Granulomatoses rénales : Granulomatoses rénales : 40 observations 40 observations

dans le Nord-Est parisiendans le Nord-Est parisien

Granulomatoses rénales : Granulomatoses rénales : 40 observations 40 observations

dans le Nord-Est parisiendans le Nord-Est parisien

THESETHESEPOUR LE DOCTORAT EN MEDECINEPOUR LE DOCTORAT EN MEDECINE

ParPar

Nicolas JAVAUDNicolas JAVAUD

Président de thèse: Professeur Jean-Alain KrivitzkyDirecteurs de thèse: Professeur Olivier Fain, Docteur Xavier BelenfantRapporteur de thèse : Professeur Robin DhoteMembre du jury : Docteur Jean-Luc Sebbah

IntroductionIntroduction

Granulomes épithélioïdes Granulomes épithélioïdes [1-2][1-2] : :

Localisation rénale rareLocalisation rénale rare Atteinte rénale isolée ou Atteinte rénale isolée ou

associée à d’autres associée à d’autres localisationslocalisations

[1] Mignon F et all, Adv.Nephrol 1984. [2] Papo T, Piette JC, In Godeau P, Herson S, Piette JC, Paris, Flammarion, Médecine-Sciences, 2004.

(1) Cellules épithélioïdes

(2) Cellules géantes

(3) Lymphocytes T

(1)

(2)

(3)

Épidémiologie, étiologiesÉpidémiologie, étiologies

0,9% 0,9% [1][1] de 3500 PBR. de 3500 PBR. 5,9% 5,9% [3][3] de de 203 PBR de néphrite 203 PBR de néphrite

interstitielle.interstitielle.

[1] Mignon F et all, Adv.Nephrol 1984. [3] Viero M et all, Hum Pathol 1995.

Mignon et all Mignon et all [1][1]

Viero et all Viero et all [3][3]

MédicamentsMédicaments 31,5%31,5% 25%25%

InfectionsInfections 25%25% 21,9%21,9%

SarcoïdoseSarcoïdose 25%25% 9,4%9,4%

WegenerWegener 8%8% 15%15%

ÉtudeÉtude

Objectif: Objectif: Données épidémiologiquesDonnées épidémiologiques Moyens diagnostiquesMoyens diagnostiques Principales étiologiesPrincipales étiologies Évolution sous traitementÉvolution sous traitement

Etude rétrospective:Etude rétrospective: Fichier de 3 services Fichier de 3 services

d’anatomopathologied’anatomopathologie Janvier 1991 à Février 2004Janvier 1991 à Février 2004 Critère d’inclusion: Granulome(s) de Critère d’inclusion: Granulome(s) de

l’interstitium rénal.l’interstitium rénal.

RésultatsRésultats

43 observations / 3132 PBR 43 observations / 3132 PBR (850 à Jean (850 à Jean Verdier, 1481 à Tenon, 801 à André-Verdier, 1481 à Tenon, 801 à André-Grégoire)Grégoire)

Soit 1,37% du total des PBRSoit 1,37% du total des PBR 3 dossiers inexploitables3 dossiers inexploitables Étude sur Étude sur 40 observations40 observations

PopulationPopulation

Sex ratio:Sex ratio: 25 25

hommes/15femmeshommes/15femmes Age médian :Age médian :

53 ans [26-78]53 ans [26-78]

Origine Origine n (%)n (%) EuropéennEuropéenne e

2323 (57,5)(57,5)

Nord-Nord-africaineafricaine

77 (17,5)(17,5)

Africaine Africaine subsahariesubsahariennenne

66 (15)(15)

AntillaiseAntillaise 22 (5) (5)

AsiatiqueAsiatique 22 (5) (5)

TotalTotal 4040 (100)(100)

Histologie rénaleHistologie rénale Granulomes épithélioïdes de l’interstitium : 100%Granulomes épithélioïdes de l’interstitium : 100%

•Isolés :•Associés :

• GN proliférative extra-capillaire pauci-immune (5%)

• Vascularite granulomateuse (2,5%)

• Néphrite Interstitielle (92,5%)

Présentation néphrologiquePrésentation néphrologique

Pop. générale

Créat en µmol/l. médiane [extrêmes]

236,8 [124-805]

Clairance de la créat en ml/min à l’entrée

26,2 [5,4-80]

Protéinurie en g/l. médiane [extrêmes]

0,6 [0,08-3]

HTA n (%) 11 (27,5)

Oedème des membres inf n (%) 0

Leucocyturie (GB>10000/ml) n (%)

9 (22,5)

Hématurie (H>10000/ml) n (%)

6 (15)

Présentation clinique extra-Présentation clinique extra-néphrologiquenéphrologique

n (%)

Amaigrissement 12 (30)

Fièvre (>ou = à 38°C)

6 (15)

Toux sèche 10 (25)

Arthralgies 7 (17,5

)

Myalgies 2 (5)

Uvéite antérieure

5 (12,5

)

Parotidomégalie 2 (5)

Purpura vasculaire

1 (2,5)

Présentation biologique extra-Présentation biologique extra-néphrologiquenéphrologique

n (%)

Lymphopénie (<1500/mm3) 17 (42,5)

Hyperleucocytose à PNN : (>7000/mm3)

7 (17,5)

Hyperéosinophilie : (>500/mm3)

3 (7,5

)

Cholestase anictérique (PA) 21 (52,5)

Cytolyse hépatique 4 (10)

HyperGglobulinémie : (>16 gr/l)

17 (42,5)

Augmentation de ECA 10 (25

)

Hypercalcémie : (> 2,6mmol/l) 4 (10)

c-ANCA anti-PR3 2 (5)

Sérologie VIH + 2 (5)

Granulomes extra-rénauxGranulomes extra-rénaux

Site des Biopsies

Granulomes/réalisées

Bronchique 14/17

Cutanée 5/5

Ganglionnaire

2/2

Hépatique 1/1

Colique 1/1

Nasale 0/1

Médullaire 0/1

Total 23/28

23 (57,5%) patients : au moins une biopsie extra-rénale

ÉtiologiesÉtiologies

n (%)

Sarcoïdose 20 (50)

Médicament 7 (17,5)

Mycobactéries :

Tuberculose 3 (7,5)

Lèpre 1 (2,5)

M. avium intracellulaire

1 (2,5)

Wegener 2 (5)

Crohn 1 (2,5)

Idiopathique 5 (12,5)

Total 40 (100)

Diagnostic étiologique dans 87,5% des cas.

Sarcoïdose (20)Sarcoïdose (20) 99 connues: connues:

5 ATCD5 ATCD: : arrêt de la corticothérapie depuis une médiane arrêt de la corticothérapie depuis une médiane de 18 mois [3-240 mois]de 18 mois [3-240 mois]

4 évolutives 4 évolutives (médiane: 14 mois [4-36]) : 1 corticothérapie (médiane: 14 mois [4-36]) : 1 corticothérapie orale (10mg/j), 1 locale oculaire, 2 :surveillance. orale (10mg/j), 1 locale oculaire, 2 :surveillance.

1111 diagnostiquées à la suite de la PBR. diagnostiquées à la suite de la PBR. Atteinte médiastinale (18):Atteinte médiastinale (18):

GranulomesGranulomes : : 1414 (13 bronchiques, 1 ganglionnaire (13 bronchiques, 1 ganglionnaire médiastinale)médiastinale)

Stade 1Stade 1 : : 44 Atteinte extra-médiastinale (8):Atteinte extra-médiastinale (8):

CutanéeCutanée : 3 : 3 Uvéite antérieureUvéite antérieure : 5 : 5 ParotidomégalieParotidomégalie : 2 : 2

Atteinte médiastinale et atteinte extra-médiastinale Atteinte médiastinale et atteinte extra-médiastinale (6):(6): CutanéeCutanée : 3 : 3 Uvéite antérieureUvéite antérieure : 3 : 3 ParotidomégalieParotidomégalie : 1 : 1

Sarcoïdose (20)Sarcoïdose (20)

Sarcoïdose Sarcoïdose

(20)(20)Durée Durée suivisuivi

(mois)(mois)

Clairance Clairance initialeinitiale

(ml/min)(ml/min)

Clairance Clairance fin de fin de suivisuivi

(ml/min)(ml/min)

Médiane Médiane [Extrê[Extrêmes]mes]

25,525,5 [3-80] [3-80] 2626 [5,9-70] [5,9-70] 46,846,8  [0[0**-97,2] -97,2]

EEREER

nnBoluBolu

s s

nn

CorticothérCorticothérapie apie 

nn

Durée totale de Durée totale de traitementtraitement (mois) (mois)

Médiane Médiane [Extrêmes][Extrêmes]

SarcoïdSarcoïdoseose

22 33 2020 21,5 [3-60]21,5 [3-60]

*: 1 transplantation rénale

Sarcoïdose (discussion)Sarcoïdose (discussion) NTI granulomateuse : 15-40%NTI granulomateuse : 15-40% [4-5][4-5]

[4] Kenouch S, Néphrologie 1988. [5] Meyrier A, Ann Med Interne 2001. [6] Bergner R et all, Sarcoïdosis vasculitis and diffuse lung diseases 2003. [7] Toda T et all., Int Med 1999. [8] Newman LS and all, N Engl J Med 1997. [9] Lower EE et all, Arch Intern Med 1995. [10] Thumfart J et all, Am J Kidney Dis 2005.

•Sous-estiméeSous-estimée: insuffisance rénale = 1%; +/- PBR ; +/- : insuffisance rénale = 1%; +/- PBR ; +/- granulomes à PBRgranulomes à PBR•Isolée ou associée àIsolée ou associée à : néphrocalcinose, GEM, extra- : néphrocalcinose, GEM, extra-capillaire, GN membrano- proliférative, IgA capillaire, GN membrano- proliférative, IgA [5-7][5-7]

Diagnostic: [1, 4-5]• Atteinte extra-rénale préexistante/manif systémiques +

histo extra-rénale14 (70%) cas (sarcoïdose connue: 9 (45%); localisation médiastinale avec granulomes: 5 (25%))•Atteinte granulomateuse rénale « pure »: localisations

cliniques, radiographiques et anomalies biologiques 6 (30%) cas: atteinte médiastinale (4), atteinte extra-médiastinale (2) (uvéite), ECA (3), hypercalcémie (1), scinti gallium + (1), hyperlymphocytose LBA (1).

Traitement:

•Corticothérapie: [1, 4-6, 8]

o Longue, posologie suffisanteo Amélioration : 15 (75%) cas•Autr

es: • Méthotrexate [9]

• Infliximab [10]

Médicament (7)Médicament (7)

Antibiotiques : 3 (amoxicilline, cotrimoxazole et nitrofurantoïne)

Anti-inflammatoires : 2 (ténoxicam, ibuprofène) Antimétabolite : 1 (pentostatine) Interféron : 1 (interféron béta 1a)

Durée de traitement avant la découverte de l’insuffisance rénale médiane : 4 mois [ 0,5-48]

Cholestase anictérique : 4 (PA=2N [1,5-6N]) Hyperéosinophilie : 2 (660 et 790/mm3)

Médicament (7)Médicament (7)

EEREER

n n BoluBolu

s s

nn

CorticothérCorticothérapie apie

nn

Durée totale de Durée totale de

traitementtraitement (mois) (mois)

Médiane [ExtrêmesMédiane [Extrêmes]]

MédicamMédicamentent

11 -- 66 3,5 [0,5-19]3,5 [0,5-19]

MédicamentMédicament

(7)(7)Durée suiviDurée suivi

(mois)(mois)Clairance Clairance initiale initiale

(ml/min)(ml/min)

Clairance Clairance fin de fin de suivi suivi

(ml/min)(ml/min)

MédianeMédiane [Extrê [Extrêmes]mes]

2424 [4-60]  [4-60] 22,322,3 [5,4- [5,4-45,1] 45,1]

54,854,8 [0-80,4] [0-80,4]

Arrêt des médicaments en cause dans un délai médian de 7 jours [1-60]

Médicament (discussion)Médicament (discussion) Incidence des NIA médicamenteuses faible: 4,5% des IRA médicamenteuses [11]

• Sous-estimée: 81 PBR /398 patients en IRA médicamenteuse 25-50% des NIA médicamenteuses : granulomes

[11] Kleinknecht D et all, Press Med 1988. [12] Vanhille Ph et all, Néphrologie 1987. [13] Michel DM et all, J Am Soc Nephrol 1998.

Signes cliniques et biologiques d’hypersensibilité moins fréquents [12]• 33% dans les NIA granulomateuses contre 68%

dans les NIA Éosinophiles dans sang et/ou histologie [11-12]

Traitement [1,11,13] :

o Corticothérapie courte durée

o Retrait du médicament

Mycobactéries (5)Mycobactéries (5)

Tuberculose (3) : Tuberculose (3) : M. tuberculosis dans interstitium rénal :M. tuberculosis dans interstitium rénal : 2 2 Tuberculose thoracique :Tuberculose thoracique : 2 2 Tuberculose extra-thoracique : Tuberculose extra-thoracique : 33 (2 atteintes (2 atteintes

ganglionnaires, sus-claviculaire et médiastinale, et ganglionnaires, sus-claviculaire et médiastinale, et 1 hépatique)1 hépatique)

VIH : VIH : 11 M. avium intracellulaire (1) :M. avium intracellulaire (1) :

Patient VIH +, ATCD d’infections à M. aviumPatient VIH +, ATCD d’infections à M. avium M.avium dans les urines et sangM.avium dans les urines et sang

M. leprae (1):M. leprae (1): Biopsie cutanée retrouvant M. leprae 1 mois Biopsie cutanée retrouvant M. leprae 1 mois

auparavant.auparavant.

Mycobactéries (5)Mycobactéries (5)

EEREER

nnBoluBolu

s s

nn

Corticothérapie Corticothérapie initiale initiale

nn

Durée totale de Durée totale de traitementtraitement

(mois) (mois)

TuberculosTuberculosee (3) (3)

-- -- 11 55

Durée suiviDurée suivi

(mois)(mois)

Médiane [ExtrêMédiane [Extrêmes] mes]

Clairance Clairance initiale initiale

(ml/min)(ml/min)

Médiane  Médiane  [extrêmes] [extrêmes]

Clairance Clairance fin de fin de suivi suivi

(ml/min)(ml/min)

Médiane  Médiane  [extrêmes][extrêmes]

TuberculosTuberculosee (3) (3)

110110 [72-158]  [72-158] 34,434,4 [26,1- [26,1-35,6] 35,6]

46,246,2 [35,1- [35,1-48,1] 48,1]

M. aviumM. avium (1) (1) 10*10* 10,6 10,6 17,5 17,5

Lèpre Lèpre (1)(1) 15 15 36,2 36,2 36,7 36,7 TuberculoseTuberculose: INH, RIF, ETH, PIR (12mois): INH, RIF, ETH, PIR (12mois)

LèpreLèpre: : dapsone, clofazimine, rifampicine (15 mois) dapsone, clofazimine, rifampicine (15 mois)

M. aviumM. avium: : clarithromycine, ofloxacine, éthambutol (*décès à clarithromycine, ofloxacine, éthambutol (*décès à 10 mois)10 mois)

Mycobactéries (discussion)Mycobactéries (discussion) Tuberculose:

Mycobactéries atypiques:

Lèpre:

• Terrain : bas niveau socio-économique, migrants (17,65%), ATCD de BK et déficit immunité cellulaire (1 VIH/2) [14-16]

• Urogénitale: 6% des formes extra-thoraciques [15]

[14] Eastwood JB et all, J Am Soc Nephrol 2001. [15] Fain O et all Eur J Int Med 2000. [16] Havlir D et all, N Engl J Med 1999. [17] Small PM et all, N Engl J Med 2001. [18] Zumla A et all, Clin Infect Dis. 1996. [19] Britton WJ et all, Lancet 2004. [20] Grimaud J, Rev Neurol 2003. [21] Nakayama EE et all, Am J Kidney Dis 2001.

• Diagnostic: affirmé (2) bactériologie rénale, probable (1) atteinte hépatique [14-15]

• Traitement: éviter Pyrazinamide; ETH, INH, RIF à adapter à fonction rénale [14, 17]

• Diagnostic probable (urines et sang)

• Granulomes, surtout si déficit de immunité [18]

• Prévalence en 2002: 600000 [19]; 16 à 20 cas/an en France [20]• Atteintes cutanées et nerveuses prédominantes [20]• 199 patients autopsiés: Atteinte rénale dans 72%: Amylose (31%); GN (14%); Néphrocalcinose (11%); NI (9%) granulomateuse (1%) [21]

Wegener (2)Wegener (2) 1 connu1 connu

Évolutive depuis 4 ans (GN extra-cap sans granulome, C-ANCA anti-Évolutive depuis 4 ans (GN extra-cap sans granulome, C-ANCA anti-PR3, poumons)PR3, poumons)

1 diagnostiqué à la suite de la PBR1 diagnostiqué à la suite de la PBR Atteinte pulmonaire : (2)Atteinte pulmonaire : (2) C-ANCA anti-PR3 : (2)C-ANCA anti-PR3 : (2)

EEEERR

nn

BolBolus us

nn

CorticothérapieCorticothérapie

nnDurée totale de Durée totale de

traitementtraitement (mois) (mois)

médiane [extrêmes]médiane [extrêmes]

WegeWegenerner

11 22 22 44,5 [31-58]44,5 [31-58]

Durée suiviDurée suivi

(mois)(mois)Clairance Clairance initiale initiale

(ml/min)(ml/min)

Clairance Clairance fin de fin de suivi suivi

(ml/min)(ml/min)

Médiane [ExtrMédiane [Extrêmes]êmes]

45,5 [31-45,5 [31-60] 60]

29,329,3 [13,3- [13,3-45,2] 45,2]

30,530,5 [7,6-53,4] [7,6-53,4]

Cyclophosphamide : (2) : 6 et 8 cures.

*1 HD chronique

Wegener (discussion)Wegener (discussion)

Prévalence: 23,7/1 000 000 hab [22] Atteinte rénale (80%): GN proliférative extra-capillaire pauci-immune [23] Granulomes associés à la GN: valeur diagnostique [24] • Exceptionnels dans Churg et

Strauss [25] [26]• Fréquence variable : 5,2%/134 [27]; 12,5%/40 [28] ; 54%/24 [24]

[22] Mahr Aet all, Arthritis Rheum 2004. [23] Jennette JC, Falk RJ. Small-Vessel Vasculitis. N Engl J Med 1997. [24] Yoshikawa Y et all, Virchows Archiv 1984. [25] Clutterbuck EJ et all, Nephrol Dial Transplant 1990. [26] Churg J, Strauss L, Am J Pathol 1951. [27] Bajema IM et all, J Lab Clin Med 1997. [28] Anderson G et all, Quaterly Journal of Med 1992. [29] Guillevin L et all, La Rev de Med interne 2003. [30] Hagen EC et all, Kidney Int 1997. [31] Stegeman CA et all, N Engl J Med 1996. [32] Jayne D and all, N Engl J Med 2003. [33] Lamrecht P et all, Rheumatology 2002.

Patients: critères ACR (spécificité: 92%; sensibilité: 88%) [29], c-ANCA anti-PR3 (spé:98%; sens:60%) [30]

Traitement:

• Trimethoprim-sulfametoxazole en prévention des rechutes [31]

• Corticoïde + Cyclophosphamide 75% rémission [23]

• Azathioprine [32], infliximab [33]

Crohn (1)Crohn (1) Diagnostic de Crohn 5 ans auparavantDiagnostic de Crohn 5 ans auparavant 5-ASA au long cours et corticoïdes lors des poussées5-ASA au long cours et corticoïdes lors des poussées Poussée digestive de la maladie concomitante Poussée digestive de la maladie concomitante

(biopsie)(biopsie)

EEEERR

nn

BoluBolus s

nn

Corticothérapie Corticothérapie initialeinitiale

nn

Durée totale de Durée totale de traitementtraitement

(mois)(mois)

CrohCrohnn

-- -- 11 1818

Durée suiviDurée suivi

(mois)(mois)Clairance Clairance initiale initiale

(ml/min)(ml/min)

Clairance Clairance fin de fin de suivi suivi

(ml/min)(ml/min)

CrohCrohnn

42 42 19,2 19,2 16,0 16,0

Arrêt 5-ASA pour azathioprine

Crohn (discussion)Crohn (discussion) Néphropathies Néphropathies [34-36][34-36] : :

• GlomérulaireGlomérulaire: IgA, GN membrano-prolifératives, GEM, des anti-MBG • InterstitielleInterstitielle: NTI primitive, Médicamenteuse (5-ASA)

• absence d’éosinophiles (PBR et sang)

• non amélioration de la fonction rénale à l’arrêt du 5-ASA

• poussée digestive localisation rénale de la maladie

Étude:

[34] Shaer AJ et all, Am J Kidney Dis 2003. [35] Izzedine H et all, Gastroenterology 2002. [36] Laboudi A et all, Nephrologie 2002.

« Idiopathique » (5)« Idiopathique » (5) Cholestase anictérique: Cholestase anictérique: (3)(3) Pas de biopsie extra-rénalePas de biopsie extra-rénale

EEEERR

nn

BoluBolus s

nn

Corticothérapie Corticothérapie initialeinitiale

Nbre casNbre cas

Durée totale de Durée totale de traitementtraitement

(mois) (mois)

médiane [extrêmesmédiane [extrêmes]]

IdiopathiIdiopathiqueque

-- 33 33 3 [3-21]3 [3-21]

Durée suiviDurée suivi

(mois)(mois)Clairance Clairance initiale initiale

(ml/min)(ml/min)

Clairance Clairance fin de fin de suivi suivi

(ml/min)(ml/min)

MédianeMédiane [Extr [Extrêmes]êmes]

7878  ; 9-144 ; 9-144 47,247,2 [13- [13-80]80]

5050 [16,7- [16,7-117,9]117,9]

« Idiopathique » (discussion)« Idiopathique » (discussion)

Évolution favorableÉvolution favorable sous corticothérapie de courte durée sous corticothérapie de courte durée Absence de rechute rénaleAbsence de rechute rénale à l’arrêt du traitement à l’arrêt du traitement Absence de manifestations systémiquesAbsence de manifestations systémiques à l’arrêt du traitement à l’arrêt du traitement

ATCD=0, absence d’imputabilité ATCD=0, absence d’imputabilité

médicamenteuse,médicamenteuse, clinique=0clinique=0

Caractère « idiopathique »

ConclusionConclusion 4 principales étiologies:4 principales étiologies:

SarcoïdoseSarcoïdose MédicamentsMédicaments MycobactériesMycobactéries Granulomatose de WegenerGranulomatose de Wegener

Mode de révélationMode de révélation : insuffisance : insuffisance rénalerénale

Localisations extra-rénalesLocalisations extra-rénales : 47,5% : 47,5% Corticothérapie Corticothérapie : 80%: 80% Amélioration Amélioration de la clairance de la de la clairance de la

créatininecréatinine : 77,5% : 77,5%

PBRGranulomesIRA IRC

GN extra-cap

Atteintes systémiques

Médicaments

Infections

Idiopathique

Wegener

Churg&Strauss

non

non

non

non

Uvéite

Systémiques

TINU

Sarcoïdose

Originemédicamenteuse

Mycobactéries

Surveillance

Démarche diagnostiqueDémarche diagnostique

RemerciementsRemerciements

Services d’AnatomopathologieServices d’Anatomopathologie Pr Callard (Tenon)Pr Callard (Tenon) Dr Ziol (Jean Verdier)Dr Ziol (Jean Verdier)

Services de NéphrologieServices de Néphrologie Pr Ronco, Pr Rondeau (Tenon)Pr Ronco, Pr Rondeau (Tenon) Dr Belenfant, Dr Laederich (Montreuil)Dr Belenfant, Dr Laederich (Montreuil)

Service de Médecine InterneService de Médecine Interne Pr Fain, Dr Stirnemann (Jean-Verdier)Pr Fain, Dr Stirnemann (Jean-Verdier)