QQuullttuurruumm RRaappppoorrtt

2005:2

Hur mäter mannjurfunktionen hos äldre?

Vilken betydelse harnedsatt njurfunktion för

läkemedelsbehandlingen?Linda KindgrenKjell LindströmTamara Zafirova

Carsten Frisenette-Fich

Primärvårdens FoU-enhet

Författare: Linda Kindgren, receptarieGamlarpsvägen 13571 33 NÄSSJÖ

Kjell Lindström, Med Dr, distriktsläkarePrimärvårdens FoU-enhet551 85 JÖNKÖPINGTfn 036-32 52 02kjell.lindström@lj.se

Tamara Zafirova, Överläkare, medicinsk chefKlinisk kemi och transfusionsmedicinLänssjukhuset Ryhov551 85 JÖNKÖPINGTfn 036-32 23 88tamara.zafirova@lj.se

Carsten Frisenette-Fich, ÖverläkareMedicinklinikenLänssjukhuset Ryhov551 85 JÖNKÖPINGTfn 036-32 19 74carsten.frisenette-fich@lj.se

SammanfattningNjurfunktionen avtar successivt med stigande ålder. Nedsatt njurfunktion är därförvanligt bland äldre. S-kreatinin används vanligen för att uppskatta njurfunktionen,men det finns brister med denna metod speciellt hos äldre. Cystatin C är en bättreoch obetydligt dyrare analysmetod. De flesta äldre använder läkemedel som bördosjusteras eller undvikas vid nedsatt njurfunktion.

Syftet med denna studie var att kartlägga och åskådliggöra njurfunktionen hos deboende på ett äldreboende i Jönköpings kommun. Syftet var också att analysera omolämpliga läkemedelsordinationer förekom som följd av att patienter med nedsattnjurfunktion inte upptäckts med den metod (S-kreatinin) som används.

I studien ingick 17 män och 31 kvinnor boende på ett äldreboende i Jönköpingskommun. Njurfunktionsprover (S-kretinin och S-cystatin C) togs och patientdata(ålder, kön, vikt m.m.) och läkemedelslistor samlades in för analys och statistiskaberäkningar.

Resultaten visar att 38 av 48 patienter hade normala S-kreatininvärden, medan endast7 av 48 hade normal eller lätt sänkt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet,GFR > 60 ml/min) beräknat utifrån S-cystatin C. Så många som 41 av 48 hade alltsåmåttligt (29) eller gravt (12) nedsatt njurfunktion.13 patienter hade GFR > 60 ml/min beräknat utifrån S-kreatinin med Cockcroft-Gaults ekvation.

26 av 48 patienter hade läkemedelsordinationer som föreföll teoretiskt olämpliga vidnedsatt njurfunktion och efter bedömning av läkare ansågs 8 av dessa ha enbehandling som var kliniskt olämplig. Hos dessa patienter hade inte graden avnjurfunktionsnedsättning framkommit vid kontroll med S-kreatinin. Om S-cystatin Canvänts rutinmässigt istället för S-kreatinin hade de olämpligaläkemedelsordinationerna kunnat undvikas.

Resultaten från denna studie talar för att S-cystatin C-analysen bör användas i ökadomfattning för att spegla njurfunktionen hos äldre personer eftersom S-kreatininförfaller vara en dålig metod att upptäcka nedsatt njurfunktion i denna åldersgrupp.

InnehållsförteckningSammanfattning

Bakgrund....................................................................................................................1

Njurfunktion............................................................................................................1Graviditet.............................................................................................................1Sjukdom...............................................................................................................1Ålder....................................................................................................................1

Olika sätt att mäta njurfunktionen...........................................................................2Njurclearance ......................................................................................................2Kreatininclearance...............................................................................................2Cystatin C............................................................................................................3

Njurfunktionens betydelse för läkemedelsanvändningen.......................................3Nedsatt njurfunktion............................................................................................4Dosjustering.........................................................................................................4

Andra studier...........................................................................................................4

Syfte ........................................................................................................................5

Material och metod ...................................................................................................5

Population................................................................................................................5

Genomförande.........................................................................................................5

Databearbetning.......................................................................................................6

Resultat.......................................................................................................................7

Jämförelse mellan S-kreatinin och Cystatin C........................................................7

Läkemedelsbehandling............................................................................................9

Diskussion................................................................................................................10

Slutsats .....................................................................................................................11

Referenser................................................................................................................12

Bilaga 1 ………………………………………….………………………………....13

1

BakgrundAntalet patienter med nedsatt njurfunktion ökar, framförallt bland äldre. Detta ökarbehovet att hitta tillförlitliga metoder för att mäta nedsatt njurfunktion [1]. Denmetod som används i praktiken i primärvården är S-kreatinin och att ev. härifrånuppskatta den glomerulära filtrationshastigheten (GFR), som är ett bra mått pånjurfunktionen. Det finns felkällor när man uppskattar njurfunktionen genom S-kreatinin, särskilt hos äldre. Kreatininproduktionen varierar över dygnet och ärberoende av ett flertal faktorer t.ex. ålder, kön, kost och kroppssammansättning. Manhar gjort försök att förbättra de formler som används vid beräkning av GFR utifrånS-kreatinin, t.ex. genom att inte bara ta hänsyn till kön, ålder och vikt utan även tilletnicitet och kroppsyta, men det finns fortfarande betydande osäkerhet när det gälleratt upptäcka nedsatt njurfunktion hos äldre [2].

I syfte att förbättra diagnostiken av nedsatt njurfunktion införde man i Jönköpingslandsting 1999 en ny mätmetod för njurfunktion, cystatin C, och våren 2005utvecklades och förbättrades analysmetoden.

Njurfunktion

GraviditetNär en gravid kvinna behandlas med läkemedel påverkas även fostret indirekt.Placentan fungerar inte som en barriär, utan är liksom andra biologiska membranpermeabel för de flesta läkemedel. Läkemedelskinetiken hos en gravid kvinna skiljersig ofta ifrån den hos en icke-gravid kvinna. Elimineringen ökar för vissa läkemedel,vilket ger en lägre plasmakoncentration av läkemedel. Mycket tyder på att detta berorpå ökad läkemedelsmetabolism, men även den renala eliminationen har setts ökaunder graviditeten. Det är dock inte självklart att doserna av läkemedel skall höjaseftersom känsligheten för läkemedel hos den gravida kvinnan kan vara förhöjd.Läkemedel som passerar över till fostret elimineras långsamt eftersom fostretselimineringsfunktioner inte är utvecklade.

SjukdomEn rad njursjukdomar leder till njursvikt. Nedsatt njurfunktion förekommer ävensekundärt till andra sjukdomstillstånd, t.ex. hjärtsvikt, ateroskleros och otillräckligtbehandlad hypertoni. Diabetes är också en riskfaktor för nedsatt njurfunktion.

ÅlderHög ålder är den vanligaste orsaken till nedsatt njurfunktion. GFR börjar sjunka hosmänniskan vid 20 års ålder för att vid 50 års ålder ligga på c:a 75 %. Vid 75 års ålderfinns c:a 50 % av den ursprungliga glomerulära filtrationshastigheten kvar.

Hög ålder ökar härigenom känsligheten och biverkningsrisken för många läkemedel.

2

Olika sätt att mäta njurfunktionenNjurens blodflöde, förmåga att koncentrera urinen och den glomerulära filtrationenspeglar tillsammans njurens funktion.

Blodflödet är normalt högt i njurarna, något som kan förändras vid olika sjukdomar.Bestämning av njurarnas blodflöde är en komplicerad metod som ofta görs inomforskningsprojekt.

Njurarnas förmåga att koncentrera urinen är ett bra test på funktionen som oftaanvänds inom pediatriken.

Den glomerulära filtrationshastighet (GFR) är det praktiskt viktigaste måttet för attspegla njurfunktionen. GFR definieras som den vätskemängd som filtreras frånglomeruluskapillärerna över i tubulussystemet per minut. Normalt blodtryck ärtillräckligt för att filtrera c:a 125 ml per minut hos en person som väger 70 kg, vilketinnebär att hela plasmavolymen filtreras 60 gånger per dygn.

Gränserna för njurinsufficiens har ändrats de senaste åren och följer nu deinternationella riktlinjerna [3]

• normal njurfunktion, GFR = 90 ml/min• lätt nedsatt njurfunktion (asymtomatisk), GFR 60-89 ml/min• måttligt nedsatt njurfunktion, GFR 30-59 ml/min• gravt nedsatt njurfunktion, GFR <30 ml/min• terminal njursvikt, GFR <15 ml/min

NjurclearanceGFR och det renala plasmaflödet (RPF) är bäst på att beskriva njurarnas förmåga attupprätthålla den inre miljön genom att kontrollera och reglera extracellulärvätskansstorlek och sammansättning. Njurclearance, eller renalt clearance, definieras traditio-nellt som den volym plasma som renas fullständigt av njurarna per tidsenhet medavseende på ett speciellt ämne.

Njurclearance bestäms med tekniker som konstant infusion eller bolusinjektion av enexogen markör (t.ex. inulin och 51Cr-EDTA) eller så utnyttjas den konstanta produk-tionen av en endogen markör. Inulinmetoden görs i kombination med urinsamlingunder 24 timmar och är ganska omständig att analysera. Inulin kan därför bytas utmot en mer lättanalyserad, vanligen isotopmärkt indikator, och för att slippa urin-samlingen så bestäms plasmaclearance istället för renalt clearance. Standardmetodeni Sverige har varit single injection plasma clearancemetoden med 51Cr-EDTA sommarkör. Iohexol, som är ett röntgenkontrastmedel, används numera som rutinmetod.

KreatininclearanceKreatinin är en nedbrytningsprodukt som bildas vid musklernas metabolism. Med enminskad muskelmassa, normalt åldrande och malnutrition följer en sänkt kreatinin-bildning . I huvudsak avlägsnas kreatinin ur blodet genom glomerulär filtration i nju-rarna och därför kan man använda kreatinin för att uppskatta njurfunktionen. Serum-koncentrationen av kreatinin varierar över dygnet p.g.a. tillförseln av proteiner viakosten. Kreatininclearance är inte tillförlitligt då njurfunktionen är gravt nedsatt(GFR < 30 ml/min).

3

I vanliga fall används S-kreatinin för att uppskatta GFR. S-kreatininkoncentrationenökar inte linjärt med avtagande njurfunktion. Värdena på S-kreatinin kan hålla siginom det normala (<115 µmol/L) ganska länge hos äldre, trots att GFR kan vararejält sänkt.För att räkna ut GFR från S-kreatinin finns olika formler, den vanligast användaskapades redan på 70-talet av Cockcroft och Gault [5]. I Cockcroft-Gaults ekvationtas hänsyn till kön, ålder, vikt och S-kreatinin.

Försök har gjorts att hitta ett bättre sätt att uppskatta GFR på än med Cockcroft-Gaults ekvation. En mer komplex metod som utöver S-kreatinin, ålder och kön äventar hänsyn till etnicitet, urea- och albuminkoncentrationer och kroppsytan är bättre påatt uppskatta GFR [6].

Cystatin CCystatin C är ett lågmolekylärt protein som produceras i alla kärnförande celler ikroppen med en jämn hastighet. Mycket stora doser av glukokortikoider ochpåverkad thyroideafunktion påverkar produktionen av cystatin C [7]. Cystatin Cpåverkas inte av muskelmassan, vilket är positivt när det gäller mätningar på barnoch äldre [1]. I en normalt fungerande njure reabsorberas lågmolekylära proteinersom cystatin C i det närmaste fullständigt och bryts sedan ned i proximala tubuli.Koncentrationen av cystatin C i serum stiger vid nedsatt glomerulärfiltrationshastighet.

I en svensk studie var korrelationen mellan S-cystatin C och Iohexol god (p<0,0001)vilket tyder på att S-cystatin C skulle kunna vara en bra markör för GFR [9].

I mars 2005 introducerades en ny och pålitligare analysmetod för S-cystatin C påavdelningen för Klinisk kemi i Jönköping. Referensintervallet är vid 1-50 år mellan0,55-1,15 mg/L och vid >50 år mellan 0,63-1,44 mg/L. S-cystatin C > 1,15 mg/Lmotsvarar GFR < 75 ml/min.

I Jönköpings län gjordes år 2004 c:a 200 000 S-kreatininanalyser, att jämföra medc:a 800 S-cystatin C-analyser och 720 iohexol-clearance.

Njurfunktionens betydelse för läkemedelsanvändningenEtt läkemedels elimination sker genom två processer, metabolism och utsöndring.Metabolismen involverar enzymatisk omvandling av en substans, medan njurenutsöndrar oförändrade föreningar eller dess metaboliter.

Läkemedel och deras metaboliter lämnar i många fall kroppen via njurarna.Läkemedel utsöndras via njurarna genom tre processer; glomerulär filtration, aktivtubulär sekretion och passiv diffusion. Utsöndringshastigheten styrs av läkemedletsegenskaper såsom proteinbindningsgrad och jonisering. Interaktioner kan uppstå närolika läkemedel tävlar om samma transportsystem och detta kan förlänga effekten avläkemedlen. Eftersom många läkemedel är svaga syror eller baser så ändras derasjonisering med pH och på så sätt även deras utsöndringsmöjlighet. Ett sätt attpåverka utsöndringen av läkemedel är att ändra pH i urinen.

4

Nedsatt njurfunktionNedsatt njurfunktion förändrar ett läkemedels farmakokinetik, detta gäller främst deläkemedel som utsöndras oförändrade via njurarna. Om dessa ges i normal doserhålls en högre plasmakoncentration och risken för biverkningar och överdoseringarökar. Generellt är läkemedel som utsöndras oförändrade till mer än 70 % via njurarnaaktuella för dosjustering vid nedsatt njurfunktion. Till denna grupp hör mångavattenlösliga läkemedel, t.ex. penicilliner, cefalosporiner, aminoglykosider ochdigoxin.

Det är inte bara utsöndringen som påverkas av nedsatt njurfunktion, ävenbiotillgängligheten, proteinbindningsgraden och distributionen kan förändras.Dosering av läkemedel måste därför anpassas till njurfunktionen för attplasmakoncentrationerna skall ligga på terapeutisk nivå.

DosjusteringDosreduktion av läkemedel kan ske antingen genom att förlänga intervallet mellandoserna eller genom att minska varje enskild dos. Att förlänga doseringsintervalletlämpar sig till exempel vid viss antibiotikabehandling, medan en minskning av dosenger en jämnare plasmakoncentrationsnivå vilket kan vara fördelaktigt för läkemedelmed liten terapeutisk bredd, t.ex. digoxin. Vid grav funktionsnedsättning kandosminskningen kombineras med ett förlängt intervall för att i möjligaste månefterlikna plasmakoncentrationen hos en person med normal njurfunktion. I vissa fallkan även en dosökning krävas vid nedsatt njurfunktion till exempel vid behandlingmed furosemid.

Det finns rekommendationer för dosjusteringar i FASS och i Läkemedelsboken2001/2002 (LB), under kapitlet ”Nedsatt njurfunktion och läkemedel”.När GFR sjunker under 30 ml/min sker så stora förändringar i farmakokinetik ochfarmakodynamik att vissa åtgärder bör övervägas:

• Sätt ut kaliumsparande diuretika.• Sätt ut kaliumsubstitution.• Byt tiaziddiuretika till loopdiuretika.• Dosreducera/sätt ut ACE-hämmare.• Reducera dosen av digoxin (och liknande läkemedel).• Byt ut perorala antidiabetika till insulin.• Undvik potentiellt nefrotoxiska medel.

Andra studierI en studie utförd i Finland under 1998-1999 var syftet att uppskatta förekomsten avnedsatt njurfunktion i en äldre population och att utvärdera olika markörer för GFR[1]. Studiepopulationen bestod av 1246 äldre personer boende i samma by, 525 mänoch 721 kvinnor. Åldern varierade mellan 64 och 100 år med en medelålder på 74 år.S-kreatinin, S-cystatin C och GFR beräknat genom Cockcroft-Gaults ekvation (CG)och the MDRD Study formulae användes för jämförelser mellan metoderna. Manfann att S-cystatin C var ett lovande alternativ i de fall där S-kreatinin är mindreanvändbart t.ex. vid störd kreatininmetabolism.

5

I en svensk studie var syftet att öka kunskapen om den optimala användningen avcystatin C och kreatinin som markörer för GFR [8]. I studien mättes ävenmuskelmassan för att åskådliggöra kroppssammansättningens inverkan. Populationenvar 42 män och kvinnor mellan 18 och 50 år med god hälsa utan tidigare njur- ellermuskelsjukdom och med ett normalt GFR (>80 ml/min/1,73m²). GFR bestämdesgenom mätning av iohexol-clearance.

Resultaten visar att kreatininnivåerna var 20% högre i den manliga gruppen menvarken GFR eller S-cystatin C skiljde sig signifikant mellan könen. Ingen korrelationfanns mellan S-kreatinin och GFR, medan ett statistiskt signifikant samband fannsmellan S-cystatin C och GFR. Inget samband kunde ses mellan S-cystatin C ochmuskelmassan.

SyfteSyftet med denna studie var att kartlägga och åskådliggöra njurfunktionen (GFR) hosde boende på ett äldreboende i Jönköpings kommun och analysera om olämpligaläkemedels- ordinationer förekommer som följd av att patienter med nedsattnjurfunktion inte upptäcks med den vanliga analysmetoden (S-kreatinin).

Material och metod

PopulationStudien genomfördes under våren 2005 på ett särskilt boende för äldre (SÄBO) iJönköpings kommun. Det har 60 platser varav 10 är kortvårdsplatser för patientersom t.ex. varit inlagda på sjukhus och inte kan flyttas direkt hem. På ett SÄBOansvarar kommunen för sjukvården men läkarinsatserna görs av distriktsläkare frånnärliggande vårdcentral som kommer till SÄBO en gång per vecka. Det finnssjuksköterskor på varje SÄBO som har kontakt med alla boenden och deras anhörigavid hälsoproblem. Sjuksköterskan kan rådfråga läkaren i samband med läkarensbesök på SÄBO eller övriga dagar via telefon. Sjukvårdsinsatserna är som regel merintensiva på kortvårdsplatserna.När en ny patient skall flytta in tas rutinprover inklusive S-kreatinin och engenomgång av läkemedelslistan görs. S-Cystatin C har inte använts hittills.

GenomförandeDe boende på hemmet tillfrågades om de ville medverka i studien.Blodprov togs av sjuksköterskan på boendet under april 2005 på de 51 patienter somville delta. Proverna skickades till laboratoriet på Länssjukhuset Ryhov i Jönköpingför bestämning av serumkoncentrationerna av kreatinin respektive cystatin C. S-kreatinin mättes genom användning av Jaffés reaktion och S-cystatin C fastställdesgenom immunoturbidimetri (Dako Cytomation).

Patienternas ålder, kön och vikt noterades för att kunna beräkna GFR från S-kreatininmed hjälp av Cockcroft-Gaults formel.

Läkemedelslistor insamlades för alla patienter som ingick i studien.

6

Alla data avidentifierades av sköterskan på SÄBO genom att patienterna tilldeladesett nummer istället för namn och födelsedata.

Beräkningar av GFR gjordes på laboratoriet utifrån både S-kreatinin och S-cystatinC. Kreatininclearance (GFR) beräknades med hjälp av Cockcroft-Gaults formelGFR = 1,23 x (140-ålder) x vikt i kg/ S-kreatinin (x 0,85 för kvinnor).

För att kunna beräkna GFR utifrån S-cystatin C har man på Klinisk kemi gjort enreferenskurva (Figur 1). Denna är framtagen efter värden från 60 personer somanalyserat både S-cystatin C och iohexolclearance och stämmer väl överens medliknande beräkningar gjorda på andra laboratorier enl. GFRCystatin C = 69,378 xcystatin C(mg/L)-1,6605

Figur 1. Sambandet mellan Cystatin C och beräknad GFR enl. GFRCystatin C = 69,378 xcystatin C(mg/L)-1,6605

Patienternas läkemedelslistor gicks igenom och bedömdes av en receptariestudentutifrån ”Riktlinjer för dosering av läkemedel vid nedsatt njurfunktion” urLäkemedelsboken 2001/2002 och FASS 05. De läkemedel som inte påverkas avnjurfunktionen uteslöts innan listan med patienternas njurfunktion och listan överderas läkemedel jämfördes. En rad läkemedelsordinationer som var olämpliga p.g.a.nedsatt njurfunktion noterades.

De framkomna teoretiskt olämpliga läkemedelsordinationerna granskades därefter aven oberoende distriktsläkare och en njurläkare som tog ställning till vad som varpraktiskt olämpligt. Kontakt togs också med Läkemedelsverkets experter (N.Feltelius och B. Ljungberg) för klarläggande angående Trombyl® och FASS-uppgiftom kontraindikation vid GFR<30 ml/min.

DatabearbetningStatistiska analyser utfördes i Microsoft Excel version 97. Korrelationen mellanberäknat GFR med hjälp av S-kreatinin respektive S-cystatin C beräknades medPearsons korrelationskoefficient.

Samband Cysta t in C och GFR

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

8 0

9 0

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5

Cystatin C

GF

R

ml/m

in

7

ResultatAv 59 boende ville 51 medverka i studien. Tre patienter föll bort p.g.a. saknadläkemedelslista respektive svårigheter att ta prov. Av de återstående 48 personernavar 31 kvinnor och 17 män. Sex av de boende gick ej att väga av praktiska skälvarför GFR ej gick att räkna ut från S-kreatinin.Deskriptiva data på patienterna återfinns i Tabell 1.

Tabell 1. Data på patientpopulationen (medelvärde ± en standardavvikelse).

Parameter Enhet Män Kvinnor TotalN 17 31 48Ålder år 83,5±9 85,2±5 84,6±6Vikt kg 69,8±17 60±16 63,7±17S-kreatinin µmol/L 93,7±40 82,2±32 86,3±35S-cystatin C mg/l 1,44±0,39 1,48±0,42 1,47±0,41GFR kreat. (CG) mL/min 59,3±45 37,4±23 45,1±33GFR cyst. C * mL/min 43,7±18 40,7±14 41,8±15Antal läkemedel 7,8 7,2 7,4Värdena angivna som medelvärde. CG = Cockcroft-Gault, * = GFRCystatin C = 69,378 x Cyst. C (mg/L)-1,6605

Utvärtes läkemedel ej medräknade. Vikt N=42

Jämförelse mellan S-kreatinin och Cystatin CI figur 2 framkommer att njurfunktionen mätt med S-kreatinin överensstämmer dåligtmed Cystatin C och GFR uträknat från Cystatin C.

Figur 2. Korrelation mellan S-kreatinin och beräknad glomerulär filtrationshastighet(GFR) från Cystatin C (n=48).

Om man räknar om S-kreatinin till GFR enl. Cockcroft-Gaults formel bliröverensstämmelsen avsevärt bättre (figur 3).

Förhållandet mellan S-Krea och GFR

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 50 100 150 200

S-Kreatinin

GF

R (

Cys

tati

n C

)

8

Korrelationen mellan GFR beräknat med hjälp av S-kreatinin och GFR från S-cystatin C var 0,70 (figur 3).

Figur 3. Korrelation mellan GFRKreatinin beräknad med Cockcroft-Gaults ekvationoch GFRCystatin C.

Tabell 2. Överensstämmelse mellan beräknad njurfunktion (GFR) för GFRKreatinin

beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation och GFRCystatin C.

GFRcystatin C

GFRKreatinin <30 ml/min 30-59 ml/min 60-89 ml/min =90 ml/min Total<30 ml/min 5 3 0 0 830-59 ml/min 4 15 2 0 2160-89 ml/min 1 6 4 0 11=90 ml/min 0 1 1 0 2Totalt 10 25 7 0 42

Som framgår av tabell 2 fanns ingen patient med normal njurfunktion (GFR =90ml/min) beräknat med S-cystatin C och bara två personer med normalt GFR beräknatutifrån S-kreatinin med Cockcroft-Gaults ekvation. I gruppen gravt nedsattnjurfunktion (GFR <30 ml/min) återfanns 10 personer beräknat med S-cystatin C,bara 5 av dessa 10 hittades med hjälp av S-kreatinin.

Tabell 3. Diagnostisk specificitet och sensitivitet av Cockcroft-Gaults ekvation omcystatin C är den bästa metoden.

Metod Gräns Specificitet SensitivitetCockcroft-Gault <30 0,9 0,5Cockcroft-Gault 30-59 0,65 0,62Cockcroft-Gault 60-89 0,8 0,57Cockcroft-Gault >90

Förhållandet mellan GFR-Cyst C och GFR-Krea

0

5 0

100

150

200

250

0 10 20 3 0 40 50 6 0 7 0 8 0

GFR-Cyst C

GF

R-K

re

9

LäkemedelsbehandlingPatienternas läkemedelsordinationer i relation till njurfunktion gicks igenom medhjälp av både FASS och kapitlet ”Nedsatt njurfunktion och läkemedel”, tabell”Riktlinjer för dosering av läkemedel vid nedsatt njurfunktion” i Läkemedelsboken2001/2002. Ett antal olämpliga läkemedelsordinationer konstaterades (tabell 4).29 olika läkemedelsordinationer till 19 patienter inom 8 läkemedelsgrupper föreföllteoretiskt olämpliga. 15 patienter hade läkemedel som borde undvikits och 4 hadeläkemedel där dosen borde reducerats.Utöver detta fanns 14 läkemedelsordinationer inom 5 läkemedelsgrupper tillytterligare 6 patienter där nedsatt njurfunktion var ett observandum (tabell 5).Sammanlagt 26 patienter av 48 var alltså berörda av teoretiskt olämpliga läkemedels-ordinationer.

Tabell 4. Läkemedelsordinationer, till totalt 19 patienter, som bedömdes olämpliga.

Aktuella läkemedel Antal ord. Rekommendation enligt FASS Rekommendation enl. LBBrufen®/Diklofenak 3 KI vid GFR<30 ml/min *(uu)Enalapril 3 DR och/eller FI **Glibenklamid 3 KI vid allvarlig njurinsuff. uuKalium 2 KI vid njurinsuff.Normorix®/Sparkal® 3 Varning vid nedsatt njurfunk. uuSpironolakton 4 Varning vid nedsatt njurfunk. **uuTradolan®/Tramadol 4 FI **uTrombyl® 7 KI vid GFR <30 ml/min uu, plasmakonc. bör följas vid små

doser under längre tidTotalt 29KI = kontraindicerat, DR = dosreduktion, FI = förlängt doseringsintervall* = dosreduktion först vid grav njurinsufficiens (kreatininclearance <10 ml/min)** = dosreduktion vid måttlig till grav njurinsuff. (10-50 ml/min)*** = dosreduktion redan vid lätt njurinsuff. (50-80 ml/min)u = undviks vid grav njurinsuff., uu = undviks vid måttlig och grav njurinsuff., uuu = undviks vid lätt, måttlig ochgrav njurinsuff.( ) = motstridiga eller ofullständiga uppgifter i litteraturen.

Tabell 5. Läkemedelsordinationer, till totalt 6 patienter, där nedsatt njurfunktion ärett observandum.

Aktuella läkemedel Antal ord. Rekommendation enl. FASS Rekommendation enl. LBInsuliner 4 Nedsatt njurfunk. kan minska

behovet** bör anv. vid uttaladnjurinsuff. och föredras vidmåttlig njurinsuff.

Aromasin® 1 Vid GFR <30 blir den systemiskaexponeringen dubbel

Lanacrist® 4 DR vid nedsatt njurfunktion **Risperdal® 1 Varning vid njursjukdomSelexid® 4 Ingen på tabletterna, sänkt dos för

injektion**

Totalt 14För förklaring se tabell 4.

De teoretiskt olämpliga läkemedelsordinationerna granskades av en njurläkare och enoberoende distriktsläkare. Man fann därvid att flertalet av dessa inte hade någonpraktisk klinisk betydelse (bilaga 1). Hos 8 patienter fanns olämpliga läkemedelsor-dinationer som bedömdes ha praktisk betydelse. Teoretiskt olämpliga men praktisktanvändbara läkemedelsordinationer var t.ex. vanliga läkemedel som T. Trombyl®75mgx1 och T. Selexid® 200mgx3.

10

DiskussionDe flesta patienterna på ett äldreboende har nedsatt njurfunktion. Detta åskådliggörsdåligt i praktiken eftersom man rutinmässigt endast analyserar S-kreatinin som i deflesta fall är normalt eller endast lätt förhöjt. Om Cockcroft-Gaults ekvation använ-des rutinmässigt för omräkning till GFR hade flertalet patienter med nedsatt njur-funktion identifierats. Men detta görs sällan i praktiken i sjukvården. Detta leder tillatt många patienter med nedsatt njurfunktion förbises vilket ibland kan leda till pro-blem. För att åskådliggöra nedsatt njurfunktion kan också S-cystatin C-analysen an-vändas. Metoden anses speciellt värdefull på äldre personer eftersom S-kreatinin dåär mindre tillförlitligt. Användningen av S-cystatin C-analysen har dock hittills fåttbegränsad spridning. Den diskussion som pågår i landet om eventuellt byte från S-kreatinin till S-cystatin C handlar främst om kostnader eftersom S-cystatin C kostar2-3 gånger mer än S-kreatinin (12 respektive 37 kronor år 2005 i Jönköpings län).Att mäta iohexolclearance kostar betydligt mer (490 kronor år 2005).

Boende på SÄBO hade i Jönköpings län år 2001 i genomsnitt c:a 10 stående läkeme-delsordinationer [12]. Flera av dessa bör justeras vid nedsatt njurfunktion. Om maninte har klart för sig att patienten har nedsatt njurfunktion riskeras att fel läkemedelordineras eller felaktig, oftast för hög, dos ges.

I denna studie framkommer att endast 8 av 48 boende hade GFR >60 ml/min (normaleller lätt nedsatt njurfunktion) beräknat via S-cystatin C medan 38 av 48 hade nor-malt S-kreatinin (<115 µmol/L).

Om man utgår från njurfunktionen mätt via S-cystatin C hade hälften av patienternaminst en läkemedelsordination som var teoretiskt olämplig medan olämpliga läke-medelsordinationer av praktisk betydelse fanns hos 17% (8 personer). Teoretisktolämpliga men praktiskt användbara läkemedelsordinationer var t.ex. vanliga läke-medel som T. Trombyl® 75mgx1 och T. Selexid® 200mgx3.

Felkällorna vid bestämningen av njurfunktion hos äldre med S-kreatinin (muskel-massa, vikt m.m.) är stora, men de finns även för S-cystatin C (analysberoende).Spridningen (+2 SD) är 0,10-014 vid normala värden för S-cystatin C, vilket kaninnebära en felmarginal ± 7-8 ml i GFR. Vid nedsatt njurfunktion är felmarginalenbetydligt mindre.Sammantaget skulle felkällorna minska betydligt om S-cystatin C används på degrupper där S-kreatinin har klara brister, t.ex. äldre.

Resultaten i denna studie överensstämmer i stora drag med andra studier men få stu-dier är gjorda på äldre. I studien visas att 70 % av patienterna har måttligt till gravtnedsatt njurfunktion beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation. Beräknat med S-cys-tatin C är motsvarande siffra 84 %. Detta kan jämföras med studien på över 1000patienter i Finland [1] där 58,6 % av de deltagande hade måttligt till gravt nedsattnjurfunktion. Den lägre andelen med nedsatt njurfunktion beror troligen på att pati-enterna var något yngre (medelålder 74 år).

I den tidigare nämnda svenska studien gjord på 42 unga, friska personer [9] fannsingen korrelation mellan S-kreatinin och GFR medan ett signifikant samband fannsmellan S-cystatin C och GFR. I studien framhålls att den viktigaste frågan kanske

11

inte är vilken av metoderna som är bäst, utan snarare i vilka situationer som cystatinC respektive kreatinin är att föredra.

Att S-kreatinin är ett dåligt mått på njurfunktionen framgår också i en studie gjord iTyskland [2,10]. Av 30 patienter mellan 57 och 90 år från en sjukhusavdelninguppvisade endast tre förhöjda nivåer av S-kreatinin. Tolv patienter hade ett GFR <70ml/min/1,73m² (mätt med inulinclearance) vilket var gränsen för nedsattnjurfunktion. I denna studie identifierades endast 1 av dessa 12 patienter med nedsattnjurfunktion med hjälp av S-kreatinin och 8 identifierades med hjälp av S-cystatin C.

Urvalet till vår studie är alla boende på ett SÄBO, inga boende uteslöts på grund avviss sjukdom eller annat. Åldersfördelning och könsfördelning överensstämmer medresultaten från andra SÄBO [12]. Resultatet vad beträffar njurfunktionen hos deboende är troligen jämförbart med njurfunktionen hos boende på andra SÄBO.Materialet i studien är dock begränsat (48 patienter), för ökad säkerhet krävsytterligare studier på fler SÄBO.

Resultaten rörande läkemedelsbehandlingen beror av en läkare och några fåsjuksköterskor och kan därför inte generaliseras. Bedömningen är att detta SÄBO ärvälskött av kompetent personal med god kontinuitet och rimligt med tid avsatt.Läkemedelsgenomgångar genomförs regelbundet vilket resulterat i att antalet ståendeläkemedel per boende (tabell 1) är klart lägre än på andra SÄBO [12]. Sannolikt ärdärför de läkemedelsproblem som beror av nedsatt njurfunktion inte mindre på andraSÄBO än på det studerade.

SlutsatsResultaten från denna studie talar klart för att S-cystatin C-analysen bör användas iökad omfattning för att spegla njurfunktionen hos äldre personer även om kostnadenökar något.Om S-cystatin C använts rutinmässigt istället för S-kreatinin hade troligen flertalet avde olämpliga läkemedelsordinationerna kunnat undvikas.

12

Referenser

1. Wasén E, Isoaho R, Mattila K et al. Estimation of glomerular filtration rate inthe elderly: a comparison of creatinine-based formulae with serum cystatin C,J Intern Med, 2004;256:70-78

2. Burkhardt H, Bojarsky G, Gladisch R. Diagnostic efficiency of cystatin C andserum creatinine as markers of reduced glomerular filtration rate in theelderly, Clin Chem Lab Med 2002;40(11):1135-1138

3. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) of the NationalKidney Foundation (www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines.cfm ),2005.

4. Heilman RL, Mazur MJ. Cystatin C as a more sensitive indicator ofdiminished glomerular filtration rate, Liver Transpl. 2005;11(3):264-266

5. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serumcreatinine, Nephron 1976;16:31-41

6. Levey AS, Bosch JP, Breyer Lewis J et al. A more accurate method toestimate glomerular filtration rate from serum creatinine: A new predictionequation, Ann Intern Med 1999;130(6):461-470

7. Filler G, Bökenkamp A, Hofmann W et al. Cystatin C as a marker of GFR-history, indications, and future research, Clin Biochem 2005;38:1-8

8. Vinge E, Lindergård B, Nilsson-Ehle P et al. Relationship among serumcystatin C, serum creatinine, lean tissue mass and glomerular filtration rate inhealthy adults, Scand J Clin Lab Invest 1999;59:587-592

9. Larsson A, Malm J, Grubb A et al. Calculation of glomerular filtration rateexpressed in mL/min from plasma cystatin C values in mg/L, Scand J ClinLab Invest 2004;64:25-30

10. Burkhardt H, Bojarsky G, Gretz N et al. Creatinine clearance, Cockcroft-Gault formula and cystatin C: Estimators of true glomerular filtration rate inthe elderly?, Gerontology 2002;48:140-146

11. Dharnidharka VR, Kwon C, Stevens G. Serum cystatin C is superior to serumcreatinine as a marker of kidney function: A meta-analysis, Am J Kidney Dis2002;40:221-226

12. Socialstyrelsen. Kvaliteten i äldres läkemedelsanvändning. En tillämpning avkvalitetsindikatorer för analys av läkemedelsanvändningen hos äldre meddosexpedition på kommunala äldreboenden i ett svenskt län.Källa-projektet, 2004.

13

Klinisk bedömning av distriktsläkare och njurläkare av 22 patientermed olämplig/för hög läkemedelsdos i relation till sin njurfunktion.

Nr Ålder/kön S-Krea GFR frånCystatin C

Läkemedel Klinisktrelevant?

23 85 K 170 19,9 Enalapril 15mgx1 (d)Glibenklamid 3,5 mgx1 (k)Kalium 750mgx2 (k)

!

16 83 K 138 22,3 Trombyl 320mgx1 (k)Spironolakton 25mgx1 (u)Diklofenak 50mgx2 (u)

!

44 86 M 200 17,5 Trombyl 75mgx1 (k) ?1 89 M 142 26,1 Trombyl 75mgx1 (k) ?28 88 M 135 21,8 Trombyl 320mgx1 (k) ?49 89 K 170 10,7 Normorix 1x1 (u)

Risperdal 0,25mgx1 (d)?!

11 86 M 134 37,0 Glibenklamid 7mgx2 (d)Tradolan 50mgx2 (d)

!

18 88 K 117 28,7 Kalium 1500mgx1 (k)Enalapril 10mgx1 (d)

!

6 89 K 99 32,5 Trombyl 320mgx1 (u)Brufen 400mgx3 (k)

!

14 67 M 93 49,9 Tradolan 150mgx2 (d) ?33 85 K 92 48,5 Spironolakton 25mgx1 (u) (!)22 82 K 90 19,0 Trombyl 75mgx1 (k)

Diklofenak 50mgx2 (u)Enalapril 10mgx2 (d)Lanacrist 0,13mgx1 (d)

!

41 92 K 90 31,1 Spironolakton 50mgx1 (u)Trombyl 75mgx1 (u)

!

13 90 K 77 35,8 Spironolakton 25mgx1 (u)Lanacrist 0,13mgx1 (d) ?Selexid 200mgx3 (d)

(!)

2 83 K 74 39,7 Sparkal 1x1 (u) (!)10 84 K 73 38,8 Normorix 1x1 (u) (!)51 91 K 68 66,1 Tradolan 150mgx2 (d) ?17 83 K 67 55,8 Tramadol 50mgx1 (d/u) ?15 92 K 62 62,0 Glibenklamid 1,75mgx1 (u) ?25 89 K 37 41,1 Selexid 200mgx3 (d) (!)39 84 K 57 43,7 Selexid 200mgx3 (d) (!)45 84 K 106 39,7 Selexid 200mgx3 (d) (!)22 17 K

5 M8 = !7 = (!)7 = ?

(d) = dosreduktion, (u) = undviks, (k) = kontraindicerat

! = troligen betydelse, (!)= tveksam betydelse, ? = troligen ingen betydelse

BILAGA 1

Apoteket ABKontaktperson: Carin SvenssonApoteket QulturumBox 702551 20 JÖNKÖPINGTfn: 036-32 51 82carin.svensson@apoteket.se

BarnhälsovårdsenhetenKontaktperson: Annette YxneQulturum551 85 JÖNKÖPINGTfn: 036-32 51 95annette.yxne@lj.se

GUID-gruppenKontaktperson: Britt-Louise SunesonQulturum551 85 JÖNKÖPINGTfn: 036-32 10 22britt-louise.suneson@lj.se

Primärvårdens FoU-enhetKontaktperson: Lisbeth NymanQulturum551 85 JÖNKÖPINGTfn: 036-32 52 00lisbeth.nyman@lj.se

QulturumKontaktperson: Rolf BardonBox 702551 20 JÖNKÖPINGTfn: 036-32 12 86rolf.bardon@lj.se

Vetenskapliga rådetQulturumBox 702551 20 JÖNKÖPINGTfn: 036-32 10 28

www.qulturum.sewww.lj.se/fouenheten