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Annales françaises d’oto-rhino-laryngologie et de pathologie cervico-faciale 131 (2014) 145–151

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

rticle original

istoire naturelle des paragangliomes malins de la tête et du cou.nalyse comparative�

. Mediounia, S. Ammaria, M. Wassefb,f, A.-P. Gimenez-Roqueploc, J.-D. Laredod,f,. Dueta,f, P. Tran Ba Huyg, N. Okere,∗,f

Service de médecine nucléaire, hôpital Lariboisière, AP–HP, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, FranceService de cytologie et d’anatomie pathologique, hôpital Lariboisière, AP–HP, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, FranceService de génétique, hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, FranceService de radiologie, hôpital Lariboisière, AP–HP, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, FranceService d’oto-rhino-laryngologie, hôpital Lariboisière, AP–HP, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, FranceUniversité Paris Diderot Paris-7, 75205 Paris cedex 13, France2, rue Saint-Petersbourg, 75008 Paris, France

i n f o a r t i c l e

ots clés :aragangliomes malins de la tête et du couétastasesutation SDHxctréoscan

8FDG-TEP

r é s u m é

Introduction. – L’objectif de l’étude est de rapporter 11 cas de paragangliome malin de la tête et du cou etd’en comparer les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, génétiques, évolutives et thérapeutiquesavec celles d’une série de 131 paragangliomes bénins.Patients et méthodes. – Analyse rétrospective de 142 cas de paragangliome de la tête et du cou ayantconsulté entre 2001 et 2008. Les données recueillies portaient sur l’âge et le sexe au moment du diagnostic,la localisation de la tumeur initiale, l’existence de paragangliomes autres que de la tête et du cou et/oude métastases diagnostiquées par l’imagerie (TDM, IRM, octréoscan ou TEP au 18F-FDG), l’histologie, lestaux de catécholamines et métanéphrines urinaires, les antécédents familiaux, et le test génétique.Résultats. – Les 131 paragangliomes bénins de la tête et du cou, majoritairement des femmes, avait uneprédominance de localisations tympano-jugulaires (suivies des localisations carotidiennes et vagales).L’âge moyen au diagnostic était de 45 ans et le taux de tumeurs sécrétantes et multicentriques étaitrespectivement de 5 % et 20 %. Onze patients (7,7 %) remplissaient les critères de malignité. Il n’y avaitpas de prédominance de sexe. Les patients présentaient majoritairement des atteintes carotidiennes, unâge moyen plus jeune (38 ans) ainsi qu’un taux plus élevé de tumeurs sécrétantes et multicentriques,respectivement de 27 % et 46 %. Les métastases étaient principalement osseuses et ganglionnaires. Aucunpatient ne présentait de localisation tympanique.

Conclusions. – La malignité concerne surtout des patients jeunes avec des formes multicentriques, enparticulier carotidiennes et est reliée dans une majorité des cas à la mutation de la sous-unité SDH-B. Lebilan chez ces patients à risque devrait comprendre une scintigraphie corps entier et une IRM du rachis. Lalenteur d’évolution explique que la malignité n’est pas nécessairement associée à un mauvais pronosticà court terme.

© 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.

. Introduction

L’Organisation mondiale de la santé [1] définit les paragan-liomes (PG) comme des tumeurs neuroendocrines développées

DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.anorl.2013.05.003.� Ne pas utiliser pour citation la référence franc aise de cet article mais celle de’article original paru dans European Annals of Otorhinolaryngology Head and Neckiseases en utilisant le DOI ci-dessus.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : n.oker@hotmail.fr (N. Oker).

879-7261/$ – see front matter © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.aforl.2013.10.003

à partir des paraganglions, regroupement de cellules paragan-glionnaires neuroectodermiques dérivées des crêtes neurales etdisséminées dans l’organisme.

Leur malignité est en revanche rare et mal définie. Il n’existepas en effet à ce jour de critères histologiques consensuels, mêmesi de multiples mitoses, un polymorphisme nucléaire ou une rup-ture capsulaire pourraient en témoigner. Pour Lack [2], deux destrois critères suivants permettraient de l’affirmer : nécrose centrale,

invasion vasculaire et lymphatique et anomalies mitotiques. Unconsensus s’accorde à dire que celle-ci se caractérise par la présencede métastases, c’est-à-dire par la présence de tissu paraganglion-naire dans des organes qui n’en contiennent pas à l’état normal,

146 A. Mediouni et al. / Annales françaises d’oto-rhino-laryngologie et de pathologie cervico-faciale 131 (2014) 145–151

Tableau 1Caractéristiques des deux groupes.

Groupe 1(n = 131)

Groupe 2(n = 11)

Au moment du diagnosticNombre de femmes (%) 87 (66 %) 6 (55 %)Nombre de tumeurs sécrétantes (%) 6 (4,6 %) 3 (27,3 %)Âge au diagnostic de la première localisation paraganglionnaire de la tête et ducou (âge moyen (écart) en années)

45,3 (15–76) 37,8 (17–65)

Localisation du paragangliome (%)Tympanique 32 (24,4 %) 0Tympano-jugulaire 37 (28,2 %) 1 (9 %)Nerf vagal 18 (13,7 %) 2 (18 %)Bulbe carotidien 26 (19,8 %) 5 (55,6 %)Autre 0 1 cavité nasale (9 %)Multiple 18 (13,7 %) 2 (18 %)

SuiviNombre avec lésions métachrones 8 (6 %) 4 (36 %)Nombre de PG hors tête et cou 1 (0,8 %) 3 (27 %)Délai entre le PG primaire et la récidive (moyenne (écart) en années) 9,9 (4–20) 4,5 (1,5–7)Délai entre tumeur primaire et lésion secondaire (moyenne (écart) en années) 13 (2–39) 5,5 (2–15)Nombre multicentrique (PG tête et cou, hors tête et cou), (%) 26 (19,8 %) 5 (45,5 %)

Analyse génétiqueMutation SDH-D (%) 24 (55,8 %) 2 (18 %)Mutation SDH-B (%) 4 (9,3 %) 5 (50 %)Absence de mutation (%) 15 (34,9 %) 3 (27 %)Non réalisée 88 (67 %) 1 (9 %)

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’est-à-dire qui ne sont pas des paraganglions. Une telle défini-ion permet donc de distinguer les formes malignes des formes

ulticentriques qui de développent au sein de paraganglions [3].La littérature concernant les PG malins de la tête et du cou est

eu abondante et l’histoire naturelle peu connue. Il est toutefoisdmis que la malignité varie de 6 % à 24 % dans les cas de PG nonurrénaliens [4]. Par ailleurs, des avancées récentes en génétiqueoléculaire depuis 2000 [5] ont montré que la mutation du gène

DHx était impliquée dans les PG héréditaires et que les formesalignes étaient souvent associées à une mutation de la sous-unité

[6].Ce travail rapporte 11 cas de PG malins de la tête et du cou

t en compare les caractéristiques épidémiologiques, cliniques,énétiques, évolutives et thérapeutiques avec celles d’une sériee 131 PG bénins vus durant la même période dans notre insti-ution.

. Patients et méthodes

Cette étude rétrospective a concerné tous les patients ayantonsulté pour le diagnostic primaire ou adressés pour un PG dea tête et du cou dans notre centre hospitalo-universitaire entre001 et 2008.

Les données recueillies portaient sur l’âge et le sexe au momentu diagnostic, la localisation de la tumeur initiale, l’existence de PGutres que de la tête et du cou et/ou de métastases dépistées par’imagerie incluant scanner, IRM ou imagerie fonctionnelle corpsntier (scintigraphie à la somatostatine, TEP au 18FDG ou 123I-IBG), et pour certaines d’entre elles confirmées par l’histologie,

es taux de métanéphrines urinaires, les antécédents familiaux ete test génétique. Les patients ont été suivi jusqu’en septembre012 ou jusqu’à leur décès.

. Résultats

Cent quarante-deux patients ont été inclus dont onze patients7,7 %) remplissaient les critères de malignité.

3.1. Patients avec paragangliome (PG) bénin (groupe 1)

Ce groupe comprenait 131 patients (87 femmes ; sex-ratio H : Fde 1 : 1,98). Les principales caractéristiques de ces patients sontnotées dans le Tableau 1.

L’âge moyen au diagnostic de la première localisation de PGde la tête et du cou était de 45,3 ans (15–76). Cent treize patients(86,3 %) avaient une lésion isolée de la tête et du cou et 18 (13,7 %)présentaient des lésions multiples (lésions synchrones). Les lésionsisolées étaient localisées au niveau tympanique (n = 32), tympano-jugulaire (n = 37), vagal (n = 18), et carotidien (n = 26). Six patients(4,6 %) avaient des tumeurs sécrétantes.

Lors du suivi des 113 patients avec tumeur unique, une autrelocalisation paraganglionnaire cervico-céphalique a été retrouvéedans 8 cas (lésions métachrones) et 1 PG para-aortique a été détectépar scintigraphie à l’111In-pentetreotide. Par conséquent, le tauxde multicentricité globale (incluant les PG de la tête et du cou etthoraco-abdomino-pelviens) était de 20,6 % dans le groupe 1.

La durée moyenne du diagnostic de la première lésion à la réci-dive après chirurgie (n = 13) ou au diagnostic d’un nouveau PG(n = 9) était respectivement de 9,9 (4–20) et 13 ans (2–39).

Quarante-trois patients ont bénéficié d’un test génétique (quandaccessible ou accepté par le patient) : 24 patients (55,8 %) avaientune mutation de la sous-unité D du complexe succinate déhydro-genase (SDH-D) et 4 (9,3 %) une mutation de la sous-unité SDH-B ;15 patients (34,9 %) ne présentaient aucune mutation.

3.2. Patients avec paragangliome (PG) malin (groupe 2)

3.2.1. Maladie paraganglionnaireCe groupe consistait en 11 patients (6 femmes ; ratio H : F de

1 :1,2). Les critères principaux en sont résumés dans le Tableau 1.L’âge moyen au moment du diagnostic était de 37,8 ans (17–65).Au moment du diagnostic, les lésions paraganglionnaires étaient

uniques dans 9 cas (82 %) et multiples dans deux cas. Les tumeursuniques étaient localisées au niveau carotidien (n = 5), vagal (n = 2),tympano-jugulaire (n = 1) et dans la cavité nasale (n = 1). Lesdeux cas de PG multiples étaient tympano-jugulaire et carotidien.

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ucune localisation tympanique pure n’a été constatée dans cetteérie. Trois patients (27,3 %) présentaient des tumeurs sécrétantes.

Parmi les 9 patients avec une lésion unique, des PG méta-hrones ont été diagnostiqués au cours du suivi dans 3 cas. Chezes trois patients certaines des localisations étaient situées enehors de la tête et du cou : thoracique (n = 1), rétropéritonéalen = 1), thoracique et rétropéritonéale (n = 1). Le taux global de

ulticentricité (incluant les PG multiples cervico-céphaliques ethoraco-abdomino-pelviens) était de 45,5 %.

La durée moyenne du diagnostic de la première lésion à la réci-ive après chirurgie (n = 4) ou au diagnostic d’un nouveau PG (n = 4)tait respectivement de 4,5 ans (1,5–7) et de 5,5 ans (2–15).

Dix patients ont subi une analyse génétique : 2 patients présen-aient une mutation de la sous-unité D (SDH-D) et 5 de la sous-unité

(SDH-B) ; 3 n’avaient aucune mutation.

.2.2. MétastasesLes métastases ont été retrouvées au moment du diagnostic de

a lésion primaire chez 3 patients et pendant le suivi chez 8 autresatients, avec un intervalle libre moyen de 8 ans (1–25). Ces méta-tases concernaient l’os (n = 7), les ganglions cervicaux (n = 7), le foien = 2), le poumon (n = 1), et la thyroïde (n = 1) (Tableau 2).

Les métastases osseuses étaient symptomatiques dans quatreas et détectées par l’imagerie systématique dans trois cas. Ellesrédominaient au niveau du rachis mais concernaient également

’os iliaque, les côtes, le sternum ou la voûte crânienne.L’IRM montrait deux types de lésions : nodulaires et expansives.

es lésions nodulaires présentaient une caractéristique radiolo-ique spécifique, comme nous l’avons déjà décrit [7], consistant enn hyposignal central entouré d’un simple halo d’intensité compa-able à celle de la graisse ou d’un double halo avec un cercle interneimilaire à la densité graisseuse et un cercle externe évoquant de’œdème (Fig. 1 a et b). Chez certains patients, ces lésions coexis-aient avec des lésions expansives caractérisées par une destructione la corticale et un envahissement des tissus mous, notamment de

’espace médullaire.La scintigraphie au 111In-pentetreotide (octréoscan) n’a révélé

ue certaines de ces lésions osseuses (Tableau 2). Quatre patientsnt subi une scintigraphie à la méta-iodo-benzyl-guanidine mar-uée à l’iode123 (123I-MIBG), qui ne révélait qu’une légère prisee contraste dorsale chez un patient. La scintigraphie utilisant le8FDG-TEP a été utilisée chez deux patients ; elle était négative dansn cas et fortement positive dans l’autre.

Des métastases cervicales ganglionnaires ont été constatéesans 7 cas, soit par la palpation cervicale ou soit par l’imagerie mon-rant des masses situées dans une zone manifestement distincte duulbe carotidien ou de la région sous-digastrique.

Deux patients avaient des métastases nodulaires du foie etn autre des métastases pulmonaires. Un dernier patient avaitne lésion intra-thyroïdienne, diagnostiquée de manière erronéeomme une tumeur papillaire de la thyroïde et traitée par chirurgiet 131I-thérapie. Trois ans plus tard, ce même patient a développées métastases vertébrales. Une analyse rétrospective de la piècepératoire thyroïdienne a permis de rétablir le bon diagnostic.

.2.3. SuiviLe suivi moyen était de 4,25 années (1–10,5). Un patient étran-

er est décédé dans son pays d’origine 56 mois après sa prise enharge dans le service, apparemment de cachexie métastatique.eux patients ont été perdus de vue après 1 mois et 5 ans.

Sept patients ont été suivis pour des lésions osseuses verté-

rales.

Un patient (patient 3) a nécessité un curetage chirurgical d’uneertèbre lombaire en raison d’une parésie progressive des membresnférieurs.

ie et de pathologie cervico-faciale 131 (2014) 145–151 147

Chez cinq patients (patients 2, 4, 5, 6 et 9), l’IRM après 4 ans nemontrait aucune nouvelle lésion et aucun changement au niveaude la taille des métastases. Cependant, une analyse minutieuse del’intensité du signal, en séquences T1 et T2, montrait une décrois-sance de la taille de l’œdème du halo externe de deux lésionsvertébrales chez deux patients.

Le dernier patient (patient 1) avait été opéré d’un PG vagalgauche en 2001 et avait présenté deux ans plus tard une volumi-neuse localisation temporale gauche avec extension intracrânienneet multiples métastases vertébrales cervico-dorsales, de la voûtecrânienne et d’une côte. Une radiothérapie aux doses de 45 Gyavait été effectuée sur la localisation temporale. En revanche, aucuntraitement n’avait été réalisé sur les métastases osseuses en rai-son de leur caractère asymptomatique. Après une longue périoded’apparente stabilisation, le malade reconsultait en novembre2012 pour l’apparition de deux masses cervicales gauches. Le bilantomodensitométrique et scintigraphique en confirmait la naturemétastatique mais révélait également une nette progression deslésions C6 et C7 (qui au départ se présentaient sous une formelytique) associée à une épidurite (Fig. 2). La menace d’un reten-tissement médullaire à court terme a justifié une irradiation sur lalésion vertébrale. Un évidemment ganglionnaire a été réalisé surles lésions cervicales confirmant leur nature métastatique. Ce casdémontre la relative lenteur d’évolution de la maladie métasta-tique.

Les 7 cas de métastases ganglionnaires ont bénéficié d’un évide-ment cervical concomitamment au traitement chirurgical de leurlocalisation tympano-jugulaire ou carotidienne dans 6 cas (patient5, 7, 8, 9, 10 et 11), le septième correspondant au patient 1 décritci-dessus. Sur ces 6 cas cités au-dessus, deux malades ont été per-dus de vue, l’un à 1 mois, l’autre à 5 ans. Trois malades n’ontpas présenté de récidives locales et sont actuellement suivis sanssigne d’évolutivité de leur localisation paraganglionnaire. Le der-nier patient (patient 10) initialement porteur d’un PG vagal avecmétastases ganglionnaires cervicales traités par chirurgie et irra-diation externe développa dans l’année qui suivit de multiplesmétastases osseuses, hépatiques. Il est actuellement traité de fac onpalliative.

Sur les deux cas de métastases hépatiques diagnostiqués initia-lement (patient 6 et 9), l’un présentait également une métastasepulmonaire et est décédé à 56 mois. L’autre est suivi sans signeapparent d’évolutivité.

4. Discussion

Ce travail rétrospectif et comparatif sur l’une des plus impor-tantes séries publiées à ce jour permet de préciser certainescaractéristiques de l’histoire naturelle des PG malins de la tête etdu cou.

En accord avec la littérature, les patients présentant un PG béninde la tête et du cou étaient majoritairement des femmes (66 %)et présentaient préférentiellement des localisations tympano-jugulaires (suivies des localisations carotidiennes et vagales), unâge moyen au moment du diagnostic de 45 ans, et un taux detumeurs sécrétantes et multicentriques faible, respectivement de5 % et 20 %.

Par contraste, les patients porteurs de PG malins de la tête etdu cou (7,7 % de la population de cette série, soit un taux compa-rable aux données de la littérature [8]) ne présentaient pas deprédominance de sexe, avaient principalement des localisations

carotidiennes, un âge moyen plus jeune au moment du diagnostic(38 ans), et présentaient un taux élevé de tumeurs sécrétantes(27 %) et multicentriques (46 %). Ces caractéristiques semblent bienconstituer des facteurs de risque.

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Mediouni

et al.

/ A

nnales françaises

d’oto-rhino-laryngologie et

de pathologie

cervico-faciale 131

(2014) 145–151

Tableau 2Caractéristiques des métastases des 11 cas de paragangliomes malins.

Patient Mutation SDH Site Mode de révélation Scintigraphie au111In-pentetreotide(octréoscan)

18FDG-TEP 123I-MIBG IRM colonne vertébrale Durée du suivi(mois)

1 B Os, ganglions Imagerie Côtes, sternum Non fait Métastases nonvues

Multiples lésionscervico-dorso-lombairesvertébrales

96

2 B Os Douleurs dorsales Multiples cervico-dorso-lombaires,sacrum, os occipital

Non fait Métastases nonvues

Multiples lésionscervico-dorso-lombairesvertébrales

Décédé (56)

3 Pas de mutation Os Parésie des membresinférieurs + syndromepyramidal

L3 + clavicule droite Non fait Métastases nonvues

Multiples lésionscervico-dorso-lombairesvertébrales

303

4 D Os Imagerie Métastases non vues Métastases nonvues

Non fait Multiples lésionscervico-dorso-lombairesvertébrales

348

5 B Os, ganglions Douleurs lombairesPalpation

Métastases non vues Métastases nonvues

Non fait Lésions dorsales Perdu de vue à1

6 Pas de mutation OsFoieThyroïde

Douleurs osseusesImageriePalpation

Colonne vertébrale,côtes, pelvis, foie

Vertèbres,sternum,sacrum, pelvis,côtes

Une lésionvertébraledorsale

Multiples lésionscervico-dorso-lombairesvertébrales

247

7 B Ganglions Palpation Métastases non vues Non fait Non fait Métastases non vues 2508 Non recherchée Ganglions Palpation Métastases non vues Non fait Non fait Métastases non vues Perdu de vue à

1449 B Ganglions

OsFoie

PalpationImagerie

Dorsal + foie Non fait Non fait Non fait 21

10 Pas de mutation Ganglions Palpation Métastases non vues Non fait Non fait Métastases non vues 1411 D Ganglions

PoumonPalpationImagerie

Métastases non vues Non fait Non fait Métastases non vues 111

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ig. 1. IRM du rachis lombaire, coupe sagittale, T1 (a) et T1 (b) gadolinium : présencee métastases osseuses à type nodulaire à double halo.

Aucune localisation tympanique pure n’a été retrouvée dansette série. Ces formes ne présentent classiquement pas deulticentricité, pas de prédominance familiale et leur traite-ent repose sur leur exérèse chirurgicale habituellement simple.

ette série confirme que les localisations tympaniques pures ne’accompagnent jamais de métastases [9] et ne nécessitent donc ninquête génétique ni bilan d’extension métastatique.

Les métastases se produisent par diffusion hématogène ouymphatique et sont principalement osseuses et ganglionnaires4,7,10]. Elles peuvent plus rarement concerner le foie ou le pou-

on. Elles sont tantôt synchrones du diagnostic de PG, tantôtétachrones, ces dernières ayant, semble-t-il, un meilleur pronos-

ic [11].Les métastases osseuses peuvent être asymptomatiques ou

e manifester, soit cliniquement par des manifestations algiquesu neurologiques déficitaires, soit radiologiquement selon deuxodalités : lytique et expansive ou nodulaire entouré d’un simple

u d’un double halo pseudo-graisseux et pseudo-œdémateux. Pen-ant le suivi, une décroissance de la zone pseudo-œdémateuset une augmentation de la zone pseudo-graisseuse furent obser-ées suggérant une possible involution spontanée. Le suivi de notretude suggère que leur évolutivité est globalement lente. Deuxatients toutefois ont développé des signes d’extension à la moellepinière, l’un nécessitant un geste chirurgical, l’autre une irradia-ion.

Les métastases ganglionnaires sont habituellement détectées

ar la palpation cervicale ou par l’imagerie radiologique ou scin-igraphique. L’attention doit ici être attirée par la localisationnormale des masses tumorales trop basse ou trop antérieure pourorrespondre à une localisation vagale ou carotidienne. Elles sont

ie et de pathologie cervico-faciale 131 (2014) 145–151 149

parfois découvertes lors de l’exploration chirurgicale et confirméespar l’examen anatomopathologique. Leur pronostic semble relati-vement favorable, la récidive ganglionnaire étant rare.

L’imagerie fonctionnelle ne semble pas fiable pour révéler lesmétastases osseuses. Bien qu’elle puisse détecter des PG primairesde la tête et du cou ou d’ailleurs avec une sensibilité proche de100 % [12], la scintigraphie à l’111In-pentetreotide n’a pas visualisétoutes les métastases de nos patients. Ce manque de performancea été rapporté par Timmers et al. [13] qui ont décrit un défaut decaptation de l’123/131I-MIBG [14] par les PG non surrénaliens. Eneffet, le 123I-MIBG n’a révélé une métastase osseuse que dans uncas sur quatre dans notre série.

Dans la littérature, le TEP scanner a été proposé pour le bilandes phéochromocytomes et des PG. Le 18F-FDG obtient de meilleursrésultats dans la détection des PG que dans celle de leurs métastases[13,15]. Le 18F-DOPA possède une grande sensibilité à détecter desPG bénins de la tête et du cou [16], mais une faible sensibilité dansla recherche de métastases, en particulier chez les porteurs d’unemutation SDH-B. La faible performance de ces agents spécifiquess’expliquerait par une dédifférenciation des métastases liée à lamutation SDH-B.

Récemment, une étude a montré qu’un métabolite de la dopa-mine, la méthoxytyramine plasmatique, à un taux supérieur à0,2 nmol/L, constituait un biomarqueur utile pour détecter la pré-sence de métastases [17].

Dans les formes familiales de PG bénins de la tête et du cou,une mutation de la sous-unité D du gène SDH est retrouvée dans50 % à 94 % des cas, celle de la sous-unité B dans 10 % à 20 % [18,19].Dans les formes sporadiques, une mutation du gène SDH, principa-lement de la sous-unité D, est rapportée dans 11 % à 29 % des cas[18]. Cependant, pour les PG malins cervico-céphaliques, c’est lamutation SDH-B qui est principalement rapportée [6,8,18,20]. Nosobservations confirment ces résultats, avec une prédominance demutation SDH-D (56 %) dans le groupe bénin et de mutation SDH-B(5 sur 10 patients testés, soit 50 %) dans le groupe malin. Cependant,deux patients du groupe malin présentaient une mutation SDH-D,une observation déjà décrite par d’autres auteurs [21,22]. Aucunemutation n’a été retrouvée chez les 3 patients restants. À noter que4 patients du groupe bénin présentaient une mutation SDH-B sanssignes de malignité lors du suivi.

Ainsi la constatation d’une mutation du gène SDH-B dans un PGde la tête et du cou semble bien constituer le facteur de risque demalignité le plus pertinent, justifiant un bilan radiologique, notam-ment lorsque les autres facteurs de risque signalés plus haut sontprésents : sujet jeune, porteur de localisations multiples, particu-lièrement carotidiennes, éventuellement sécrétantes, ayant unehistoire familiale de PG.

L’intervalle libre entre le diagnostic de la tumeur primaire etcelui des métastases peut être long et justifie donc un suivi à longterme, surtout pour les patients à risque. Si la survie globale après5 ans rapportée dans la littérature pour les phéochromocytomes etPG malins va de 40 % à 74 % [5,7,9], le pronostic individuel est impré-visible. Dans notre étude, tous les patients du groupe malin (groupe2) étaient en vie lors du dernier suivi avec un recul allant jusqu’à29 ans, sauf un seul patient (avec une mutation SDH-B). Dans unesérie de 5 patients, Havekes et al. [14] ont décrit le cas d’un patientdécédé après un suivi de 32 ans : cette femme avait des métastasesparaganglionnaires multiples osseuses et ganglionnaires cervicaleset était porteuse de la mutation SDH-D.

Au plan thérapeutique, la chirurgie est en théorie le seul traite-ment curatif des localisations secondaires des PG malins. Mais lespossibilités vis-à-vis de ces dernières dépendent de leur localisa-

tion et de leur opérabilité.

La chirurgie est naturellement indiquée en cas de métastasesganglionnaires isolées ou multiples, qu’elles soient cervicales, tho-raciques ou abdominales, d’autant qu’elle permet d’en affirmer

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Fig. 2. a : IRM cervicale en séquence T1 avec injection de Gadolinium coupe axiale : deux métastases ganglionnaires gauches ; b : IRM médullaire en séquence T2 coupesagittale : compression en regard de C7 ; c : octréoscan coupe coronale : hyperfixation ganglionnaire ; d et e : octréoscan coupes axiale et coronale : hyperfixation vertébraled

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e C7.

istologiquement la malignité. De même, une métastase hépatiquenique peut-elle faire l’objet d’une résection réglée qui peut assureres survies de longue durée.

Mais 2/3 des métastases sont osseuses, le plus souvent verté-rales et donc inextirpables. L’attitude thérapeutique est en ceas médico-chirurgicale : antalgiques et anti-inflammatoires pourutter contre la douleur et les phénomènes de compression ner-euse mais aussi biphosphonates et radiothérapie localisée ouarfois embolisation et radiofréquence [23,24]. En cas de signese compression médullaire, un curettage décompressif suivi deertébroplastie peut être proposé.

Une autre possibilité thérapeutique séduisante est représentéear la radiothérapie métabolique qui repose sur la propriété des cel-

ules paraganglionnaires d’exprimer à leur surface des récepteurs àa somatostatine. Elle fait appel à un traceur lui-même marqué parn agent radioactif de forte activité tels l’131I-MIBG ou l’octréotidearqué à l’90Ytrium ou à l’111Indium. Mais en pratique, ce type de

raitement se heurte au fait que près de la moitié des métastaseses PG ne fixe pas le traceur et qu’un tiers de ceux théoriquementandidats n’y répond pas [25]. Il est par ailleurs très coûteux. Deoutes les fac ons, aucune étude n’a rapporté à ce jour les résultats dea radiothérapie métabolique dans les métastases de PG tympano-ugulaires. Les seules études publiées concernent les métastaseses phéochromocytomes [7,25–27].

En ce qui concerne la chimiothérapie, des difficultés métho-ologiques rendent difficiles des essais randomisés. Il semble queon adjonction ait apporté une amélioration des symptômes et des

rémissions de courte durée dans certaines études à faible effectif[26,27].

Reste le chapitre prometteur des thérapeutiques moléculairesciblées dont le principe repose sur les effets moléculaires de lamutation du gène SDH-B, laquelle a pour conséquence l’activation(ou la dérégulation) des gènes ciblés par les facteurs induits parl’hypoxie. Les thérapies moléculaires ciblées se proposent doncd’inhiber ces gènes.

Récemment, le Sunitinib, un inhibiteur oral multi-cible durécepteur de la tyrosine kinase, avec une activité anti-angiogéniqueet antitumorale, a été utilisé dans certains cas avec des résultatsprometteurs [28].

5. Conclusion

Ce travail rétrospectif apporte les conclusions suivantes :

• la malignité semble plus forte chez les patients jeunes avec destumeurs paraganglionnaires multicentriques et sécrétantes, enparticulier, dans les localisations carotidiennes ;

• les PG malins de la tête et du cou sont liés principalement à lamutation de la sous-unité B du gène SDH mais une mutation dela sous-unité D est parfois retrouvée ;

• le bilan d’extension des patients à risque doit comporter une IRMde la colonne vertébrale, l’octréoscan ne visualisant pas toutes lesmétastases ;

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A. Mediouni et al. / Annales françaises d’oto-rhino-laryn

les formes tympaniques pures ne sont jamais malignes et ne jus-tifient ni test génétique ni bilan d’extension ;les métastases ont une évolutivité généralement faible et sontcompatibles avec une survie souvent prolongée ;le traitement des métastases doit être adapté aux symptômes.

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

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