Hücresel Yaşlanma ve Hücresel Yaşlanma ve şşYaşlılık ParametreleriYaşlılık Parametreleri

Dr. Çağatay KundakDr. Çağatay KundakDüzen Laboratuvarlar GrubuDüzen Laboratuvarlar Grubu

2008,Ankara2008,Ankara

CCJeanne Calment, FransaJeanne Calment, Fransa““Herkes kötü bir anlaşma yapabilirHerkes kötü bir anlaşma yapabilir””Herkes kötü bir anlaşma yapabilirHerkes kötü bir anlaşma yapabilir

1965 yılında, avukatı o sırada 1965 yılında, avukatı o sırada 90 yaşında90 yaşında bulunan bulunan müşterisine; dairesini devretmesi karşılığında kendisinemüşterisine; dairesini devretmesi karşılığında kendisinemüşterisine; dairesini devretmesi karşılığında kendisine müşterisine; dairesini devretmesi karşılığında kendisine ömür boyu maaş ödemeyi teklif ediyor.ömür boyu maaş ödemeyi teklif ediyor.

120. Doğum günü kutlamasında Madam Calment’e genç 120. Doğum günü kutlamasında Madam Calment’e genç bir gazeteci hafif bir tereddütle: “Seneye görüşeceğimizibir gazeteci hafif bir tereddütle: “Seneye görüşeceğimizibir gazeteci hafif bir tereddütle: Seneye görüşeceğimizi bir gazeteci hafif bir tereddütle: Seneye görüşeceğimizi umuyorum” diyor. Cevap çok çabuk geliyor; “Evet, neden umuyorum” diyor. Cevap çok çabuk geliyor; “Evet, neden olmasın, sizi çok sağlıklı gördüm!”olmasın, sizi çok sağlıklı gördüm!”

Avukat? Müşterisinin 120. doğum gününden hemen sonra Avukat? Müşterisinin 120. doğum gününden hemen sonra öldü.öldü.

AnlaşmadanAnlaşmadan 32 yıl32 yıl sonra Madam Calment 122 yaşındasonra Madam Calment 122 yaşındaAnlaşmadan Anlaşmadan 32 yıl32 yıl sonra Madam Calment 122 yaşında sonra Madam Calment 122 yaşında öldüğünde kendisine dairesinin değerinin öldüğünde kendisine dairesinin değerinin üç katıüç katı kadar kadar ödeme yapılmış durumdaydıödeme yapılmış durumdaydı..

Yeryüzünde yaşamakta olan yaklaşık 6 milyar Yeryüzünde yaşamakta olan yaklaşık 6 milyar insan arasından yaşı 110’u geçenlerin sayısı insan arasından yaşı 110’u geçenlerin sayısı 25’d f l d ğildi25’d f l d ğildi25’den fazla değildir. 25’den fazla değildir.

Peki bu süper asırlıkların sırrı nedir?Peki bu süper asırlıkların sırrı nedir?

Genetik?Genetik?Genetik?Genetik?Madam Calment’in ataları da uzun yaşamışlardı.Madam Calment’in ataları da uzun yaşamışlardı.Yaşadıkları yer?Yaşadıkları yer?2001 l d dü l i l 10’ J ’d 6’2001 l d dü l i l 10’ J ’d 6’2001 yılında dünyanın en yaşlı insanlarının 10’u Japonya’da, 6’sı 2001 yılında dünyanın en yaşlı insanlarının 10’u Japonya’da, 6’sı

A.B.D.’de, 3’ü Fransa’da 2’si ise İtalya’da yaşamaktaydı.A.B.D.’de, 3’ü Fransa’da 2’si ise İtalya’da yaşamaktaydı.Hayat Tarzı?Hayat Tarzı?Madam Calment 85 yaşında Eskrim dersleri almıştı. 100 yaşında hala Madam Calment 85 yaşında Eskrim dersleri almıştı. 100 yaşında hala

bisiklete binmekteydi. 117 yaşına kadar sigara içmişti. Ve tüm hayatı bisiklete binmekteydi. 117 yaşına kadar sigara içmişti. Ve tüm hayatı boyunca zeytinyağından zengin beslenmişti.boyunca zeytinyağından zengin beslenmişti.y y y ğ g şy y y ğ g ş

Gerçekte tek bir faktör değilGerçekte tek bir faktör değilGerçekte tek bir faktör değilGerçekte tek bir faktör değilKalıtsal ve Çevresel faktörler ile Hayat Kalıtsal ve Çevresel faktörler ile Hayat

tarzının bir bileşkesitarzının bir bileşkesitarzının bir bileşkesitarzının bir bileşkesi

Gerontolojistler şu sorulara yanıt arıyorlar:Gerontolojistler şu sorulara yanıt arıyorlar:Niçin yaşlanıyoruz?Niçin yaşlanıyoruz?Niçin yaşlanıyoruz?Niçin yaşlanıyoruz?Yaşlandıkça neler değişiyor?Yaşlandıkça neler değişiyor?Bazı insanlar niçin daha hızlı ve değişik şekilde yaşlanıyor?Bazı insanlar niçin daha hızlı ve değişik şekilde yaşlanıyor?G l i i k ll öt i d k i ö ü di ?G l i i k ll öt i d k i ö ü di ?Genlerimiz ve çevre koşullarının ötesinde maksimum ömür nedir?Genlerimiz ve çevre koşullarının ötesinde maksimum ömür nedir?Uzun yaşamanın sırları, uzun sağlıklı ve aktif bir ömür sürebilmek Uzun yaşamanın sırları, uzun sağlıklı ve aktif bir ömür sürebilmek adına hastalıklarla savaşımızda ne gibi ipuçları içeriyor?adına hastalıklarla savaşımızda ne gibi ipuçları içeriyor?

Laboratuvar takibiLaboratuvar takibiLaboratuvar takibiLaboratuvar takibi

Yaşlanma sürecinde vücutta;Yaşlanma sürecinde vücutta;Metabolik değişikliklerMetabolik değişikliklerMetabolik değişiklikler Metabolik değişiklikler İnflamasyonİnflamasyonKronik hastalıklarKronik hastalıklar

AyrıcaAyrıcaAyrıcaAyrıcaGıda ve çevre Gıda ve çevre

… takibi laboratuvar yardımı ile yapılır.… takibi laboratuvar yardımı ile yapılır.

Aging & SenescenceAging & SenescenceAging & SenescenceAging & SenescenceAging (yaşlanma) karmaşık doğal bir süreçtir ve potansiyel olarak herAging (yaşlanma) karmaşık doğal bir süreçtir ve potansiyel olarak her

molekülü, hücreyi ve organı kapsar. Bu süreç içerisinde hayatı tehdit etmeyen; saçlarda ağarma ve kırışıklıklar gibi değişiklikler dikkat çeker.ç

Bu yüzeyel değişiklikleri; hastalık, maluliyet ve ölüm riskini artıran durumlardan ayırmak için gerontolojistler “Senescence” (kocama) terimini kullanmayı tercih ediyorlar.

Kocama, vücut fonksiyonlarının ilerleyici kaybı şeklinde tanımlanabilir.

Bu değişikliklerin nedeni yanıt verilmesi gereken sorulardan yanlızca ğ ş y g ybiridir. Aslında ihtiyarlama doğanın en az anlaşılmış biyolojik süreçlerinden birisidir.Peki bu süreç ne zaman başlar?

Kimilerine göre doğum anında, kimilerine göre üreme çağında...Kimilerine göre doğum anında, kimilerine göre üreme çağında...

George WashingtonGeorge WashingtonGeorge WashingtonGeorge Washington

1792’de 60. doğum gününü kutladığında o dönemde ortalama bir Virginia’lıdan 15 yıl g yfazla yaşamıştı. Ömrü, bütün erkek atalarını geçmiştiatalarını geçmişti.Bu, görece uzun ömründe “çiçek”, “ ” “ ö ” “ ” “ f ”“kabakulak”, “pnömoni”, “dizanteri”, “tifo”, “stafilokoka bağlı kalça enfeksiyonu”, “4 ğ ç ysıtma nöbeti” ve “2 ölümcül grip” atlatmıştı.

Yaşam Beklentisi & ÖmürYaşam Beklentisi & ÖmürYaşam Beklentisi & ÖmürYaşam Beklentisi & Ömür

Life ExpectancyLife Expectancy--Doğumda beklenen Doğumda beklenen ortalama yaşam ortalama yaşam süresisüresi

Jeanne Clement 1875’de Jeanne Clement 1875’de doğduğunda ortalama beklenti doğduğunda ortalama beklenti 50 yılın altında idi.50 yılın altında idi.yy

LifespanLifespan--Bir türün Bir türün bireyinin yaşadığı enbireyinin yaşadığı enbireyinin yaşadığı en bireyinin yaşadığı en uzun süreuzun süre

Birleşmiş Milletler 2005Birleşmiş Milletler 2005--20102010Birleşmiş Milletler 2005Birleşmiş Milletler 2005--2010 2010 ortalama yaşam beklentisiortalama yaşam beklentisiy şy ş

Overall Male Female

World average 67.2 65.0 69.5

1 Japan 82.6 79.0 86.1p

2 Hong Kong SAR 82.2 79.4 85.1

3 Iceland 81.8 80.2 83.3

4 Switzerland 81.7 79.0 84.2

5 Australia 81.2 78.9 83.6

6 Spain 80.9 77.7 84.2

7 Sweden 80.9 78.7 83.0

8 Israel 80.7 78.5 82.8

9 Macau SAR 80.7 78.5 82.8

10 France (metropolitan) 80.7 77.1 84.1

19 Greece 79.5 77.1 81.9

98 Turkey 71.8 69.4 74.3

126 Uzbekistan (world average) 67.2 64.0 70.4

150 East Timor (10% below world average) 60.8 60.0 61.7

167 Kenya (20% below world average) 54.1 53.0 55.2

182 Nigeria (30% below world average) 46.9 46.4 47.3

188 Af h i t 43 8 43 9 43 8188 Afghanistan 43.8 43.9 43.8

195 Swaziland (40% below world average) 39.6 39.8 39.4

Ömür beklentisinde artışÖmür beklentisinde artışÖmür beklentisinde artışÖmür beklentisinde artışS ü l i i i d kl k 30 ll k bi t öSon yüzyıl içerisinde yaklaşık 30 yıllık bir artış söz

konusu.

Çevresel faktörler,SanitasyonSanitasyon, Antibiyotiklerin keşfi,Tıbbi imkanların artmasıTıbbi imkanların artması

21 Yüzyılda kanser ve kalp hastalıkları gibi kronik21. Yüzyılda kanser ve kalp hastalıkları gibi kronik hastalıklardan korunma ve tedavi imkanlarının gelişmesi ile daha da artması bekleniyor.

Yaşlanma TeorileriYaşlanma TeorileriYaşlanma TeorileriYaşlanma Teorileri

Hata ya da hasar teorileri, çevresel saldırılar zamanla işlerin bozulmasına şyol açar.Programlanma teorilerine göreProgramlanma teorilerine göre yaşlanma, çocukluk, büyüme ve gelişmeyi de içeren bir biyolojik zaman çizelgesinin takibi ile oluşur. ç g ş

Hiçbir teoride mevcut bir uzlaşma yoktur.

Hata ya da Hasar Teorileri

Aşınma Kopma Hücre ve dokuların

Programlanma Teorileri

Programlanmış Uzun YaşamAşınma Kopma. Hücre ve dokuların hayati kısımlarının aşınması.Yaşama hızı. Bir organizmanın oksijen bazal metabolizması ne k d h l i ö ü k d k d

Programlanmış Uzun Yaşam.Yaşlanma bazı genlerin açılıp kapandığı ardışık olayların sonucu iken, ihtiyarlama yaşa bağlı sorunların ortaya çıkması olarakkadar hızlı ise ömrü o kadar kısadır.

Crosslinking. Çapraz bağlanan proteinlerin birikmesi sonucu hücre ve dokular hasarlanır ve vücut

sorunların ortaya çıkması olarak tanımlanır.Endokrin Teori. Yaşlanmanın ritmini kontrol eden için biyolojik ve dokular hasarlanır ve vücut

fonksiyonları yavaşlar.Serbest Radikaller. Oksijen radikallerinin neden olduğu hasarlar birikerek hücreler ve sonuç olarak

saat hormonlar aracılığı ile çalışır.İmmunolojik Teori. İmmün sistemde programlanmış bir yavaşlama sonucu enfeksiyonbirikerek hücreler ve sonuç olarak

organlar üzerinde fonksiyon kaybına yol açar.DNA Hasarı. Genetik mutasyonlar

l bi likt t hü l i

yavaşlama sonucu enfeksiyon hastalıklarına yatkınlık ve ölüm riski artar.

yaşla birlikte artar ve hücrelerin bozulmasına yol açar. Özellikle mitokondrial DNA’da oluşan hasar mitokondrial disfonksiyona yol açar.y y

GENETİK BAĞLANTIGENETİK BAĞLANTIGenetik Bağlantı

GENETİK BAĞLANTIGENETİK BAĞLANTIAsırlık insanların kardeşlerinin 90’larına kadar yaşama şanslarınınkadar yaşama şanslarının diğer insanlardan 4 kat fazla olduğu tespit “I don’t think the trick is staying young.ğ pedilmiştir. Uzun yaşam için birlikte etkili olduğu dü ü ül ik

I think the trick is aging well.”— Thomas Perls, M.D.

Director, New England Centenarian Study

düşünülen genetik ve çevresel faktörlerden genetiğin rolünün %35’egenetiğin rolünün %35 e kadar çıkabileceği düşünülmektedir.ş

(Longevity Genes)(Longevity Genes)

U Y G l iU Y G l i

Genetik Bağlantı

Uzun Yaşam GenleriUzun Yaşam GenleriNematodlar meyve sinekleri mayalarda tespit edilenNematodlar, meyve sinekleri, mayalarda tespit edilen genler.Ömür kısaltan genlerde oluşan mutasyonlar uzun yaşam g ş y y şnedeni mi?Tek hücreli mayalarda az 14 genin uzun yaşam ile ilgili olduğu bulunmuşolduğu bulunmuş.LAG-1 geninin maya hücresinin bölünme sayısını etkilediği tespit edilmiştir.Diğ l i “k ” bi b l MDiğer genleri “kapatan” bir gen bulunmuştur. Maya hücresinin ömrünü %30 uzattığı tespit edilmiştir. insanlardakiinsanlardaki işleyişi açıklamak için yeterliişleyişi açıklamak için yeterli değil.değil.insanlardaki insanlardaki işleyişi açıklamak için yeterli işleyişi açıklamak için yeterli değil.değil.

Genetik Bağlantı

Yaşlanmanın yavaşlatılmasıYaşlanmanın yavaşlatılmasıHücre hasarını önleyen antioksidan enzimlerDNA t i i t i lDNA tamiri yapan proteinlerGlukoz metabolizmasında yer alanlaryHücrelerin stresle mücadelesine yardım

edenleredenlerReplikasyon Yaşlanması’nı etkileyen diğer

ürünler

R lik Y lR lik Y lGenetik Bağlantı

Replikasyon YaşlanmasıReplikasyon YaşlanmasıTü ü t hü l i bölü bili A k b üTüm vücut hücreleri bölünebilir. Ancak bu süreç sonsuz değildir.Fibroblastlar yaklaşık 50 kez bölündükten sonraFibroblastlar yaklaşık 50 kez bölündükten sonra dururlar. Bu fenomen “Haylick Limiti” olarak bilinir.Bu işlemden sorumlu en az dört gen tanımlanmıştır. Bu özel durum “Replikasyon Yaşlanması” (replicative senescence) olarakYaşlanması” (replicative senescence) olarak bilinir.

Hücreler bölünmeye son verdikten sonra da belliHücreler bölünmeye son verdikten sonra da belli düzeylerde fonksiyon görmeye devam ederler.

Hücresel YaşlanmaHücresel YaşlanmaGenetik Bağlantı

Hücresel YaşlanmaHücresel Yaşlanma(Cellular Senescence)(Cellular Senescence)

Yaşlanmış hücreler ölüme dirençlidir ve yaşlı bedenlerdeYaşlanmış hücreler ölüme dirençlidir ve yaşlı bedenlerde daha çok bulunurlar. Fibroblastlar diğer hücrelerin büyümesini kontrol eden ğ yekstrasellüler matriksin oluşumundan sorumludur.Bu yapının bozulmasının yaş ilerledikçe kanser riskini artırdığına dair şüpheler vardırartırdığına dair şüpheler vardır.Erken yaşlarda hücresel yaşlanmanın kanseri önlemeye yardımcı olabileceği düşünülmektedir.

Erken yaşlarda faydalı olan genler daha sonra zararlı hale gelebilir: Antagonistic pleiotropy.zararlı hale gelebilir: Antagonistic pleiotropy.

Proliferatif GenlerProliferatif GenlerGenetik Bağlantı

Proliferatif GenlerProliferatif GenlerHü lif t tikl b l b l tHü lif t tikl b l b l tHücre proliferasyonunu tetikleyen bazı genler bulunmuştur. Hücre proliferasyonunu tetikleyen bazı genler bulunmuştur.

İnsan hücreleri için kısıtlanmış proliferasyon normaldir. Bazı İnsan hücreleri için kısıtlanmış proliferasyon normaldir. Bazı ç ş p yç ş p ydurumlarda hücre kontrollerin dışına çıkarak bölünmeye devam eder durumlarda hücre kontrollerin dışına çıkarak bölünmeye devam eder ve bir nevi ölümsüz olur. Bu hücreler sonuçta tümörleri oluştururlarve bir nevi ölümsüz olur. Bu hücreler sonuçta tümörleri oluştururlar..

Bir antiBir anti--proliferatif proliferatif gen: gen: Retinoblastoma hücrelerinde tespit Retinoblastoma hücrelerinde tespit edilen edilen Rb geni. İnaktif hale Rb geni. İnaktif hale gelince hücreler sonsuz bir bölünmeye uğruyor gelince hücreler sonsuz bir bölünmeye uğruyor ve tümör oluşuyor.ve tümör oluşuyor. RbRb gen ürünü aktive edilince hücre bölünmesigen ürünü aktive edilince hücre bölünmesive tümör oluşuyor. ve tümör oluşuyor. Rb Rb gen ürünü aktive edilince hücre bölünmesi gen ürünü aktive edilince hücre bölünmesi duruyorduruyor..

P53 geniP53 geni bir başka örnekbir başka örnekP53 geni P53 geni bir başka örnek.bir başka örnek.

AntiAnti--proliferatif proliferatif genlere Tümör Supresor Genler adı genlere Tümör Supresor Genler adı verilirverilirverilir.verilir.

TelomerlerTelomerlerGenetik Bağlantı

TelomerlerTelomerlerHer kromozomun sonunda hücreHer kromozomun sonunda hücreHer kromozomun sonunda hücre Her kromozomun sonunda hücre bölündükçe kısalan kuyruklar vardır. bölündükçe kısalan kuyruklar vardır. Telomer adı verilen bu kuyruklar binlerce Telomer adı verilen bu kuyruklar binlerce kez tekrarlanan aynı kısa DNA bazlarını kez tekrarlanan aynı kısa DNA bazlarını içerir (TTAGGG) Önemli bir genetik bilgiiçerir (TTAGGG) Önemli bir genetik bilgiiçerir (TTAGGG). Önemli bir genetik bilgi içerir (TTAGGG). Önemli bir genetik bilgi içermeyen telomerler kromozomların içermeyen telomerler kromozomların intakt durmasını sağlarlar.intakt durmasını sağlarlar.

Mitoz sırasında kromozom uçları Mitoz sırasında kromozom uçları tamamen kopyalanamaz ve hücre her tamamen kopyalanamaz ve hücre her bölündüğünde telomerler kısalır. Zaman bölündüğünde telomerler kısalır. Zaman içerisinde telomerlerin fonksiyoniçerisinde telomerlerin fonksiyoniçerisinde telomerlerin fonksiyon içerisinde telomerlerin fonksiyon yapamayacak kadar küçüldükleri ve yapamayacak kadar küçüldükleri ve hücre proliferasyonunun hücre proliferasyonunun durduğu durduğu düşünülmektedir. Telomer uzunluğunun düşünülmektedir. Telomer uzunluğunun hücrenin kaç kez bölündüğü ve daha nehücrenin kaç kez bölündüğü ve daha nehücrenin kaç kez bölündüğü ve daha ne hücrenin kaç kez bölündüğü ve daha ne kadar bölünebileceği konusunda bilgi kadar bölünebileceği konusunda bilgi vermesi mümkündür.vermesi mümkündür.

Genetik Bağlantı

Telomerler hücre yaşı ve bölünmesi için Telomerler hücre yaşı ve bölünmesi için moleküler metre gibi mi çalışmaktadırlar?moleküler metre gibi mi çalışmaktadırlar?

Ölümsüz Ölümsüz kanser hücrelerinin telomerleri hücre kanser hücrelerinin telomerleri hücre bölü i d kü ül lbölü i d kü ül lbölünmesi sırasında küçülmezler. bölünmesi sırasında küçülmezler.

S hü l i h i ti ki iS hü l i h i ti ki iSperm ve ovum hücreleri hariç yetişkin insan Sperm ve ovum hücreleri hariç yetişkin insan hücrelerinde aktif olmayan hücrelerinde aktif olmayan telomeraztelomeraz adlı enzim adlı enzim ilerlemiş kanser hücrelerinde kayıp telomerleriilerlemiş kanser hücrelerinde kayıp telomerleriilerlemiş kanser hücrelerinde kayıp telomerleri ilerlemiş kanser hücrelerinde kayıp telomerleri yerine koyarak hücrelerin sonsuz bölünme yerine koyarak hücrelerin sonsuz bölünme kapasitesine ulaşmalarını sağlar.kapasitesine ulaşmalarını sağlar.

BİYOKİMYA ve YAŞLANMABİYOKİMYA ve YAŞLANMABiyokimya ve Yaşlanma

BİYOKİMYA ve YAŞLANMABİYOKİMYA ve YAŞLANMA

Hergün metabolik aktiviteler, hatta nefes almak Hergün metabolik aktiviteler, hatta nefes almak bile hücrelerin biyokimyasal maddelere maruz bile hücrelerin biyokimyasal maddelere maruz kalmasına bunun sonucunda hücresel yıkım ve kalmasına bunun sonucunda hücresel yıkım ve rastgele DNA hasarına yol açar.rastgele DNA hasarına yol açar.g y çg y çSerbest oksijen radikalleriSerbest oksijen radikalleriProtein CrosslinkingProtein Crosslinkingo e C oss go e C oss gHeat shock proteiniHeat shock proteiniHormonlarHormonlarHormonlarHormonlarBüyüme FaktörleriBüyüme Faktörleri

Serbest Oksijen RadikalleriSerbest Oksijen Radikalleri

Biyokimya ve Yaşlanma

Serbest Oksijen RadikalleriSerbest Oksijen Radikalleri

Mitokondri’de ATP sentezi sırasındaMitokondri’de ATP sentezi sırasındaserbest oksijen radikalleri oluşur.serbest oksijen radikalleri oluşur.j şj şİmmün İmmün sistemin silahısistemin silahıNitrikNitrik oksit sinir iletiminde rol alıroksit sinir iletiminde rol alırNitrik Nitrik oksit sinir iletiminde rol alır.oksit sinir iletiminde rol alır.

Ancak Ancak serbest radikaller çok yıkıcı da olabilirler.serbest radikaller çok yıkıcı da olabilirler.Özellikle protein, membranlar ve DNA üzerinde Özellikle protein, membranlar ve DNA üzerinde ciddi hasarlar oluşturabilir.ciddi hasarlar oluşturabilir.

Serbest radikallerin en önemliSerbest radikallerin en önemli

Biyokimya ve Yaşlanma

Serbest radikallerin en önemli Serbest radikallerin en önemli hedefi, aynı zamanda hedefi, aynı zamanda üretildikleri yer olan üretildikleri yer olan MitokondridirMitokondridirMitokondridir.Mitokondridir.Mitokondri hasarı ilerledikçe Mitokondri hasarı ilerledikçe verimi düşer, daha az ATP ve verimi düşer, daha az ATP ve daha çok serbest radikal açığa daha çok serbest radikal açığa çıkar.çıkar.Serbest radikaller sadeceSerbest radikaller sadeceSerbest radikaller sadece Serbest radikaller sadece yaşlanmadan değil; kanser, yaşlanmadan değil; kanser, ateroskleroz ve ateroskleroz ve nörodejenerasyondan danörodejenerasyondan danörodejenerasyondan da nörodejenerasyondan da sorumludur.sorumludur.Tütün kullanımı, güneş ışığı ve Tütün kullanımı, güneş ışığı ve çevresel faktörler de serbest çevresel faktörler de serbest radikal oluşumundan radikal oluşumundan sorumludur.sorumludur.

Serbest radikaller, ne kadar Serbest radikaller, ne kadar Biyokimya ve Yaşlanma

,,serbest?serbest?

Antioksidanlar, hücrenin serbest radikallere karşı Antioksidanlar, hücrenin serbest radikallere karşı koyma yoludur.koyma yoludur.Süperoksit Dismutaz (SOD)Süperoksit Dismutaz (SOD)KatalazKatalazKatalazKatalazGlutatyon Peroksidaz (GPO)Glutatyon Peroksidaz (GPO)Vitamin C ve EVitamin C ve EVitamin C ve EVitamin C ve EMeyve sineklerine eklenen ekstra SOD genleri yaşam süresinde %30 t ğl t%30 artış sağlamıştır.C.Elegans adlı nematod antioksidan ilaç sayesinde %44 daha uzun yaşamıştır.y ş ş

Protein CrossProtein Cross linkinglinkingBiyokimya ve Yaşlanma

Protein CrossProtein Cross--linkinglinkingGlukoz da hücresel yaşlanmadan sorumludurGlukoz da hücresel yaşlanmadan sorumludur..Serbest radikallerin ve crosslinklerin oluşumu birbirinden Serbest radikallerin ve crosslinklerin oluşumu birbirinden bağımsız olmakla beraber birbirlerinin oluşumunu bağımsız olmakla beraber birbirlerinin oluşumunu hızlandırdığı düşünülmektedirhızlandırdığı düşünülmektedir..ğ şğ şCrosslinklerCrosslinkler(Advanced (Advanced Glycation Glycation End End ProductsProducts--AGE)AGE)yaş ilerledikçe dokularda sertleşmeye yol açar. Örneğin yaş ilerledikçe dokularda sertleşmeye yol açar. Örneğin arter AC tendonlar ve diğer dokularda bulunan kollajenarter AC tendonlar ve diğer dokularda bulunan kollajenarter, AC, tendonlar ve diğer dokularda bulunan kollajen, arter, AC, tendonlar ve diğer dokularda bulunan kollajen, glukoz ile bağlandıkça bu dokularda sertleşme ve glukoz ile bağlandıkça bu dokularda sertleşme ve fonksiyon kaybı olacaktırfonksiyon kaybı olacaktır..At klAt klAterosklerozAterosklerozKataraktKatarakt, , Nefropati Nefropati ve Alzheimer ve Alzheimer HastalığıHastalığıMakrofajlarda AGE reseptörleriMakrofajlarda AGE reseptörleriMakrofajlarda AGE reseptörleriMakrofajlarda AGE reseptörleriDiabette AGE oluşumu daha hızlıDiabette AGE oluşumu daha hızlıDNA hasarıDNA hasarı

Biyokimya ve Yaşlanma

DNA Tamir ve SenteziDNA Tamir ve SenteziYaşam boyunca DNA sürekli tehdit Yaşam boyunca DNA sürekli tehdit altındadır Oksijen radikalleri UV ve toksikaltındadır Oksijen radikalleri UV ve toksikaltındadır. Oksijen radikalleri, UV ve toksik altındadır. Oksijen radikalleri, UV ve toksik ajanlar tarafından sürekli saldırıya uğrar. ajanlar tarafından sürekli saldırıya uğrar.

DNA hasarı yıllar içerisinde genler,DNA hasarı yıllar içerisinde genler,DNA hasarı yıllar içerisinde genler, DNA hasarı yıllar içerisinde genler, proteinler hücreler ve sonunda doku ve proteinler hücreler ve sonunda doku ve organlarda fonksiyon kaybına yol açarorganlarda fonksiyon kaybına yol açarorganlarda fonksiyon kaybına yol açar.organlarda fonksiyon kaybına yol açar.

Werner SendromuWerner Sendromu

Biyokimya ve Yaşlanma

Werner SendromuWerner Sendromu

DNA h t itDNA h t itDNA hasarını tespit ve DNA hasarını tespit ve tamir için çeşitli enzim tamir için çeşitli enzim sistemleri mevcuttur. sistemleri mevcuttur. Tamir için DNA’nın çift Tamir için DNA’nın çift heliks yapısının açılması heliks yapısının açılması gerekir ki bunugerekir ki bunu HelikazHelikazgerekir ki bunu gerekir ki bunu Helikaz Helikaz enzimi yapar.enzimi yapar.Werner Sendromu Werner Sendromu e e Se d o ue e Se d o ubulunan kişilerde Helikaz bulunan kişilerde Helikaz enziminde bir defekt enziminde bir defekt tespit edilmiştirtespit edilmiştirtespit edilmiştir.tespit edilmiştir.Bu kişilerde erken Bu kişilerde erken yaşlanma kaçınılmazdır.yaşlanma kaçınılmazdır.yaşlanma kaçınılmazdır.yaşlanma kaçınılmazdır.

Biyokimya ve Yaşlanma

Türlerin DNA tamir kapasitesi, onların yaşam süreleri ile Türlerin DNA tamir kapasitesi, onların yaşam süreleri ile orantılıdır. orantılıdır.

DNA DNA tamirindeki tamirindeki zaafiyet zaafiyet kansere ailesel yatkınlığa yol kansere ailesel yatkınlığa yol açaraçar. Yaşla birlikte tamir kapasitesi azalmaktadır. Yaşla birlikte tamir kapasitesi azalmaktadır..çç ş pş p

En etkin tamirin germ hücrelerinde olduğu bilinmektedirEn etkin tamirin germ hücrelerinde olduğu bilinmektedir..

Mitokondri Mitokondri DNA’sı hasara daha açıktırDNA’sı hasara daha açıktır..

Yaş ilerledikçe mitokondri DNA hasarı artmaktadır. Yaş ilerledikçe mitokondri DNA hasarı artmaktadır. Bunun sonucu hücresel enerji üretimi azalır ve vücudun Bunun sonucu hücresel enerji üretimi azalır ve vücudun fi l jik f ittik lfi l jik f ittik lfizyolojik performansı gittikçe azalır.fizyolojik performansı gittikçe azalır.

IsıIsı Şok ProteinleriŞok ProteinleriBiyokimya ve Yaşlanma

IsıIsı--Şok ProteinleriŞok ProteinleriMeyve sineklerinin Meyve sineklerinin yüksek sıcaklığa maruz kaldıkları yüksek sıcaklığa maruz kaldıkları zaman, bugün zaman, bugün Heat Shock Proteins (HSP) adı verilenHeat Shock Proteins (HSP) adı verilen bazı proteinler ürettikleribazı proteinler ürettikleriHeat Shock Proteins (HSP) adı verilen Heat Shock Proteins (HSP) adı verilen bazı proteinler ürettikleri bazı proteinler ürettikleri bulunmuştur. bulunmuştur.

BuBu proteinler hücrelerin sıcaklık değişiminde hayatta kalabilmesineproteinler hücrelerin sıcaklık değişiminde hayatta kalabilmesineBu Bu proteinler hücrelerin sıcaklık değişiminde hayatta kalabilmesine proteinler hücrelerin sıcaklık değişiminde hayatta kalabilmesine yardım yardım etmektedir.etmektedir.

DiğerDiğer hücresel streslere (ağır metaller kimyasallar psikolojikhücresel streslere (ağır metaller kimyasallar psikolojik stresstresDiğer Diğer hücresel streslere (ağır metaller, kimyasallar, psikolojik hücresel streslere (ağır metaller, kimyasallar, psikolojik stres stres vb.) vb.) karşı da üretildiği bilinmektedir. karşı da üretildiği bilinmektedir.

HSP’lerin üretimi yaşla birlikte azalırHSP’lerin üretimi yaşla birlikte azalır Daha da önemlisi hücreselDaha da önemlisi hücreselHSP lerin üretimi yaşla birlikte azalırHSP lerin üretimi yaşla birlikte azalır. Daha da önemlisi hücresel . Daha da önemlisi hücresel yaşlanmanın da bu üretimi azalttığı tespit edilmiştir.yaşlanmanın da bu üretimi azalttığı tespit edilmiştir.

HSP’lerHSP’ler hücrenin hasarlı proteinlerini parçalayıp atmasına yardımcıhücrenin hasarlı proteinlerini parçalayıp atmasına yardımcıHSP ler HSP ler hücrenin hasarlı proteinlerini parçalayıp atmasına yardımcı hücrenin hasarlı proteinlerini parçalayıp atmasına yardımcı olur. Yeni proteinlerin yapımı ve taşınmasını hızlandırır. Ancak olur. Yeni proteinlerin yapımı ve taşınmasını hızlandırır. Ancak bunların hangi proteinler olduğu ve yaşlanma ile nasıl bir ilişki bunların hangi proteinler olduğu ve yaşlanma ile nasıl bir ilişki bulunduğu henüz spekülatiftirbulunduğu henüz spekülatiftir..

Adrenal kortekste stres hormonlarının salınımına paralel olarak Adrenal kortekste stres hormonlarının salınımına paralel olarak HSPHSP--70 üretimi olmaktadır.70 üretimi olmaktadır.

HormonlarHormonlarBiyokimya ve Yaşlanma

HormonlarHormonlarYaşlandıkça Yaşlandıkça Testosteron, Östrojen, Melatonin ve Testosteron, Östrojen, Melatonin ve Dehidroepiandrosteron gibi hormonların üretimi azalırDehidroepiandrosteron gibi hormonların üretimi azalırDehidroepiandrosteron gibi hormonların üretimi azalır. Dehidroepiandrosteron gibi hormonların üretimi azalır.

Hormon Replasmanı: Kadında Östrojen+ProgesteronHormon Replasmanı: Kadında Östrojen+Progesteron

Erkekte GH ve TestosteronErkekte GH ve Testosteron

Ciddi yan etki ve komplikasyonları nedeni ile tartışmalı hale gelmiş. Ciddi yan etki ve komplikasyonları nedeni ile tartışmalı hale gelmiş. Özellikle GH; diabet, eklem ağrısı, karpal tünel sendromu, ödem, Özellikle GH; diabet, eklem ağrısı, karpal tünel sendromu, ödem, hipertansiyon ve kalp yetmezliği’ne yol açmıştır.hipertansiyon ve kalp yetmezliği’ne yol açmıştır.

Farelerde Farelerde yapılan çalışmalar, growth hormondan yoksun olanların yapılan çalışmalar, growth hormondan yoksun olanların daha uzun yaşadığını göstermiştirdaha uzun yaşadığını göstermiştir..

Testosteron replasmanının sağlıklı yaşlı erkeklerde fayda Testosteron replasmanının sağlıklı yaşlı erkeklerde fayda sağladığına dair bilgiler kısıtlıdır. Bazı çalışmalarda eritrosit üretimini sağladığına dair bilgiler kısıtlıdır. Bazı çalışmalarda eritrosit üretimini artırdığı bulunmuştur ki bu da inme riskini artırmaktadırartırdığı bulunmuştur ki bu da inme riskini artırmaktadırartırdığı bulunmuştur ki bu da inme riskini artırmaktadır.artırdığı bulunmuştur ki bu da inme riskini artırmaktadır.

WHI Postmenopausal Hormone Therapy TrialsWHI Postmenopausal Hormone Therapy Trials

Biyokimya ve Yaşlanma

WHI Postmenopausal Hormone Therapy TrialsWHI Postmenopausal Hormone Therapy Trialshttp://www.nhlbi.nih.gov/health/women/index.htm

Östrojen Östrojen progesteron kombine replasman tedavilerininreplasmanı progesteron kombine replasman tedavilerininreplasmanı sonucu; Postmenapozal sonucu; Postmenapozal kadınlarda; inme, tromboz, kalp hastalıkları kadınlarda; inme, tromboz, kalp hastalıkları ve meme kanseri vakalarında, 65 yaş üzerinde de demans ve meme kanseri vakalarında, 65 yaş üzerinde de demans vakalarında plaseboya göre artış gözlenmiştirvakalarında plaseboya göre artış gözlenmiştir..

Kemik kırıkları ve kolon kanserinde azalma gözlenmiştirKemik kırıkları ve kolon kanserinde azalma gözlenmiştir..

S ö öS ö öSadece östrojen verilen postmenapozal kadınlarda plaseboya göre Sadece östrojen verilen postmenapozal kadınlarda plaseboya göre daha çok inme ve daha az kemik kırıkları gözlenmiş. daha çok inme ve daha az kemik kırıkları gözlenmiş.

R l d il iR l d il i l l k l dl l k l dReplasman tedavileri Replasman tedavileri menapozal semptomları kontrol etmede menapozal semptomları kontrol etmede başarılıdır.başarılıdır.

A t l ü dük h l t d il i i kA t l ü dük h l t d il i i kAraştırmalar sürdükçe hormon replasmanı tedavilerinin kar ve Araştırmalar sürdükçe hormon replasmanı tedavilerinin kar ve zararları daha iyi bir şekilde tanımlanacaktır. Eldeki verilerden zararları daha iyi bir şekilde tanımlanacaktır. Eldeki verilerden sağlıklı bireylerde hormon replasmanının önemli faydaları olmadığı sağlıklı bireylerde hormon replasmanının önemli faydaları olmadığı ve yaşlanma sürecine olumlu bir katkı sağlamadığı sonucuve yaşlanma sürecine olumlu bir katkı sağlamadığı sonucuve yaşlanma sürecine olumlu bir katkı sağlamadığı sonucu ve yaşlanma sürecine olumlu bir katkı sağlamadığı sonucu çıkmaktadır.çıkmaktadır.

Büyüme FaktörleriBüyüme FaktörleriBiyokimya ve Yaşlanma

Büyüme FaktörleriBüyüme FaktörleriIGFIGF II (İnsülin like growth factor) Growth hormon’un pek çok(İnsülin like growth factor) Growth hormon’un pek çokIGFIGF--I I (İnsülin like growth factor) Growth hormon un pek çok (İnsülin like growth factor) Growth hormon un pek çok fonksiyonuna aracılık eder. fonksiyonuna aracılık eder.

NematodlardaNematodlarda IGFIGF I yolundaki en az 2 mutasyonun ömrü uzattığıI yolundaki en az 2 mutasyonun ömrü uzattığıNematodlarda Nematodlarda IGFIGF--I yolundaki en az 2 mutasyonun ömrü uzattığı I yolundaki en az 2 mutasyonun ömrü uzattığı tespit edilmiştirtespit edilmiştir..

GrowthGrowth HormonHormon IGFIGF I’in KC’de üretiminiI’in KC’de üretimini uyarır Özellikleuyarır Özellikle kaskasGrowth Growth Hormon Hormon IGFIGF--I in KC de üretimini I in KC de üretimini uyarır. Özellikle uyarır. Özellikle kas kas hücrelerinde sayısal ve boyutsal artışa neden olurhücrelerinde sayısal ve boyutsal artışa neden olur..

Fizik egzersiz growth hormon üretimini artırırken obezite bu üretimiFizik egzersiz growth hormon üretimini artırırken obezite bu üretimiFizik egzersiz growth hormon üretimini artırırken, obezite bu üretimi Fizik egzersiz growth hormon üretimini artırırken, obezite bu üretimi azaltır. Özellikle abdominal yağ birikimi ile düşük Growth azaltır. Özellikle abdominal yağ birikimi ile düşük Growth Hormon Hormon düzeyi arasında ilişki vardırdüzeyi arasında ilişki vardır..

Growth hormon releasing hormone (GHRH)Growth hormon releasing hormone (GHRH)

FİZYOLOJİK İPUÇLARIFİZYOLOJİK İPUÇLARIFizyolojik İpuçları

FİZYOLOJİK İPUÇLARIFİZYOLOJİK İPUÇLARINormal YaşlanmaNormal Yaşlanma

Kronolojik yaş her zaman fizyolojik yaşı yansıtmayabilirKronolojik yaş her zaman fizyolojik yaşı yansıtmayabilir..

Fizyolojik yaşın tespit edilebilmesi için çeşitli vücut Fizyolojik yaşın tespit edilebilmesi için çeşitli vücut fonksiyonlarının kullanılması konusunda çalışmalarfonksiyonlarının kullanılması konusunda çalışmalarfonksiyonlarının kullanılması konusunda çalışmalar fonksiyonlarının kullanılması konusunda çalışmalar devam etmektedir. devam etmektedir. (Baltimore Longitudinal Aging Study(Baltimore Longitudinal Aging Study))

Fizyolojik yaşlanmanın da bireyler arasında özellikle Fizyolojik yaşlanmanın da bireyler arasında özellikle organ bazında farklılıklar gösterdiği tespit edilmiştirorgan bazında farklılıklar gösterdiği tespit edilmiştir..

Endokrin sistem ve İmmün sistemin yaşlanma sürecinde Endokrin sistem ve İmmün sistemin yaşlanma sürecinde bü ük ö hi ld ğ dü ü ül kt dibü ük ö hi ld ğ dü ü ül kt dien büyük öneme sahip olduğu düşünülmektedir.en büyük öneme sahip olduğu düşünülmektedir.

Normal YaşlanmaNormal YaşlanmaFizyolojik İpuçları

şş“Baltimore Longitudinal Study of Aging” “Baltimore Longitudinal Study of Aging”

KALP...KALP... Kalp kası kalınlaşır. Erişkin yaşlardan itibaren maksimum OKalp kası kalınlaşır. Erişkin yaşlardan itibaren maksimum O22p ş ş y şp ş ş y ştüketimi her on yılda erkeklerde %10 kadınlarda %7.5 azalır. tüketimi her on yılda erkeklerde %10 kadınlarda %7.5 azalır.

ARTERLERARTERLER Zamanla sertleşirZamanla sertleşirARTERLER... ARTERLER... Zamanla sertleşir. Zamanla sertleşir.

AKCİĞERLER... AKCİĞERLER... 2020--70 yaş arasında maksimum vital kapasite %40 azalır70 yaş arasında maksimum vital kapasite %40 azalır..

BEYİN... BEYİN... Akson sayısı azalır. Nöronlardaki azalma ciddi olmasa bile nöron Akson sayısı azalır. Nöronlardaki azalma ciddi olmasa bile nöron fonksiyonu azalır Son çalışmalar yetişkinlerde yeni nöron üretimininfonksiyonu azalır Son çalışmalar yetişkinlerde yeni nöron üretimininfonksiyonu azalır. Son çalışmalar yetişkinlerde yeni nöron üretiminin fonksiyonu azalır. Son çalışmalar yetişkinlerde yeni nöron üretiminin mümkün olduğu bulunmuş ancak önemi henüz aydınlanmamıştır. mümkün olduğu bulunmuş ancak önemi henüz aydınlanmamıştır.

BÖBREKLERBÖBREKLERBÖBREKLER... BÖBREKLER... Filtrasyon kapasitesi azalırFiltrasyon kapasitesi azalır..

MESANE...MESANE... Kapasitesi azalır. Özellikle kadınlarda atrofiye bağlıKapasitesi azalır. Özellikle kadınlarda atrofiye bağlıMESANE... MESANE... Kapasitesi azalır. Özellikle kadınlarda atrofiye bağlı Kapasitesi azalır. Özellikle kadınlarda atrofiye bağlı inkontinans görülür.inkontinans görülür.

Normal YaşlanmaNormal YaşlanmaFizyolojik İpuçları

“Baltimore Longitudinal Study of Aging” “Baltimore Longitudinal Study of Aging” VÜCUT YAĞI... VÜCUT YAĞI... Orta yaşlara kadar artar. Daha sonra vücut ağırlığı Orta yaşlara kadar artar. Daha sonra vücut ağırlığı düşmeye başlayınca sabitleşir ve daha sonra kas kütlesi ile birlikte azalır. düşmeye başlayınca sabitleşir ve daha sonra kas kütlesi ile birlikte azalır. ş y ş y şş y ş y şYağ dağılımı değişerek cilt altından derin organlara geçer. Kadınlarda yağ Yağ dağılımı değişerek cilt altından derin organlara geçer. Kadınlarda yağ daha fazladır ancak Kalça ve bacaklara yoğunlaştığı için abdominal yağı daha fazladır ancak Kalça ve bacaklara yoğunlaştığı için abdominal yağı fazla olan erkeklere göre fazla olan erkeklere göre kalp kalp hastalığı riskleri daha azdırhastalığı riskleri daha azdır..

KASLAR... KASLAR... 30 ila 70 yaş arasında kas kütlesi %2230 ila 70 yaş arasında kas kütlesi %22--23 oranında azalır. 23 oranında azalır. Egzersiz bu kaybı yavaşlatır. Egzersiz bu kaybı yavaşlatır.

KEMİKLER... KEMİKLER... Kemik yapımı, 35 yaşından sonra yıkım hızının altında Kemik yapımı, 35 yaşından sonra yıkım hızının altında kalmaya başlar. Bu kayıp kadında menapozla birlikte hızlanır. Düzenli kalmaya başlar. Bu kayıp kadında menapozla birlikte hızlanır. Düzenli egzersiz (yürüyüş, koşu ve kuvvet çalışmaları) kemik kaybını yavaşlatıregzersiz (yürüyüş, koşu ve kuvvet çalışmaları) kemik kaybını yavaşlatır..

GÖRME... GÖRME... Yakına odaklanma sorunları 40’lı yaşlarda başlar. 70’lerde ince Yakına odaklanma sorunları 40’lı yaşlarda başlar. 70’lerde ince detayların ayrımında güçlükler ortaya çıkar. 50’den sonra göz kamaşması detayların ayrımında güçlükler ortaya çıkar. 50’den sonra göz kamaşması artar, haraketli objelerin takibi ve loş ışıkta görme zorlaşırartar, haraketli objelerin takibi ve loş ışıkta görme zorlaşır..artar, haraketli objelerin takibi ve loş ışıkta görme zorlaşırartar, haraketli objelerin takibi ve loş ışıkta görme zorlaşır..

İŞİTME... İŞİTME... Yaşla birlikte yüksek frekansların işitilmesi zorlaşır. Arka planda Yaşla birlikte yüksek frekansların işitilmesi zorlaşır. Arka planda gürültünün olduğu ortamlarda konuşmaların anlaşılması güçleşir. İşitme gürültünün olduğu ortamlarda konuşmaların anlaşılması güçleşir. İşitme g ğ ş ş g ç ş şg ğ ş ş g ç ş şzayıflaması erkeklerde daha hızlıdır.zayıflaması erkeklerde daha hızlıdır.

İmmün Sistemİmmün SistemFizyolojik İpuçları

İmmün Sistemİmmün SistemShigechiyo Izumi 1986’daShigechiyo Izumi 1986’daShigechiyo Izumi 1986’da Shigechiyo Izumi 1986’da 120 yaşında immün 120 yaşında immün sistemindeki zayıflama sistemindeki zayıflama

d i il P ö idd i il P ö idnedeni ile Pnömoniden nedeni ile Pnömoniden öldü.öldü.İmmün sistem bir grup İmmün sistem bir grup g pg pdoku, hücre ve doku, hücre ve maddeden oluşur: maddeden oluşur:

TimusTimusTimusTimusDalakDalakTonsillerTonsillerK ik iliğiK ik iliğiKemik iliğiKemik iliğiLenfatik sistemLenfatik sistem

Fizyolojik İpuçları

Lenfositlerin yaşla Lenfositlerin yaşla birlikte sayıları azalmasa da çoğalan ve fonksiyon birlikte sayıları azalmasa da çoğalan ve fonksiyon gösterenlerin oranı azalır Yenilenmeleri de yavaşlargösterenlerin oranı azalır Yenilenmeleri de yavaşlargösterenlerin oranı azalır. Yenilenmeleri de yavaşlargösterenlerin oranı azalır. Yenilenmeleri de yavaşlar..

İmmün sistem ve yaşlanma konusundaki çalışmalar Tİmmün sistem ve yaşlanma konusundaki çalışmalar T--hücrelerine hücrelerine odaklanmıştırodaklanmıştırodaklanmıştırodaklanmıştır..

Bu hücrelerin ürünlerinden olan ve şu ana kadar yaklaşlık 20 farklı Bu hücrelerin ürünlerinden olan ve şu ana kadar yaklaşlık 20 farklı tipi tanımlanmış olan Interlökinler immün yanıtı düzenleyentipi tanımlanmış olan Interlökinler immün yanıtı düzenleyentipi tanımlanmış olan Interlökinler, immün yanıtı düzenleyen tipi tanımlanmış olan Interlökinler, immün yanıtı düzenleyen messenger’lar olarak çalışmaktadırlarmessenger’lar olarak çalışmaktadırlar..

ILIL--6 gibi bazıları yaşla birlikte artar ve immün yanıtı engellediği6 gibi bazıları yaşla birlikte artar ve immün yanıtı engellediğiILIL 6 gibi bazıları yaşla birlikte artar ve immün yanıtı engellediği 6 gibi bazıları yaşla birlikte artar ve immün yanıtı engellediği düşünülmektedirdüşünülmektedir..

ILIL--2 gibi azalanlar ise T2 gibi azalanlar ise T--hücre çoğalmasını uyarırlarhücre çoğalmasını uyarırlarILIL 2 gibi azalanlar ise T2 gibi azalanlar ise T hücre çoğalmasını uyarırlar.hücre çoğalmasını uyarırlar.

Kalori KısıtlamasıKalori KısıtlamasıFizyolojik İpuçları

Kalori KısıtlamasıKalori Kısıtlaması“To lengthen thy life lessen thy meals ”“To lengthen thy life, lessen thy meals.”Benjamin Franklin

Yaklaşık 275 yıl sonra bunun bir kehanet olmadığı ortaya çıkıyorYaklaşık 275 yıl sonra bunun bir kehanet olmadığı ortaya çıkıyorYaklaşık 275 yıl sonra bunun bir kehanet olmadığı ortaya çıkıyorYaklaşık 275 yıl sonra bunun bir kehanet olmadığı ortaya çıkıyor..

1930’lardan beri araştırmacılar, normalden %30 daha az kalori 1930’lardan beri araştırmacılar, normalden %30 daha az kalori tüketen farelerin normalden %40’a kadar daha fazla yaşadıklarınıtüketen farelerin normalden %40’a kadar daha fazla yaşadıklarınıtüketen farelerin normalden %40 a kadar daha fazla yaşadıklarını tüketen farelerin normalden %40 a kadar daha fazla yaşadıklarını tespit ediyorlar.tespit ediyorlar.Sağlıklı miktarda protein, yağ, vitamin ve mineraller içeren dengeli Sağlıklı miktarda protein, yağ, vitamin ve mineraller içeren dengeli bir diyet alan hayvanlar yaşla ilgili hastalıklara daha dirençlibir diyet alan hayvanlar yaşla ilgili hastalıklara daha dirençlibir diyet alan hayvanlar yaşla ilgili hastalıklara daha dirençli bir diyet alan hayvanlar yaşla ilgili hastalıklara daha dirençli olmaktadır.olmaktadır.Kalori kısıtlaması neredeyse tüm fizyolojik sistemlerin yaşlanmasını Kalori kısıtlaması neredeyse tüm fizyolojik sistemlerin yaşlanmasını geciktirmektedir.geciktirmektedir.Çalışma yapılan tüm canlılarda (protozoa, meyve sinekleri, fare) Çalışma yapılan tüm canlılarda (protozoa, meyve sinekleri, fare) kalori kısıtlamasının ömür uzatıcı etkisi gözlenmiştir.kalori kısıtlamasının ömür uzatıcı etkisi gözlenmiştir.Neden daha uzun yaşıyorlar? Kesin yanıt yok.Neden daha uzun yaşıyorlar? Kesin yanıt yok.

Kalori kısıtlaması ileKalori kısıtlaması ileFizyolojik İpuçları

Kalori kısıtlaması ile...Kalori kısıtlaması ile...metabolizma oksidatif hücreserbest radikalmetabolizma

yavaşlaroksidatif hücrehasarı azalır

serbest radikal oluşumu azalır

düşük kanglukozu

Hücresel yaşlanma

azalır

ProteinCrosslinking

azalır

Düşük kalori Hücre proliferasyon immün sistemDüşük kalori Kapasitesi korunur güçlü kalır

Hormonal denge, hücresel yaşlanma ve gen ekspresyonu üzerinde etkileri olabilir.Hormonal denge, hücresel yaşlanma ve gen ekspresyonu üzerinde etkileri olabilir.

Fizyolojik İpuçları

Primatlarda kalori kısıtlaması ile ilgili Primatlarda kalori kısıtlaması ile ilgili yapılan çalışmalar Diabet ve Kalp yapılan çalışmalar Diabet ve Kalp hastalıklarının azaltılması konusunda iyi hastalıklarının azaltılması konusunda iyi sonuçlar vermektedir.sonuçlar vermektedir.İnsanlarda kalori kısıtlamanınİnsanlarda kalori kısıtlamanınİnsanlarda kalori kısıtlamanın İnsanlarda kalori kısıtlamanın sürdürülmesinin zor olduğu düşünülmekte sürdürülmesinin zor olduğu düşünülmekte ve bu konuda çalışmalar sürmektedir.ve bu konuda çalışmalar sürmektedir.ve bu konuda çalışmalar sürmektedir.ve bu konuda çalışmalar sürmektedir.Hayat tarzının, özellikle diyet ve egzersizin Hayat tarzının, özellikle diyet ve egzersizin sağlıklı yaşlanma için faydalar içerdiğisağlıklı yaşlanma için faydalar içerdiğisağlıklı yaşlanma için faydalar içerdiği sağlıklı yaşlanma için faydalar içerdiği kesindir.kesindir.

Hayat TarzıHayat TarzıFizyolojik İpuçları

yyEgzersiz: her yaşta faydalıEgzersiz: her yaşta faydalı

Diyet Diyet ve egzersiz yaşla birlikte artan ve egzersiz yaşla birlikte artan hiperlipidemi, hiperglisemi, obesite hiperlipidemi, hiperglisemi, obesite ğili i t b l i ibi i kliğili i t b l i ibi i klieğilimi ve artmış bel çevresi gibi riskli eğilimi ve artmış bel çevresi gibi riskli

değişikliklerin oluşumunu azaltarak değişikliklerin oluşumunu azaltarak sağlıklı yaşlanmanın gerçekleşmesinde sağlıklı yaşlanmanın gerçekleşmesinde t l f ktö l dit l f ktö l ditemel faktörlerdir.temel faktörlerdir.Düşük kolesterol ve düşük yağ içeren Düşük kolesterol ve düşük yağ içeren diyetlerin yanında kalsiyum ve vitamin diyetlerin yanında kalsiyum ve vitamin D k ll ö lidiD k ll ö lidiD kullanımı önemlidir.D kullanımı önemlidir.Egzersiz kaç yıl yaşadığımız kadar, ileri Egzersiz kaç yıl yaşadığımız kadar, ileri yaşlarda ne kadar sağlıklı olacağımızı yaşlarda ne kadar sağlıklı olacağımızı da belirler. Osteoporoz riskini azaltır.da belirler. Osteoporoz riskini azaltır.

Yaşlılıkta LaboratuvarYaşlılıkta LaboratuvarYaşlılıkta Laboratuvar

YaşlılardaYaşlılarda normal laboratuvar değerlerinin tespiti biraznormal laboratuvar değerlerinin tespiti biraz

Yaşlılıkta LaboratuvarYaşlılıkta LaboratuvarYaşlılarda Yaşlılarda normal laboratuvar değerlerinin tespiti biraz normal laboratuvar değerlerinin tespiti biraz karmaşıktır. Bunun nedeni yaşlılarda hastalık bulunma karmaşıktır. Bunun nedeni yaşlılarda hastalık bulunma riskinin yüksek olması ve yaşa bağlı fizyolojik ve riskinin yüksek olması ve yaşa bağlı fizyolojik ve anatomik değişiklerin bulunmasıdır Ayrıca insanlaranatomik değişiklerin bulunmasıdır Ayrıca insanlaranatomik değişiklerin bulunmasıdır. Ayrıca insanlar anatomik değişiklerin bulunmasıdır. Ayrıca insanlar yaşlandıkça birbirine daha az benzerler. Bu nedenle yaşlandıkça birbirine daha az benzerler. Bu nedenle popülasyon normlarından çıkarılan sonuçlar yaşlılarda popülasyon normlarından çıkarılan sonuçlar yaşlılarda d h id h idaha az işe yarardaha az işe yarar..

Yaşlandıkça organ fonksiyonları azalmakta ancak buYaşlandıkça organ fonksiyonları azalmakta ancak buYaşlandıkça organ fonksiyonları azalmakta ancak bu Yaşlandıkça organ fonksiyonları azalmakta ancak bu organdan organa ve insandan insana değişik hızlarda organdan organa ve insandan insana değişik hızlarda olmaktadır. olmaktadır.

Yaşlılıkta Laboratuvar

Yaşlılarda anormal bir test sonucunun belli bir patoloji Yaşlılarda anormal bir test sonucunun belli bir patoloji l l ğ i t di t diği i l k d h dl l ğ i t di t diği i l k d h dolasılığını işaret edip etmediğini anlamak daha zordur. olasılığını işaret edip etmediğini anlamak daha zordur.

Test öncesi klinik bulgular ve testin sensitivite, Test öncesi klinik bulgular ve testin sensitivite, spesifitesi, likelihood ratio gibi etkenler bunda rol oynarspesifitesi, likelihood ratio gibi etkenler bunda rol oynar..p , g yp , g y

Bu bilgiler yaşlı nüfus için genellikle bulunmadığı için Bu bilgiler yaşlı nüfus için genellikle bulunmadığı için g y g ğg y g ğbeklendiğinden fazla falsebeklendiğinden fazla false--pozitif sonuca varılabilirpozitif sonuca varılabilir..

S k il k llS k il k ll d i il id ld i il id lSık ilaç kullanımı Sık ilaç kullanımı nedeni ile serum ve idrar test sonuçları nedeni ile serum ve idrar test sonuçları etkilenebilir.etkilenebilir.

Laboratuvar Parametrelerindeki DeğişimLaboratuvar Parametrelerindeki DeğişimYaşlılıkta Laboratuvar

Laboratuvar Parametrelerindeki DeğişimLaboratuvar Parametrelerindeki DeğişimAzalanlar

KalsiyumKalsiyumArtanlar

Alkalen FosfatazAlkalen FosfatazKalsiyumKalsiyumFosforFosforKreatin kinazKreatin kinazKreatinin klirensiKreatinin klirensi

Alkalen FosfatazAlkalen FosfatazKolesterolKolesterolTrigliseritTrigliseritÜrik asitÜrik asit

Triiyodotironin T3Triiyodotironin T3DihidroepiandrosteronDihidroepiandrosteronTestosteronTestosteronÖstrojenÖstrojen

BakırBakırFerritinFerritinFibrinojenFibrinojenGlukoz (tokluk)Glukoz (tokluk)ÖstrojenÖstrojen

Growth HormonGrowth HormonInsulinInsulin--like Growth Faktör Ilike Growth Faktör IDemirDemir

Glukoz (tokluk)Glukoz (tokluk)ParathormonParathormonFaktör VII ve VIIIFaktör VII ve VIIINorepinefrinNorepinefrin

1,251,25--DihidroksikolekalsiferolDihidroksikolekalsiferolTiaminTiaminVitamin EVitamin EVitamin B6Vitamin B6

Prostat spesifik antijenProstat spesifik antijenİnterlökinİnterlökin--66

Vitamin B6Vitamin B6Vitamin B12Vitamin B12Vitamin CVitamin CÇinkoÇinkoSelenyumSelenyumInterlökinInterlökin--11

Bazı testler üzerine yaşın etkisiBazı testler üzerine yaşın etkisiYaşlılıkta Laboratuvar

Albumin, genellikle beslenme bozukluğunu yansıtır. Ancak ciddi hastalık göstergesi de olabilir

Bazı testler üzerine yaşın etkisiBazı testler üzerine yaşın etkisihastalık göstergesi de olabilir.

Prealbumin beslenme bozukuğunun gösterilmesinde Albumin’den daha erken ve iyi bir göstergedirdaha erken ve iyi bir göstergedir.

Açlık kan şekeri yükselir. Glukoz toleransı düşer. Glukoz toleransını obesite egzersiz yokluğu ve ilaçlar yaştan daha fazla düşürürobesite, egzersiz yokluğu ve ilaçlar yaştan daha fazla düşürür. Renal glukoz eşiği azalır. Kan şekeri<200 mg/dL olsa bile idrarda glukoz tespit edilebilir.

ESR yaşla değişmez ama yaşlılarda hastalık sıklığına bağlı ESR yüksek olma eğilimindedir. Kronik inflamatuvar olaylar, monoklonal gammopati ve kanser, serum porteinleri ile birlikte ESR yüksekliğine g p , p y ğyol açar. Açıklanamayan ESR yüksekliğinde mutlaka monoklonal gammopatiden şüphe edilmeli ve protein elektroforezi yapılmalıdır.

Bazı testler üzerine yaşın etkisiBazı testler üzerine yaşın etkisiBazı testler üzerine yaşın etkisiBazı testler üzerine yaşın etkisi

PSA benign olayları da kapsayacak şekilde yaşla birlikte yükselir. Bu nedenle ş y ş yprostat kanseri taramasında değeri tartışmalıdır Yıllık > %5-8 oranında artıştartışmalıdır. Yıllık > %5 8 oranında artış daha anlamlıdır ve mutlaka ileri inceleme gerekirgerekir. PSA sonuçlarının mutlaka muayene ç ybulguları ve diğer test sonuçları ile birlikte bir uzman tarafından değerlendirilmesibir uzman tarafından değerlendirilmesi gerekmektedir.

Laboratuvarımız PSA verileriLaboratuvarımız PSA verileriLaboratuvarımız PSA verileriLaboratuvarımız PSA verileriY %95Yaş %95 n

36-40 2,3 mg/dL 370

41-45 3,0 mg/dL 859

46-50 4,5 mg/dL 1617

51 60 8 0 /dL 484151-60 8,0 mg/dL 4841

>60 9,5 mg/dL 8118

Düzen laboratuvarları Total PSA verileri. 2006 - 2008

Bazı testler üzerine yaşın etkisiBazı testler üzerine yaşın etkisiYaşlılıkta Laboratuvar

CBC ve TSH düzeyleri yaşlılarda mutlaka düzenli olarak

Bazı testler üzerine yaşın etkisiBazı testler üzerine yaşın etkisiCBC ve TSH düzeyleri yaşlılarda mutlaka düzenli olarak kontrol edilmelidir. Anemi ve hipotiroidizm sıklığı yaşlılarda artmıştır.Spot idrarda protein/kreatinin oranı protein atılımı konusunda bilgi verir. Yaşlılarda 24 saatlik idrar toplamanın güçlüğü nedeni ile tercih edilebilir. Oran >3.0 p g ç ğise masif proteinüriden, < 0.2 ise önemsiz proteinüriden bahsedilebilir.Kreatinin Klirensi yaşla birlikte azalırken kas kitlesininKreatinin Klirensi yaşla birlikte azalırken, kas kitlesinin küçülmesi sonucu serum kreatinin düzeyi görece sabit kalır. Sadece kreatinin ölçümü böbrek fonksiyonunun anlaşılması için yetersiz kalıranlaşılması için yetersiz kalır.Bu nedenle GFR hesaplanarak rapor edilmektedir.Cystatin Cy

TestosteronTestosteronHormon Replasmanı

TestosteronTestosteronDüşükDüşük TestosteronTestosteron düzeyleri yaşlı erkeklerde koroner arter hastalığı riskinidüzeyleri yaşlı erkeklerde koroner arter hastalığı riskiniDüşük Düşük Testosteron Testosteron düzeyleri yaşlı erkeklerde koroner arter hastalığı riskini düzeyleri yaşlı erkeklerde koroner arter hastalığı riskini artırır.artırır.Testosteron verilen hastalarda Testosteron verilen hastalarda Eritropoetin Eritropoetin salınımın stimülasyonu sonucu salınımın stimülasyonu sonucu hematokrit yükselir ve bu da inme riskini artırır. Tedavi sırasında hematokrit yükselir ve bu da inme riskini artırır. Tedavi sırasında Hematokrit Hematokrit yydüzeyi kontrol edilmelidir.düzeyi kontrol edilmelidir.PSA PSA düzeyini yükseltebilir. düzeyini yükseltebilir. Genellikle Genellikle %10%10--30 olan artış %100’e kadar 30 olan artış %100’e kadar ulaşabilmektedirulaşabilmektedir..

Dehidroepiandrosteron Dehidroepiandrosteron Hormon Replasmanı

pp(DHEA) (DHEA)

Yaşla birlikte Yaşla birlikte DHEA DHEA düzeyleri erkekte %2.3/yıl, kadında %3.9/yıl hızında düzeyleri erkekte %2.3/yıl, kadında %3.9/yıl hızında azalır.azalır.DHEA DHEA düzeylerindeki düşme; osteoporoz, insülin rezistansı, duygudurum düzeylerindeki düşme; osteoporoz, insülin rezistansı, duygudurum y ş ; p , , ygy ş ; p , , ygdeğişiklikleri, uyku bozukluğu, vücut yağ kitlesinde artış, azalmış immünite, değişiklikleri, uyku bozukluğu, vücut yağ kitlesinde artış, azalmış immünite, hastalık riskinde artış ve muhtemelen koroner arter hastalığına yol açar.hastalık riskinde artış ve muhtemelen koroner arter hastalığına yol açar.Hayvan çalışmalarında DHEA’nın pankreas, cilt, testis ve kolorektal kanser Hayvan çalışmalarında DHEA’nın pankreas, cilt, testis ve kolorektal kanser büyümesini yavaşlattığı bulunmuştur Farelerde kolonun prekanserözbüyümesini yavaşlattığı bulunmuştur Farelerde kolonun prekanserözbüyümesini yavaşlattığı bulunmuştur. Farelerde kolonun prekanseröz büyümesini yavaşlattığı bulunmuştur. Farelerde kolonun prekanseröz lezyonlarını azaltması insanlarda kolon kanserinin önlenmesinde faydalı lezyonlarını azaltması insanlarda kolon kanserinin önlenmesinde faydalı olabileceğini düşündürmektedir. Yine hayvanlarda hafızayı güçlendirdiği olabileceğini düşündürmektedir. Yine hayvanlarda hafızayı güçlendirdiği ve ve immünostimülan immünostimülan etki gösterdiği tespit edilmiştir.etki gösterdiği tespit edilmiştir.İ d DHEA l i ülü iti it i i t Yük k d l dİ d DHEA l i ülü iti it i i t Yük k d l dİnsanda DHEA replasmanı insülün sensitivitesini artırır. Yüksek dozlarda İnsanda DHEA replasmanı insülün sensitivitesini artırır. Yüksek dozlarda kullanıldığında erkeklerde IGFkullanıldığında erkeklerde IGF--I, kas kitlesi ve kuvvetini artırır.I, kas kitlesi ve kuvvetini artırır.İmmün sistem, hafıza ve duygudurum üzerindeki etkileri çok az ve İmmün sistem, hafıza ve duygudurum üzerindeki etkileri çok az ve belirsizdirbelirsizdir..

Vitamin DVitamin DHormon Replasmanı

Vitamin DVitamin DVitamin D’nin 2 formu vardır: D2(ergokalsiferol) ve D3(kolekalsiferol)Vitamin D’nin 2 formu vardır: D2(ergokalsiferol) ve D3(kolekalsiferol)Vitamin D nin 2 formu vardır: D2(ergokalsiferol) ve D3(kolekalsiferol)Vitamin D nin 2 formu vardır: D2(ergokalsiferol) ve D3(kolekalsiferol)Vit. D3 diyetle alınabilir. (balık yağı, yumurta, tereyağı, karaciğer, ile Vit. D3 diyetle alınabilir. (balık yağı, yumurta, tereyağı, karaciğer, ile Vit. D katkılı süt ürünleri ve tahıl gevrekleri)Vit. D katkılı süt ürünleri ve tahıl gevrekleri)Vit D3 ciltte de sentezlenir Yüz eller ve kolların haftada iki kez 10Vit D3 ciltte de sentezlenir Yüz eller ve kolların haftada iki kez 10Vit. D3 ciltte de sentezlenir. Yüz, eller ve kolların haftada iki kez 10Vit. D3 ciltte de sentezlenir. Yüz, eller ve kolların haftada iki kez 10--15 dakika direk güneş ışığı alması yeterlidir.15 dakika direk güneş ışığı alması yeterlidir.Karaciğer ve böbrekler tarafından Vit. D3 aktif formu olan Kalsitriol’e Karaciğer ve böbrekler tarafından Vit. D3 aktif formu olan Kalsitriol’e ((1 25 dihidroksikolekalsiferol1 25 dihidroksikolekalsiferol) dönüştürülür) dönüştürülür((1,25 dihidroksikolekalsiferol1,25 dihidroksikolekalsiferol) dönüştürülür.) dönüştürülür.Yaşla birlikte Vit. D düzeyi azalır. Ancak bu sadece kuzey Yaşla birlikte Vit. D düzeyi azalır. Ancak bu sadece kuzey enlemlerde yaşayanlar, az süt ürünü tüketenler ve hastane bakımevi enlemlerde yaşayanlar, az süt ürünü tüketenler ve hastane bakımevi ya da evde yatalak kalanlar için önemlidir.ya da evde yatalak kalanlar için önemlidir.y y çy y çEksiklik osteomalazi ve ağrılı miyopatiye yol açar.Eksiklik osteomalazi ve ağrılı miyopatiye yol açar.Yaşlılarda Vitamin D replasmanı osteoporozu yavaşlatarak kalça Yaşlılarda Vitamin D replasmanı osteoporozu yavaşlatarak kalça kırıklarının önlenmesi bakımında önemlidir.kırıklarının önlenmesi bakımında önemlidir.Sağlıklı yaşlılarda immün sistem üzerine pozitif bir etkisi olup Sağlıklı yaşlılarda immün sistem üzerine pozitif bir etkisi olup olmadığı bilinmemektedir.olmadığı bilinmemektedir.

Tiroid SorunlarıTiroid SorunlarıTiroid SorunlarıTiroid SorunlarıYaşlılarda hipotiroidizm ve tiroid nodülleri sıklığı belirgin olarakYaşlılarda hipotiroidizm ve tiroid nodülleri sıklığı belirgin olarakYaşlılarda hipotiroidizm ve tiroid nodülleri sıklığı belirgin olarak Yaşlılarda hipotiroidizm ve tiroid nodülleri sıklığı belirgin olarak yüksektir.yüksektir.Yaşla birlikte tiroid bezinde orta düzeyde atrofi, fibrozis, kolloid nodül Yaşla birlikte tiroid bezinde orta düzeyde atrofi, fibrozis, kolloid nodül sayısında artış ve lenfositik infiltrasyon görülürsayısında artış ve lenfositik infiltrasyon görülürsayısında artış ve lenfositik infiltrasyon görülür.sayısında artış ve lenfositik infiltrasyon görülür.T4 üretimi yaklaşık %30 azalır. Serum düzeylerinin değişmemesi T4 üretimi yaklaşık %30 azalır. Serum düzeylerinin değişmemesi dokuların kullanımının azalması sonucunda gelişen bir fizyolojik dokuların kullanımının azalması sonucunda gelişen bir fizyolojik kompansasyon olarak yorumlanabilir.kompansasyon olarak yorumlanabilir.p y yp y ySerum T3 ve Serbest T3 düzeyleri yaşla birlikte azalır. Bunun Serum T3 ve Serbest T3 düzeyleri yaşla birlikte azalır. Bunun nedeni T4’ün azalmış monodeiodinasyonu ve pitüiter TSH salınımın nedeni T4’ün azalmış monodeiodinasyonu ve pitüiter TSH salınımın azalmasının bir kombinasyonudur.azalmasının bir kombinasyonudur.Yaşla birlikte ortalama serum TSH düzeyi yükselir. Serum T4 Yaşla birlikte ortalama serum TSH düzeyi yükselir. Serum T4 düzeyinin aynı kaldığı düşünüldüğünde çelişkili gibi görünebilecek düzeyinin aynı kaldığı düşünüldüğünde çelişkili gibi görünebilecek bu değişiklik, yaşlılarda artış gösteren Hashimoto hastalığı ve bu değişiklik, yaşlılarda artış gösteren Hashimoto hastalığı ve hipotirodizmi yansıtmaktadırhipotirodizmi yansıtmaktadırhipotirodizmi yansıtmaktadır.hipotirodizmi yansıtmaktadır.

Yaşlılıkta HipotiroidizmYaşlılıkta HipotiroidizmYaşlılıkta HipotiroidizmYaşlılıkta Hipotiroidizm65 yaş üzerinde overt hipotiroidizm sıklığı %265 yaş üzerinde overt hipotiroidizm sıklığı %2 5’tir Aynı5’tir Aynı65 yaş üzerinde overt hipotiroidizm sıklığı %265 yaş üzerinde overt hipotiroidizm sıklığı %2--5’tir. Aynı 5’tir. Aynı

yaş grubunun %5yaş grubunun %5--10’unda subklinik hipotirodizm (bulgu 10’unda subklinik hipotirodizm (bulgu veren ya da vermeyen izole TSH yüksekliği ile normal T3 veren ya da vermeyen izole TSH yüksekliği ile normal T3

T4) ö ül kt diT4) ö ül kt dive T4) görülmektedir. ve T4) görülmektedir. Kadınlar ve bakımevlerinde kalanlarda sıklık daha Kadınlar ve bakımevlerinde kalanlarda sıklık daha

yüksektir.yüksektir.yy

Nedenler:Nedenler:H hi H l ğH hi H l ğHashimoto HastalığıHashimoto HastalığıTiroid cerrahisi ya da irradyasyonuTiroid cerrahisi ya da irradyasyonuHipofiz ya da hipotalamus bozukluklarıHipofiz ya da hipotalamus bozukluklarıHipofiz ya da hipotalamus bozukluklarıHipofiz ya da hipotalamus bozukluklarıİyoda bağlı hipotiroidizmİyoda bağlı hipotiroidizmLityum ve antitiroid ilaçlarLityum ve antitiroid ilaçlary çy ç