Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas po aloKKLT

2017.01.11RP

LLL pacientų, recidyvavusių po aloKKLT, prognozė 

• 52 LLL pacientai;• 2 metų OS 67%;• 5 metų OS 38%.

Rozovski et al, JCO, 2015

CLL median OS 36 mėn

ORR visiems pacientams po pirmo gydymo 45%

Ibrutinibo efektyvumas ir saugumas LLL pacientams, recidyvavusiems po aloKKLT

• 16 pacientų, recidyvavusių po aloKKLT, dalyvavoklinikinėse studijoje: ibrutinibas su ar vsofatumumabas, ar monoterapija ( trys pacientai gydyti ibrutinibo ir ofatumumabo deriniu, kiti 13 tik ibrutinibu).

• Papildomai vertinta 11 pacientų po alo KKLT, gydytų ibrutinibu Stanfordo universitete.

Ryan et al, Blood, 2016

Pacientų charakteristika prieš ibrutinibo skyrimą

Charakteristika CLL  klinikinės studijos kohorta Stanfordo universiteto kohorta

Pacientų skaičius 16 11

Amžius, m, mediana (ribos) 54.5 (43‐68) 59.4 (41.3‐68.7)

Vyrai, N (%) 11 (69) 7 (64)

ECOG PS 0‐1, N (%) 11 (69) 11 (100)

Rai stad. prieš Ibru, N (%)III‐IV 7 (44) 10 (91)

Gydymo eilės iki Ibru 5 (2‐10) 5 (1‐9)

Laikas nuo aloKKLT iki gydymo ibru, mėn

26.6 (7.8‐115.2) 73.4 (2.1‐100.7)

Refrakterūs gydymui po aloPKKLT, N (%)

12 (75) 7 (64)

Bulky ly ≥ 5cm, N (%) 11 (69) 4 (36)

17pdel, No (%) 10 (63) 4 (36)

IgVH unmutated, N (%) Duomenys nežinomi 11 (100)

Atsakas ir saugumas: klinikinių studijų kohorta

• Vienam pacientui su 17pdelatsakas nevertintas

N=10)• Gydymo ibru mediana 19 mėn• 11 pacientų gydymas tęsiamas• Dviem nutrauktas dėl ligos progresijos,• Dviem –dėl AE, vienas atsisakė.

24 mėn OS 75%

24 mėn PFS 77%

Nepageidaujami reiškiniaiSAE, 12 atvejų• Pneumonija du atvejai, abu 

mirtini;• Kraujavimai (3 atvejai, 

vienas mirtinas, subdurinė hematoma);

• Po vieną: febrilineutropenija, neutropenija, PV, hematuria, herpeszoster, dusulys, kolitas ir kt.

• Du pacientai mirė dėl ligos progresijos

Atsakas ir saugumas: Stanfordo kohorta

Atsakas No/%

ORR 91%

CR 7 (64%)

PR 3 (27)

PD 1 (9)

MLL neig atsakas 4 (36)

• Gydymo ibrutinibu mediana 8.4 mėn;

• Šeši gydymą tęsia;

• Gydymą nutraukė:• Vienas dėl AE (bėrimas)• Du mirė gydydmo metu (HHV6 

encefalitas), staigi mirtis.• Vienas dėl ligos progresijos

• Vienas pacientas nutraukė gydymą dėl MLL neig CR (ibru gydymo trukmė12mėn,) remisija trunka 26 mėn (grafikas);

• Pacientas, nutraukęs gydymą dėl AE (ibrugydymo trukmė 3 mėn), MLL‐ remisijoje 18 mėn

Ibrutinibo veikimo mechanizmas aloKKLT kontekste

• ITK (interleukin‐2 inducible kinase ) svarbi aktyvuojant Th1 ir Th2 helperius;

• Ibrutinibas didina transplantanto prieš leukemiją (GVL)efektą per T ląstelių medijuojamą poveikį dėl ITK blokavimo. 

• Th1 ir Th2 ląstelės priklausomos nuo ITK, tačiau Th1 ląstelės , turi dar papildomą  signalo perdavimo kelią, todėl jos išvengia  ibrutinibo indukuotos ITK inhibicijos;

• Ibrutinibas sąlygoja gilią Th2 helperių depleciją, tuo tarpu Th1 subpopuliacija ir citotoksiniai CD81 T limfocitai išlieka nepakitę;

• Ibrutinibas selektyviai slopina pre–germinalin B ląsteles, kurios atsakingos už lėtinį TPŠL. 

• Ibrutinibo poveikis išlieka ir nutraukus vaistą.

Teigiamas ibrutinibo poveikis chimerizmuiStanfordo kohorta

• Keturiems (44%) pacientams, skiriant ibrutinibą, mišruschimerizmas virto pilnu;

• Konversija įvyko per 5‐11 mėn nuo ibrutinibo skyrimopradžios; Pacientas nepasiekė pilno chimerizmo po 

Rtx ir 5 DLI, tačiau pilnas chimerzimasatsiektas  po 12 mėn ibrutinibo vartojimo.

Nei vienam pacientui, pradėjus ibrutinibą, nepasireiškė TPŠL

B limfocitų pokyčiai

• Ibrutinibas greitai sumažino LLL (CD5+CD23+) ląstelių kiekį po pradinio trumpo padidėjimo.• Ibrutinibas taip pat sumažino CD19+CD38+CD27+IgD+ ląstelių (pre‐germinal center (preGC) kiekį.• Tuo tarpu CD19+CD27+IgD‐CD38‐ izotipas (atminties B ląstelės) ženkliau nekito ibru gydymo metu.

T limfocitų pokyčiai

• Skiriant ibru,75% sumažėjo GATA3 ekspresuojančių Th2 CD4+ ląstelių;

• Tbet‐ekspresuojančios Th1 CD4+ ląstelės žymiau nepakito.

• Po Ibru nutraukimo ,GATA3 ekspresuojančiosTh2 CD4+ ląstelės ženkliau nesikeitė,oTbet‐ekspresuojančiosTh1 CD4+ ląstelės santykinai padidėjo.

Apibendrinant

• Ibrutinibas sąlygojo pilną LLL kontrolę kartu su  pilno chimerizmo atsiekimu;

• Daliai pacientų atsiekta MLL neigiama remisija, kuri gali būti ilgalaikė, netgi nutraukus vaistą;

• Ibrutinibas gali padidinti donoro Th1 T ląstelių indukuotą GVL poveikį be TPŠL.

Ibrutinibas po aloPKKLT B limfoproliferaciniamssusirgimams: SFGM‐TC ir EBMT duomenys

Charakteristika Rezultatas

Pacientų skaičius 30 (27 LLL, 3 MCL)

17pdel LLL pacientams, No(%) 10 (37)

Amžius, m, mediana (ribos) 55 (38‐66)

Gydymo eilės iki aloPKKLT4 pacientai po autoPKKLT (2 LLL, 2MCL)4 LLL gydyti ibrutinibu

3 (1‐8)

RIC kondicionavimas pacientai (%) 20 (67)

Laikas, mėn,  nuo alo iki recidyvio (27 pacientai) 22 (0.5‐53) 

Gydymo ibrutinibu indikacijos:RecidyvasStabili ligaTeigiama MLL

27 pacientai1 pacientas2 pacientai

Michaller et al, ASH abstract 4659, 2016

RezultataiCharakteristika Rezultatas

ORR, N, %LLLMCL

23 (77)21/27, 8 CR2/3, abu CR

Lėtinis TPŠL 2 pacientai, kurių vienas kartu gavo DLI

Gydymastęsiamas No (%)*

20 (67)

Gydymą nutraukė 10 pacientų

4 dėl toksiškumo: (2 dėl odos, 2 antriniai ca);6 dėl ligos progresijos

*Gydymo ibrutinibu mediana 395 dienos (17‐703)

12 mėn PFS ir OS 92%

• Ibrutinibas saugus po aloPKLLT ;

• Veiksmingumas panašus, kaip netransplantuotiems pacientams.

Ibrutinibas prieš aloKKLT saugus ir efektyvus: EBMT retrospektyvūs duomenys

Charakteristika (38 pacientai) Rezultatas

LLLMCLFL

2891

Amžius, m, mediana (ribos) 51 (33‐68) 

Gydymo eilės iki  Ibru, mediana (ribos) 2 (1‐9), 8 pacientai su MCL po autoKKLT

Gydymo ibrutinibu mediana (ribos ), dienos 190 (39‐432) 

Laikas nuo ibru nutraukimo iki aloKKLT:15‐100d 4‐14d 0‐1d Ibru nutrauktas dėl ligos progresijos >100d iki alo

30%51%14%2 pacientai

RIC kondicionavimas 60%

Gydymui jautri liga aloKKLT metu 78%

Dreger et al, ASH abstract 4657, 2016

RezultataiCharakteristika Visi LLL Limfomos

1 metų non relapsemirtingumas (NRM) 6%

1 metų  recidyvo tikimybė 36% 14%

1 metų  PFS 61%  75%

1 metų  OS 73% 75%

ŪminėTPŠL III‐IVᵒ (30 pacientų) 10%

Lėtinė TPŠL , išplitusi (25 pacientai) 16%

LLL jautri Ibru prieš alo vs atspari  turėjo mažesnę recidyvo tikimybę:  29 vs 60%, p=0,07

• TP53 statusas, gydymo ibrutinibu trukmė, laikas tarp ibrutinibo nutraukimo ir aloKKLT, neturėjo įtakos recidyvo tikimybei;

• Ibrutinibas prieš aloKKLT neturi neigiamos reikšmės prigijimui, TPŠL rizikai, NRM. 

• Optimali gydymo ibrutinibu trukmė iki aloKKLT turi būti apibrėžta  klinikinėse studijose.

Ibrutinibas lėtinei TPŠL gydyti, kai gliukokortikoidai neefektyvūs: II fazės studija

Charakteristika Rezultatas

Amžius, m (mediana) 56 (19‐74)

Laikas nuo alo iki lėtinės TPŠL nustatymo, mėn

7.6 (1.5‐76.0)

Laikas nuo lėtinės‐TPŠL nustatymo iki ibrutinibo skyrimo, mėn

13.7 (1.1‐632

Mieloabliacinis/RICGiminingas/negiminingasPeriferinės KL/KČ/Virkštelinės

43/57%40/60%88/10/2%

L‐TPŠL organų pakenkimas: burna 86%, oda 81%, GI 33%, kepenys 17%, plaučiai 10%, trombocitopenija 5%.

ORR 67%

Stebėjimo mediana 13.9 mėn

• Nuo steroidų priklausoma/refrakterilėtinėTPŠL;

• ≤3 TPŠL gydymo eilių;• Eriteminis bėrimas >25% 

kūno paviršiaus pagal NIH arba

• burnos gleivinės pažeidimas pagal NIH>4;

• Ibrutinib 420 mg/d iki TPŠL progresijos ar toksiškumo.

Miklos et al, ASH, 2016

Efektyvus gydymas  pacientams, kuriems neveiksminga bent viena l‐TPŠL gydymo eilė.Daugumai pacientų  reikšmingai sumažintos gliukokortikoidų dozės

Ibrutinibas po aloKKLT VULSK

Pacientas Amžius, m

Rizikos veiksnys

Gydymo eilės iki aloKKLT

Laikas nuo aloKKLT iki recidyvo

Laikas nuoaloKKLT iki

Ibru

Ibrugydymotrukmė

Atsakas

AD, vyras 57 11qdel, F refrakter

us

4 21 mėn(MLL)

38 mėn 30 mėn PR

IL, moteris

54 11qdel 7 3 mėn(MLL ir AIHA)

35 mėn 24mėn CR

RS, moteris

61 TP53 mut

5 (ibru) 16 mėn(MLL ir AIHA)

18 mėn 2 mėn NA

LŽ, vyras 48 F refrakter

us

3 5 mėn(MLL)

7 mėn 2 mėn NA