Hemodiyaliz Membranları: Hangisini Niye Seçelim ?

Dr. Ali Rıza OdabaşAnkara Numune Eğitim Araştırma

HastanesiNefroloji Kliniği

ABDABD’’de de SDBYSDBY’’ninnin İİNSNSİİDENS VE PREVALANSIDENS VE PREVALANSI

AJKD, 2002

Membran Tipi MateryalDeğiştirilmemişselüloz membranlar

Rejenere selülozKuprammonium selüloz (Cuprophan)Kuprammoniyum rayonKuprammoniyum saponifiye ester

Kaplanmış sellülozmembranlar

Polietilen glikoz (PEG) ile kaplı rejenere selülozE vitamini ile kaplı rejenere selüloz (Excebrane)

Değiştirilmiş selüloz membranlar

Selüloz asetat (Celluate)Selüloz diasetatSelüloz triasetatCellosynHemophan

Sentetik membranlar Poliakrilonitril (PAN)Metalil süfonat ile kopolimerize poliakrilonitril (AN69)Poliamid (PA)PolikarbonatPolietilen polivinil alkol (EVAL)Polimetilmetakrilat (PMMA)Polisülfon (PS)Polietersülfon

Selüloz yapıda membranlar

Selüloz yapıda membranlar

Hemofan

Değiştirilmiş selüloz yapıda membranlar

Polisintan, SMC

Değiştirilmiş selüloz yapıda membranlar

Değiştirilmiş selüloz yapıda membranlar

Sentetik yapıda membranlar

AN69AN69PANPAN

Polietilenemin(Katyonik polimer)

Sentetik yapıda membranlar

Parmak Tabaka:• Mekanik direnç

Simetrik yapı?Asimetrik yapı?

185 185 µµmm

35 35 µµmm

Kan tarafıDiyalizat tarafı

Membranın simetrik ya da asimetrik oluşumembranın kimyasal yapısından bağımsızdır; farklılık, aynı kimyasal içerikteki materyalin üretimdeki presipitasyon basamaklarından kaynaklanmaktadır.

Polivinilpirolidonilavesi

Sentetik yapSentetik yapııda da membranlarmembranlar

Membran performansını belirleyen fiziksel özellikler

MembranMembran performansperformansıınnıı belirleyen fiziksel belirleyen fiziksel öözelliklerzellikler

MembranMembran performansperformansıınnıı belirleyen fiziksel belirleyen fiziksel öözelliklerzellikler

Adsorbsiyon ayrıca “backfiltration”unengellenmesi açısından da önemlidir.

AdsorbsiyonAdsorbsiyon

• Diyalizerin düşük moleküler ağırlıktaki üremik.

solütleri uzaklaştırma kapasitesidir.

• Bu solütler arasında üzerinde en fazla çalışılmış olan üredir.

• Diyalizer etkinliğini belirtmek için kullanılan KoA,

en yüksek kan ve dializat akış hızındaki diyalizer klirensidir.

• Yüksek etkinlik gösteren diyalizer > 600 ml/dak.

• Düşük etkinlik gösteren diyalizer KoA < 450 ml/dak.

Membran performansını nitelendirmede kullanılan klinik terimler

EtkinlikEtkinlik

İşlevsel Parametreler

Yüksek etkinlik

Yüksek akım Konvansiyonel

KoAüre >600 ml/dak. >450 ml/dak <450 ml/dak.

Küre >200 ml/dak. >200 ml/dak. <200 ml/dak.

Kuf Değişken >12 ml/sa/mmHg 12 ml/sa/mmHg

KBeta2 mic.glb. Değişken >20 ml/dak. <10ml/dak.

MembranMembran performansperformansıınnıı nitelendirmede nitelendirmede kullankullanıılan klinik terimlerlan klinik terimler

GeGeççirgenlikirgenlikDiyalizer membranın geçirgenliği, genellikle orta büyüklükteki moleküllerin membranlardan uzaklaştırılma kapasitesini ifade etmektedir.

Özellik Yüksek etkinlik

Yüksek akım Konvansiyonel

KoAüre >600 ml/dak. >450 ml/dak <450 ml/dak.

Küre >200 ml/dak. >200 ml/dak. <200 ml/dak.

KBeta2 mic.glb. Değişken >20 ml/dak. <10ml/dak.

Kuf Değişken >12 ml/sa/mmHg <12 ml/sa/mmHg

MembranMembran performansperformansıınnıı nitelendirmede nitelendirmede kullankullanıılan klinik terimlerlan klinik terimler

Ultrafiltrasyon, diyaliz membranından su geçişini ifade etmektedir.

UltrafiltrasyonUltrafiltrasyon

Membran yüzeyindeki biyolojik olaylar

PLT aktivasyonu

Kuprofan> Hemofan > Polisulfon

Tromboz sıklığı (AV fistül, alt ekstremite, fatal pulmoner emboli)

Kuprofan>PAN

.

Artif Organs. 1999;23:29-36.

Nephron. 1987;45:172-3.

Membran yüzeyindeki biyolojik olaylar

050

100150200250300350400

0 15 300

Kuprofan

Hemofan

SellulozdiasetatPolisulfon

C5a

oluşu

mu

(ug/

ml)

Diyaliz zamanı (dakika)

Understanding Membranes and dialysers, GoodDialysis Practice, 2003, Hamburg p:268.

Diyalizerle kompleman aktivasyonu

100

80

60

40

20

0

0 30 60 90 120 150

Löko

sit s

ayısın

da a

zalm

a (%

)

Diyaliz zamanı (dakika)

SMC

Kuprofan

Polisulfon

Understanding Membranes and dialysers, Good Dialysis Practice, 2003, Hamburg p:274.

Diyalizerle ilişkili lökopeni

CD11b/CD18, CD15s

0

50

100

150

200

250

300

0 30 60 90 120

AN69

Kuprofan

Polisulfon

Diyaliz zamanı (dakika)

Trom

bin

ATI

Ilko

mpl

eksi

(ug/

l)

DiyalizerleDiyalizerle iliilişşkili kili trombojenisitetrombojenisite

Understanding Membranes and dialysers, GoodDialysis Practice, 2003, Hamburg, p:262.

0

100

200

300

400

Polisulfon AN69

Kidney Int. 2001;60:1972-81.

DiyalizerleDiyalizerle iliilişşkili kili trombojenisitetrombojenisite

Trom

bin

ATI

Ilko

mpl

eksi

(ug/

l)

∗ FXII inhibitör varlığında

∗∗

0

5

10

15

20

Kuprofan Sellülozdiasetat

PMA Polisulfon AN69GM

P-1

40 e

xpre

syon

unda

artış

(%)

∗

∗ GMP- 140: aktivasyon sonrası PLT membranında eksprese olan glikoprotein.

Kidney Int Suppl. 1993;41:217-20(değiştirilerek).

DiyalizerleDiyalizerle iliilişşkili PLT aktivasyonukili PLT aktivasyonu

050

100150200250300350

Kuprofan

Hemofan

AN69Polis

ulfon

AN69ST

Bra

diki

nin

(fmol

/ml)

Understanding Membranes and dialysers, GoodDialysis Practice, 2003, Hamburg, p:301.

DiyalizerleDiyalizerle iliilişşkili plazma kili plazma kallikreinkallikrein aktivitesiaktivitesi

(AN69ST: PAN +polietilenamin)

Hemodiyaliz ve sitokinler

0

100

200

300

400

500

600

700

CU SMC1 SMC2 CD1 CD2

IL-6

(pg/

ml s

uper

nata

nt)

Am J Kidney Dis. 2002;39:266-73.(üst grafik değiştirilerek)

Hemodiyaliz Hemodiyaliz membranmembranıınana babağğllıı olarak olarak sitokinsitokin ve akut faz proteinleri deve akut faz proteinleri değğiişşimiimi

3 ay 6 ay 3 ay 6 ay

CD: selluloz diasetat

Nephrol. Dial. Transplant. 2000 15:379-384;

∗

∗Kuprofan membran+ diyalizat filtresi

∗

Hemodiyaliz Hemodiyaliz membranmembranıınana babağğllıı olarak olarak sitokinsitokin ve akut faz proteinleri deve akut faz proteinleri değğiişşimiimi

05

10152025

Kuprofan

Poliamid

Poliakri

lonitr

ilModif

iye se

llüloz

Polisulfo

n

CR

P m

g/dl

Biomed Pharmacother. 2006;60:14-7.

Hemodiyaliz hastalarHemodiyaliz hastalarıında akut faz proteinleri denda akut faz proteinleri değğiişşimiimi

Hemodiyaliz Hemodiyaliz membranmembranıındanda biyouyumunbiyouyumun etkilerietkileri

Am J Kidney Dis. 2000;35:606-10.

Hemodiyaliz Hemodiyaliz membranmembranıındanda biyouyumunbiyouyumun etkilerietkileri

DiyalizerDiyalizer dedeğğiişşiminin etkileriiminin etkileriKuprofan vs. polisulfon

Böbrek FonksiyonlarındaAzalma

Diyalize BağlıFaktörler Ko-morbiditeler

Sitokin Klerensinin AzalmasıÜremik Toksin Birikimi

BiyouyumsuzlukEndotoksin geri-filtrasyonu

Protein KatabolizmasıVasküler Giriş Yolu

Kronik İnfeksiyonlarDiyabetes mellitus

AterosklerozKonjestif Kalp Yetmezliği

İNFLAMASYON

Böbrek Yetmezliği ve İnflamasyon

KLASİK• Hipertansiyon• Diyabet• Hiperlipidemi• Sigara

ÜREMİYE BAĞLI• ↑ Okside LDL• Serbest Radikal• Hiperhomosisteinemi• Kronik İnfeksiyonlar

• Herpes• Klamidya

• Asidoz• Üremik Toksinler

DİYALİZE BAĞLI• Biyouyumsuzluk• Endotoksinler• İnfeksiyonlar

ENDOTEL DİSFONKSİYONU

PROINFLAMATUARSİTOKİN SALINIMI

AFR PROTEİNLERİ(↑ CRP, SAA, FİBRİNOJEN)

SİSTEMİK İNFLAMATUAR CEVAP

ATEROSKLEROZDA HIZLANMA

İnflamasyon ve Ateroskleroz

Hemodiyaliz hastalarında sitokinler,akut faz proteinleri ve mortalite

Kidney Int. 2002; 62, 1791-1798.

Aylar

Sağk

alım

%Hemodiyaliz hastalarında

akut faz proteinleri ve mortalite

•Hastaya geri geçiş

•Kandan diyalizata geçiş

•Membran yüzeyine adsorbsiyon

Adsorbsiyon

Sentetik> Selluloz membranlar

İnflamatuar ürünlerin akibeti

DeDeğğiişşik ik membranlarlamembranlarla sitokinsitokin eleminasyonueleminasyonu

Beta2 – MİKROGLOBULİN;

•HLA Class I komplexinin hafif zincirini oluşturur. Hemen hemen bütün nükleuslu

hücrelerin membranında HLA Class I’in ekspresyonu için gereklidir.

•Sentez hızı sağlıklı kişilerde 3-5 mg/kg/gün.

•Yarılanma ömrü 2,5 st.

•Plazma konsantrasyonu 1-3 mg/ml.dir.

•Son dönem böbrek yetersizliğinde serum seviyesi 30-50 katına kadar artar.

Beta2 – MİKROGLOBULİN AMİLOİDOZU

Düşük akımlıhemodiyaliz (4 saat, 3 kez/hafta)

Yüksek akımlıhemodiyaliz (4 saat, 3 kez/hafta)

Kısa günlük hemodiyaliz (2 saat, 6 kez/hafta)

Uzun günlük hemodiyaliz (8 saat, 6 kez/hafta)

Kısa günlük hemofiltrasyon 2 saat, 6 kez/hafta)

2.64

185

146

53

Uzaklaştırılan β2 M (mg/kg/tedavi seansı

0 1.32 1.56 2.77

Uzaklaştırılan β2 M (mg/tedavi seansı

0 92 109 194

Günlük net β2 M birikimi (mg)

305 265 211 139

Yıllık net β2 M birikimi (g)

111 97 77 51

Blood Purif. 2004;22:481-9.

Beklenen günlük ve yıllık β2 M birikimi

İzlem (aylar)

Pre

diya

lizor

tala

ma

Bm

ic. d

üzey

leri

2

J Am Soc Nephrol. 2006;17:546-55.

0.81

1.2

1.4

1.6

<27.5 27.5-35 35-42.5 42.5-50 >50

Rel

atif

risk 1.8

2.02.2

Ortalama prediyaliz serum β2M (mg/L)

Am Soc Nephrol. 2006 ;17:546-55.

β2 M düzeyleri ve mortalite ilişkisi

Kidney Int. 1999;56:2005-15.

Değişik membranların β2 M adsorbe etme yeteneği

Zaman (yıl)

Am

iloid

kem

ik k

istle

ri ge

lişm

eyen

has

tala

rın o

ranı

(%)

Understanding Membranes and dialysers, GoodDialysis Practise, 2003, Hamburg p:433.

Akut Böbrek yetersizliğinde membran seçimi

Diyaliz tedavisi gerektiren akut bDiyaliz tedavisi gerektiren akut bööbrek yetersizlibrek yetersizliğğinde inde biyouyumlulukbiyouyumluluk ne kadar ne kadar öönemlidir?nemlidir?

Diyaliz tedavisi gerektiren akut bDiyaliz tedavisi gerektiren akut bööbrek yetersizlibrek yetersizliğğinde inde biyouyumlulukbiyouyumluluk ne kadar ne kadar öönemlidir?nemlidir?

High-flux (AN69S) Low-flux (polisulfon)

Hasta sayısı 34 38

Yüzey alanı 1.3 m2 1.3 m2

Kuf 50 ml/saat/mmHg 5.5 ml/saat/mmHg

Sterilizasyon EO EO

Hastaların karekteristik özellikleri

Low-fluxgrup (%)N=38

High-flux grup (%) N=34

P

Survival oranı 7 (18.4) 7 (20.6)

8 (23.5)

10.8

7.2

NS

Renalfonksiyonlarda düzelme

10 (26.3)

NS

Hemodiyaliz süresi (gün)

11.2 NS

Diyaliz seans sayısı

8.5 NS

Membran akım özelliğinegöre sonuçlar

Low-fluxgrup No.(%)

High-fluxgrup No.(%)

P

Non oligürik 23/38 (60.5) 20/34 (58.8)5 (25.0)14 (70.=)

5 (25.0)

NS

Survival oranı 6 (26.1) NS

Oligüri gelişimi (hemodiyaliz süresinde)

14 (60.9) NS

Renal fonksiyonlarda düzelme 8 (34.8) NS

Akım özelliğine göre subgrup analizi (non-oligürik hastalar)

Low-flux grup (%) N=38

High-flux grup (%) N=34

P

Enfeksiyon 19 (61.3) 13 (48.1)6 (29.6)5 (18.5)

1 (3.7)

NS

Kanama 4 (12.9) NS

Kardiyovasküler 3 (9.7) NS

Diğer 5 (16.1) NS

Ölüm nedenleri

Akut bAkut bööbrek yetersizlibrek yetersizliğğinde inde membranmembran seseççimiimi

Hastaların özellikleri

Sellülozdiasetat

Low-fluxpolisulfon

High-fluxpolisulfon

Membran materyalimeltspun cellulosediacetate

low-fluxpolysulfone

high-fluxpolysulfone

Kreatinin klirensiml/mina 161

167 172

Vitamin B12 klirensiml/mina 88

80 118

Kuf ml/h/mmHg 12.8 8.5 40

Sterilizasyon tekniği gammaısı ısı

Yüzey alanı m2 1.4 1.3 1.3

Tablo 1. Membranların özellikleri

Sellulozdiasetatn=53

Low-fluxpolisulfonn=53

High-fluxpolisulfonn=53

p

Survival 45 36 43 0.57HD süre (gün) 9.1±1.9 9.9±1.6 10.7±1.8 0.82

HD seans 6.6±1.4 5.9±0.9 6.7±1 0.86

Toplam diyaliz adeti 16±3 17±3 17±2 0.88

HD sırasında hipotansiyon 1.3±0.3 2±0.3 2.2±0.4 0.15

YBÜ yatış süresi 17 20 17 0.55

Ölüm nedenleri

• Sepsis 17 (59) 21 (62) 16 (53) 0.47

• Kardiyojenik Şok 6 (21) 3 (9) 4 (13) 0.47• Multipl organ yetmezliği 3 (10) 9 (26) 8 (27) 0.47

• Diğer 3 (10) 1 (3) 2 (7) 0.47

J Am Soc Nephrol. 1998;9:257-66.

Kidney Int. 2002;62:1819-23

•Prospektif çalışmalar,

•Sellüloz bazlı membranlarla, sentetik membranları kapsayan çalışmalar,

•Renal fonksiyonlarda düzelme ve survivalları da içine alan çalışmalar,değerlendirilmiştir.

Kidney Int. 2002;62:1819-23

Kidney Int. 2002;62:1819-23.

MembranMembran ttüürlerinin EPO rlerinin EPO gereksinimi gereksinimi üüzerine etkisizerine etkisi

•Randomize kontrollü, çok merkezli çalışma, 13 diyaliz ünitesinde 1576

hasta arasından kriteleri karşılayan 84 hasta,

•High-flux sentetik membran (PMMA) 42 hasta

•Selluloz membran 42 hasta

•12 hafta süreli

Yüksek molekül ağırlığına sahip eritropoez inhibitörlerinin daha büyükpor özelliği olan membranlardan uzaklaştırılabileceği düşüncesi iledizayn edilmiş bir çalışma.

HighHigh--fluxflux diyaliz ve EPO gereksinimidiyaliz ve EPO gereksinimi

•Randomize kontrollü, tek merkezli çalışma

•Modifiye selluloz membran vs polisulfon (high-flux vs mid-flux)

•High-flux grupta: 108, Mid-flux (mod. selluloz triasetat) 103 hasta

•7 ay süreli Am J Kidney Dis. 2003;42:551-60.

HF80LS; polysulfone/high-flux membraneSF170E; modified cellulose triacetate/midflux membrane

Mid-flux modifiyeselluloz

P

Kullanılan Fe dozuN.S

Kt/vN.S

FosforN.S

PTHN.S

PotasyumN.S

CRP N.S

High-fluxpolisulfon

HighHigh--fluxflux diyaliz ve EPO gereksinimidiyaliz ve EPO gereksinimi

Hemodiyaliz Hemodiyaliz membranlarmembranlarıı ve fosfor ve fosfor klirensiklirensi

•Diyalizin fosfor atılımındaki etkisi sınırlıdır.

•CAPD hastalarında 300 mg/gün P uzaklaştırılır

•4 saatlik diyaliz süresince yaklaşık 500-600 mg P temizlendiği bildirilmektedir

Kidney Int. 1998;53:1399-1404..

0%

20%

40%

60%

80%

100%

zaman0 21 p13 p2 p3 p4

Seru

m f

osfo

r düz

eyi

Diy

alz

önce

sini

n %

’si

Diyaliz

FOSFORFOSFOR

•Tassin örneğinde olduğu gibi haftada 3 gün 8 saat diyalizdefosfor bağlayıcıya gerek kalmıyor.

•Haftada 6 gün ev hemodiyalizinde diyalizatafazladan fosfor eklenmesi gerekebiliyor.

HHİİPERFOSFATEMPERFOSFATEMİİDDİİYALYALİİZ YETERLZ YETERLİİLLİĞİİĞİ İİLLİŞİŞKKİİSSİİ

0

2

4

6

8

10

12

14

2 4 6 8 10 12

0

2

4

6

8

10

12

14

2 4 6 8 10 12

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0

10

20

30

40

50

60

Aylar Aylar

Bazal BazalTakip Takip

Kals

iyum

ast

at k

ulla

nan

hast

alar

(%)

Serum P, günlük HD Serum P, klasik HD

Ser

um P

(mg/

dl)

Günlük HD

Seva

lem

erku

llana

n ha

stal

ar (%

)S

erum

P (m

g/dl

)

Klasik HD

Kidney Int 2007,71:336-42.

J Am Soc Nephrol. 1993;4:1214-8.

Fosfor klirensi açısından,

Kuprofan membran ile

High-flux Polisulfon membranın

karşılaştırıldığı bu çalışmada,

intradiyalitik fosfor değerleri

ile postdiyalitik fosfor ribaundu

açısından aralarında fark

tesbit edilemedi.

Fosfor Fosfor klirensiklirensi, sentetik ve , sentetik ve sellulozselluloz mebranmebran karkarşışılalaşşttıırrıılmaslmasıı

19861986 19901990

19991999 20022002

Understanding Membranes and dialysers, GoodDialysis Practise, 2003, Hamburg p:81.

Diyalizer sterilizasyonu

DiyalizerDiyalizer sterilizasyonusterilizasyonu

GammaGamma ETOETO ISIISIMikrobiyolojik etki

Yüksek Yüksek Yüksek

Diyalizermateryali üzerine etki

Değişken Çok az Bazımembranlardayanıksız

Sterilizasyon ürünlerinin salınımı

Bazımembranlarlaetkileşimde 4,4 metilen dialaninsalınımı , karsinojen?

Rezidüel ETO tam temizlenmezse, yan etkiler

Yok

Çevresel risk Yüksek Yüksek YokÖneriler Isıya hassas

membranlardaAlternatifi yoksa önerilir

Mümkünse her zaman

HEMO HEMO ÇÇALIALIŞŞMASIMASI

•Hemodiyaliz yeterliliği hakkında bir klinik sonlanım çalışmasıdır.

•Diyaliz dozu ve membran akımının morbidite ve mortaliteüzerindeki etkilerini araştırmak için planlanmıştır.

•Prospektif, randomize ve çok merkezli bir çalışmadır.

•Primer sonlanım olarak hasta ölümü seçilmiştir.

•Güncel klavuzlarda yapılacak düzey A kanıtları sağlamasıaçısından bu çalışmanın primer sonlanımı önemlidir.

Standard dozStandard doz

YYüüksek dozksek doz

LowLow--fluxflux

190190±±23 dakika/seans diyaliz23 dakika/seans diyaliz

RandomizeRandomize, , ççok merkezli klinik ok merkezli klinik ççalalışışma (1846) hastama (1846) hasta

HighHigh--fluxflux

spKtspKt/V:1.32/V:1.32

219219±±23 dakika/seans diyaliz 23 dakika/seans diyaliz spKtspKt/V:1.71/V:1.71

HEMO HEMO ÇÇALIALIŞŞMASIMASI

Standart ve Standart ve highhigh doz HD doz HD benzer benzer survivalsurvival’’aa sahip; 5 sahip; 5 yyııllllıık sak sağğ kalkalıım %40.m %40.

HighHigh--fluxflux ve ve lowlow--fluxfluxHDHD’’dede survivalsurvival benzer;benzer;5 y5 yııllllıık sak sağğ kalkalıım %40 .m %40 .

HEMO HEMO ÇÇALIALIŞŞMASIMASI

HighHigh--fluxflux dializledializlekardiakkardiak sebeplerden sebeplerden ööllüüm ve m ve hospitalizasyohospitalizasyo--nunnun RRRR’’dede lowlow--fluxfluxgrubuna ggrubuna gööre re öönemli nemli azalmalar azalmalar tesbittesbit edildi.edildi.

Aynı bulgular yüksek doz dializde görülmedi!

HEMO ÇALIŞMASI

Yüksek doz grubunda kadınlar arasında ölüm riski

standart doz grubundan %19 daha azdı

>3.7 yıl HD yapılan hastaların high-flux grubunda

ölüm riski low-flux grubuna göre %32 daha azdı !

<3.7 yıl HD yapılan hastalarda tüm nedenlere bağlı

mortalite benzer orandaydı!

Am J Kidney Dis. 2006;47:131-8.

HEMO HEMO ÇÇALIALIŞŞMASIMASI

KardiakKardiak survivalsurvival

Cerebrovascular disease (CBVD)

HEMO HEMO ÇÇALIALIŞŞMASIMASI

SerebrovaskSerebrovasküülerler hastalhastalıık (CBVD)k (CBVD)

Sonuç: HEMO çalışmasının sonuçları göstermiştir ki, diyaliz dozunun güncel klavuzlarda önerilenlerin üzerinde arttırılmasıve yüksek akımlı membranların kullanılması tüm nedenlere bağlımortalitede bir düşüş sağlamamaktadır. Yine de diyaliz dozununarttırılması ve yüksek akımlı membranların kullanılması belli hasta alt gruplarında yararlı olabilir.

P < 0.001)

Tip II Tip II DMDM’’lili Hemodiyaliz hastalarHemodiyaliz hastalarıında nda membranmembran seseççimi imi öözellik arz zellik arz edermiedermi? ?

SellulozSelluloz membranmembran

YarYarıı sentetik sentetik membranmembran

Sentetik Sentetik membranmembran

LowLow--fluxflux sellulozselluloz (n=41)(n=41)

LowLow--fluxflux yaryarıı sentetik (n=119)sentetik (n=119)

HighHigh--fluxflux sentetik (N=241)sentetik (N=241)

4 D 4 D StudyStudy ççalalışışmasmasıındaki 1255 hastanndaki 1255 hastanıın 648 tanesi n 648 tanesi ÇÇalalışışma kapsamma kapsamıına alna alıınmnmışış

LowLow--fluxflux sentetik (n=247)sentetik (n=247)

MortaliteMortalite ve KV olaylar ave KV olaylar aççııssıından ndan membranlarmembranlarıınn karkarşışılalaşşttıırrıılmaslmasıı