Upload
cristinaelenasperiat
View
75
Download
1
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Hepatita B
Citation preview
Calea Plevnei nr. 136, sector 1, Bucureşti – 010242Tel/Fax 021 316 2339; E-mail: [email protected]
Noţiuni generale- virusuri hepatitice
Algoritm diagnostic clinic, paraclinic
Modalităţi terapeutice actuale
Sindrom clinico-paraclinic de etiologie variată Necroinflamaţie + grad variabil de fibroza Evolutie cronica minim 6 luni de la detectia initiala a
afectiunii
Desemnarea etiologicăDesemnarea etiologică este obligatorie Cuantificarea leziunilor necro-inflamatorii Cuantificarea leziunilor necro-inflamatorii Stadializarea Stadializarea fibrozeifibrozei
Termenul cronic trebuie eludat din diagnosticul unor afecţiuni care pot îmbrăca în evoluţie aspect subacut/acut/fulminant (ex: hepatita autoimună)
Sunt acceptaţi termeni convenţionali (ex. boală Wilson, ciroză biliară primitivă), consacraţi prin larga utilizare practică (chiar dacă ei nu corespund fundamentului etipatogenic)
VHB – 1966 Dr. Baruch Blumberg – Premiul Nobel 1976 – Ag HBs 350 milioane persoane purtatoare AgHBs Aproximativ 1 milion decese anual ca urmare a infectiei
VHB
Familia Hepadnaviridae◦ Virus ADN partial dublu catenar
◦ Virionul (particula Dane) sfera de 42-nm care contine
nucleocapsida inconjurata de anvelopa virală
Genomul viral are o organizare compacta constand in 4 ORF/gene cu functii specifice:◦ gena S (surface): contine regiunile
preS1, preS2 si S ce codifica AgHBs si proteinele de suprafata ale invelisului viral
◦ gena P (polymerase): codifica polimeraza virala, ARNaza si revers transcriptaza
◦ gena C (core): codifica AgHBc al nucleocapsidei virale
◦ gena precore: codifica AgHBe ◦ gena X: codifica activatorul
transcriptional necesar pentru infectia VHB in vivo
Tropism hepatocelular / monocite Replicare in hepatocite – Ag HBs – partial virus nou –
markeri serologici Leziuni hepatice produse prin raspuns imun mediat
celular
Produse contaminate de sange◦ transfuzii sange sau produse derivate de sange – screening Ag HBs si Ac
anti HCV Percutan
◦ tatuaje, acupunctura, administrare iv de droguri Instrumentar medical contaminat Cale sexuala
◦ comportament sexual cu risc Materno-fetal
◦ vaccinarea nou nascutilor Transplant organe, tesuturi, produse biologice Alte modalitati
◦ insecte hematofage, saliva, nerespectarea regulilor de igienă elementare
Fara elemente semnificative Astenie, fatigabilitate, scaderea capacitatii de efort Durere hipocondrul drept Subicter/icter in stadii avansate de boala Hepato-splenomegalie
Anamneza poate decela momentul inocularii
Manifestarile clinice si evolutia depind de:◦ Varsta la momentul infectiei◦ Gradul de replicare virala◦ Capacitatea de aparare imuna a gazdei
Manifestari extrahepatice – 10-20% Mediate de complexe autoimune
◦ Poliarterita nodoasa◦ Glomerulonefrita◦ Crioglobulinemie mixta esentiala◦ Anemie aplastica
Sindrom hepatocitolitic: ALAT, ASAT peste 2xN
Testele ce relevă insuficienţa de sinteză hepatică (albumina, testele de coagulare, bilirubina), scăderea leucocitelor, trombocitelor, creşterea AFP – markează evoluţia către ciroză
Markeri serologici◦ Markeri directi
Ag HBs Ag HBe
◦ Markeri indirecti Ac anti HBs Ac anti HBc Ac anti HBc IgM Ac anti HBe
Markeri moleculari◦ HBV DNA
Markeri serologici◦ Ag HBs cantitativ
Markeri moleculari◦ Genotip HBV◦ Identificarea mutatiilor implicate in rezistenta antivirala
Ag HBs◦ Marker pentru infectie cronica◦ Persista > 6 luni = infectie cronica
Ac anti HBs◦ imunizare prin infectie sau vaccinare
Ag HBs + Ac anti HBs = infectie cronica Fereastra imunologica
Ag HBc◦ Ag intracelular
Ac anti HBc – tip IgM◦ Apar in infectia acuta◦ Singurul marker in fereastra imunologica◦ Conversie in Ac anti HBc tip IgG
Ag HBe◦ Codificat in regiunea precore◦ Se asociaza cu ADN VHB si AND polimeraza – replicare◦ Seroconversia Ag HBe – Ac anti HBe = stop replicare
Ac anti HBe◦ eradicarea infectiei + imunitate
Ag HBs infectie cronicaAc anti HBs imunitate de durata
Ac anti HBc IgM Infectie acuta – titru mareInfectie cronica – titru mic
persistentAc anti HBc IgG + Ac anti HBsvindecareAc anti HBc IgG + Ag HBs infectie cronica
Ag Hbe replicare activaAc anti HBe + ADN VHB infectie cronica cu mutant precoreAc anti HBe + Ac anti HBs vindecare
Stadiul infecţiei Stadiul infecţiei VHBVHB Ag HBsAg HBs Ac anti Ac anti
HBsHBsIgM anti IgM anti
HBcHBcIgG anti IgG anti
HBcHBc Ag HBeAg HBe Ac anti Ac anti HBeHBe
ADN ADN VHBVHB
Infecţie acută VHB
precoce + – + + + – +
recuperare – – + + – + +/–
recuperat – + – + – + –
Infecţie cronică VHB
replicativ (AgHBe+) + – +/– + + – mare
replicativ (Ag HBe–) + – – + – + mare, fluctuant
purtător inactiv + – – + – + mic
Reactivare + – +/– + +/– – mare
Punctie biopsie hepatica◦ staging (fibroza)◦ grading (necroinflamatie)
Sisteme multiple de scorizare: Knodell, Ischak, Metavir
Infiltrat inflamator cronic portal si periportal Infiltrat inflamator + fibroza in punti Hepatocite in “sticla mata”
Masuri generale: interzis consumul de alcool, se evita efortul fizic intens sustinut
Dieta: regim de protectie hepatica – se va recomanda evitarea hepatotoxicelor
Medicatie hepatoprotectoare: silimarina, liv 52, arginina – nu au efect antiviral – nu modifica evolutia bolii
Profilaxie – vaccinare anti hepatita B – toti copii la nastere, personele cu risc, anturajul bolnavilor cu hepatita B (membri familiei)
Scop: imbunatatirea calitatii vietii si reducerea progresiei catre ciroza hepatica si carcinom hepatocelular
Supresia replicarii virale◦ Cat mai profund◦ Cat mai sustinut
Ag Hbe + Ag Hbe –
- Disparitia AgHBe/ seroconversia AgHBe
- Scaderea nivelului seric/ negativarea ADN VHB
- Normalizarea ALT
- Ameliorarea necroinflamatiei hepatice (cu 2 puncte) si incetinirea/regresia/lipsa de progresie a fibrozei
- Disparitia AgHBs si aparitia Ac anti-HBs (seroconversia AgHBs) (obiectivul serologic final)
- Scaderea nivelului seric / negativarea ADN VHB
- Normalizarea transaminazelor
- Ameliorarea necroinflamatiei hepatice (cu 2 puncte) si incetinirea/regresia/lipsa de progresie a fibrozei
- Disparitia AgHBs si aparitia Ac anti-HBs (seroconversia AgHBs) (obiectivul serologic final)
Răspuns biochimic Scaderea nivelului seric al ALT in plaja valorilor normale
Răspuns virusologic Scaderea ADN VHB la un nivel nedetectabil (PCR)Disparitia AgHBe la pacientii initial pozitivi
Lipsa primară de răspuns Scaderea ADN VHB cu < 2 log10 UI/ml dupa 24 de sapt de terapie
Recăderea virală Cresterea ADN VHB cu ≥ 1 log10 UI/ml dupa intreruperea terapiei la cel putin 2 determinari succesive la 4 sapt interval
Răspuns histologic Scaderea HAI cu ≥ 2 si lipsa de progresie a fibrozei
Răspuns complet Toate criteriile
AASLD Guidelines Lok ASF, McMahon BJ. AASLD Guidelines Lok ASF, McMahon BJ. HepatologyHepatology 2007 2007
Grupuri de pacienti care necesita monitorizare si nu au indicatie de tratament imediat
ALAT/ASAT normale Histologic < A2F2 AND VHB < 2x103 copii/ml
Interferon ◦ Standard (Roferon/Intron A) ◦ PegInterferon 2a/2b (Pegasys/Pegintron)
Analogi nucleotidici◦ Adefovir◦ Tenofovir
Analogi nucleosidici◦ Lamivudina◦ Entecavir◦ Telbivudina
Avantaje Dezavantaje
IFN Durata fixa de tratamentNu dezvolta rezistentaSeroconversie HBe de durata
Administrare sc.Reactii adverseComplianta scazuta
NUC Administrare po.Complianta buna
Rezistenta uneori incrucisataToxicitate renalaRata redusa SVRTratament de lunga durata
interferon HC Ag HBe+ - 9-10 MUx3/sapt sau 4,5-5 MU/zi 4-6 luni HC Ag HBe- - 4,5 MUx3/sapt 12-36 luni
Interferon pegylat Peginterferon 2a 180/saptamana
Rata de raspuns 30-40% la 16 saptamani
Factori predictivi pentru raspunsul terapeutic
ALAT crescut ADN VHB scazut Ag HBe+ Sex feminin Varsta adulta in momentul infectarii Fara coinfectie VHD si HIV
Reactii adverse◦ Flu-like: febra, frisoane, cefalee, mialgii, artralgii, somnolenta◦ astenie, fatigabilitate◦ inapetenta, anorexie, scadere ponderala◦ mielosupresie◦ RA dermatologice: eruptii, caderea parului◦ RA locale◦ RA gastrointestinale◦ RA neuro-psihice◦ RA autoimune
Agentul terapeutic cel mai potent cu cea mai mare bariera la rezistenta◦ Entecavir / Tenofovir
Tratament inca 6 sau de preferat 12 luni dupa seroconversia HBe
Tratament de lunga durata :◦ Pacienti la care nu se produce seroconversia HBe◦ Pacienti Ag HBe negativ◦ Se urmareste mentinerea ADN VHB nedetectabil◦ Nu sunt date pentru asociere de novo de NUC la pacienti cu
entecavir/tenofovir
Non responder ◦ Frecvent la Adevovir Tenofovir/Entecavir◦ Rar Lamivudina, Tenofovir, Entecavir rezistenta (mutatii)
medicament mai potent activ pe mutatia obtinuta
Raspuns virusologic partial◦ Lamivudina, Adefovir, Telbivudina sapt 24
Se schimba cu Tenofovir/Entecavir Se asociaza al 2-lea medicament fara rezistenta incrucisata
◦ Tenofovir/Entecavir sapt 48 Asociere cu inca un medicament pentru prevenirea rezistentei pe
termen lung
Recadere ◦ la pacienti care dezvolta rezistenta
Rezistenta ◦ Se adauga al-2 lea antiviral mai potent fara rezistenta incrucisata◦ Nu se cunoaste siguranta pe termen lung la unele combinatii
Rezistenţa la lamivudină Se asociază tenofovir
Rezistenţa la adefovir Se înlocuieşte cu tenofovir şi se adaugă încă un medicament - dacă N236T, asociaţi lamivudină, entecavir sau telbivudină sau înlocuiţi cu truvada - dacă A181V/T, asociaţi entecavir sau înlocuiţi cu truvada
Rezistenţa la telbivudină Adăugaţi tenofovir
Rezistenţa la entecavir Adăugaţi tenofovir
Rezistenţa la tenofovir Se face genotipare şi fenotipare pentru a determina profilul rezistenţelor încrucişateSe asociază entecavir, telbivudină sau lamivudină sau se înlocuieşte cu truvada
EASL CPGs: Management of Chronic Hepatitis B, J Hepatol 2009; 50 227-42