I FARMACI VASOATTIVI - Riparazione Tessutale

Francesco PETRELLAFrancesco PETRELLA Campolongo 2006 Campolongo 2006 www.riparazionetessutale.itwww.riparazionetessutale.it

I FARMACI VASOATTIVI

E LE EPARINE

Dott.Dott. Francesco Francesco PetrellaPetrellaResponsabile Ambulatorio Responsabile Ambulatorio

di Riparazione Tessutaledi Riparazione TessutaleASL NA 5 ASL NA 5



TRATTAMENTO INDIRETTODELL’ ESSUDATO

Il trattamento indiretto dell’essudato è focalizzato al trattamento delle cause sottostanti, come per esempiola presenza di una estrema colonizzazione batterica.

Romanelli M - WBP – Aprile 2003

Il trattamento indiretto dell’essudato è focalizzato al trattamento delle cause sottostanti, come per esempiola presenza di una estrema colonizzazione batterica.

Romanelli M - WBP – Aprile 2003

TRATTAMENTO EZIOPATOGENETICO

DELLA LESIONE


•Necrosi•Ischemia•Trombosi•Infezione

STIMOLIFLOGOGENI

STIMOLIFLOGOGENI

• ANTIMICROBITI LENTO RILASCIO( cadexomero iodico, argento)

• ANTIBIOTICI• FARMACI VASOATTIVI

( in situazioni cliniche dove non è possibilericorrere a tecniche di rivascolarizzazione ,ad es. L -Arginina)



DANNO TESSUTALE

DANNO TESSUTALE

REAZIONE INFIAMMATORIA


MEDIATORI:Amine,Plasmachine,

Prostaglandine


Prostaglandine

PROTEASILISOSOMIALI

RITARDO NEL PROCESSO DI GUARIGIONERITARDO NEL PROCESSO DI GUARIGIONE


ISCHEMIAISCHEMIA

DANNO TESSUTALE

DANNO TESSUTALE



PROTEASILISOSOMIALI

LCCLCC e Processo di riparazione tessutalee Processo di riparazione tessutale


Prostaglandine


Prostaglandine

RIPARAZIONE TESSUTALE



FATTORI DI CRESCITA( fase sperimentale)

FATTORI DI CRESCITA( fase sperimentale)

Proteina ricombinanteVEGF 165

Bauters C et al Circulation 1995DNA complementareVEGF

Tsurumi Y et al. Lab Invest1996FGF – 1

Pu LQ et al. Eur Y Vasc Endovasc Surg 1995

Proteina ricombinanteVEGF 165

Bauters C et al Circulation 1995DNA complementareVEGF

Tsurumi Y et al. Lab Invest1996FGF – 1

Pu LQ et al. Eur Y Vasc Endovasc Surg 1995

CELLULE STAMINALI( fase sperimentale)

CELLULE STAMINALI( fase sperimentale)

Intera popolazione di cellule midollari

Ykenada s. et al J Surg Res 2001BMNC(frazione monoclonata)

Shintani S et al. Circulation 2001EFC (cellule stromali )

Kalka C et al Proc NatlAcad Sci USA 2000

Intera popolazione di cellule midollari

Ykenada s. et al J Surg Res 2001BMNC(frazione monoclonata)

Shintani S et al. Circulation 2001EFC (cellule stromali )

Kalka C et al Proc NatlAcad Sci USA 2000

Hockel et al.Arch Surg 1993


TRIALS CLINICIStudio TRAFFIC – rFGF–2

Lederman RL –Lancet 2002 Studio TRAFFIC – rFGF–2

Lederman RL –Lancet 2002

VEGF 165( 75 % di ulcere guarite)

Shyu KG et al- Am J Med 2003

VEGF 165( 75 % di ulcere guarite)

Shyu KG et al- Am J Med 2003Studio TACT -Cellule staminali

(60 % di ulcere guarite)Tateishi-Yuyama E et al.- Lancet 2002

Studio TACT -Cellule staminali(60 % di ulcere guarite)

Tateishi-Yuyama E et al.- Lancet 2002

Si tende a privilegiare l’utilizzo di cellule staminali, in quando l’effettoangiogenetico del fattori di crescita è di poche minuti e qundisicuramente dipendente da altri fattori. Inoltre la terapia con

cellule staminali è risultata priva di effetti collaterali.



QUALI POSSIEDONOUNA VALENZA SCIENTIFICA ?


INIBISCE L’ADESIONE E MIGRAZIONE LEUCOCITARTIA DI ORIGINE INFIAMMATORIA(Korthuis R.J. Int. J Microcir.1997RIDUCE L’IPERPERMEABILTA’ CAPILLARE(Bouskela E et al. Angiology - 1997RIDUZIONE DELLA ADESIONE LEUCOCITARIA( Takase s. et al, Microcirculation – 2000)

INIBISCE L’ADESIONE E MIGRAZIONE LEUCOCITARTIA DI ORIGINE INFIAMMATORIA(Korthuis R.J. Int. J Microcir.1997RIDUCE L’IPERPERMEABILTA’ CAPILLARE(Bouskela E et al. Angiology - 1997RIDUZIONE DELLA ADESIONE LEUCOCITARIA( Takase s. et al, Microcirculation – 2000)

RACCOMANDAZIONE DI GRADO APer la riduzione dei sintomi della IVC

CIF – Linee Guida -2003

RACCOMANDAZIONE DI GRADO APer la riduzione dei sintomi della IVC

CIF – Linee Guida -2003

VALIDA L’ASSOCIAZIONEBendaggio elastocmpressivo

+Diosmina-Eperidina micronizzata(Guilhou et al.- Angiology,1997)

(Glinsky et al. – Phlebology,1999)

VALIDA L’ASSOCIAZIONEBendaggio elastocmpressivo

+Diosmina-Eperidina micronizzata(Guilhou et al.- Angiology,1997)

(Glinsky et al. – Phlebology,1999)


SOLUDEXIDE ( randomizzato )Scandotto G. et al. – Angiology 1999

SOLUDEXIDE ( randomizzato )Scandotto G. et al. – Angiology 1999

MESOGLICANO ( doppio cieco)Arosio E, et al.- Eur J vasc Endovasc Surg 2001

MESOGLICANO ( doppio cieco)Arosio E, et al.- Eur J vasc Endovasc Surg 2001

Il PAI-l sembra avere valore prognostico perché risulta aumentato

più frequentemente nei pazienti che non guarisconoTurio E et al – Giornale Italiano di Dermatologia - 2002.

Il PAI-l sembra avere valore prognostico perché risulta aumentato

più frequentemente nei pazienti che non guarisconoTurio E et al – Giornale Italiano di Dermatologia - 2002.

IN ASSOCIAZIONE A BENDAGGIO ELASTO-COMPRESSIVO


I dati di 5 Studi randomizzati (9)confermano l’utilità dellasomministrazione della pentossifillina nel trattamento dell’ulcera venosa associata all’elastocompressione

Jull AD et al. – The Cochrane Librery, 2000

I dati di 5 Studi randomizzati (9)confermano l’utilità dellasomministrazione della pentossifillina nel trattamento dell’ulcera venosa associata all’elastocompressione

Jull AD et al. – The Cochrane Librery, 2000

AZIONE:•Aumento della flessibilità dei globuli rossi;•Inibizione dell'aggregazione piastrinica;•Miglioramento dell'attività fibrinolitica; •Inibizione dell'attivazione leucocitaria.

AZIONE:•Aumento della flessibilità dei globuli rossi;•Inibizione dell'aggregazione piastrinica;•Miglioramento dell'attività fibrinolitica; •Inibizione dell'attivazione leucocitaria.

MIGLIORA GLI SCAMBI

METABOLICI A LIVELLO

DELLA MICROCIRCOLAZIONEMIGLIORA GLI SCAMBI

METABOLICI A LIVELLO

DELLA MICROCIRCOLAZIONE


RACCOMANDAZIONE: E' consigliabile, in particolare, nei soggetti in cuiil trattamento compressivo ha scarse probabilitàdi riuscita o in quelli che non lo tollerano

RACCOMANDAZIONE: E' consigliabile, in particolare, nei soggetti in cuiil trattamento compressivo ha scarse probabilitàdi riuscita o in quelli che non lo tollerano

"L'analisi dei dati ha dimostrato che la pentossifillina è più efficace del placebonel guarire del tutto le ulcere venose

alle gambe o migliorarle in modo significativosia da sola sia in associazioneal trattamento compressivo "

"L'analisi dei dati ha dimostrato che la pentossifillina è più efficace del placebonel guarire del tutto le ulcere venose

alle gambe o migliorarle in modo significativosia da sola sia in associazioneal trattamento compressivo "

UNIVERSITA’ DI AUCKLAND ( Dipartimento di Medicina Generale)

Revisione sistematica dei lavori scientificipubblicati sull’utilizzo della

PENTOSSIFILLINA nel trattamento dell’ulcera venosa

Jull A,Arroll B,Waters J.- Lancet, 2002

UNIVERSITA’ DI AUCKLAND ( Dipartimento di Medicina Generale)

Revisione sistematica dei lavori scientificipubblicati sull’utilizzo della

PENTOSSIFILLINA nel trattamento dell’ulcera venosa

Jull A,Arroll B,Waters J.- Lancet, 2002


EFFETTO TERAPEUTICO:ANTITROMBOTICOEFFETTO TERAPEUTICO:ANTITROMBOTICO

EFFETTO:ANGIOGENETICO

EFFETTO:ANGIOGENETICO

COME REGOLATORE DELPROCESSO ANGIOGENETICO

Taylor S, Folkman J: Nature 1982Folkman J, Shing Y: Biol 1992.

L'eparina e l'eparan solfato di per sè non sono angiogeneticima agiscono come modulatori positivi dell'angiogenesi

scatenata da altri stimoli.

L'eparina e l'eparan solfato di per sè non sono angiogeneticima agiscono come modulatori positivi dell'angiogenesi

scatenata da altri stimoli.


L'eparina provoca un cambiamento di conformazione dei fattori di crescita citati che facilita il loro legame ai recettori cellulari, li protegge dall‘inattivazione, ne potenzia l'attività, ne provoca

il rilascio dalla matrice extracellulare, rendendoli pertanto disponibili al legame coi siti recettoriali endoteliali.

L'eparina provoca un cambiamento di conformazione dei fattori di crescita citati che facilita il loro legame ai recettori cellulari, li protegge dall‘inattivazione, ne potenzia l'attività, ne provoca

il rilascio dalla matrice extracellulare, rendendoli pertanto disponibili al legame coi siti recettoriali endoteliali.

•VEGF:Glicoproteina 45 KD (Varie isoforme la piùstudiataVEGF – A)•PRODOTTO: cellule muscolari lisce ed endoteliali•BERSAGLIO:cellule endoteliali•RECETTORI: Flt -1 e Flk-1(inespressi)

Barleon B et al. Blood 1996Ferrara N. et al. Endocr Rev 1997

•VEGF:Glicoproteina 45 KD (Varie isoforme la piùstudiataVEGF – A)•PRODOTTO: cellule muscolari lisce ed endoteliali•BERSAGLIO:cellule endoteliali•RECETTORI: Flt -1 e Flk-1(inespressi)

Barleon B et al. Blood 1996Ferrara N. et al. Endocr Rev 1997

•FGF – 2:Proteina monomerica di 18 KD (FGF – 1 e FGF- 2)•PRODOTTO: cellule endoteliali•BERSAGLIO:cellule endoteliali e cellule muscolari lisce•RECETTORI: vari, tutti appartnentialla tirosichinasi

Folkman J et al. Cell 1996 Xu X Cell Tissue Res 1999

•FGF – 2:Proteina monomerica di 18 KD (FGF – 1 e FGF- 2)•PRODOTTO: cellule endoteliali•BERSAGLIO:cellule endoteliali e cellule muscolari lisce•RECETTORI: vari, tutti appartnentialla tirosichinasi

Folkman J et al. Cell 1996 Xu X Cell Tissue Res 1999


TRATTAMENTO DELL’ISCHEMIA ARTERIOSA CRONICAGRAVE DEGLI ARTI INFERIORI IN PAZIENTI A RISCHIODI AMPUTAZIONE

RACCOMANDAZIONE GRADO ALine Guida SICVE 2002

TRATTAMENTO DELL’ISCHEMIA ARTERIOSA CRONICAGRAVE DEGLI ARTI INFERIORI IN PAZIENTI A RISCHIODI AMPUTAZIONE

RACCOMANDAZIONE GRADO ALine Guida SICVE 2002

ATTIVITA’ FARMACOLOGICA:•Inibizione dell’aggregazione, dell’adesione

e della reazione di rilascio piastrinico;•Dilatazione delle arteriole e delle venule;•Aumento della densità capillare e riduzione

della iperpermebilità vascolare a livello delmicrocircolo;

•Attivazione della fibrinolisi;•Inibizione dell’adesione e della migrazione

dei globuli bianchi mononucleati dopo lesione endoteliale;

•Riduzione del rilascio dei radicali liberidell’ossigeno.

Mazzone A et al. 1996Dormandy JA et al. 1998

ATTIVITA’ FARMACOLOGICA:•Inibizione dell’aggregazione, dell’adesione

e della reazione di rilascio piastrinico;•Dilatazione delle arteriole e delle venule;•Aumento della densità capillare e riduzione

della iperpermebilità vascolare a livello delmicrocircolo;

•Attivazione della fibrinolisi;•Inibizione dell’adesione e della migrazione

dei globuli bianchi mononucleati dopo lesione endoteliale;

•Riduzione del rilascio dei radicali liberidell’ossigeno.

Mazzone A et al. 1996Dormandy JA et al. 1998


[(CH3) 3-N-CH2-CHOH-CH2-COO-] E’ un derivato dell'amminoacido trovato nei tessuti esigenti dialta energia. Svolge un ruolo attivo negli statibassi dell'ossigeno

SU TOPI DI LABORATORIO L-CARNITINA NON HA DETERMINATO UNA DIFFERENZA STATISTICAMENTE SIGNIFICATIVA DEI TEMPI

DI GUARIGIONE DI LESIONI DELLA CUTE PRATICATECHIRURGICAMENTE.

Serap Koybasi et al. Wound 2005


Nei sistemi biologici, l’NO agisce come un importante messaggero intra- ed inter-cellulare regolando Numerosissime funzioni, in primisquella dell’endotelio vascolare

Brennan PA, Moncada Ann R Coll Surg Engl. 2002..

L’NO è una sostanza abbastanza ubiquitaria prodotta a partire dall’amminoacido L-arginina in una reazione multi-step catalizzatadall’enzima ossido nitrico sintetasi

La ridotta biodisponibilità dell’NO è ritenuta responsabile dell’insorgenza e/o dell’aggravamento di numerose quanto diffuse e temibili malattie, quali l’ipertensione arteriosa e l’aterosclerosi


La strada più battuta, in tal senso, è stata la somministrazione di dosi generose di L-argininaper via orale. Infatti, questo amminoacido semi-essenziale è il diretto precursore dell’NO .

Lehninger AL, Nelson DL, Coc MM. Principi di Biochimica. 1994.

La strada più battuta, in tal senso, è stata la somministrazione di dosi generose di L-argininaper via orale. Infatti, questo amminoacido semi-essenziale è il diretto precursore dell’NO .

Lehninger AL, Nelson DL, Coc MM. Principi di Biochimica. 1994.

STUDI CONDOTTI SU TOPI DA LABORATORIOHANNO DIMOSTRATO CHE L’INTEGRAZIONEALIMENTARE CON L- ARGININA, FAVORENDOLA SINTESI DI NO, ACCELERA LA GUARIGIONE

DI ULCERE IN RATTI DIABETICI Witte MB , Thornton FJ, Tantry U, Barbul A . Metabolism. 2002. 51(10): 1269-1273.


ULCERE VASCOLARE ARTERIOSE IN PAZIENTI NON SI E’ POTUTO EFFETTUARE

INTERVENTO DI RIVASCOLARIZZAZIONE(Resource® Arginaid®)

12.7 gr. X 2 fino a 12 settimaneBuoni i risultati anche se su casistica molto piccola ( 6 casi )

Dennis E. Weiland, MD - Wounds 2006

ULCERE VASCOLARE ARTERIOSE IN PAZIENTI NON SI E’ POTUTO EFFETTUARE

INTERVENTO DI RIVASCOLARIZZAZIONE(Resource® Arginaid®)

12.7 gr. X 2 fino a 12 settimaneBuoni i risultati anche se su casistica molto piccola ( 6 casi )

Dennis E. Weiland, MD - Wounds 2006



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