

FARMACOGENETICA

Tulburari farmacogenetice (accidente farmacogenetice)


Genetica MD

1.ACATALAZIA:

- este o tulburare farmacogenetica rara, ereditara, determinata de o

mutatie autozomala recesiva ( gena CAT, 11p13) care se exprima prin

deficienta sau absenta enzimei catalaza.

- In mod normal, enzima este implicata in hidroliza peroxizilor si este produsa in cantitati mari in hematiile umane.

Prezenta ei are rol protector deoarece catalizeaza rapid peroxidul de hidrogen, astfel ca, se opreste

oxidarea hemoglobinei si formarea methemoglobinei.

- Manifestarile clinice ale homozigotilor sunt variabile: usoare ulceratii ale

mucoasei bucale si nazale, sau severe infectii periodontale recurente,

gangrenarea gingiilor, distrugerea osului alveolar si pierderea dintilor. Au

fost descrise mai multe variante genetice cu o distributie geografica

particulara: Japonia, Coreea, Europa.

40

Tulburri farmacogenetice (accidente farmacogenetice)


Genetica MD

2.ACETILAREA IZONIAZIDEI

- izoniazida este un medicament folosit in terapia tuberculozei fiind un agent

tuberculostatic.

- metabolizarea medicamentului se face in ficat in prezenta N-acetil-

transferazei (NAT localizata pe 8p23).

- in populatia umana exista doua grupe de indivizi:

acetilatorii rapizi si acetilatorii lenti (au frecvent simptome

toxice).

- viteza acetilarii izoniazidei este determinata genetic:

acetilatorii lenti sunt homozigoti pentru o mutatie a

genei NAT. Caracterul se transmite autozomal recesiv.

POPULATIE

ACETILATORI RAPIZI

ACETILATORI NORMALI

ACETILATORI LENTI

41

Variaii genetice in metabolizarea alimentelor


Genetica MD

1.ALCOOLISMUL (alcoolul va fi considerat

in aceasta prezentare ca aliment si nu drog)

- este definit drept ansamblul fenomenelor patologice determinate de consumul excesiv si dependenta de bauturi

care contin etanol.

- in metabolizarea hepatica a alcoolului intervin, in

ordine, doua enzime: alcool-dehidrogenaza (ADH) si

acet-aldehid-dehidrogenaza (ALDH). Exista mai multe

variante enzimatice determinate de alele ale genelor ADH si respectiv,

ALDH.

- enzimele implicate in metabolizarea hepatica a alcoolului prezinta un polimorfism astfel ca, indivizii umani difera prin raspunsul organismului la

consumul de alcool etilic (etanol) evidentiindu-se diferente etnice. Imbujorarea faciala (congestia), starea de disconfort, cefaleea care apar

dupa consumul de alcool sunt mai frecvente in populatiile orientale (metabolizeaza mai rapid alcoolul) decat la europeni.

42

METABOLIZAREA ALCOOLULUI

Genetica MD


Etanolul este absorbit din stomac si intestin de unde trece in circulatia

sanguina.

Enzima alcooldehidrogenaza (ADH), prezenta in ficat, converteste alcoolul in acetaldehida prin metabolizare hepatica.

Acetaldehida este de circa 30X mai toxica decat alcoolul, acetaldehida este o cauza majora a efectelor asociate consumului de

alcool (betie, mahmureala).

43

Acetaldehida este rapid convertita in acetat prin

intermediul altor enzime acet- aldehid-dehidrogenaza

(ALDH).

Acetatul (acid acetic) este eventual metabolizat in dioxid

de carbon si apa.

METABOLIZAREA ALCOOLULUI

46



Genetica MD

2. FAVISMUL (deficienta enzimei glucozo-6-fosfat-

dehidrogenaza = G6PD)

- este o anemie hemolitica recurenta indusa de

inhalarea polenului sau ingestia de Vicia faba (bob)

la indivizii cu deficienta enzimei G6PD.

- la persoanele cu deficienta enzimei G6PD pot fi induse

crize de hemoliza si de unele medicamente

oxidante (primachina), antibiotice sulfonamidice

sau naftalen.

47



Genetica MD

2.FAVISMUL

- G6PD este o enzima eritrocitara implicata in glicoliza eritrocitara; deficienta enzimei este una dintre

cele mai frecvente boli enzimatice peste 400 de milioane de indivizi afectati in intreaga lume. Confera

rezistenta la malarie.

- defectul enzimatic este ereditar transmitandu-se recesiv legat de

cromozomul X; gena mutanta este localizata pe cromozomul X in locusul

Xq28, in apropierea genelor pentru factorul VIII de coagulare a sangelui si

daltonism (defect de perceptie a culorii); exista un numar mare de

variante alelice care determina polimorfismul enzimei si se exprima prin diminuarea activitatii enzimei

G6PD.

- barbatii, hemizigotii, nu au niciun fel de tulburari clinice in conditiile in care nu vin in contact cu agentii

de mediu mentionati.

48


Genetica MD

DISTRIBUIA GEOGRAFICA a G6PD,VICIEI FABA si a MALARIEI

49

Pentru ilusrarea experimentelor si a mecanismelor moleculare prezentate s-au preluat imagini de pe site-ul:

http://images.google.com www.google.com Understanding Cancer and Related Topics /

National Cancer Institute Pentru clarificarea unor probleme legate de

tematica predata la curs se pot trimite intrebari la adresa:

[email protected]

Genetica MD

REFERINTE ELECTRONICE

NE REVEDEM LA EXAMENUL SCRIS !

LUNI 30 iunie 2014 1200 1300 Grupele 1-5 1330 1430

Grupele 6-10

Documents

Genetica MD - Curs 13 Mai 2013