Hipertiroidismo Etiopatogenia Clínica Diagnóstico Tratamiento

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Concepto

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El hipertiroidismo es el estado clínico debido a la exposiciónde los tejidos a un exceso de hormonas tiroideas circulantes.En general, se utiliza el término tirotoxicosis para cualquiercondición con niveles circulantes altos de hormonas tiroide-as y se reserva el término hipertiroidismo para aquellasenfermedades en las que hay una hiperfunción de la glándu-la tiroides. Mínimos incrementos de hormonas tiroideas circulantes, sin llegar a sobrepasar los límites superiores de lanormalidad, pueden inhibir la producción hipofisaria de hor-mona estimuladora del tiroides (TSH), situación que se co-noce como hipertiroidismo subclínico.

Analizaremos primeramente los aspectos generales de latirotoxicosis y luego abordaremos las características específi-cas de las diferentes enfermedades que causan el hipertiroi-dismo.

Etiopatogenia

Los niveles circulantes elevados de hormonas tiroideas pue-den ser debidos a: a) incremento en la síntesis y secreción anivel de la glándula tiroidea, b) aumento en la liberación pordestrucción de la glándula tiroides, c) causas yatrógenas, d)alteración en los tejidos diana, y e) producción de hormonastiroideas a nivel extratiroideo. En la tabla 1 se exponen lascausas de tirotoxicosis y su mecanismo patogénico.

Epidemiología

En estudios poblacionales la prevalencia de tirotoxicosis os-cila entorno al 1%, siendo más frecuente en mujeres que en

hombres1. La frecuencia de hipertiroidismo subclínico pue-de ser mucho mayor, llegando al 4,6%, especialmente en po-blación geriátrica2. La enfermedad de Graves-Basedow y lasenfermedades nodulares tiroideas (bocio tóxico nodular yadenoma tóxico) son las causas más frecuentes de hipertiroi-dismo. La incidencia de las distintas enfermedades responsa-bles del hipertiroidismo depende de la ingesta de iodo en lapoblación; así, en zonas con consumo normal de iodo la cau-sa más frecuente de hipertiroidismo es la enfermedad deGraves-Basedow, mientras que en las zonas con déficit de iodo lo son las enfermedades nodulares de tiroides3.

Manifestaciones clínicas

Son resultado del efecto biológico del exceso de hormonastiroideas a nivel celular y de una hiperactividad β-adrenérgi-

ACTUALIZACIÓN

Hipertiroidismo.Etiopatogenia.

Clínica. Diagnóstico.Tratamiento

L. Herranz de la Morena y A. Fernández MartínezServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario La Paz.

Universidad Autónoma de Madrid.

PUNTOS CLAVE

Concepto. El hipertiroidismo es el estado clínicoprovocado por un exceso de hormonas tiroideascirculantes.

Epidemiología. Las causas más frecuentes detirotoxicosis son la enfermedad de Graves-Basedow y las enfermedades nodulares tiroideas.

Manifestaciones clínicas. Son resultado delefecto biológico del exceso de hormonas tiroideasa nivel celular y de una hiperactividad β-adrenérgica. Las principales repercusiones sona nivel metabólico y circulatorio.

Proceso diagnóstico. La determinación de losniveles de T4 libre y TSH suele ser suficiente parallegar al diagnóstico bioquímico de tirotoxicosis.Las pruebas complementarias más habitualespara el diagnóstico etiológico son la gammagrafíatiroidea, la ecografía tiroidea y la determinaciónde inmunoglobulinas estimuladoras de tiroides yanticuerpos antiperoxidasa tiroidea yantitiroglobulina.

Planteamiento terapéutico. Existen tresmodalidades de tratamiento para la hiperfunciónde la glándula tiroides: fármacos antitiroideos,iodo radiactivo y cirugía del tiroides. La elecciónde la modalidad terapéutica viene condicionadapor la causa de la hiperfunción, por los mediosdisponibles y por las preferencias del paciente.

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ca. Dicho exceso afecta a la mayoría de los tejidos del orga-nismo (tabla 2), si bien las principales repercusiones son anivel metabólico y circulatorio siendo los síntomas más ha-bituales la astenia o el cansancio, el nerviosismo, la pérdidade peso, las palpitaciones y la intolerancia al calor4. Las mu-jeres pueden presentar alteraciones menstruales (rara vezpresentan anovulación)5 y los hombres disminución de la li-bido y ocasionalmente ginecomastia dolorosa6. El hipertiroi-dismo no tratado en las mujeres embarazadas aumenta elriesgo de aborto, parto prematuro y preeclampsia7. Los ha-llazgos más característicos en la exploración física son la ta-quicardia, la piel caliente y sudorosa, el temblor muscularfino y la retracción palpebral4. La presencia de bocio depen-derá de la etiología.

En las personas mayores los síntomas pueden ser pocomanifiestos, dominando la debilidad, la letargia y la depre-sión (hipertiroidismo apático), y con frecuencia las manifes-taciones cardíacas, en especial la fibrilación auricular, son laforma de aparición8.

La parálisis periódica tirotóxica y la tormenta tirotóxicason formas poco frecuentes de presentación. La primera secaracteriza por episodios de debilidad muscular acompañadosde hipokaliemia, ocurre predominantemente en hombres jó-venes de raza asiática y parece relacionada con mutacionesconcomitantes de los genes que codifican los canales de pota-sio en el músculo. La tormenta tiroidea es una situación gra-ve, que ocurre generalmente en pacientes con tirotoxicosisprevia tras un evento desencadenante (traumatismo, cirugía,infección) y que cursa con taquicardia (< 140 lpm), fiebre, in-suficiencia cardíaca, agitación, psicosis e incluso coma9.

HIPERTIROIDISMO. ETIOPATOGENIA. CLÍNICA. DIAGNÓSTICO. TRATAMIENTO

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Proceso diagnóstico

La determinación de los niveles de T4 libre y TSH suele sersuficiente para llegar al diagnóstico de tirotoxicosis. Es pre-ferible la determinación de la fracción libre de tiroxina, yaque se evitan problemas diagnósticos por alteraciones en losniveles de proteínas transportadoras. La TSH debe medirseutilizando métodos con la sensibilidad suficiente para dife-renciar entre niveles bajos y normales.

Generalmente el diagnóstico es sencillo de establecer, yaque encontraremos valores elevados de T4 libre junto con ni-veles suprimidos de TSH. Pero puede ocurrir que la TSH noesté suprimida con valores elevados de T4 libre, en cuyo casose debe sospechar la presencia de un hipertiroidismo por se-creción inadecuada de TSH (adenoma hipofisario de pro-ductor TSH o resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas).Finalmente, podemos encontrar valores suprimidos de TSHcon niveles normales de T4 libre. En esta última situaciónserá necesario determinar los niveles de T3 libre para dife-renciar el hipertiroidismo subclínico de la toxicosis por T3

10.En ocasiones, valores suprimidos de TSH con niveles

normales de hormonas tiroideas no reflejan una situación dehipertiroidismo subclínico, sino que responden a causas aje-nas al tiroides. Las enfermedades sistémicas graves puedensuprimir la TSH (síndrome del eutiroideo enfermo), algunosfármacos como los corticoides o la dopamina también pue-den hacerlo11 y esta situación puede darse también en muje-res gestantes en el primer trimestre del embarazo7.

En la figura 1 se presenta un esquema del diagnósticobioquímico de tirotoxicosis. Una vez confirmada la presen-

TABLA 1Causas de tirotoxicosis

Mecanismo patogénico

Origen tiroideo

Enfermedad de Graves-Basedow Inmunoglobulinas estimuladoras del tiroides

Bocio tóxico multinodular Mutaciones activadoras del receptor de TSH/ proteína G

Adenoma tóxico Mutaciones activadoras del receptor de TSH/ proteína G

Tiroiditis:Subaguda Probable infección víricaSilente o posparto AutoinmuneInducida por amiodarona Efecto tóxico del fármacoPost Iodo131 RadiaciónAguda Infección bacteriana o fúngica

Hipertiroidismo congénito. Mutaciones activadoras del receptor TSH

Origen extratiroideo

Yatrogénico Ingestión excesiva de hormonas tiroideas

Facticio Ingestión excesiva de hormonas tiroideas

Inducido por iodo (Jod-Basedow) Producción no regulada de hormonas tiroideas

Tumor hipofisario Producción no regulada de TSH

Hiperemesis gravídica Secreción de gonadotropina coriónica humana

Coriocarcinoma Secreción de gonadotropina coriónica humana

Mola hidatídica Secreción de gonadotropina coriónica humana

Carcinoma embrionario de testículo Secreción de gonadotropina coriónica humana

Estruma ovárico Teratoma con tejido tiroideo funcionante

Metástasis de carcinoma folicular Secreción autónoma de hormonas tiroideasde tiroides

Resistencia hipofisaria a hormonas Mutación receptor β-nuclear de hormonas tiroideas tiroideas

TSK: hormona estimuladora del tiroides.

TABLA 2Manifestaciones clínicas de tirotoxicosis

Neurológicas y musculares

Hiperactividad

Temblor fino muscular

Reflejos osteotendinosos exaltados

Nerviosismo

Ansiedad

Trastornos de la personalidad

Dificultad para la concentración

Labilidad afectiva

Insomnio

Astenia

Disminución de la tolerancia al ejercicio

Debilidad muscular

Parálisis periódica

Metabolismo

Intolerancia al calor

Pérdida de peso

Descenso de niveles de colesterol

Deterioro control glucémico en diabetes

Cutáneas

Piel fina y sudorosa

Glándula tiroides

Bocio

Oculares

Retracción palpebral

Cardiovasculares

Taquicardia

Fibrilación auricular

Insuficiencia cardíaca

Palpitaciones

Respiratorias

Disnea de esfuerzo

Gastrointestinales

Aumento de apetito

Anorexia

Aumento del número de deposiciones

Elevación de transaminasas

Óseas

Osteoporosis

Hipercalcemia

Hipercalciuria

Gonadales

Alteraciones menstruales

Infertilidad

Amenorrea

Disminución de la libido

Ginecomastia


cia de tirotoxicosis se debe establecer su causa. Las pruebascomplementarias para el diagnóstico etiológico se abordaránen cada patología.

Planteamiento terapéutico

Nos centraremos aquí en el tratamiento del hipertiroidismode origen tiroideo, ya que el tratamiento de la tirotoxicosisde origen extratiroideo ha de procurar corregir la causa quelo produce. En la actualidad existen tres modalidades de tra-tamiento para la hiperfunción de la glándula tiroides: fárma-cos antitiroideos, iodo radiactivo y cirugía del tiroides. Laelección de la modalidad terapéutica viene condicionada porla causa de la hiperfunción, por los medios disponibles y porlas preferencias del paciente9,12.

Los bloqueadores beta que revierten las manifestacionesclínicas adrenérgicas, son útiles como tratamiento accesorio.Se emplean para aliviar los síntomas en espera de que el tra-tamiento sea efectivo y también en pacientes con tiroiditis. Sibien todos los bloqueadores beta son eficaces, el más utiliza-do es el propanolol en dosis de 10-40 mg cada 6-8 horas. Losbloqueadores beta están contraindicados en pacientes conasma bronquial, insuficiencia cardíaca de bajo gasto, bloqueoauriculoventricular o fenómeno de Raynaud13.

Fármacos antitiroideos

Los agentes antitiroideos metimazol, carbimazol (que esmetabolizado a metimazol en el organismo) y propiltiou-racilo son tionamidas, derivados de la tiourea, que bloque-an la utilización de iodo por el tiroides y por tanto inhibenla síntesis de hormonas tiroideas. El propiltiouracilo tam-bién bloquea la conversión periférica de tiroxina a triyodo-tironina. Se utilizan como tratamiento de primera elección(buscando la remisión en la enfermedad de Graves-Base-dow) o para disminuir los niveles de hormonas tiroideas antes del tratamiento con radioiodo o quirúrgico. No sonútiles en las tiroiditis, puesto que en estos casos de tiroto-xicosis no existe aumento en la síntesis de hormonas tiroi-deas9,12.

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (II)

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La dosis inicial de metimazol y carbimazol oscila de 10 a30 mg/día y la de propiltiouracilo de 200 a 600 mg/día. Elmetimazol y el carbimazol tienen una vida media más larga,lo que permite repartir la dosis en dos o tres tomas diarias,mientras que la dosis diaria de propiltiouracilo se debe ad-ministrar repartida en 4 tomas. Adicionalmente, el efecto delmetimazol y el carbimazol es más rápido que el del propil-tiouracilo9. Históricamente, se ha considerado que este últi-mo era el fármaco de elección en mujeres embarazadas porsu menor paso transplacentario. Actualmente parece quetanto el metimazol como el propiltiouracilo pasan igualmen-te la placenta y que ambos fármacos son seguros en el emba-razo7.

Habitualmente los niveles de hormonas tiroideas se nor-malizaran en el plazo de 4 a 12 semanas, siendo necesario re-alizar determinaciones de T4 libre y en su caso de T3 librecada 4-6 semanas hasta que se alcancen los niveles normales.El ajuste de dosis y el control posterior depende del manejoterapéutico planteado para cada patología10.

Los efectos adversos más frecuentes de los antitiroideosson: erupciones cutáneas leves, prurito, molestias gastroin-testinales, fiebre y artralgias. Otros efectos adversos pocofrecuentes son: alteraciones hepáticas (ictericia colostáticacon poco daño celular en el caso de metimazol y carbimazol;necrosis hepática en el caso del propiltiouracilo), lupus indu-cido por fármacos, otras vasculitis y agranulocitosis. La agra-nulocitosis es una reacción adversa poco frecuente (0,3% delos pacientes) y que suele aparecer en los tres primeros me-ses de tratamiento. Debido a la gravedad de este efectoadverso se debe informar siempre al paciente de esta posibi-lidad. La aparición de fiebre, dolor orofaríngeo, exantemacutáneo, ictericia o artralgias obliga a suspender el trata-miento9.

Cuando existe intolerancia a los antitiroideos se puedeutilizar carbonato de litio o yoduros (lugol, yoduro potásico,ácido iopanoico o ipodato sódico) por su capacidad de blo-quear la liberación de hormonas tiroideas9,12.

Iodo radiactivo

La administración oral de 131I, líquido o en cápsula, está in-dicada como forma de tratamiento en el hipertiroidismo porenfermedad de Graves-Basedow, en el bocio nodular tóxicoy en el adenoma tóxico tiroideo. El tratamiento con radioio-do está contraindicado en el embarazo (por lo que deberealizarse una prueba de embarazo en mujeres en edad fértilantes de su administración) y durante la lactancia. Aunque suutilización en personas menores de 20 años sigue siendo ob-jeto de controversia, lo cierto es que no está contraindica-do14.

La dosis de 131I puede calcularse en función del tamañode la glándula tiroides y de la prueba de captación de ra-dioiodo (80-200 µCi por gramo de tejido tiroideo), aunquepuede utilizarse también una dosis empírica entre 5 y 10µCi14.

Durante los tres primeros meses tras el tratamiento conradioiodo se deben realizar determinaciones de T4 libre cada4-6 semanas. Posteriormente se deben determinar la T4 libre

TSH

Baja

Nor

mal

/alta

SubclínicoToxicosis T3Enfermedad no tiroidea

Tirotoxicosis

Secrecióninadecuada

TSH

Normal Alta

T4 libre

Fig. 1. Diagnóstico bioquímico de tirotoxicosis. TSH: hormona estimuladoradel tiroides.


y la TSH cada 3-6 meses durante el primer año y después laTSH anualmente10.

El efecto secundario más frecuente es el desarrollo de hi-potiroidismo. Rara vez puede aparecer una tiroiditis posra-diación con exacerbación de la clínica de hipertiroidismo eincluso desencadenar una crisis tirotóxica, que puede evitar-se con el tratamiento previo con antitiroideos para deplecio-nar los depósitos de hormonas tiroideas14. No hay ningunaevidencia de que el tratamiento del hipertiroidismo con 131Iprovoque infertilidad, malformaciones en los hijos de muje-res que recibieron el tratamiento antes del embarazo, ni deque incremente la incidencia de cáncer5.

Cirugía del tiroides

La cirugía del tiroides, tiroidectomía subtotal en la enfer-medad de Graves-Basedow y el bocio nodular tóxico y he-mitiroidectomía en el adenoma tóxico, es una alternativaterapéutica que en la actualidad se utiliza únicamente en de-terminadas situaciones específicas que se comentaran encada patología. La preparación del paciente para la cirugíadel tiroides debe contemplar la normalización prequirúrgicade la función tiroidea con fármacos antitiroideos, y con laadministración de preparados de iodo (solución de lugol, yo-duro potásico, ácido iopanoico o ipodato) antes de la inter-vención15. Las complicaciones posibles de la cirugía incluyenlesiones del nervio recurrente laríngeo, hipoparatiroidismo ehipotiroidismo.

Tratamiento de la crisis tirotóxica

El tratamiento de la tormenta tirotóxica debe contemplar lossiguientes aspectos: corrección del factor desencadenante,normalización de la temperatura corporal, reducción de losniveles circulantes de hormonas tiroideas y bloqueo de susefectos periféricos. Generalmente será necesaria la asistenciaen una Unidad de Cuidados Intensivos16.

Debe administrarse oxígeno, corregir la acidosis meta-bólica y mantener el volumen intravascular y el equilibrioelectrolítico. No se recomienda la utilización de ácido acetil-salicílico como antitérmico, ya que desplaza a las hormonastiroideas de sus proteínas transportadoras.

La síntesis de hormonas tiroideas se bloqueará con meti-mazol 30 mg por vía oral (o sonda nasogástrica) de formainmediata, seguida de 30 mg cada 6 horas. Es preferible utili-zar inicialmente metimazol, ya que el comienzo de acción esmás rápido que el del propiltiouracilo y posteriormente se pue-de cambiar a este último (200 mg cada 4 horas por vía oral).

La liberación de hormonas tiroideas desde el tiroides sebloqueará con preparados de iodo (yoduro sódico por vía in-travenosa, solución de yoduro potásico por vía oral, ácido io-panoico o ipodato). La administración de iodo debe sersiempre posterior (al menos una hora) al inicio del trata-miento con antitiroideos, para evitar aumentar el sustratopara la síntesis de nuevas hormonas tiroideas.

Los efectos adrenérgicos de las hormonas tiroideas sebloquearán con propanolol (inicialmente 1 mg/min, por vía


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intravenosa y posteriormente 60-80 mg cada 4 horas por víaoral).

La conversión periférica de T4 a T3 se bloqueará con glu-cocorticoides (hidrocortisona 100 mg vía intravenosa cada 6horas o dexametasona 2 mg cada 6 horas vía intravenosa). Elpropanolol, el ácido iopanoico, el ipodato y el propiltioura-cilo contribuyen también al bloqueo de la conversión perifé-rica de T4 a T3.

Tratamiento del hipertiroidismo subclínico

Aunque el hipertiroidismo subclínico se ha relacionado confibrilación auricular, aumento del índice de masa ventricularizquierda, menor llenado ventricular izquierdo y, en mujeresposmenopáusicas, pérdida acelerada de masa ósea, no existenpruebas de que su tratamiento produzca beneficios. Además,en el 50% de las personas los niveles de TSH se normalizansin ninguna intervención terapéutica.

En la actualidad el tratamiento del hipertiroidismo sub-clínico debe ser individualizado, siendo aquellos sujetos conevidencia de nódulos tiroideos y las personas mayores (ma-yor riesgo cardíaco y de osteopenia) los más indicados pararecibir tratamiento17,18.

En caso de no tratar a un paciente con hipertiroidismosubclínico, se debe realizar un control de función tiroidea alos tres meses y después cada 6-12 meses10.

Enfermedad de Graves-Basedow

La enfermedad de Graves-Basedow es un trastorno autoin-mune caracterizado por la presencia de hipertiroidismo, bo-cio difuso, oftalmopatía y rara vez mixedema pretibial.

Etiopatogenia

El hipertiroidismo y el bocio difuso son causados por la esti-mulación del tiroides por autoanticuerpos dirigidos al recep-tor de la TSH. La causa última por la que se desencadena larespuesta autoinmune no es conocida. Podría deberse a unaalteración primaria en el sistema de tolerancia inmunológicacon la aparición de clones de células T autorreactivas, o es-tar ocasionada por la presentación anómala de antígenos porla célula tiroidea (independientemente o como la respuesta alas citocinas liberadas por los linfocitos T que infiltran laglándula)19. No se ha esclarecido tampoco la causa de la of-talmopatía y de la dermopatía en la enfermedad de Graves-Basedow. Es posible que exista una reactividad cruzada entrelos antígenos tiroides y antígenos en el tejido conectivo, yaque el receptor de TSH se expresa en el tejido conectivo re-troorbital y en otras localizaciones20,21. En la figura 2 se re-presenta el posible mecanismo patogénico de la enfermedadde Graves-Basedow.

La susceptibilidad para desarrollar la enfermedad deGraves-Basedow está influida por factores genéticos y am-bientales, que se resumen en la tabla 3. Del 10% al 20% delos pacientes con enfermedad de Graves-Basedow tienen


antecedentes familiares y la concordancia entre gemelos mo-nocigóticos es del 30%. En la actualidad se conocen diferen-tes genes relacionados con la susceptibilidad no-específicapara enfermedades tiroideas autoinmunes (CTLA-4 en2q33; CD40 en 20q11; tiroglobulina en 8q24), pero son in-suficientes para explicar la contribución genética en el desa-rrollo de la enfermedad de Graves-Basedow22. Parece, portanto, que en individuos con predisposición genética deter-minados factores ambientales tendrían un papel desencade-nante.

Tanto las situaciones de estrés como el tabaquismo seasocian con un aumento del riesgo de padecer enfermedad

de Graves-Basedow. Debido aque la enfermedad es más fre-cuente en mujeres que en hom-bres, se ha planteado que los es-trógenos podrían tener un papelen la modulación de la respuestainmune. Las infecciones por Yer-sinia enterocolítica, virus coxakie By virus de la hepatitis C se hanquerido poner en relación con laaparición de enfermedad de Gra-ves-Basedow, aunque esta asocia-ción no está demostrada. Igual-mente se ha propuesto que la


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ingesta de iodo podría disparar laautoinmunidad tiroidea, sin queexistan pruebas definitivas que loconfirmen. Finalmente, deter-minados tratamientos como el in-terferón-α o los anticuerpos mo-noclonales anti-CD52 puedeninducir un hipertiroidismo19.

El paso transplacentario deanticuerpos dirigidos al receptorde la TSH puede provocar hiper-tiroidismo transitorio neonatal,cuya duración es de 8 a 20 sema-nas. Debido a que la vida media delos anticuerpos dirigidos al recep-tor de la TSH es mayor que la delas tionamidas, si la madre está entratamiento con antitiroideos, elhipertiroidismo puede no mani-festarse en el momento del naci-miento y aparecer después de los10 días de vida23.


Los síntomas típicos de hipertiroi-dismo están normalmente presen-tes y se acompañan de bocio difu-so. La oftalmopatía (fig. 3) sólo seobserva en un 30% de los pacien-tes y el mixedema pretibial es aúnmenos frecuente (1%-2%). Sin

embargo, mediante ecografía, tomografía axial computari-zada (TAC) o resonancia magnética (RM) se demuestra queen la mayoría de los pacientes con enfermedad de Graves-Basedow existen alteraciones en los tejidos retrorbitarios;igualmente en el 76% de los pacientes se objetivan lesionessubclínicas pretibiales mediante ecografía dérmica. Otrasmanifestaciones menos frecuentes son la acropaquia y laonicólisis. Mas rara vez puede haber esplenomegalia, ade-nopatías y aumento del timo24,25.

La enfermedad de Graves-Basedow puede asociarse conotras enfermedades autoinmunes: enfermedad de Addison,diabetes mellitus tipo 1, fallo gonadal primario, hipofisitis,tiroiditis de Hashimoto, enfermedad celíaca, vitíligo, alo-pecia areata, miastenia gravis, anemia perniciosa, púrpuratrombocitopénica y artritis reumatoide24.

Oftalmopatía de GravesSe caracteriza por una inflamación de los tejidos blandosque rodean la órbita (tejido conectivo y tejido adiposo) y dela musculatura extrínseca ocular, que provoca proptosisocular y alteración de la funcionalidad de los músculos ex-traoculares, llegando en casos avanzados a afectar al nervioóptico. Habitualmente la oftalmopatía es bilateral y apare-ce durante el transcurso de los dos primeros años de la en-fermedad de Graves-Basedow, pero en algunos casos la of-talmopatía es aparentemente unilateral (fig. 4) (por técnicas

Anticuerpos antirreceptor TSH

Alteración tolerancia inmunológicao

presentación anómala autoantígenos

Receptor TSHCélulas foliculares

tiroideas

Receptor TSHFibroblastos retroorbitarios

Receptor TSHFibroblastos pretibiales

Células T activadas

Citocinas

∆ Glucosaminoglicanos(predominio ácido hialurónico)

∆ Adipogénesis

EdemaEngrosamiento

Compresión mecánica

Proptosis

Hipertrofia e hiperplasiafolículos tiroideos

Aumento síntesishormonas tiroideas

BocioHipertiroidismo

Células T activadas

Citocinas

∆ Glucosaminoglicanos(predominio ácido hialurónico)

∆ Adipogénesis

EdemaEngrosamiento

Compresión mecánica

Drenaje linfático

Mixedema pretibial

Enfermedad de Graves-Basedow

Fig. 2. Mecanismo patogénico de las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Graves-Basedow.

TABLA 3Factores que se hanvinculado al desarrollo de enfermedad de Graves-Basedow

Carga genética

Estrés

Tabaco

Esteroides sexuales

Infecciones

Ingesta de iodo

Inmunomoduladores

Antirretrovíricos


de imagen se detecta una afectación menor en el otro ojo)y en el 10% de los casos puede haber oftalmopatía sin hi-pertiroidismo.

Las manifestaciones clínicas de la oftalmopatía varían des-de sensación de arenilla, sequedad y fotofobia a síntomas másavanzados como visión borrosa, diplopía, dolor y disminuciónde la agudeza visual. Los signos clínicos incluyen: mirada fija,


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retracción palpebral, proptosis o exoftalmos e irritación y úl-ceras corneales26. En la tabla 4 se muestran los grados clínicosde la oftalmopatía de Graves. La figura 5 muestra una oftal-mopatía de Graves severa.

Dermopatía (mixedema pretibial)Se caracteriza por un engrosamiento indurado de la piel, queno deja fóvea, que se localiza en las superficies pretibialesllegando a extenderse hasta los pies. El mixedema pretibial esbilateral y asimétrico, pueden aparecer placas sobreelevadaso nódulos indoloros, tomar aspecto de piel de naranja y raravez aspecto elefantiásico21 (fig. 6).


Ante un paciente con clínica de tirotoxicosis y bocio difusoel primer paso será la confirmación bioquímica de hiperti-

Fig. 3. Oftalmopatía deGraves con retracciónpalpebral y mirada fija.

Fig. 4. Proptosis unila-teral por oftalmopatíainfiltrativa de Graves.

Fig. 5. Oftalmopatía infiltrativa de Graves severa con afectación corneal.

TABLA 4Clasificación clínica de la oftalmopatía de Graves según la AsociaciónAmericana de Tiroides

Grado Definición

0 No hay signos ni síntomas

1 Sólo hay signos, sin síntomas (retracción palpebral, mirada fija o brillante)

2 Hay signos y síntomas por afectación de tejidos blandos (edema palpebral, enrojecimiento y quemosis conjuntival)

3 Proptosis por empuje del contenido retroorbitario (mayor de 20 mm, medido con exoftalmómetro)

4 Afectación de la musculatura extraorbitaria (más frecuente el recto inferior con limitación de la mirada hacia arriba)

5 Afectación corneal (queratitis)

6 Afectación del nervio óptico (pérdida de visión)

Fig. 6. Mixedema preti-bial.


roidismo. Si el cuadro clínico se acompaña de oftalmopatía omixedema pretibial el diagnóstico de enfermedad de Graves-Basedow queda establecido.

La gammagrafía tiroidea, mostrando un bocio difuso y lacaptación elevada de radioido, confirma el diagnóstico y per-miten el diagnóstico diferencial con las tiroiditis en las queexiste una captación baja de radioiodo (descartada la toma deiodo o tiroxina). Si la gammagrafía muestra la existencia deun nódulo frío, se debe confirmar ecograficamente y realizaruna punción aspiración con aguja fina por el mayor riesgo demalignidad en la enfermedad de Graves-Basedow.

La determinación de anticuerpos frente al receptor de laTSH muestra valores elevados en más del 90% de los pa-cientes con enfermedad de Graves-Basedow. Si el cuadroclínico es evidente su cuantificación no es necesaria para es-tablecer el diagnóstico etiológico, pero permite establecer eldiagnóstico diferencial con otras causas de tirotoxicosis9,24,25.Son útiles también cuando existe proptosis ocular sin hiper-tiroidismo y para predecir el hipertiroidismo neonatal porpaso de anticuerpos en mujeres gestantes con enfermedad deGraves-Basedow. En mujeres con antecedente de enferme-dad de Graves-Basedow, pero que no presentan hipertiroi-dismo en el embarazo, el riesgo de hipertiroidismo neonatales bajo y no es necesaria la determinación de anticuerposfrente al receptor de la TSH. En mujeres gestantes connormofunción tiroidea que recibieron 131I o tratamiento qui-rúrgico por enfermedad de Graves-Basedow, se deben deter-minar en el primer trimestre del embarazo. Finalmente, enmujeres gestantes con hipertiroidismo por enfermedad deGraves-Basedow en tratamiento durante el embarazo la de-terminación se debe llevar a cabo en el tercer trimestre delembarazo23.

Los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea y los anticuerposantitiroglobulina son positivos en muchos casos de enferme-dad de Graves-Basedow, sin embargo no tienen utilidad enel diagnóstico.


Las tres opciones terapéuticas para el hipertiroidismo (fár-macos antitiroideos, radioiodo, cirugía del tiroides) puedenemplearse en la enfermedad de Graves-Basedow9,24,25. En España los fármacos antitiroideos son el tratamiento de elec-ción, quedando el tratamiento con radioiodo como alterna-tiva en los casos de recidiva o de intolerancia a los antitiroi-deos. La cirugía se reserva para bocios de gran tamaño,intolerancia a antitiroideos durante el embarazo o ante lapresencia de nódulo sospechoso27.

El tratamiento con iodo radiactivo empeora la oftalmo-patía de Graves, comparado con el empleo de fármacos anti-tiroideos o la cirugía.

El tratamiento con fármacos antitiroideos tiene comoobjetivo mantener la normofunción tiroidea en espera deque la enfermedad entre en remisión. Por tanto se empleandurante un período de tiempo que oscila entre 6 meses y 2años. Una vez alcanzada la normofunción tiroidea se realiza-rá una reducción progresiva de la dosis de antitiroideos concontroles analíticos periódicos (4-12 semanas). Frente a la


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reducción progresiva de la dosis de antitiroideos existe laposibilidad de mantener una dosis elevada y añadir tiroxinaal tratamiento para mantener la normofunción. Este trata-miento combinado ofrece la ventaja de facilitar el manteni-miento de la normofunción tiroidea pudiendo espaciar loscontroles analíticos (3-4 meses). Sin embargo, su eficacia essimilar y hay un mayor número de efectos adversos9,24,25.

Distintos factores se han relacionado con una mayor po-sibilidad de remisión de la enfermedad de Graves-Basedowtras el tratamiento con antitiroideos: sexo femenino, edadsuperior a 40 años, título elevado de anticuerpos antiperoxi-dasa tiroidea, bocio pequeño, hipertiroidismo moderado, co-ciente T3/T4 elevado y negatividad de los anticuerpos frenteal receptor de la TSH al final del tratamiento. Sin embargo,ninguno, de estos datos clínicos y bioquímicos permite pre-decir la recidiva en un paciente concreto. Las recidivas sue-len suceder dentro de los 6 meses siguientes a la suspensióndel tratamiento antitiroideo, aunque pueden ocurrir añosdespués24.

Diferentes factores se han asociado también a una mayorresistencia al radioido: edad superior a 40 años, sexo femeni-no, hipertiroidismo severo, bocios grandes y pretratamientocon fármacos antitiroideos (especialmente propiltioura-cilo)28.

El tratamiento de la oftalmopatía de Graves-Basedow secentra en corregir el hipertiroidismo y aliviar los síntomasoculares. Se debe recomendar el uso de gafas de sol y lágri-mas artificiales, dormir con la cabecera de la cama elevada ysi existe mucho edema se pueden utilizar diuréticos. En loscasos más sintomáticos (o si se va a emplear iodo radiacti-vo) se administran corticoides sistémicos (prednisona 100mg/día durante 7 a 14 días, con reducción progresiva de ladosis en las 6-12 semanas siguientes). Cuando la proptosis esextrema, hay afectación del nervio óptico, persiste la diplo-pía o la retracción palpebral importante será necesaria lacirugía. Otras alternativas terapéuticas como la radiación ex-terna de la órbita, fármacos inmunosupresores (metotrexate)y análogos de somatostatina son utilizadas sin que su eficaciaesté extensamente probada29.

El mixedema pretibial no se resuelve con la normaliza-ción de la función tiroidea. Se recomienda la utilización demedias de compresión para facilitar el drenaje linfático. Sehan utilizado corticoides locales y sistémicos, pentoxifilina ydosis elevadas de inmunoglobulinas con efectos favorables enalgunos pacientes. La cirugía de las lesiones no ha mostradoefectos favorables ya que las lesiones recurren21.

Bocio tóxico multinodular

El bocio nodular tóxico, conocido también como enferme-dad de Plummer, se caracteriza por la presencia de bociomultinodular e hipertiroidismo.

Etiopatogenia

El hipertiroidismo es debido al funcionamiento autónomode dos o más de los nódulos. Esta hiperfunción tiroidea po-


dría estar relacionada con mutaciones de células individualesque llevarían a la expansión clonal de los nódulos, ya que sehan evidenciado mutaciones activadoras del receptor de laTSH en los nódulos hiperfuncionantes, que no están pre-sentes en los no funcionantes30.

Por otra parte, el bocio nodular tóxico es más frecuenteen zonas con déficit de iodo, donde la prevalencia de bociomultinodular simple es mayor. En estas zonas la aparición dehipertiroidismo en pacientes con bocio nodular se ha rela-cionado con la iodación del agua y la sal. Por tanto, el iodopuede ser un factor desencadenante de hipertiroidismo enpacientes con bocio multinodular simple31.


En general, se trata de pacientes mayores de 40 años quepresentan síntomas típicos de hipertiroidismo, aunque no esinfrecuente que el hipertiroidismo sea subclínico. En la ex-ploración física se detectará la presencia de bocio con múlti-ples nódulos, que dependiendo del tamaño pueden producirsíntomas locales como disfagia, disnea y sensación de com-presión9.


Una vez establecido el diagnóstico bioquímico de tiroto-xicosis, la gammagrafía tiroidea mostrará un patrón dedistribución heterogénea muy característico con zonas de hi-peractividad y zonas de hipoactividad. La determinación deanticuerpos frente al receptor de la TSH puede ser útil parael diagnóstico diferencial con la enfermedad de Graves-Ba-sedow sin oftalmopatía.

En ocasiones, cuando existe un nódulo frío dominante,puede ser necesaria la realización de una punción aspiracióncon aguja fina para descartar malignidad9,32.


Tras el tratamiento inicial con fármacos antitiroideos, paradeplecionar los depósitos tiroideos de hormonas tiroideas,el tratamiento de elección es el iodo radiactivo, pudiendoser necesarias dosis de 131I mayores que para el tratamientode la enfermedad de Graves-Basedow. La cirugía del tiroi-des, previa normalización de la función tiroidea, es una al-ternativa para pacientes con bocios grandes y síntomas lo-cales.

En pacientes seleccionados, en los que tanto la cirugíacomo el radioido estén contraindicados, el tratamiento mante-nido con antitiroideos a dosis bajas puede ser una alternativa32.

Adenoma tóxico

El adenoma tóxico tiroideo es un tumor benigno con dife-renciación de células foliculares, que asienta en una glándu-la tiroidea normal y que ocasiona hipertiroidismo.


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Etiopatogenia

Los adenomas tóxicos son lesiones monoclonales en los quetodas sus células presentan la misma mutación; en unos casospueden ser mutaciones somáticas activadoras del receptor dela TSH y en otros pueden ser mutaciones de la subunidad αde la proteína G. Por tanto, el adenoma derivaría de la pro-liferación de una célula inicial en la que ha ocurrido la muta-ción. Debido a que la prevalencia de adenoma tóxico tiroideoes mayor en las zonas con déficit de iodo, se ha propuestoque esto último podría crear un ambiente mutagénico en lascélulas foliculares por hiperestimulación crónica por la TSHo que el mismo déficit de iodo podría favorecer la multipli-cación de la célula mutada.

La aparición de hipertiroidismo está muy relacionadacon el tamaño que alcanza el tumor, y en general ocurrecuando supera los 3 cm de diámetro, si bien esta relación noes siempre uniforme, ya que adenomas menores cursan conhipertiroidismo y a la inversa. Esta variabilidad puede de-pender de la densidad celular, del contenido de coloide o delaporte de iodo. La producción de hormonas tiroideas por eladenoma tóxico es autónoma, independiente del estímulo dela TSH, por lo que cuando la cantidad de hormonas tiroide-as secretadas a la circulación supere las cifras normales sesuprimirán la TSH y la síntesis de hormonas tiroideas por eltiroides normal33.


Es más frecuente en mujeres que en hombres y suelen serpersonas mayores de 40 años. Puede haber síntomas típicosde hipertiroidismo, aunque en muchos casos se tratará de unhipertiroidismo subclínico. En la exploración física se evi-dencia la presencia de un nódulo tiroideo unilateral.


Una vez establecido el diagnóstico bioquímico de tirotoxi-cosis, la gammagrafía tiroidea mostrará un acumulación delisótopo focalizada con ausencia de captación por el resto deltiroides (fig. 7). La ecografía de tiroides puede ser necesariapara descartar agenesia de lóbulo tiroideo contralateral (que

Fig. 7. Imagen gamma-gráfica del adenoma tó-xico tiroideo.


podría dar la misma imagen gammagráfica) o la presencia de nódulos menores. En el adenoma tóxico tiroideo los anti-cuerpos frente al receptor de la TSH serán negativos.


El tratamiento del adenoma tóxico debe ser ablativo una vezalcanzada la situación eutiroidea con fármacos antitiroideos.Además de la opción de radioiodo, actualmente la más utili-zada, existen las posibilidades de tratamiento quirúrgico (he-mitiroidectomía) y de inyección intranodular percutanea deetanol34.

Otras causas de tirotoxicosis

Tiroiditis

La inflamación del tiroides con lesión de los folículos tiroi-deos por distintos tipos de tiroiditis puede ocasionar una li-beración aumentada de hormonas tiroideas a la circulación.Las tiroiditis son tratadas en otro capítulo de la Unidad Te-mática.

Hipertiroidismo congénito

Es una forma hereditaria de hipertiroidismo por hiperpla-sia difusa del tiroides de origen no autoinmune, causada pormutaciones genómicas del receptor de la TSH, que se hadescrito en unos pocos casos familiares35.

Yatrogénica y facticia

Se debe a la toma de hormonas tiroideas, bien por admi-nistración de dosis inadecuadas bien por la toma subrepti-cia (con intención de adelgazar, pacientes con trastornospsiquiátricos) o inadvertida (tirotoxicosis por hamburgue-sas, niños) de las mismas. El cuadro clínico es el de tiroto-xicosis, si bien no habrá ni bocio ni exoftalmos y la analíti-ca mostrará unos niveles de TSH suprimidos junto convalores de T4 libre elevados, cuando la toma sea de T4; si latoma es de T3 los niveles de T4 libre estarán disminuidos.La gammagrafía de tiroides mostrará una ausencia de cap-tación del isótopo9.

Inducida por iodo

Un aporte excesivo de iodo pude producir hipertiroidismocuando los mecanismos de autorregulación del tiroides (efec-to de Wolff-Chaikoff) están alterados. En general el hiperti-roidismo inducido por iodo (Jod-Basedow) aparece en pa-cientes con patología tiroidea previa (bocios nodulares yenfermedad de Graves-Basedow)36. La fuente del iodo sueleser la sal iodada o los contrastes radiológicos iodados. La

amiodarona, un antiarrítmico con alto contenido en iodo,puede provocar también hipertiroidismo. Además del Jod-Basedow, la amiodarona puede provocar tiroiditis por efectotóxico directo sobre las células foliculares.

El antecedente, la ioduria elevada y la ausencia de captación en la gammagrafía tiroidea establecen el diagnós-tico.

Tumor hipofisario productor de TSH

Los tumores hipofisarios productores de TSH (TSHomas)dan lugar a un cuadro clínico de hipertiroidismo y bociopor estimulación de la glándula tiroidea. Puede haber ma-nifestaciones relacionadas con el tumor, pero en su ausen-cia el diagnóstico se sospecha ante niveles elevados de hor-monas tiroideas junto con valores de TSH no suprimidos.La determinación de subunidad α de la TSH mostrará quesus niveles están elevados, lo que permite el diagnóstico di-ferencial con la resistencia hipofisaria a hormonas tiroi-deas.

Además del tratamiento quirúrgico del tumor, el trata-miento con análogos de somatostatina puede ser útil para co-rregir el hipertiroidismo37.

Secreción de gonadotropina coriónica humana

Determinados tumores (coriocarcinoma, mola hidatídica ycarcinoma embrionario de tiroides) pueden producir canti-dades elevadas de gonadotropina coriónica humana (que tie-ne analogía estructural con la TSH) con capacidad de unirseal receptor de la TSH y provocar estimulación del tiroides.No obstante no suele haber manifestaciones clínicas de hi-pertiroidismo y el diagnóstico del carcinoma suele ser evi-dente38.

Las mujeres con hiperemesis gravídica (náuseas y vómi-tos intensos con pérdida de un 5% de peso o más en el pri-mer trimestre de embarazo), presentan valores más eleva-dos de gonadotropina coriónica humana que las gestantessanas y pueden por ello desarrollar un hipertiroidismotransitorio con poca expresión clínica, que se resuelve sintratamiento al inicio del segundo trimestre (18 semanas) degestación7. Se ha descrito un caso de tirotoxicosis gestacio-nal por una mutación del receptor de la TSH que hace al receptor más sensible a la gonadotropina coriónica hu-mana9.

Tejido tiroideo ectópico

El estruma ovárico es un tumor ovárico poco frecuente quepuede contener tejido tiroideo funcionante y provocar hi-pertiroidismo sin bocio. El tumor captará iodo, mientras queexistirá una ausencia de captación a nivel de la glándula ti-roidea39.

Aunque rara vez, pueden existir metástasis funcionantesdel carcinoma folicular de tiroides capaces de provocar hi-pertiroidismo.


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Resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas

Son el resultado de una mutación heredada (autosómicadominante) en el gen que codifica el receptor β-2 de las hor-monas tiroideas, provocando resistencia a las hormonas ti-roideas en la hipófisis anterior. Los pacientes pueden pre-sentar taquicardia y bocio y se encontrarán niveles elevadosde T4 libre y TSH pero no de la de subunidad α de la TSH40.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

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