I - PRINCIPES GENERAUX DE LA COMMUNICATION du signal..pdfmecanismes de transduction du signal i - principes generaux de la communication cellulaire ii- recepteurs enzymes iii- recepteurs

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  • MECANISMES DE TRANSDUCTION DU SIGNAL

    I - PRINCIPES GENERAUX DE LA COMMUNICATION CELLULAIRE

    II- RECEPTEURS ENZYMES

    III- RECEPTEURS COUPLES A DES PROTEINES G TRIMERIQUES

    IV- ADAPTATION DE LA CELLULE CIBLE ET REGULATION

  • I - PRINCIPES GENERAUX DE LA COMMUNICATION CELLULAIRE

    I - 1. Signalisation et fonctionnement cellulaire

    I - 2. Modalits de la communication cellulaire

    I - 3. Communication cellulaire par un signal chimique

    I - 4. Les signaux chimiques

    I - 5. Les rcepteurs protiques de surface

    I - 6. Transduction dun signal chimique hydrosoluble

    I - 7. Le rseau de molcules de signalisation intracellulaire I-7-A. Caractristiques structurales I-7-B. Caractristiques fonctionnelles

  • Information sortante =Rponse Cellulaire

    I I -- 1 : Signalisation et fonctionnement cellulaire1 : Signalisation et fonctionnement cellulaire

    SignalisationNuclaire

    SignalInformation entrante

    SignalisationCytoplasmique

    Rgulation de lexpressiondes Gnes

    Rgulation de mtabolismesActivation enzymatiques

  • I I -- 1 : Signalisation et fonctionnement cellulaire1 : Signalisation et fonctionnement cellulaire

    FACTEURS DE TRANSCRIPTION CONSTITUTIVEMENT REGULES

    ACTIFS SP1 CTF NF1 TYPE CELLULAIRE SIGNAL DEPENDANT SPECIFIQUE

    RECEPTEURS SIGNAUX RECEPTEURS INTRACELLULAIRES INTERNES SURFACE CELLULAIRE

    GR, PR P53 ER, RAR SREBP TR FACTEURS FACTEURS NUCLEAIRES CYTOPLASMIQUES CONSTITUTIFS LATENTS ETS, CREB STATS, SMADS SRF, FOS, JUN NFB

  • I I -- 2 : Modalit2 : Modalits de la communication cellulaire s de la communication cellulaire

    Jonctions intercellulaires communicantes (de type gap) :changes inter-cytoplasmiques : petites molcules et signaux lectriques

    Molcules dadhsion la surface des cellules :contact direct avec lextrieur

    Scrtion de signaux chimiques :Communication distance, mise en jeu de rcepteurs cellulaires

  • (A) AUTOCRINE

    (C)(D)

    I I -- 3 : Strat3 : Stratgies de la communication cellulairegies de la communication cellulairepar un signal chimique par un signal chimique

    (Molecular Biology of the Cel,l, Molecular Cell Biology)

  • I I -- 4 : Les signaux chimiques4 : Les signaux chimiques

    (Biologie Cellulaire)

    3

    1

    2

    CO, NO

    Hormones thyroidiennes,Hormones stroides

    Cytokines,Hormones peptidiques,Neurotransmetteurs

  • I I -- 5 : Les R5 : Les RcepteurscepteursProtProtiques de Surfaceiques de Surface

    (Molecular Biology of the Cell)

    A. Rcepteurs canaux ioniques ligand-dpendant

    B. Rcepteurs coupls aux protines G htrotrimriques

    C. Rcepteurs enzymes

  • (Molecular Biology of the Cell)

    I I -- 6 : Transduction6 : Transductionddun signal chimiqueun signal chimique

    hydrosoluble hydrosoluble

    = molcule informative, ligand, premier messager

  • I I -- 7 : Le r7 : Le rseau de molseau de molcules de signalisation intracellulairecules de signalisation intracellulaireI I --77--A : CaractA : Caractristiques structuralesristiques structurales

    (Molecular Biology of the Cell)

    Domaine de liaison Motif reconnu

    Complexe macromolculairede signalisation

  • (Molecular Biology of the Cell)

    ProtProtine de signalisation = ine de signalisation = commutateurcommutateur protprotique ique

    I I -- 7 : Le r7 : Le rseau de molseau de molcules de signalisation intracellulairecules de signalisation intracellulaireI I --77--B : CaractB : Caractristiques fonctionnellesristiques fonctionnelles

    kinase

    Phosphatase

    GEF

    GTPase

  • II - RECEPTEURS ENZYMES II - 1. Les diffrentes classes de rcepteurs enzymes

    II-1-A. Caractristiques structurales II-1-B. Spcificit

    II - 2. Rcepteurs activit tyrosine kinase intrinsque II-2-A. Mcanisme gnral daction II-2-B. La voie Ras/MAPK (protine kinase active par des mitognes) II-2-C. Cas du rcepteur linsuline

    II - 3. Rcepteurs activit srine/thronine kinase

    II - 4. Rcepteurs coupls une enzyme II-4-A. Couplage une tyrosine kinase : facteur de transcription STAT

    (Signal Transducer and Activator of Transcription) II-4-B. Couplage une srine/thronine kinase : facteur de transcription NF-B

    II - 5. Implications mdicales II-5-A. Altration de la signalisation et cancers II-5-B. Altration de la signalisation et diabte

  • II II -- 1 : Les diff1 : Les diffrentes classes de rrentes classes de rcepteurs cepteurs enzymeenzyme II II --11--A : CaractA : Caractristiques structuralesristiques structurales

    1 domaine extracellulaire site de fixation du ligand1 domaine transmembranaire1 domaine cytoplasmique soit catalytique (A)

    soit dassociation des enzymes (B)

    A B

  • II II -- 1 : Les diff1 : Les diffrentes classes de rentes classes de rrcepteur enzymecepteur enzyme II II --11--B : SpB : Spcificitcificit

    Rcepteurs activit guanylate cyclaseProduction de GMPc

    Rcepteurs activit tyrosine phosphataseenlvent groupements phosphates sur des tyrosines phosphoryles

    Rcepteurs activit tyrosine kinasephosphorylent des rsidus tyrosines

    Rcepteurs activit srine/thronine kinase

    Rcepteurs coupls une enzyme : activit tyrosine kinase ou srine/thronine kinase

  • II II -- 2 : R2 : Rcepteurs cepteurs activitactivit tyrosine kinasetyrosine kinase

    Rcepteurs activs par :linsulinefacteurs de croissance

  • GRB2 : Adaptateur Protique PTP : Phosphotyrosine phosphatase

    PI3-K : Phosphatidyl inositol 3-Kinase GAP : Protine dactivation des GTPases

    Src : Tyrosine Kinase cytoplasmique PLC : Phospholipase- C

    Protines de signalisation intracellulaires

    (The Cell)

    II II -- 2 : R2 : Rcepteurs cepteurs activitactivit tyrosine kinasetyrosine kinaseII II --22--A : MA : Mcanisme gcanisme gnnral dral dactionaction

  • (Molecular Biology of the Cell)

    II II -- 2 : R2 : Rcepteurs cepteurs activitactivit tyrosine kinasetyrosine kinaseII II --22--B : La voie Ras/MAPK (B : La voie Ras/MAPK (mitogenmitogen activatedactivated proteinprotein kinase)kinase)

  • SosSH2 SH3GRB2Raf

    PP

    PP

    MKK MKK

    MK MK

    PPMK

    TRE

    Gnes cibles

    P-Y

    SH2

    PI3-

    K

    +

    Kinasedpendantede lInsuline +

    Ras

    P-YP-Y

    Y- P

    IRS1

    Y- P

    Glucose

    Transporteursde glucose

    +

    Phosphoprotinephosphatase

    Glycogne synthase

    +

    +

    Synthse du glycogne

    Jun fos

    Insuline

    PP

    PP

    PTBY- P

    +

    Glycogne synthasekinase

    -

    +

    PK BAKT

    II II -- 2 : R2 : Rcepteurs cepteurs activitactivit tyrosine kinasetyrosine kinaseII II --22--C : Le rC : Le rcepteur de lcepteur de linsulineinsuline

  • (Molecular Biology of the Cell)

    II II -- 3 : R3 : Rcepteurs cepteurs activitactivit ssrine/thrrine/thronine kinase onine kinase

    Facteurs de transcription :SMADs

    TGF : Facteur de croissanceProlifration cellulaireDiffrenciation cellulaire+

  • (Molecular Biology of the Cell)

    II II -- 4 : R4 : Rcepteurs couplcepteurs coupls s une enzymeune enzymeII II --44--A: Couplage A: Couplage une tyrosine kinaseune tyrosine kinase

    Facteurs de transcription :STATs

    LIGANDS :Cytokines, GH,Prolactine, leptine

    EFFETS sur :Hmatopose,Rponse immunutaire,Rponse inflammatoire

  • (Molecular Biology of the Cell)

    II II -- 4 : R4 : Rcepteurs couplcepteurs couplss une enzymeune enzyme

    II II --44--A: Couplage A: Couplage une une ssrine/thrrine/thronine kinaseonine kinase

    Facteur de transcription :NFB

    LIGANDS :Cytokines (TNF, IL1, IL2..)molcules de stress

  • MOYENS THERAPEUTIQUES DEVELOPPES POUR PALIER AUX DEREGLEMENTS DES VOIES DE SIGNALISATION

    INHIBITION DE LACTIVITE TYROSINE KINASE Des rcepteurs TK : Ac monoclonaux ou composs chimiques. Kinases intracellulaires : composs chimiques.

    MODIFICATIONS POST-TRADUCTIONNELLES DES PROTEINES

    Protines G monomriques : inhibiteur de la farnlysation.

    ACTION AU NIVEAU DE LA TRANSCRIPTION Rpression de la machinerie transcriptionnelle.

    II II -- 5 : Implications m5 : Implications mdicalesdicalesII II --55--A: AltA: Altration de la signalisation et cancersration de la signalisation et cancers

    NIVEAUX DALTERATIONDANS LES VOIES DE TRANDUCTION

    FACTEURS DE CROISSANCE RECEPTEURS DE FACTEURS DE CROISSANCE

    Constitutivement actifs Expression trop importante Inactivation

    PROTEINES G MONOMERIQUES Constitutivement active

    PROTEINES KINASES CYTOPLASMIQUES

    Activation constitutive (MAPKKK, Src) FACTEURS DE TRANSCRIPTION

    Mutation gne codant NFB, SMAD

  • II II -- 5 : Implications m5 : Implications mdicalesdicalesII II --55--B: AltB: Altration de la signalisation et diabration de la signalisation et diabtete

    Diabte de type II, non-insulinodpendantRsistance linsuline importante.Synthse dinsuline altre.

    Altrations mise en videnceNombreuses mutations du gne codant le rcepteurProtines IRS et domaine SH2Dfaut de translocation la membrane du transporteur de glucoseGlycogne synthase

  • III- RECEPTEURS COUPLES A DES PROTEINES G TRIMERIQUES

    III-1. Les diffrents lments du couplage III-1-A. Les ligands III-1-B. Les rcepteurs III-1-C. Les protines G III-1-D. Les effecteurs primaires III-1-E. Le mode de couplage

    III-2. Voies de transduction par l'intermdiaire des protines G III-2-A. Voie de l'adnylate cyclase III-2-B. Voie de la phospholipase C- III-2-C.