Dr. Frank Breywisch Klinikum Ernst von Bergmann Potsdam

Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin

fbreywisch@klinikumevb.de

Gerinnungsprobleme in der Hausarztpraxis Antikoagulation bei

onkologischen Patienten

„Onkologie im Land Brandenburg – gut versorgt in jeder Lebensphase“ 24. und 25.02.2017

Gliederung

•! Venöse Thromboembolien bei Tumorpatienten

•! Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten

•! Therapie von venösen Thromboembolien bei Tumorpatienten

•! Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) in der Onkologie

•! Zusammenfassung

Thrombose und Krebs

•! Trousseau diagnostizierte bei sich nach Auftreten einer Phlebitis am Arm ein Magenkarzinom, an dem er dann auch verstarb

•! Seither wird jede klinisch relevante Gerinnungsstörung bei Tumorpatienten als 'Trousseau-Syndrom' bezeichnet

Bereits 1865 berichtete Armand Trousseau (1801–1867) über eine enge Assoziation zwischen Krebs und Thrombose1

1. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clinique medicale de l'hotel-Dieu de Paris. The New Sydenham Society, London 1865; 3:94–965

Wertigkeit dispositioneller Risikofaktoren

Mögliche Kausalfaktoren tumorassoziierter VTE-Ereignisse

Gefäßwand/Endothel •! Direkte Endothelläsion •! Zentralvenöser Katheter •! Chemotherapie •! Tumorinfiltration •! Endotheldysfunktion •! Expression von Tissue Factor

Blutfluss •! Venöse Stase •! Kompression (Tumor oder Lymphom) •! Tumorinfiltration •! Immobilisation •! Lymphstau •! Postthrombotisches Syndrom

Blutzusammensetzung •! Akute-Phase-Reaktion (z. B. Fibrinerhöhung) •! Tumorkoagulanzien – Erhöhung von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI) •! Exsikkose •! Thrombozytenaktivierung •! Hormontherapie (z. B. Tamoxifen) •! Therapie mit Thalidomid/Lenalidomid, insbes. in Kombination mit Doxorubicin (4–28%; Santos 2003) •! Bevacizumab (Anti-VEGF-AK; Avastin) •! Hereditäre Thrombophilie – Inhibitorenmangel (Antithrombin, Protein S, Protein C)

1. Falanga et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 223-33 2. Matzdorff. Im Focus Onkologie 2012; 15 (9) 3. Lee. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010; 2010:144-9

Epidemiologie

Enge Assoziation zwischen Krebs und Thrombose5

1. Carrier et al. Am J Med 2014, Khorana et al. Blood 2008, Sallah et al. Thromb Haemost 2002, Shah et al. J Thromb Haemost 2010 2. Falanga, Zacharski. Ann Oncol 2005; 16: 696–701 3. Monreal et al. J Throm Haemost 2006; 4: 1950–1956 4. Seddighzadeh et al. Thromb Haemost 2007; 98: 656–661 5. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clinique medicale de l'hotel-Dieu de Paris. The New Sydenham Society, London 1865; 3: 94–96

Krebs •! ca. 10% aller Tumorpatienten

entwickeln im Verlauf ihrer Erkrankung eine Thrombose / Embolie1

•! VTE im Falle einer Autopsie bei 50% der Tumorpatienten2

VTE •! aktive Krebserkrankung

bei 20% der VTE-Patienten3,4

•! bei 4–12% der Patienten mit idiopathischer VTE liegt eine Tumor- erkrankung zugrunde2

!

1.00

Tage nach initialer Hospitalisierung

0 20 60 100 140

0.60

0.20

40 80 120 160 180

0.80

0.40

0

VTE und Krebserkrankung

Nicht-maligne Erkrankung

Nur VTE

Krebserkrankung ohne VTE

Klinische Manifestation von VTE bei Tumorpatienten

Mortalitätsrisiko

•! Mortalitätsrisiko bei Patienten mit tumorassozierter VTE doppelt so hoch wie bei Krebspatienten ohne VTE1

•! Thromboembolien sind die zweithäufigste Todesursache bei Tumorpatienten unter ambulanter Chemotherapie2

•! Beeinträchtigung Prognose und Lebensqualität

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1. Grafik modifiziert nach Levitan N et al. Medicine 1999;78:285–291; 2. Khorana et al. J Thromb Haemost 2007; 5:632-4

Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten

Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten

•! MEDENOX: Enoxaparin vs. Placebo (5,5% vs. 14,9%) 63% Risikoreduktion

•! PREVENT: Dalteparin vs. Placebo (2,8% vs. 5,0%) 44% Risikoreduktion

•! ARTEMIS: Fondaparinux vs. Placebo (5,6% vs. 10,5%) 47% Risikoreduktion

•! Metaanalyse (Dentali et al. 2007): Blutungsrisiko (major bleeding) RR 1,32; 95% CI 0,73 – 2,37) nicht signifikant erhöht

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Wun et al. Cancer Investigation 2009; 27(S1): 63-74

VTE-Risiko nach Tumorstadium

Tumorart! Lokal! Regional! Metastasiert!

Pankreas! 4,3! 5,3! 19,7!

Magen! 2,7! 3,9! 12,9!

Niere! 1,2! 3,9! 8,0!

Blase! 0,7! 2,7! 7,6!

Uterus! 0,9! 1,6! 6,2!

Lunge! 1,1! 2,3! 5,2!

Kolon/Rektum! 0,9! 2,3! 4,6!

Melanom! 0,2! 1,0! 4,6!

Ovarien! 0,6! 2,1! 3,8!

Lymphom! 2,0! 3,5! 2,9!

Brust! 0,6! 1,0! 2,8!

VTE Inzidenzrate im ersten Jahr nach Krebs-Diagnosestellung (Ereignisse/100 Patienten)

VTE-Risiko und Progredienz der Krebserkrankung

8

Zeit 0

6

3

7

5

2

4

1

Remission

Höchstes VTE-Risiko während des Krankenhausaufenthalts und nach Entwicklung von Metastasen

Lyman GH. Cancer 2011;117:1334–1349

VTE-Risiko bei Krebspatienten

Metastasierung

Palliativsituation

Ris

iko

(odd

s ra

tio)

VTE-Risiko in der Allgemeinbevölkerung

Diagnose

Krankenhausaufenthalt

Chemotherapie

VTE-Risikofaktoren beim Tumorpatienten1

patientenassoziiert

1. Khorana AA. J Natl Compr Canc Netw 2011;9:789–797; 2. Khorana AA. et al. Cancer 2007;110(10):2339-2346

•! Alter (! 65 Jahre)2

•! Geschlecht (weiblich)2

•! Co-Morbidität (z. B. Infektion, Lungen-, Nierenerkrankung, Übergewicht

•! VTE in der Anamnese

1.! Tumorlokalisation

2.! Tumorstadium

3.! Histologie (z. B. höheres Risiko bei Adenokarzinom als bei Plattenepithel-karzinom

4.! Besonders hohes Risiko in den ersten 3–6 Monaten nach initialer Krebsdiagnose

•! Krankenhausaufenthalt

•! Chemotherapie

•! Antiangiogenese

•! Operation

•! Erythropoese stimu-lierende Behandlung

•! Bluttransfusion

•! Verweilkatheter

•! Strahlentherapie!

behandlungsassoziiert tumorassoziiert

Niedermolekulares Heparin vs. Placebo ambulante Patienten unter Chemotherapie

•! Keine generelle Empfehlung

•! Nur in besonderen Risikosituation

•! PROTECHT: Nadroparin vs. Placebo 2,0% vs. 3,9% (p=0,02); größere Blutung 0,7% vs. 0%

•! FAMOUS: Dalteparin vs. Placebo 2,4% vs. 3,3%; Blutung 4,7% vs. 2,7%

•! TOPIC I: Certoparin vs. Placebo 4% vs. 4%; Blutung 1,7% vs. 0% (Stad IV Mamma-Ca)

•! TOPIC II: Certoparin vs. Placebo 4,5% vs. 8,3%% (P=0,07); Blutung 3,7% vs. 2,2% (Stad IV NSCLC)

Khorana-Score Abschätzung des individuellen Risikos für Chemotherapie-assoziierte venöse Thromboembolien bei ambulanten Patienten:

Khorana AA, et al. Blood 2008;111:4902–7

Risikofaktoren Punkte Lokalisation Primärtumor: •! Sehr hohes Risiko (Magen, Pankreas) 2 •! Hohes Risiko (Lunge, Blase, Hoden, Lymphom, gynäkologisch) 1 Thrombozyten ! 350 x 103/"l 1 Hämoglobin < 10 g/dl oder Erythropoese-stimul. Wachstumsfaktor 1 Leukozyten ! 11 x 103/"l 1 Body-Mass-Index ! 35 kg/m2 1

0 1 2 3 4 5 6 7 8

hohes Risko (!3)

mittleres Risiko (1-2)

niedriges Risiko (0)

Validierungskohorte

Entwicklungskohorte

VTE-Rate (%)

Risikokategorie (Punkte)

Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten ASCO

Update 20141 NCCN 20152

ISTH 20133

S3 (AWMF) 20154

Stationäre Patienten

Prophylaktische Antikoagulation, sofern keine Blutungen oder andere Kontraindikationen bestehen

(Daten zur Empfehlung Routineprophylaxe unzureichend b. klein. Eingriffen od. Chemother. mit kurzen Infusionszeiten)

(bei aktiver Tumorerkrankung bzw. Tumorverdacht)

(eingeschränkte Mobilität)

Chirurgische

Patienten

Alle Tumorpatienten ohne Kontraindikationen (a) Primärprophylaxe größere Operationen (b) Verlängerte Prophylaxe bis zu 4 Wochen größere Abdominal- oder Becken-OP

Ambulante Patienten

Keine Empfehlung zur allgemeinen Prophylaxe Ausnahme: Pat. mit multiplem Myelom unter Thalidomid-/Lenalidomid + Chemotherapie und/

oder Dexamethason

(ggf. bei ausgewählten Hochrisikopatienten)

(ggf. bei Khorana Score ! 3)

(ggf. bei Pankreas- oder Lungen-Ca)

auch bei Pat. mit fort-geschr. Pankreas-Ca bei Einleitung einer Chemo-therapie (ASCO 2013)

1. Lyman GH et al. J Clin Oncol 2015; 33:654-656 ; 2. National Comprehensive Cancer Net, Version 1.2015, www.nccn.org 3. Farge D et al. J Thromb Haemost 2013;11:56–70 ; 4. Deutsche S3-Leitlinie 2015 Thromboembolie-Prophylaxe - www.awmf.org

Therapie Venöser Thromboembolien bei Tumorpatienten

NMH vs. Vitamin K- Antagonisten

9% vs. 17%

CATCH: Studiendesign

"! VTE- Rezidive: 6,9% vs. 10% (HR 0,65 [95% CI 0,41-1,03]; p = 0,07) "! schwerwiegender Blutungsereignisse 2,7 vs. 2,4% n.s. "! klinisch relevante nicht-schwerwiegende Blutungen 11 vs. 15% (p = 0,004)

Lee AYY: JAMA 2015; 314: 677–86

Lee et al. BMC Cancer 2013; 13: 284

Indikation Tinzaparin (innohep®)

Enoxa-parin (Clexane®)

Certoparin (Mono- Embolex®)

Dalteparin (Fragmin®)

Nadroparin (Fraxiparine®)

Fonda- parinux (Arixtra®)

VTE-

THER

API

E

Thromboemb. Erkrankungen 1x tgl. sc

Phlebitis 1x 2,5 mg

Tiefe Venenthrombose 1x tgl. sc 2x tgl. sc 2x tgl. sc 2x / 1x tgl. sc 2x tgl. sc

1x tgl. sc2

1x tgl. sc

Lungenembolie* 1x tgl. sc 2x tgl. sc1 2x / 1x tgl. sc 1x tgl. sc

Rezidivprophylaxe Tumorpatienten 1x tgl. sc 1x tgl. sc

Aktuelle Fachinformationen, Stand März 2016

*nicht bei Hochrisiko-Patienten (hämodynamische Instabilität, Indikation zur thrombolytischen oder chirurgischen Behandlung) 1 in Verbindung mit TVT 2 Fraxodi®

Indikationsabdeckung niedermolekulare Heparine

VTE-Therapie u. Sekundärprophylaxe bei Tumorpatienten ASCO 20131

mit Update 20142 NCCN 20153 ISTH 20134 S2 (AWMF) 20155

Initialbehandlung (bis 10. Tag)

NMH (Dalteparin, Enoxaparin, Tinzaparin) - besser als UFH; Fondaparinux

bevorzugt NMH (Dalteparin, Enoxaparin) oder Fondaparinux oder UFH

bevorzugt NMH (ggf. Fondaparinux, UFH)

NMH

„Early Maintenance“ (für 3–6 Monate)

NMH (Dalteparin, Enoxaparin, Tinzaparin) für mind. 6 Monate; besser als VKA

bevorzugt NMH bevorzugt NMH vs. VKA NMH

Langfristig (nach 3–6 Monaten)

NMH oder VKA; erwägen bei aktiver Tumorerkrankung, Metastasen, Chemotherapie

Minimum 3 Monate, unbegrenzt bei aktivem Tumor, unter Behandlung, bei persistierenden Risikofaktoren

Individuelle Entscheidung, ob Antikoagulation stoppen oder fortsetzen; NMH oder VKA

NMH oder anderes Antikoagulans; solange Tumorerkrankung aktiv und keine Kontra-indikationen bestehen. Cave: Blutungsrisiko.

1. Lyman GH et al. J Clin Oncol 2013;31:2189-204; 2. Lyman GH et al. J Clin Oncol 2015; 33:654-656; 3. National Comprehensive Cancer Net, Version 1.2015, www.nccn.org; 4. Farge D et al. J Thromb Haemost 2013;11:56–70; 5. Deutsche S2 Leitlinie VTE Diagnostik u. Therapie 2015 -www.awmf.org

Sonderfall Thrombozytopenie

Thrombozyten-zahl/!l

Akute VTE (< 1 Monat)

Nicht akute VTE

< 100.000 – 50.000 NMH volltherapeutische Dosis (100%) NMH 75%

< 50.000 – 30.000 NMH 50% NMH 50 % oder Prophylaxedosis (z. B. 4.000 IU Anti-Xa/d)

< 30.000 Unterbrechung der Antikoagulation mit NMH

Saccullo G et al. Blood 2013; 122: 581

Expertenmeinung (auf Basis der RAND/UCLA Appropriateness Method (RAM)), ASH 2013, oral session

Sonderfall Niereninsuffizienz

0

1.000

2.000

3.000

4.000

5.000

6.000

7.000

Tinzaparin Dalteparin Certoparin Nadroparin Enoxaparin Fondaparinux

Mitt

lere

Mol

ekül

mas

se (D

a)

Renale Elimination Inaktivierung über

Makrophagen im RES

Zunehmende Kumulationsgefahr bei Niereninsuffizienz in Abhängigkeit von der Molekülmasse

!

Kumulationsneigung

Unterschiedliche Elimination der NMH

Aktuelle Fachinformationen, Stand Mai 2016; Alban S. Hämostaseologie 2008, 28: 400-420

•! NMH Bioverfügbarkeit bei s.c. Gabe ca 90% vs. UFH 10 – 30%

•! NMH # HIT II- Inzidenz etwa 1/10 des Risikos unter UFH

•! NMH # geringeres Osteoporoserisiko bei Langzeitanwendung

•! Dalteparin und Tinzaparin auch bei schwerer Niereninsuffizienz sicher (ggf. mit Kontrolle der AntiXa- Spiegel)

•! NMH # fibrinolytischer Effekt

•! NMH # Antitumor- Effekt?

Wann unfraktioniertes Heparin s.c.?

Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) in der Onkologie

Cabral, K.P. J Thromb Thrombolysis 2013; 36:133-140

Eigenschaften der NOAK

Dabigatran-exilat Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Zielenzym Thrombin Faktor Xa Faktor Xa Faktor Xa Bioverfügbar- keit

6,5% pH-sensitiv > 80% > 50% 45%

Prodrug Ja Nein Nein Nein Tmax (Median, Std.) 1,5–3 2–4 1-3 1–2

t 1/2 (Std.) 12–17 5–9 9–14 9–11

Renale Ausscheidung 80%

66% (33% als aktive

Metaboliten) 25% 35%

CYP3A4-Substrat Nein Ja Ja Ja

P-GP-Substrat Ja Ja Ja Ja

26

NOAK: Datenlage in der Onkologie Metaanalyse van der Hulle et al. 2014

Van der Hulle et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2014; 12: 1116-1120

! VTE-Rezidive! Schwere Blutungen und klinisch relevante nicht-schwere Blutungen!

Studie! Pat. mit aktiver Tumorerkrankung (%)! NOAK, n (%)! VKA n (%)! NOAK, n (%)! VKA n (%)!

Re-Cover I u. II Dabigatran !

Nein (93,4%) Ja (6,6 %)!

58/2380 (2,4) 10/173 (5,8)!

50/2392 (2,1) 12/162 (7,4)!

86/2297 (3,7) 23/159 (14,5)!

169/2310 (7,3) 20/152 (13,2)!

Einstein-TVT Rivaroxaban !

Nein (94,0%) Ja (6,0 %)!

32/1613 (2,0) 4/118 (3,4)!

46/1629 (2,8) 5/89 (5,6)!

122/600 (7,6) 17/118 (14,4)!

124/1623 (7,6) 14/88 (15,9)!

Einstein-LE Rivaroxaban !

Nein (95,4%) Ja (4,6 %)!

48/2305 (2,1) 2/114 (1,8)!

41/2304 (1,8) 3/109 (2,8)!

235/2298 (10,2) 14/114 (12,3)!

264/2297 (11,5) 10/108 (9,3)!

Hokusai-VTE Edoxaban !

Nein (97,5%) Ja (2,5 %)!

126/4009 (3,1) 4/109 (3,7)!

139/4023 (3,5) 7/99 (7,1)!

329/3740 (8,1) 20/109 (18,3)!

398/4023 (9,9) 25/99 (25,3)!

VTE-Rezidive

Schwere Blutungen u. klinisch relevante nicht-

schwere Blutungen

Pat. mit aktiver Tumorerkrankung

(%)

NOAK vs. VKA (%)

NOAK vs. VKA (%)

Re-Cover I u. II Dabigatran 6,6 5,8 % vs. 7,4 % 14,5 % vs. 13,2 %

Einstein-TVT Rivaroxaban 6,0 3,4 % vs. 5,6 % 14,4 % vs. 15,9 %

Einstein-LE Rivaroxaban 4,6 1,8 % vs. 2,8 % 12,3 % vs. 9,3 %

Hokusai-VTE Edoxaban 2,5 3,7 % vs. 7,1 % 18,3 % vs. 25,3 %

Gepoolte Analyse: 4,1% vs. 6.1% 15% vs. 16%

27

DOAK versus NMH in der Onkologie •! Kein Head to head Vergleich mit dem Therapiestandard NMH

•! Einsatz von DOAK in der VTE-Langzeitbehandlung von Tumorpatienten nicht leitlinienkonform

•! In der Diskussion: Subgruppe der Tumorpatienten in DOAK-Studien vergleichbar mit den entsprechenden Patienten in NMH-Studien?

•! Definition einer „aktiven“ Tumorerkrankung in den eingeschlossenen DOAK-Studien unzureichend oder nicht vergleichbar mit Standarddefinitionen1

•! Diverse Ausschlusskriterien in den DOAK-Studien (z.B. hohes Blutungsrisiko, geringe Lebenserwartung) sprechen für vergleichsweise gesunde Tumorpatienten1

1. Van der Hulle et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2014; 12: 1116-1120;

NOAK in der Onkologie – cave Interaktionen!

Interaktionen von NOAK mit onkologischen Medikamenten sind bereits beschrieben. Die klinische Signifikanz ist noch nicht geklärt.

Lee AYY et al. Blood 2013; 122(14): 2310–17

Interaktionen zwischen Chemotherapeutika und Immun-suppressiva mit NOAK aufgrund bekannter metabolischer Pathway-Aktivität

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Interaktions- effekt*

P-Glycoprotein P-Glycoprotein CYP3A4

P-Glycoprotein CYP3A4

erhöht DOAK Plasmalevel†

Cyclosporin Tacrolimus Tamoxifen Lapatinib Nilotinib Sunitinib

Cyclosporin Tacrolimus Tamoxifen Lapatinib Nilotinib Sunitinib Imatinib

Cyclosporin Tacrolimus Tamoxifen Lapatinib Nilotinib Sunitinib Imatinib

senkt DOAK Plasmalevel‡

Dexamethason Doxorubicin Vinblastin

Dexamethason Doxorubicin Vinblastin

Dexamethason Doxorubicin Vinblastin

CYP3A4 = Cytochrom P450 3A4 * Ärzte sollten mit Pharmakologen erörtern, ob diese oder andere

Wechselwirkungen vorliegen, wenn der Einsatz von NOAK erwogen wird † Substanzen, die den P-Glycoprotein-Transport oder den CYP3A4-Pathway

hemmen, können NOAK-Level erhöhen ‡ Substanzen, die den P-Glycoprotein-Transport oder den CYP3A4-Pathway

anregen, können NOAK-Level senken

Vor- und Nachteile der DOAK bei Tumorpatienten

Zusammenfassung

•! Tumorpatienten haben hohes Thromboserisiko

•! NMH Thromboseprophylaxe (Hochrisiko) bei allen stationären Tumorpatienten

•! ambulante Tumorpatienten keine generelle Thromboseprophylaxe; ggf. besondere Risikosituationen

•! leitliniengemäße Therapie/Sekundärprophylaxe # NMH über mindestens 3-6 Monate (Überlegenheit gegenüber VKA); ggf. länger

•! Dalteparin und Tinzaparin Zulassung für die Rezidivprophylaxe bei Patienten mit aktiver Tumorerkrankung und günstige Pharmakokinetik

•! Kein gesicherter Stellenwert der DOAC´s bei Tumorpatienten

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit…