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GENETIQUE DES POPULATIONS

1– Calcul des fréquences génotypiques et alléliques

2 – Loi de Hardy-Weinberg

Chap II : Modèles d’analyse de la variabilité génétique

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L’étude génétique des populations passe par une estimation

de la fréquence des allèles, basée sur l’examen d’un échantillon d’individus.

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1- Estimation des fréquences alléliques

1. Dominance incomplète (codominance)

Pour un gène où l’hétérozygote est intermédiaire entre les deux homozygotes, chaque phénotype correspond à un génotype et l’estimation des fréquences alléliques est simple.

Cas d’un Gène autosomique

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Exemple 1 : Système sanguin MN

3 groupes : M ; MN ; N3 génotypes : MM ; MN ; NN

1phénotype 1 génotype

Par des tests sérologiques réalisés au moyen d’anticorps produits chez le lapin, on peut identifier les trois génotypes LMLM ; LMLN ; LNLN .

le sang M (LMLM) est coagulé par les anti-M seulement, le sang N (LNLN) l’est par les anti—N et le sang MN (LMLN) est coagulé pat les deux types d’anticorps.

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phénotype 1787 M ; 3039 MN et 1303 N

Test sérologique est effectué sur 6.129 personnes

fréquences des deux allèles :

q = 5645 /12258 = 1 - 0,54 = 0,46

p = 6613 /12258 = 0,54LM : 2 x 1787 + 3039 = 6613

LN : 2 x 1303 + 3039 = 5645

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2. Dominance complète

Soit 1 gène à 2 allèles A et a A>a

fréquence[A] AA D

Aa H[a] aa R

D + H/2Fréq A = D + H + R

R + H/2Fréq a = D + H + R

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Exemple :

Chez l’homme, les individus qui possèdent l’allèle T sont capables de goûter la phénylthiourée, qu’ils soient homozygotes TT ou hétérozygotes Tt.

les récessifs ne goûtent pas ce produit.

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Un test réalisé dans un groupe de 228 étudiants a révélé 160 sensibles et 68 insensibles (70 et 30%)

Goutteur G 160TT p2

Tt 2pq

Non goutteur g 68 tt q2

Fréq Goutteur = 160/ 228 = 0,70

Fréq non goutteur = 68/ 228 = 0,30

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Fréq non goutteur = qq22 = 0,30 = 0,30

Fréq allèle t = q = √0,30 = 0,55

Fréq T = p = 1- q = 0,45

TT : p2 = 0,452 = 0,20

Tt : 2pq = 2 x 0,45 x 0,55 = 0,50

D’où

presentation 2 : Loi de H-W AGORRAM Boujemaa1

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– chromosome X: nombreux gènes chromosome Y: très peu de gènes– Gène lié au X: 2 allèles A et a• femelles : 3 génotypes AA , Aa , et aa• males : 2 génotypes ¨ A et a

Gène lié au Sexe

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Allèles multiples

Gène à 3 allèles : a1 : p a2 : q a3 : r

p + q + r = 1

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Exemple : Système ABO

Gène à 3 allèles : IA (p) ; IB (q) ; IO (r)

6 génotypes

IAIA IAIO IAIB IBIB IBIO IOIO

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Phénotypes Génotypes Fréquences génotypiques

Fréquences phénotypiques

A IAIAIAIO

p²2pr

p²+2pr

B IBIBIBIO

q²2qr

q²+2qr

AB IAIB 2pq 2pq

O IOIO r² r²

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Dans un groupe de 173 étudiants, on a dénombré

71 individus de type A (0,41), 17 B (0,10), 7 AB (0,04) et 78 0 (0,45).

Les fréquences alléliques se calculent par étapes

Pour l’allèle 0 : r² = 78/173 = 0,45

Donc la fréquence de O : r = √0,45 = 0,67

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Pour les deux allèles A et O, les proportions des deux phénotypes A et O sont représentées par :

O + A = r² + (2pr + p²) = (r + p)² r + p = √O + A = √0,45 + 0,41 = √0,86 = 0,93

Donc la fréquence de A: p = 0,93 – 0,67 = 0,26

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Donc la fréquence de B, q = 0,74 – 0,67 = 0,07 = 1–0,6– 0,26

Pour les deux allèles B et O :

O + B = r² + (2qr + q²) = (r + q)²

r + q = √O + B = √0,45 + 0,10 = √0,55 = 0,74

r = 0,67

p = 0,26

q = 0,07

P+q+r = 1

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En 1908, un mathématicien anglais, G.H. Hardy, et un médecin allemand W. Weinberg ont formulé une loi

connue sous le nom de loi de Hardy-Weinberg..

2 - La loi de Hardy-Weinberg

Selon cette loi, les fréquences alléliques restent stables de génération en génération dans une population diploïde idéale et ne dépendent que des fréquences de la génération initiale. De plus, les fréquences

génotypiques ne dépendent que des fréquences alléliques

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Les générations sont séparées.

1. Propriétés d'une "population idéale"

Population de grande taille, idéalement de taille infinie.

Les individus s'y unissent aléatoirement, impliquant l'union aléatoire des gamètes. Il n'y a donc pas de choix du conjoint en fonction de son génotype.

la population est panmictique.Pas de migration. Aucune copie allélique n'est apportée de l'extérieur.

Pas de mutation.

Pas de sélection

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Supposons que la taille de la population est égale à N

et considérons 1 locus à 2 allèles A et a possédant respectivement des fréquences p et q = 1-p à la génération t.

2. Démonstration de la loi de Hardy-Weiberg

Quelles vont être les fréquences des différents génotypes AA, Aa et aa à la

génération t + 1 ?

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Pour qu'un individu soit AA, il faut qu'il ait reçu 1 allèle a de ses 2 parents. Si les gamètes s'unissent au hasard, cet événement se réalise avec la probabilité

.Le raisonnement est identique pour le génotype aa et

.Enfin, pour le génotype Aa, 2 cas sont possibles : L'individu a reçu A de son père et a de sa mère ou l'inverse.

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Ainsi, dans une population idéale, les proportions de Hardy-Weinberg sont données par

AA Aa aa

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Pour le cas d'un locus à 2 allèles, on peut avoir une représentation graphique des fréquences génotypiques attendues en fonction des fréquences alélique.

Il s'agit du carré de Punnet (1910).

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Quelle est la fréquence p' de l'allèle A à la génération t + 1 ?Par simple comptage, on a

soit respectivement la proportion des allèles A portés par les homozygotes et les hétérozygotes, et donc

La fréquence de l'allèle A à la génération t + 1 est donc identique à celle de la génération précédente et donc aussi à celle de la génération initiale.

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On peut aussi représenter les fréquences génotypiques en fonction des fréquences alléliques:

Si les fréquences alléliques sont comprises entre 1/3 et 2/3, les hétérozygotes seront le génotype le plus fréquent dans la population

Fréquence génotypiques attendues sous l'hypothèse d'équilibre d'Hardy-Weinberg ,

en fonction des fréquences alléliques

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cette situation est généralisable à un locus avec plusieurs allèles A1, A2, ... , Ak. Les fréquences des homozygotes AiAi sont égales à

et celles des hétérozygotes AiAj sont égales à

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Les relations de dominance entre allèles n'ont aucun effet sur l'évolution des fréquences alléliques.

Dans une population en équilibre de H.-W., il est possible de prédire les fréquences des différents génotypes à partir des seules fréquences alléliques.

Les fréquences alléliques restent stables au cours du temps.

La ségrégation mendélienne aléatoire des chromosomes préserve la variabilité génétique des populations.

L'évolution étant définie par un changement des fréquences alléliques, une population diploïde idéale n'évolue pas.

Seules les violations des propriétés de la population idéale permettent le processus évolutif

3. Conséquences de la loi de Hardy-Weinberg

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Bien que les propriétés d'une population idéale apparaissent un peu surréalistes, la plupart des populations présentent des fréquences génotypiques en équilibre de H.-W. pour une grande majorité des locus. Ceci est dû au fait que cet équilibre est avant tout dû à la ségrégation aléatoire des chromosomes qui a lieu à chaque génération

4. Applicabilité de la loi de Hardy-Weinberg

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Test de conformité

Teste si les observations faites dans une population naturelle sont coformes aux valeurs théoriques attendues sous

l’hypothèse que cette population est en équilibre de H-W pour le gène considéré

Test CHI 2

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Exemple

Groupes sanguins

[M] [MN] [N]

Effectifs observés 350 500 150

Fréq phenotypiques

350/1000= 0,35

500/1000 = 0,50

150/1000 = 0,15

Fréq M = 0,35 +0,5/2 = 0,6

Fréq N + 0,15 + 0,5/2 = 0,4

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Si population en équilibre de HW ( Ho) , on doit s’attendre à ce que les fréquences génotypiques ne soient pas très differentes des valeurs

p2 2pq q2

MM = p2 = 0,6 * 0,6

Fréq theoriques

MN = 2pq = 2* 0,6 * 0,4 =NN = q2 = 0,4 * 0,4

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Groupes sanguins [M] [MN] [N]

Effectifs observés Oi 350 500 150 1000

Effectifs théoriques ti p*p*1000 = 360

2.p.q.1000 = 480

*q*1000 = 160

1000

(ti-Oi)2 /ti 0,277 0,833 0,625

Somme

(Oi- ti )2 /ti 1,736

Chi 2 cal = 1,736

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Chi 2 cal = 1,736

ddl = nombre de comparaisons efféctuées pour le calcul de Chi2

moinsLe nombre de paramétres expérimentaux distincts nécessaires

pour le calcul des valeurs théoriques

On a ici 3 comparaisons ( 3 classes)

Param exp nécessaires pour le calcul des val théor : effectif total et fréq p (ou q) = 2

ddl = 3 – 2 = 1

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X suit la loi chi2 . Pour n nombre de degrés de liberté et P seuil de vraisemblance

(donc 1-P risque d'erreur acceptée) donné, la table fournit la valeur de chi2 telle que la probabilité

p(X<The) =

n  0,01 0,025 0,05 0,1 0,5 0,9 0,95 0,975 0,99

1 0,0002 0,001 0,004 0,02 0,45 2,71 3,84 5,02 6,63

2 0,02 0,05 0,10 0,21 1,39 4,61 5,99 7,38 9,21

3 0,11 0,22 0,35 0,58 2,37 6,25 7,81 9,35 11,34

4 0,30 0,48 0,71 1,06 3,36 7,78 9,49 11,14 13,28

5 0,55 0,83 1,15 1,61 4,35 9,24 11,07 12,83 15,09

6 0,87 1,24 1,64 2,20 5,35 10,64 12,59 14,45 16,81

7 1,24 1,69 2,17 2,83 6,35 12,02 14,07 16,01 18,48

8 1,65 2,18 2,73 3,49 7,34 13,36 15,51 17,53 20,09

9 2,09 2,70 3,33 4,17 8,34 14,68 16,92 19,02 21,67

Chi 2 cal = 1,736 <3,84

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Chi 2 cal = 1,736 <3,84

On accepte l’hypothèse Ho : population en équilibre de HW

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Phén

Eff obs

Fréq obs

Génotypes

Fré génotyp si HW

Eff theor si HW (ti-Oi)2 /ti

[A] 460

0,46

IAIA

IAIO

p²2pr

p²+2pr 0.222

[B] 140

0.14

IBIB

IBIO

q²2qr

q²+2qr 0.769

[AB] 50 0.05 IAIB 2pq 2pq 1.666

[O] 350 0.35 IOIO r² r² 0.277

TOTAL 1000 1 2.936

Ho : cette population est en équilibre de HW

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On a 3 paramétres expérimentaux distincts nécessaires pour le calcul des valeurs théoriques

3 = 1 : effectifs théoriques + 2 (estimations à partir des observations de p et q ( r est deduit d’elles (r=1-p-q)

Ddl = 4 – 3 = 1

On a 4 classes

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2.936 < 3,84

Donc , on accepte Ho : population en équilibre de HW

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L'analyse du polymorphisme de l'enzyme estérase 1 dans un échantillon de 300 personnes a révélé l'existence de 3 niveaux de migration (E1, E2 et E3) à l'origine de 6 génotypes dont les effectifs sont les suivants :

E1E1 = 72,E2E2 =24, E3E3 = 15, E1E2 = 99, E1E3 = 57, E2E3= 33

Cette population suit-elle la loi de Hardy-Weinberg ?

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Fréquences alléliques : E1 = 0,5 = p ; E2 = 0,3 = q ; E3 = 0,2 = r

Test de l'équilibre par un test Chi 2 (X2 ) :

Hypothèse testée : "la population étudiée suit la loi de Hardy- Weinberg

Effectifs observés

Effectifs théoriques

15 r2 x N = 1272 p2 x N = 7524 q2 x N = 2799 2pq x N = 9057 2pr x N = 6033 2qr x N = 36

d'où X2 = 2,5 X2 seuil (5% ; 3ddl) = 7,81

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3 ddl = 6 classes génotypiques - 3 (2 fréquences alléliques et l'effectif total)

X2c < X2

t

on accepte Ho : la population suit la loi de Hardy Weinberg

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Le fait qu'une population soit considérée à l'équilibre de Hardy-Weinberg après un test statistique n'implique pas que toutes les conditions d'application de cette loi soient respectées (effectif infini, absence de mutation, absence de sélection, etc...).

L'hypothèse la plus importante qui doit être respectée est la panmixie.

Un équilibre génétique instantané apparent peut donc être observé même si la population est soumise à une forte sélection. On en conclut que le fonctionnement génétique global est "proche" du fonctionnement théorique et ce n'est qu'en prenant en compte la dimension temporelle que l'on peut apprécier l'état génétique d'une population et prévoir son évolution.

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En revanche, le fait qu'un échantillon soit trouvé non conforme à la loi implique que le fonctionnement génétique réel de la population est très éloigné du fonctionnement théorique, en particulier au niveau du système de croisement (homogamie, consanguinité) ou de la structure démographique de la population (fractionnement en sous-populations) qui modifient considérablement les fréquences relatives des homozygotes et des hétérozygotes.

Cette situation conduit à rechercher les particularités démographiques, génétiques ou structurelles de cette population.