Gyógyszerek indukálta Gyógyszerek indukálta májbetegségekmájbetegségek

Lengyel GabriellaLengyel GabriellaSemmelweis Egyetem, ÁOK, II. sz. Belgyógyászati KlinikaSemmelweis Egyetem, ÁOK, II. sz. Belgyógyászati Klinika

Hepatológia Tanfolyam, Balatonfüred, 2011. március 9.Hepatológia Tanfolyam, Balatonfüred, 2011. március 9.

Gyógyszerek okozta Gyógyszerek okozta májbetegségekmájbetegségek

Világszerte több mint 1200 készítmény érintettVilágszerte több mint 1200 készítmény érintett

A gyógyszer okozta halálozás vezető oka a A gyógyszer okozta halálozás vezető oka a májkárosodásmájkárosodás

A gyógyszerek leállításának első oka a A gyógyszerek leállításának első oka a májkárosodásmájkárosodás

Larrey Semin Liv Dis, 2002Larrey Semin Liv Dis, 2002

Drug Induced Liver

Injury

Akut májelégtelenség 20Akut májelégtelenség 20--30%30%--át át

gyógyszer okozzagyógyszer okozza

Icterus 2Icterus 2--4%4%--a gyógyszer eredetűa gyógyszer eredetű

TartalomTartalom

EpidemiológiaEpidemiológia

MechanizmusMechanizmus

Klinikai megnyilvánulásKlinikai megnyilvánulás

DiagnózisDiagnózis

EpidemiológiaEpidemiológia

Prospectív tanulmány: 1213 beteg, 1998Prospectív tanulmány: 1213 beteg, 1998--20072007 (USA (USA akut májkárosodásakut májkárosodás csoport)csoport)

Paracetamol:46%Paracetamol:46%

Egyéb 11%Egyéb 11%

HAV,HBV 10%HAV,HBV 10%

Autoimmun 6%Autoimmun 6%

Ischaemia 4%Ischaemia 4%

Egyéb 8%Egyéb 8%

Ismeretlen eredetű 14%Ismeretlen eredetű 14%

Lee W.: Semin Liv Dis, 2008, 28, 142.Lee W.: Semin Liv Dis, 2008, 28, 142.

EpidemiológiaEpidemiológiaprospectív tanulmány, 6 évprospectív tanulmány, 6 év

Paracetamol okozta Paracetamol okozta akut májkárosodásakut májkárosodás (USA)(USA)

1998: 28% 2003: 51%1998: 28% 2003: 51%

AcetaminophenAcetaminophenHepatitis AHepatitis AHepatitis BHepatitis BDrugDrugEgyéb Egyéb

Larson és mtsai, Hepatology, 2005,42, 1364.Larson és mtsai, Hepatology, 2005,42, 1364.

Várható Előre nem látható

„Direkt” Idioszinkrázia

GYAKORI

Dózisdependens

Allergia

Eltérő

metabolizmus

NEM GYAKORI, nem dózis függő

Ritka (1:100) Nagyon ritka (1:1000)

Kivételes (1:10000)

HOST

FAKTOROK

Nem

Életkor

Metabolikus

Környezeti

Genetikai

Gyógyszer okozta májbetegségek osztályozásaGyógyszer okozta májbetegségek osztályozása

Fázis I. reakciókoxidáció

redukció

hydrolysis

metabolizmus

Fázis II. reakciókkonjugáció

CYP450

Glucuronsav

SO4

GSH

Cytochrom(CYP)450

5 enzim felelős a gyógyszerek oxidációjának

90%-áért

1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6

Genetikai polymorfizmus

Cyt P450 inhibitorok

grapefruit juice

Cyt P450 indukáló (enzim induktorok)

alkohol

vörös bor

brokkoli

dohányzás

káposzta

A gyógyszerek metabolizmusát

befolyásolják

Haptén / Prohaptén elmélet

Neoantigén

Immunválasz

P-I (Pharmacological interaction)

A gyógyszer direkt kapcsolódik az

immunreceptorhoz (TCR)

Immunválasz

Milyen sejtek érintettek a gyógyszerek Milyen sejtek érintettek a gyógyszerek indukálta májkárosodásbanindukálta májkárosodásban

HepatocytákHepatocyták

akut hepatitis, cholestasis, krónikus hepatitis, cirrhosis, akut hepatitis, cholestasis, krónikus hepatitis, cirrhosis, steatosis, foszfolipidosis, steatohepatitis, granulomatosus steatosis, foszfolipidosis, steatohepatitis, granulomatosus hepatitishepatitis

Milyen sejtek érintettek a gyógyszerek Milyen sejtek érintettek a gyógyszerek indukálta májkárosodásbanindukálta májkárosodásban

CholangiocytákCholangiocyták

akut és krónikus cholangitis, sclerotizáló cholangitisakut és krónikus cholangitis, sclerotizáló cholangitis

Endotheliális sejtekEndotheliális sejtek

venoocclusív betegségek, sinusoidális venoocclusív betegségek, sinusoidális dilatáció, peliosis hepatis, Budd Chiari dilatáció, peliosis hepatis, Budd Chiari syndroma,syndroma,

Milyen sejtek érintettek a gyógyszerek Milyen sejtek érintettek a gyógyszerek indukálta májkárosodásbanindukálta májkárosodásban

Stellata sejtek Stellata sejtek

perisinusoidális fibrózisperisinusoidális fibrózis

PathomechanizmusPathomechanizmus

toxikus metabolitok, szabadgyökök okozta toxikus metabolitok, szabadgyökök okozta intracelluláris stresszintracelluláris stressz

mitokondriumok, cytosceletonok, mikrotubulusok, mitokondriumok, cytosceletonok, mikrotubulusok,

endoplazmás retikulum, sejtmagendoplazmás retikulum, sejtmag

sejtmembrán léziósejtmembrán lézió

mitokondriális dysfunkció mitokondriális dysfunkció

apoptosisapoptosis

nekrózis nekrózis

immunotoxicitásimmunotoxicitás

Gyógyszer okozta májkárosodások Gyógyszer okozta májkárosodások jellemzői a laboratóriumi leletek jellemzői a laboratóriumi leletek

alapjánalapján

Hepatocelluláris lézióHepatocelluláris lézióALTALT>> 2N,vagy ALT / AP 2N,vagy ALT / AP >=>= 55

Cholestatikus hepatitisCholestatikus hepatitisAPAP>>2,vagy ALT / AP 2,vagy ALT / AP <=<= 22

Kevert hepatitisKevert hepatitisALT / AP 2 ALT / AP 2 -- 55

International konszenzus meeting, J International konszenzus meeting, J Hepatol,1990.Hepatol,1990.

Gyógyszer okozta májbetegségek Gyógyszer okozta májbetegségek osztályozásaosztályozása

0.0. Beteg nem „birja” a gyógyszert, nincs mellékhatásBeteg nem „birja” a gyógyszert, nincs mellékhatás

1.1. Májenzim növekedés: gyakori az adaptációMájenzim növekedés: gyakori az adaptáció

2.2. Kimutatható a májműködés enyhe károsodásaKimutatható a májműködés enyhe károsodása

3.3. Súlyos májkárosodás: kórházi felvételSúlyos májkárosodás: kórházi felvétel

4.4. Akut májelégtelenségAkut májelégtelenség

5.5. Halál vagy májtranszplantációHalál vagy májtranszplantáció

Watkins Hepatology, 2008, 48, 1680.Watkins Hepatology, 2008, 48, 1680.

Akut hepatocelluláris károsodást okozó Akut hepatocelluláris károsodást okozó gyógyszerekgyógyszerek

Túlérzékenység nélkülTúlérzékenység nélkülParacetamol, Izoniazid, Pyrazinamide, Ketoconazole, Paracetamol, Izoniazid, Pyrazinamide, Ketoconazole, Valproát, Troglitazone, NSAIDValproát, Troglitazone, NSAID--kk

Túlérzékenységi reakcióvalTúlérzékenységi reakcióvalNSAIDNSAID--k, sulfonamidok, antidepresszánsok, halothan és k, sulfonamidok, antidepresszánsok, halothan és származékaiszármazékai

Fulmináns hepatitis etiológia szerint

United

KingdomIndia

Acetaminophen

Hepatitis A

Hepatitis B

Drug

Other

Akut és krónikus cholestasist okozó Akut és krónikus cholestasist okozó

gyógyszerekgyógyszerek

Antibiotikumok

amoxicillin-klavulánsav

erythromycin, klaritromycin

trimethoprim-sulfametoxazol

Psychotrop szerek

chlorpromazin, carbazepin, haloperidol

Hormonok

ösztrogének, androgének

Anti-HIV gyógyszerek

didanozin, zidovudin, ritonavir

Captopril, clopidogrel, irbesartan, fenofibrát

Krónikus hepatitis Krónikus hepatitis

szindrómaszindróma

INH

Nitrofurantoin

Amiodaron

Aspirin

NSAID

Busulphan

HAART (HIV) gyógyszerek

Allopurinol

Losartan

Gyógynövények

Steatosis / steatohepatitisSteatosis / steatohepatitis

szalicilát, valproát, tetracyclin

amiodaron, perhexilin, tamoxifen,

női hormonok

tamoxifen, dideoxynukleozidek fialuridin

DaganatokDaganatok

Adenomaoralis contraceptívumok, anabolikus

androgének

Angiosarcomaanabolikus szteroidok, arzén, thórium

Carcinomamethotrexát, oralis contraceptívumok,

alkohol (krónikus)

griseofulvin

GranulomaGranuloma

Halothan

INH

Carbamazepin

Procainamid

Allopurinol

Quinidin

Sulfonamidok

Dapson

Vaszkuláris elváltozások Vaszkuláris elváltozások V. portae thrombosis - Budd-Chiari syndróma

oralis contraceptívumok

Perisinusoid fibrosis

A-vitamin túladagolás, 6-mercaptopurin

SOS (sinusoidalis obstrukciós szindróma) = venoocclusiv

betegség pyrrolizin alkaloidák

azathioprin

6-merkaptopurin

doxorubicin

vincristin

Peliosis hepatis androgén hormonok

Egyéb májkárosítókEgyéb májkárosítók

Kínai gyógynövény készítmények……….Kínai gyógynövény készítmények……….

Herbalife készítmények………Herbalife készítmények………

Táplálék kiegészítők……….Táplálék kiegészítők……….

Illegális : extasy, kokainIllegális : extasy, kokain

Excipiens: saccharin, polysorbate, propylene glycolExcipiens: saccharin, polysorbate, propylene glycol

Májkárosodást okozó gyógynövényekMájkárosodást okozó gyógynövények

Fekete nadálytőFekete nadálytő

Májkárosodást okozó gyógynövényekMájkárosodást okozó gyógynövények

SennaSenna

Csombor mentaCsombor menta

Májkárosodást okozó gyógynövényekMájkárosodást okozó gyógynövények

Vérehulló fecskefűVérehulló fecskefű

Májkárosodást okozó gyógynövényekMájkárosodást okozó gyógynövények

Jakabnapi aggófűJakabnapi aggófű

Májkárosodást okozó gyógynövényekMájkárosodást okozó gyógynövények

Martilapu Martilapu

Májkárosodást okozó gyógynövényekMájkárosodást okozó gyógynövények

Macskagyökér Macskagyökér

Májkárosodást okozó gyógynövényekMájkárosodást okozó gyógynövények

KutyabengeKutyabenge

DIAGNÓZISDIAGNÓZIS

AnamnézisAnamnézis

Egyéb májbetegségek Egyéb májbetegségek kizárásakizárása

Mindig gondolni kell rá!Mindig gondolni kell rá!

KEZELÉS

N-acetilcisztein – paracetamol

I.v. carnitin infúzió – valproát

A gyógyszer elhagyása!

Szupportív kezelés – szteroid

MÁJTRANSZPLANTÁCIÓ

MegelőzésMegelőzés

Minél kevesebb gyógyszer adásaMinél kevesebb gyógyszer adása

Az orvosok felvilágosításaAz orvosok felvilágosítása

A betegek felvilágosításaA betegek felvilágosítása

Egyéni genetikai térképEgyéni genetikai térkép

Köszönöm a figyelmet!Köszönöm a figyelmet!