I - PRINCIPES GENERAUX DE LA COMMUNICATION du signal..pdfmecanismes de transduction du signal i - principes generaux de la communication cellulaire ii- recepteurs enzymes iii- recepteurs

MECANISMES DE TRANSDUCTION DU SIGNAL

I - PRINCIPES GENERAUX DE LA COMMUNICATION CELLULAIRE

II- RECEPTEURS ENZYMES

III- RECEPTEURS COUPLES A DES PROTEINES G TRIMERIQUES

IV- ADAPTATION DE LA CELLULE CIBLE ET REGULATION

I - PRINCIPES GENERAUX DE LA COMMUNICATION CELLULAIRE

I - 1. Signalisation et fonctionnement cellulaire

I - 2. Modalits de la communication cellulaire

I - 3. Communication cellulaire par un signal chimique

I - 4. Les signaux chimiques

I - 5. Les rcepteurs protiques de surface

I - 6. Transduction dun signal chimique hydrosoluble

I - 7. Le rseau de molcules de signalisation intracellulaire I-7-A. Caractristiques structurales I-7-B. Caractristiques fonctionnelles

Information sortante =Rponse Cellulaire

I I -- 1 : Signalisation et fonctionnement cellulaire1 : Signalisation et fonctionnement cellulaire

SignalisationNuclaire

SignalInformation entrante

SignalisationCytoplasmique

Rgulation de lexpressiondes Gnes

Rgulation de mtabolismesActivation enzymatiques

I I -- 1 : Signalisation et fonctionnement cellulaire1 : Signalisation et fonctionnement cellulaire

FACTEURS DE TRANSCRIPTION CONSTITUTIVEMENT REGULES

ACTIFS SP1 CTF NF1 TYPE CELLULAIRE SIGNAL DEPENDANT SPECIFIQUE

RECEPTEURS SIGNAUX RECEPTEURS INTRACELLULAIRES INTERNES SURFACE CELLULAIRE

GR, PR P53 ER, RAR SREBP TR FACTEURS FACTEURS NUCLEAIRES CYTOPLASMIQUES CONSTITUTIFS LATENTS ETS, CREB STATS, SMADS SRF, FOS, JUN NFB

I I -- 2 : Modalit2 : Modalits de la communication cellulaire s de la communication cellulaire

Jonctions intercellulaires communicantes (de type gap) :changes inter-cytoplasmiques : petites molcules et signaux lectriques

Molcules dadhsion la surface des cellules :contact direct avec lextrieur

Scrtion de signaux chimiques :Communication distance, mise en jeu de rcepteurs cellulaires

(A) AUTOCRINE

(C)(D)

I I -- 3 : Strat3 : Stratgies de la communication cellulairegies de la communication cellulairepar un signal chimique par un signal chimique

(Molecular Biology of the Cel,l, Molecular Cell Biology)

I I -- 4 : Les signaux chimiques4 : Les signaux chimiques

(Biologie Cellulaire)

3

1

2

CO, NO

Hormones thyroidiennes,Hormones stroides

Cytokines,Hormones peptidiques,Neurotransmetteurs

I I -- 5 : Les R5 : Les RcepteurscepteursProtProtiques de Surfaceiques de Surface

(Molecular Biology of the Cell)

A. Rcepteurs canaux ioniques ligand-dpendant

B. Rcepteurs coupls aux protines G htrotrimriques

C. Rcepteurs enzymes

(Molecular Biology of the Cell)

I I -- 6 : Transduction6 : Transductionddun signal chimiqueun signal chimique

hydrosoluble hydrosoluble

= molcule informative, ligand, premier messager

I I -- 7 : Le r7 : Le rseau de molseau de molcules de signalisation intracellulairecules de signalisation intracellulaireI I --77--A : CaractA : Caractristiques structuralesristiques structurales

(Molecular Biology of the Cell)

Domaine de liaison Motif reconnu

Complexe macromolculairede signalisation

(Molecular Biology of the Cell)

ProtProtine de signalisation = ine de signalisation = commutateurcommutateur protprotique ique

I I -- 7 : Le r7 : Le rseau de molseau de molcules de signalisation intracellulairecules de signalisation intracellulaireI I --77--B : CaractB : Caractristiques fonctionnellesristiques fonctionnelles

kinase

Phosphatase

GEF

GTPase

II - RECEPTEURS ENZYMES II - 1. Les diffrentes classes de rcepteurs enzymes

II-1-A. Caractristiques structurales II-1-B. Spcificit

II - 2. Rcepteurs activit tyrosine kinase intrinsque II-2-A. Mcanisme gnral daction II-2-B. La voie Ras/MAPK (protine kinase active par des mitognes) II-2-C. Cas du rcepteur linsuline

II - 3. Rcepteurs activit srine/thronine kinase

II - 4. Rcepteurs coupls une enzyme II-4-A. Couplage une tyrosine kinase : facteur de transcription STAT

(Signal Transducer and Activator of Transcription) II-4-B. Couplage une srine/thronine kinase : facteur de transcription NF-B

II - 5. Implications mdicales II-5-A. Altration de la signalisation et cancers II-5-B. Altration de la signalisation et diabte

II II -- 1 : Les diff1 : Les diffrentes classes de rrentes classes de rcepteurs cepteurs enzymeenzyme II II --11--A : CaractA : Caractristiques structuralesristiques structurales

1 domaine extracellulaire site de fixation du ligand1 domaine transmembranaire1 domaine cytoplasmique soit catalytique (A)

soit dassociation des enzymes (B)

A B

II II -- 1 : Les diff1 : Les diffrentes classes de rentes classes de rrcepteur enzymecepteur enzyme II II --11--B : SpB : Spcificitcificit

Rcepteurs activit guanylate cyclaseProduction de GMPc

Rcepteurs activit tyrosine phosphataseenlvent groupements phosphates sur des tyrosines phosphoryles

Rcepteurs activit tyrosine kinasephosphorylent des rsidus tyrosines

Rcepteurs activit srine/thronine kinase

Rcepteurs coupls une enzyme : activit tyrosine kinase ou srine/thronine kinase

II II -- 2 : R2 : Rcepteurs cepteurs activitactivit tyrosine kinasetyrosine kinase

Rcepteurs activs par :linsulinefacteurs de croissance

GRB2 : Adaptateur Protique PTP : Phosphotyrosine phosphatase

PI3-K : Phosphatidyl inositol 3-Kinase GAP : Protine dactivation des GTPases

Src : Tyrosine Kinase cytoplasmique PLC : Phospholipase- C

Protines de signalisation intracellulaires

(The Cell)

II II -- 2 : R2 : Rcepteurs cepteurs activitactivit tyrosine kinasetyrosine kinaseII II --22--A : MA : Mcanisme gcanisme gnnral dral dactionaction

(Molecular Biology of the Cell)

II II -- 2 : R2 : Rcepteurs cepteurs activitactivit tyrosine kinasetyrosine kinaseII II --22--B : La voie Ras/MAPK (B : La voie Ras/MAPK (mitogenmitogen activatedactivated proteinprotein kinase)kinase)

SosSH2 SH3GRB2Raf

PP

PP

MKK MKK

MK MK

PPMK

TRE

Gnes cibles

P-Y

SH2

PI3-

K

+

Kinasedpendantede lInsuline +

Ras

P-YP-Y

Y- P

IRS1

Y- P

Glucose

Transporteursde glucose

+

Phosphoprotinephosphatase

Glycogne synthase

+

+

Synthse du glycogne

Jun fos

Insuline

PP

PP

PTBY- P

+

Glycogne synthasekinase

-

+

PK BAKT

II II -- 2 : R2 : Rcepteurs cepteurs activitactivit tyrosine kinasetyrosine kinaseII II --22--C : Le rC : Le rcepteur de lcepteur de linsulineinsuline

(Molecular Biology of the Cell)

II II -- 3 : R3 : Rcepteurs cepteurs activitactivit ssrine/thrrine/thronine kinase onine kinase

Facteurs de transcription :SMADs

TGF : Facteur de croissanceProlifration cellulaireDiffrenciation cellulaire+

(Molecular Biology of the Cell)

II II -- 4 : R4 : Rcepteurs couplcepteurs coupls s une enzymeune enzymeII II --44--A: Couplage A: Couplage une tyrosine kinaseune tyrosine kinase

Facteurs de transcription :STATs

LIGANDS :Cytokines, GH,Prolactine, leptine

EFFETS sur :Hmatopose,Rponse immunutaire,Rponse inflammatoire

(Molecular Biology of the Cell)

II II -- 4 : R4 : Rcepteurs couplcepteurs couplss une enzymeune enzyme

II II --44--A: Couplage A: Couplage une une ssrine/thrrine/thronine kinaseonine kinase

Facteur de transcription :NFB

LIGANDS :Cytokines (TNF, IL1, IL2..)molcules de stress

MOYENS THERAPEUTIQUES DEVELOPPES POUR PALIER AUX DEREGLEMENTS DES VOIES DE SIGNALISATION

INHIBITION DE LACTIVITE TYROSINE KINASE Des rcepteurs TK : Ac monoclonaux ou composs chimiques. Kinases intracellulaires : composs chimiques.

MODIFICATIONS POST-TRADUCTIONNELLES DES PROTEINES

Protines G monomriques : inhibiteur de la farnlysation.

ACTION AU NIVEAU DE LA TRANSCRIPTION Rpression de la machinerie transcriptionnelle.

II II -- 5 : Implications m5 : Implications mdicalesdicalesII II --55--A: AltA: Altration de la signalisation et cancersration de la signalisation et cancers

NIVEAUX DALTERATIONDANS LES VOIES DE TRANDUCTION

FACTEURS DE CROISSANCE RECEPTEURS DE FACTEURS DE CROISSANCE

Constitutivement actifs Expression trop importante Inactivation

PROTEINES G MONOMERIQUES Constitutivement active

PROTEINES KINASES CYTOPLASMIQUES

Activation constitutive (MAPKKK, Src) FACTEURS DE TRANSCRIPTION

Mutation gne codant NFB, SMAD

II II -- 5 : Implications m5 : Implications mdicalesdicalesII II --55--B: AltB: Altration de la signalisation et diabration de la signalisation et diabtete

Diabte de type II, non-insulinodpendantRsistance linsuline importante.Synthse dinsuline altre.

Altrations mise en videnceNombreuses mutations du gne codant le rcepteurProtines IRS et domaine SH2Dfaut de translocation la membrane du transporteur de glucoseGlycogne synthase

III- RECEPTEURS COUPLES A DES PROTEINES G TRIMERIQUES

III-1. Les diffrents lments du couplage III-1-A. Les ligands III-1-B. Les rcepteurs III-1-C. Les protines G III-1-D. Les effecteurs primaires III-1-E. Le mode de couplage

III-2. Voies de transduction par l'intermdiaire des protines G III-2-A. Voie de l'adnylate cyclase III-2-B. Voie de la phospholipase C- III-2-C.