38
SINDROAME MIELO-PROLIFERATIVE • Proliferarea unei clone neoplazice de malignitate joasa derivata dintr-o celula stem pluri sau multipotenta Caracteristici: - se dezvolta din tesutul mieloid - prezinta splenomegalie - hiperplazia celor 3 linii mieloide cu predominenta uneia dintre ele - exista forme de transformare intre afectiunile din grup - fibroza reactiva (prin stimularea fibroblastilor de factori eliberati dde Mgk aN) - evolutie terminala spre LA (cu frecventa variabila in functie de afectiune).

Hemato Curs 5

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Hemato Curs 5

SINDROAME MIELO-PROLIFERATIVE

• Proliferarea unei clone neoplazice de malignitate joasa derivata dintr-o celula stem pluri sau multipotenta

• Caracteristici:

- se dezvolta din tesutul mieloid

- prezinta splenomegalie

- hiperplazia celor 3 linii mieloide cu predominenta uneia dintre ele

- exista forme de transformare intre afectiunile din grup

- fibroza reactiva

(prin stimularea fibroblastilor de factori eliberati dde Mgk aN) - evolutie terminala spre LA (cu frecventa variabila in functie de afectiune).

Page 2: Hemato Curs 5

LEUCEMIA MIELOIDA (GRANULOCITARA) CRONICA

• DEFINITIE

Hemopatie maligna a celulei stem pluripotente caracterizata prin:

- cresterea anormala a masei granulocitare totale,

- aparitia de granulocite imature in singe

- si mielopoieza extramedulara in splina si ficat

• 2 markeri biologici: - citogenetic - cromosomul Philadelphia (Ph1)

(oncogenei de fuziune bcr-abl)

- citochimic – FAL scazuta sau 0.

Page 3: Hemato Curs 5

• Crs. Philadelphia prin deletie / translocatie reciproca t (9; 22).

• In toti bl. (Mbl, Lbl, Ebl, Mobl)

• Exista leucemii mieloide cronice fara crs Ph (copii, batrini, iradiati) care prezinta rezistenta la tratament (alte translocatii)

• Crs Ph si in unele forme de LA (LAL, LAM)

• Protooncogena normala Abl - sinteza de tirozinkinaza citoplasmatica cu rol in fosforilarea tirozinei cu rol in cresterea celulara

• Gena noua (5' - bcr + 3' - abl) determina sinteza unui ARNm nou, hibrid rezultatul fiind sinteza de proteine noi cu activitate anormala a tirozin-kinazei ce vor determina o diviziune celulara permanenta nestopata

Page 4: Hemato Curs 5

• ETIOLOGIE1. Radiatii ionizante

(radiologi, bolnavi cu spondilita anchilozanta tratati cu Rx, explorari Rx repetate si la supravietuitorii accidentelor

nucleare de la Hiroshima si Nagasaki)2. Substante chimice

(Benzen).3. Infectii virale

• EPIDEMIOLOGIELeucemii = 3% din toate cancereleLMC = 15-20% din leucemii la adultiLMC - 1-2 cazuri/100 000B:F = 1,4-2,2 : 1Frecventa intre 30 si 60 ani. (<10% au <20 ani)

Page 5: Hemato Curs 5

TABLOU CLINIC

• Asimptomatici (~ 40%)

• sau debutul poate fi:

- insidios cu febra, astenie, scadere ponderala, transpiratii nocturne, jena in hipocondrul sting

- brusc cu infarct splenic, priapism, criza de guta

• Perioada de stare

Subiectiv: +/- febra

- intoleranta la caldura

- prurit

- dureri osoase si articulare

Page 6: Hemato Curs 5

• Obiectiv:

- splenomegalie - 95% din cazuri

- neteda, dura, nedureroasa

- poate determina fenomene de compresiune

- pot apare infarcte splenice manifestate prin dureri vii iradiate in umarul sting, febra, frecatura splenica

- hepatomegalie

- dureri la palparea sternului, in sp. V i.c. (semnul lui Craver)

• Faza de transformare /blastica - leucemide

- nefromegalie, hematurie

- afectarea SN (nevralgii, paralizii)

Page 7: Hemato Curs 5

PARACLINIC

• nr. de leucocite >50.000 /mm3 nr. de granulocite mature si imature

• toate treptele de maturatie ale seriei granulocitare

• blasti in nr. (1-5%)

• nr. de bazofile (5-20%)

• FAL /0 (N=20 - 60) - acumulare de neutrofile senescente.

• Er. - eritrocitoza tranzitorie initial

- nr. N/ in special in perioada terminala

• Tr - nr. la majoritatea bolnavilor (<1 milion/mmc) posibil si N

- cu talie mare, cu alterari functionale

• MO hipercelulara cu hiperplazia seriei granulocitare megacariocitare - G/E crescut = 8 - 10.

Page 8: Hemato Curs 5

• Examenul citogenetic - crs Ph1 MO in 95% din cazuri.

• Tehnicile de biologie moleculara

(RT-PCR = reverse transcriptase polymerase chain reaction, FISH=hibridizare in situ cu imunofluorescenta)

- pot decela bcr-abl si la bolnavii Ph1-

- stadializarea bolii

- evaluarea bolii reziduale

• acidului uric in singe si urina

• LDH - ului seric vitaminei B12 si al transcobalaminei I (sintetizata de granulocite)

• lizozimului

histaminei sanguine si urinare responsabila de aparitia pruritului, urticariei si UGD

Page 9: Hemato Curs 5

EVOLUTIE - 3 faze;

• 1. Faza cronica (~ 5 ani)

• 2. Faza de metamorfozare (accelerata) (6-9 luni):

- splinei

- febra neinfectioasa

- in greutate cu mai mult de 10%

- rezistenta la tratamentul anterior

- nr de leucocite nu mai revine la normal

- bazofilie > de 10-15 %

- FAL

- anemie progresiva

- nr de trombocite

- noi anomalii cromosomiale (ex. trisomia 8)

- aparitia mielofibrozei

Page 10: Hemato Curs 5

• 3. Faza blastica (3-6 luni 12luni ):

- Bl in MO > 30%; - in singele periferic Mbl+ Pro 25-30%.- transformarea se poate face

- intr-una din formele de LA mieloblastica, (50%)- LA limfoblastica, (25%)- fenotip mixt (25%)- intr-un alt sindrom mieloproliferativ -poate fi extramedulara (mieloblastoame)

- daca se obtine remisiune sub tratament in aceasta faza recaderea apare precoce, dupa citeva luni

-posibil faza cronica secundara

Page 11: Hemato Curs 5

PROGNOSTICSupravietuirea medie a bolnavilor este de - 3-5 ani.(Hy, Bs)

- 10 ani (IFN) -se spera20 ani (Imatinib) COMPLICATII

1. tromboze venoase, priapism, infarct splenic2. anemii3. infectii4. hemoragii5. ulcere gastro-duodenale6. criza de guta, litiaza uratica, insuficienta renala acuta7. leucostaza prin colmatarea microcirculatiei:

- suferinta neurologica, - insuficienta renala acuta, - insuficienta cardiaca.

Page 12: Hemato Curs 5

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

• 1. Reactia leucemoida L.G.C.

Nr. leucocite < 50.000/mm3 100.000 - 300.000/mm3

Nr. Bazofile absente 5 - 20%

F A L crescute absenta /

Splina normala tumorala Febra prezenta (in general scazuta)

Page 13: Hemato Curs 5

• 2. Metaplazia mieloida cu mielofibroza- splenomegalie importanta

- moderata a nr de L ( max. 20.000 - 30.000/mm3)- eritroblasti + mielemie ~ 10% in singele periferic- eritrocite in picatura- cresterea FAL- BOM - fibroza.

• 3. Policitemia vera

- moderata a nr. de leucocite

- FAL ; Ph1 absent• 4. Trombocitemia esentiala - moderata a nr.de leucocite• 5. Leucemie mielo-monocitara cronica

- adenopatii- infiltratii cutanate- infectii recidivante- scaderea nr de trombocite

• 6. Mielemii reactionale (dupaagranulocitoze, crize hemolitice,metastaze MO)

Page 14: Hemato Curs 5
Page 15: Hemato Curs 5

TRATAMENT

• Faza cronica

1. Chimioterapie

Busulfan 0,1 mg/kgc/zi pina la scaderea la 1/2 a nr de L, apoi se scad dozele progresiv si se intrerupe cind nr de L= 15.000/mm3, (medicamentul mai are efect inca2-3 saptamini dupa intrerupere)

RA:

- aplazie medulara (ireversibila la >20mgzi)

- scaderea nr. de trombocite

- fibroza pulmonara

- pigmentatie cenusie a tegumentelor

Hidroxiuree 50 mg/kgc/zi (1,5 - 2 g/zi)

- se face si tratament permanent de intretinere cu 10-15 mg/kgc/zi

- avantajul -are efect imediat avind indicatie in formele cu ale nr. de L

Page 16: Hemato Curs 5

2. Interferon alfa chimioterapie- 9 MU/zi i.m. sau s.c.- realizeaza si nr de celule medulare Ph1- intirzie acutizarea

3. Inhibitori de tirozinkinaza - Imatinib ( GLIVEC) 400mg/zi- Dasatinib, Nilotinib

4. Grefa medulara= singura metoda de vindecare

5. Allopurinol 300 mg/zi + hiperhidratare alcalina (citrat, bicarbonat de sodiu)

6. Leucafereza in sindromul de hiperviscozitate L> 500.000/mm3

7. Splenectomia este indicata exceptional in caz de sechestratie splenica importanta sau de ruptura splenica

Page 17: Hemato Curs 5

Faza accelerata

- Imatinib 600-800mg/zi (sau alti inhibitori de tirozinkinaza)

- Hidroxiuree 3g/zi

- polichimioterapie (ex: Hidroxiuree + 6MP/6TG +Vcr + PDN)

Hidroxiuree + 6MP/6TG + Citosin-arabinozid)

• Faza acuta

Se trateaza ca o leucemie acuta

Page 18: Hemato Curs 5

POLICITEMIA VERA (BOALA VAQUEZ)

• Cresterea nr. de eritrocite, deci a mesei eritrocitare totale cu hiperviscozitate si hipervolemie secundare

• Policitemii :

• Congenitale: - mutatia genei receptorului Epo

(mutatia autosomal recesiva a genei von Hippel-Lindau)

- variante de Hb,

- deficienta de 2,3 difosfoglicerat mutaza

• Dobindite – secundare hipoxiei

- primare

Page 19: Hemato Curs 5

• Cresterea masei globulare totale este peste 36 ml/kg (barbati), respectiv 32 ml/kg (femei)

• Hiperviscozitatea scaderea fluxului sanguin si hipoxie tisulara

• Mecanismul bolii consta intr-o sensibilitate anormala a celulelor susa la eritropoietina cu hiperplazie eritroblastica secundara

• Frecventa maxima a bolii este intre 50 -70 ani.

 

Page 20: Hemato Curs 5

TABLOU CLINIC

• hiperviscozitatea determina:

- cefalee, vertij, acufene, tulburari vizuale, parestezii,

- prurit dupa baie,

- crize anginoase, dispnee, claudicatie intermitenta.• hemoragii ( prin deficit calitativ al trombocitelor)- echimoze,

epistaxis, HDS, postoperatorii

• tromboze venoase si arteriale (infarcte)• eritroza fetei si mucoaselor• prurit + semne de grataj• spleno hepatomegalie (75%)• artrita hiperuricemica, litiaza renala,• eritromelalgie HTA

Page 21: Hemato Curs 5

PARACLINIC• hemoglobina > 17 g%; Ht > 55% (B.>52%, F>47%)• Nr. eritrocite > 6.000.000/mm3• constante eritrocitare normale (anemie feripriva dupa flebotomii) L (<30000/mmc), bazofilie 1-3%, Tr (<1 000 000/mmc)• VSH scazut sau 0• viscozitate sanghina crescuta• masa globulara • MO hipercelulara pe linia eritroblastica si megacarioblastica,

- hemosiderina medulara poate fi scazuta (singerari sau flebotomii repetate)

• eritropoietina circulanta este normala sau scazuta• acidul uric este crescut• Modificari cromosomiale: 95% mutatia Jak2 V617F(Janus Kinase 2)

de pe crs 9p

Page 22: Hemato Curs 5

DIAGNOSTICCriterii de diagnostic:

MAJOREA. 1. masei eritrocitare totale > 36 (32) ml/kg 2. Saturatie in oxigen a singelui arterial > 92% 3. Splenomegalie MINOREB. 1. Leucocite > 12.000/mm3 (+ bazofilie) 2. Trombocite > 400.000/mm3 3. FAL > 100 4. Nivelul vitaminei B12 in ser (>900 p.g./ml) si al proteinei ce

leaga vitamina

• Pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii:A.1 + A.2 + A.3 sau A.1 + A.2 + 2 criterii din clasa B

Page 23: Hemato Curs 5

Criterii de diagnostic a PV (PVSG, modificate de Pearson)

A1 cresterea masei eritrocitare totale (>25% fata de N)

A2 absenta policitemiei secundare

A3 splenomegalie palpabila

A4 marker de clonalitate (ex: cariotip medular aN)

B1 trombocitoza > .400 000/mmc

B2 leucocitoza cu neutrofilie >10 000/mmc

B3 splenomegalie (echo/isotope)

B4 colonii eritroide spontane sau scaderea nivelului Epo serice

A1+A2+A3 sau A4= PV Sau A1+A2+2B

Page 24: Hemato Curs 5

• DIAGNOSTIC DIFERENTIAL• 1. poliglobulii false (prin volumului plasmatic)

- deshidratari, pierderi de plasma• 2. poliglobulii adevarate secundare prin:

a. hipoxie tisulara - altitudine - insuficienta respiratorie cronica - sindrom Pickwick - cardiopatii congenitale cianogene - anomalii ale Hb cu afinitatii pentru oxigen

(methemoglobinemie, sulf hemoglobinemie) sau hemoglobine anormale cu deficit de 2-3

difosfoglicerat.b. productiei de eritropoietina fara hipoxie tisulara generalizata

• hipoxia tesutului renal (stenoza de artera renala, chist renal)• tumori secretante de Epo (renale, cerebeloase, hepatoame, fibroame

uterine)• dopaj cu Epo• stimulare cu androgeni• Eritrocitoza idiopatica (pura) = exista masei eritrocitare fara prezenta

celorlalte criterii de diagnostic (nivelul Epo serice este )

Page 25: Hemato Curs 5

TRATAMENT1. Flebotomii 300 - 500 ml la 2-3 zile Ht 40 - 45% + Glucoza/ Dextran,

- cantitatea si ritm in functie de virsta si de starea aparatului CV- flebotomiile repetate pierdere de fier

2. Tratament antiagregant – Aspirina 100 mg/zi2. Tratament citoreductiv - daca exista complicatii tromboembolice

- pentru necesar crescut de flebotomii- splenomegalie importanta- bolnavi simptomatici (inclusiv prurit necontrolat)- L >50.000/mm3- Tr >1.000.000/mm3

Se face cu: Hidroxiuree 1-3gzi sau Busulfan 4-6mg/zi 3. Fosfor 32 - nu se face la tineri; risc de transformare in LA(nu se mai foloseste)4. Simptomatic

- prurit –adaus de bicarbonat sau amidon in apa de baie, anti H, inhibitori de serotonina – Fluoxetine, Paroxetine, aplicatii locale de Capsaicin crema, fototerapie (in forme

refractare)- hiperuricemie - Allopurinol, hidratare, alcalinizare

5. IFNα 3MU x3/sapt ( PegIFN)

Page 26: Hemato Curs 5

• EVOLUTIE

1. faza de eritrocitoza

2. faza de epuizare compensata

3. faza de epuizare, cu evolutie spre MMM

4. faza de metamorfozare spre LA (10-15%)

• Policitemia vera se poate transforma in alt SMPC (mielofibroza)- ~10%

• Durata medie de evolutie a bolii este de 10-20 ani.(1-3ani fara trat.)

• Cauze de deces:

- accident vascular cerebral tromboembolic

- hemoragii digestive superioare

- ruptura de ficat sau splina

- insuficienta renala cronica prin nefropatie uratica

-cancere secundare tratamentului cu imunosupresoare

- leucemii acute

Page 27: Hemato Curs 5

TROMBOCITEMIA ESENTIALA • Frecventa maxima intre 50 - 70 ani

•  TABLOU CLINIC

2/3 din bolnavi sunt asimptomatici.1. Hemoragii cutaneo-mucoase

(epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, echimoze)2. Manifestari vaso-ocluzive:

-in microcirculatie - eritromelalgia - vasculocerebrale - AVC tranzitor ischemic

- arteriale - infarct miocardic acut, AVC, in artera splenica (rare) - venoase3. Splenomegalie – 60% +/- hepatomegalie

(in evolutie se produce atrofia splinei prin infarcte).4. Prurit tegumentar.

 

Page 28: Hemato Curs 5

• PARACLINIC

- trombocite - > 600.000/mm3 (in general peste 1 000.000/mm3) - anizotrombocitoza - cu alterare functionala (in special a functiei de agregare)

- leucocite - nr. (< 40.000/mm3)- bazofilie - FAL normala

- anemie - normocitara sau microcitara in caz de hemoragii Tr. - hematii “in lacrima" ( evolutie spre metaplazie mieloida)

- medulograma - hiperplazie megacariocitara si granulocitara - megacariocite voluminoase si polilobate

- acid uric - K- nivelul vitaminei B12 in singe - histaminei in singe- Modificari cromosomiale: 50% mutatia Jak2 V617F (Janus Kinase 2) de pe crs 9p

cariotip 21 q-.

Page 29: Hemato Curs 5

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1. Trombocitoze reactive din infectii acute sau cronice(rar > 1 mil/mm3) hemoragii acute

hemolizeboli malignepostoperator (postsplenectomie)rebound (dupa trombocitopenie)anemia feripriva

2. SMPC a. PV - proliferare in special pe linia eritrocitara ( Ht)b. LMC - numar de leucocite mai mare

- splenomegalie mai importanta - FAL sau 0; cromosom Ph1

c. MMM - splenomegalie giganta- tablou leucoeritroblastic- fibroza reticulinica si colagenica

3. Sindroame mielo-displazice - anemie macrocitara - sideroblasti inelari - del 5 q-

Page 30: Hemato Curs 5

TRATAMENT1. trombocitofereza - pentru numar de Tr > 2 000 000/mm3, b cu AVC2. fosfor 32

3. tratament citoreductiv - Hidroxiuree 1-3g.zi- Busulfan 2 - 6 mg/zi

-4. Aspirina - 100 mg/zi – antiagregant

- 300 - 600 mg/zi in crizele vasoocluzive5. Anagrelide (Thromboreductin) - inhibitor al Mgk – 1-2 mg/zi6. IFNα 3Mu x3/sapt

Splenectomia este contraindicata (se face numai in tromboza de vena splenica)

 EVOLUTIEBoala evolueaza catre - mielofibroza,

- rar spre o forma de LA ( ~10%)

Page 31: Hemato Curs 5

METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA

(MIELOFIBROZA IDIOPATICA/AGNOGENICA) • Clona celulara anormala determina formarea de Mgk anormale care vor

elibera factori stimulatori ai fibroblastilor cu fibroza medulara secundara.

ETIOLOGIE1. forma primara2. forma secundara - intoxicatii cu fosfor, arsen, fluoruri, benzen

- imunosupresive (Busulfan) - infectii (TBC, Sifilis) - neoplazii - boli de colagen - raze X - in evolutia altor SMPC (LMC, PV)

Page 32: Hemato Curs 5

Frecventa maxima intre 40 - 60 ani

TABLOU CLINIC

1/3 din bolnavi sunt asimptomatici.

Debutul bolii :- astenie, dureri osoase, dureri in hipocondrul sting - rar prin infarct splenic

- paloare, subicter

- purpura

- splenomegalie moderata sau giganta

- hepatomegalie moderata sau giganta

- hipertensiune portala

- adenopatii

- hematopoeza extramedulara in ganglioni, rinichi, suprarenale, intracranian, in seroase (exudate)

- anorexie, scadere in greutate, febra in stadiile avansate.

Page 33: Hemato Curs 5

• 2 faze: 1. proliferativa (granulocitoza + trombocitoza eritrocitoza).2. cu pancitopenie

PARACLINIC- anemie normocroma, normocitara- numar de L (< 40.000/mm3), /N / - nr. de Tr. (< 1 mil/mm3), /N / - FSP - anizocitoza si poikilocitoza eritrocitara

- hematii “in lacrima" sau “in picatura" - eritroblasti - deviere la stinga a formulei leucocitare (mielemie), bazofilie

- megalotrombocite cu anomalii de granulatie

- nuclei de megacariociti sau megacariociti circulanti.- FAL / numar crescut de reticulocite (din focarele de eritropoeza extramedulara)- MO - punctia sternala frecvent alba

- hiperplazia seriei granulocitare si Mgk eritrocitare. - fibroza reticulinica sau colagenica - BOM - proliferarea fibrelor de reticulina si colagen

Page 34: Hemato Curs 5

• Rx : modificari osoase (osteoscleroza) - densitatii osului

• acidului uric histaminei LDH, bilirubinei, fosfatazei alcaline serice.

Page 35: Hemato Curs 5

Proposed WHO criteria for PMF

•Major criteria

•Presence of megakaryocyte proliferation and atypia, usually accompanied by reticulin and/or collagen

•WHO criteria for PV, CML, MDS, or other myeloid neoplasm not met

•Demonstration of a clonal marker (eg, JAK2 or MPL)

•Minor criteria

•Leukoerythroblastosis

•Increase in serum lactate dehydrogenase level

•Anemia

•Palpable splenomegaly

•Diagnosis requires meeting all 3 major criteria and 2 minor criteria.

Page 36: Hemato Curs 5

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1. LMC - numar > de leucocite - cromosom Ph

- mielofibroza mai rara si < exprimata

2. Leucemia cu celule "paroase" - nu exista anomalii de forma a Er - fibroza medulara este mai putin importanta - sunt prezente celule "paroase“

3. Sindroame mielo-displazice

4. Carcinom metastatic

5. Mielofibroze secundare: MM, LES, PAN, histiocitoza X

6. Leucemia limfatica cronica7. Limfom primar splenic

 

Page 37: Hemato Curs 5

TRATAMENT1. Anemie severa - androgeni (fluoxymeaterone, oxymetholone)+ PDN Danazol 200-800 mg /zi

- transfuzii MER +/- EPO - hemolitica - Prednison 40 mg/m2/zi

2. Chimioterapie cu Busulfan sau Hidroxiuree - forme cu un numar de L/Tr - cu splenomegalie giganta

3. Talidomida + PDN (simptome generale)3. Radioterapie pe - splina -infarct splenic, - splina foarte mare cu CI de splenectomie

-anemie hemolitica importanta - abdomen (metaplazie mieloida peritoneala) - arii dureroase intense

- tumori fibrohematopoietice extramedulare4. Splenectomie, - splenomegalie dureroasa sau cu infarcte multiple

- hipersplenism cu trombocitopenie severa - hipertensiune portala - hipercatabolism important

5. IFNα (doze mici)6. Transplant de MO - ALLOTRANSPLANT (<55 ani)

 

Page 38: Hemato Curs 5

LMC MMM PV TE

Splenomegalie ++ +++ + +

Hematii N N “in lacrima”

N

Leucocite +++

Mielemie ++

++

Mielemie + Ebl

+ + /N

Trombocite /

Hiperplazie medulara

+++

granulocitara

++ -

In fct de stadiu

++

globala

++

Mgk

Mielofibroza Absenta

+in evolutie

+ +++

In fct de stadiu

Absenta

+ in evolutie

Absenta

+in evolutie

Anomalie crs Ph1 ~50 % Jak2 95 % Jak2 ~50 % Jak2

FAL /0

Criza blastica 100% 5-10% 10 10%

Supravietuire (ani)

5 – 10 (20) ani 5 10 >15 ani